BONAXON 0,5 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bonaxon 0,5 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg fingolimodot tartalmaz kemény kapszulánként (fingolimod-hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Fehér vagy törtfehér por 15.9 ± 0.3 mm hosszú (3-as méretű) kemény zselatin kapszulában sárga színű átlátszatlan felső résszel fekete “0.5 mg” felirattal és fehér színű átlátszatlan alsó résszel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bonaxon 0,5 mg kemény kapszula betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kezelésére a következő felnőttek esetében:

• azon betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelő betegségmódosító terápiával történt kezelés ellenére a betegség nagyon aktív (a kivételekről is a kiürülési időkről lásd a 4.4 és az 5.1 pontot).

vagy

• azon betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium-dúsulással járó lézió látható az agyi MR-vizsgálattal, vagy jelentős növekedés volt a T2-léziókban a legutóbbi MR-lelethez képest.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Felnőtteknél a Bonaxon javasolt adagja naponta egyszer egy 0,5 mg-os kapszula, szájon át bevéve.

Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakították:

• 1 vagy több napra a kezelés első 2 hete alatt.

• több mint 7 napra a kezelés 3. és 4. hete alatt.

• több mint 2 hétre, egyhónapos kezelés után.

Ha a kezelés megszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a következő adaggal az eredeti terv szerint kell folytatni (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A Bonaxont a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó kevés adat miatt a 65 éves és idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A fingolimodot a sclerosis multiplex miatt végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhe - súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A Bonaxont a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Noha az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Bonaxon nem alkalmazható gyermekek és18 év alatti serdülők részére.

Az alkalmazás módja

Szájon át alkalmazandó.

A Bonaxon bevehető étkezés közben, vagy attól függetlenül is (lásd 5.2 pont).

A kemény kapszulákat mindig egészben kell lenyelni, anélkül, hogy kinyitnák.

4.3 Ellenjavallatok

• Immunhiányos szindróma.

• Olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve a legyengült immunrendszerű betegeket is (köztük azokat, akik jelenleg kapnak immunszuppresszív kezelést vagy azokat, akiknek az immunrendszere korábbi kezelés miatt gyengült le).

• Súlyos, aktív fertőzések, aktív krónikus fertőzések (hepatitis, tuberculosis).

• Aktív malignus megbetegedések.

• Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

• Az előző 6 hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil angina pectorisban, stroke‑ban/transiens ischaemiás attackban (TIA), dekompenzált (kórházi kezelést igénylő) szívelégtelenségben vagy New York Heart Association (NYHA) III/IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Az Ia osztályú vagy III. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett antiarrhythmiás kezelést igénylő, súlyos szívritmuszavarokban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Másodfokú, Mobitz II-es típusú atrioventricularis (AV) blokkban vagy harmadfokú AV-blokkban, vagy sick-sinus szindrómában szenvedő betegek, ha nincs pacemakerük (lásd 4.4 pont).

• Olyan betegek, akiknek a kiindulási QTc-távolságuk ≥ 500 ms (lásd 4.4 pont).

• Terhesség során, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia

A fingolimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, ami lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, beleértve az átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált jelentéseket (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első adag után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. Ez az adagolást követő hatás a következő napokban fennáll, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában csökken. Az adagolás folytatása mellett az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a szívfrekvencia az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemző módon átmenetiek és tünetmentesek voltak. A kezelésükre általában nem volt szükség, és a kezelés első 24 óráján belül megszűntek. Ha szükséges, a szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A fingolimod első dózisa előtt és 6 órával az után minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél óránkénti pulzusszám- és vérnyomásméréssel 6 órán keresztül monitorozni kell a bradycardia okozta jeleket és tüneteket. Ezalatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

Amennyiben az adagolást követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, akkor megfelelő klinikai kezelést kell elkezdeni, és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózissal járó monitorozási stratégiát a fingolimod második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a szívfrekvencia az első dózis beadása óta a 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utalhat, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, mindaddig, amíg a pulzusszám újra emelkedni nem kezd.

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia felnőtteknél < 45, 12 éves, vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve 10-12 éves kor közötti gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor hosszabb ideig tartó monitorozást (legalább az egész éjszakán át tartó monitorozást) kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk szintén hosszabb ideig tartó monitorozást (legalább az egész éjszakán át tartó monitorozást) igényel.

A szívfrekvenciára és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod-kezelés ismételt elkezdésekor újra visszatérhetnek a kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés elkezdésekor (lásd 4.2 pont).

Nagyon ritka esetekben T-hullám-inverzióról számoltak be a fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám-inverzió esetén a gyógyszert felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek társuló, myocardialis ischaemiára utaló jelek vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemiára van gyanú, kardiológus tanácsának kikérése javasolt.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a fingolimod nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek sino-atrialis blokkja van, az anamnézisében tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), nem beállított hypertonia vagy súlyos alvási apnoe szerepel (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegeknél a fingolimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat és a kezelés megkezdése előtt a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kérik. A kezelés megkezdéséhez legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes esetekkel társult (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkolókkal, pulzusszámcsökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés elkezdése is a szívfrekvencia lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, „Bradyarrhythmia”), ezen hatóanyagok egyidejű alkalmazása a kezelés elkezdésével súlyos bradycardiával és ingerületvezetési zavarral társulhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a Bonaxon-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Az ilyen betegeknél a Bonaxon-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A Bonaxon-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő kezelést nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozásának meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni, legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT-távolság

A QT-távolságnak a 1,25 vagy 2,5 mg-os fingolimod dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban – amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt – történt alapos vizsgálatában a fingolimod-kezelés a QTcI (egyénileg korrigált QT-szakasz [individual-specific QT]) megnyúlását idézte elő, ≤ 13,0 ms-os 90%-os konfidencia intervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI megnyúlás között nincs dózis- vagy expozíció-válasz összefüggés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplex miatt végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-távolság megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-távolság megnyúlásának veszélye.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, mint amilyen a hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc-távolságot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami a betegeket fertőzés kockázatára predisponálja, beleértve az opportunista fertőzéseket is, amelyek végzetes kimenetelűek is lehetnek, és növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a cutan malignitások kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak körültekintően monitorozniuk kell a betegeket, különösen azokat, akiknek kísérőbetegségeik vannak, vagy ismert kockázati tényezők állnak fent náluk, mint például a korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha erre a kockázatra van gyanú, akkor az orvosnak betegenként kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont, „Fertőzések” és „Bőrmalignitások”, és 4.8 pont, „Lymphomák”).

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20-30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A Bonaxon-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt, a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata javasolt a 3. hónapban, és azután legalább évenként, valamint a fertőzésre utaló tünetek esetén. Ha az abszolút lymphocyta-szám megerősítése után is 0,2 × 10⁹/l alatti, akkor annak normalizálódásáig a kezelést meg kell szakítani, mert a klinikai vizsgálatok alatt az olyan betegeknél, akiknél az abszolút lymphocyta-szám < 0,2 × 10⁹/l volt, megszakították a fingolimod-kezelést.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek Bonaxon-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Az olyan beteg vizsgálatakor, akinél olyan fertőzést feltételezünk, amely súlyos lehet, mérlegelendő a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz irányítása. A kezelés alatt a betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit.

A Bonaxon felfüggesztését kell mérlegelni, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt az előny/kockázat arányát mérlegelni kell.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod elhagyása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpes-vírus okozta fertőzés

A Bonaxon-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a Bonaxon alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A fingolimod-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod-kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan megtörtént teljes oltási sorozat hiányában a betegek varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitest vizsgálaton menjenek keresztül. Antitest-negatív betegeknél a Bonaxon-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása ajánlott (lásd 4.8 pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon.

Cryptococcus meningitis

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus meningitis (egy gombás fertőzés) olykor végzetes kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3 éves kezelés után, jóllehet a pontos kapcsolat a kezelés időtartamával nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik és tüneteik cryptococcus meningitisre utalnak (pl. fejfájás, amit mentális változások, például zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus meningitist diagnosztizálnak, a fingolimod adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod adásának ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A forgalomba hozatali engedély megadása óta a fingolimod-kezelés alatt progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) számoltak be (lásd 4.8 pont). A progresszív multifokális leukoencephalopathia egy, a John Cunningham-vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami végzetes kimenetelű lehet, vagy súlyos fogyatékosságot eredményezhet. A PML-esetek körülbelül 2-3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab-expozíció nélkül. Bár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan emelkedik, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, aminek ismert a PML-lel való kapcsolata. A PML csak JCV-fertőzés jelenlétében fordul elő. Ha JCV-vizsgálatot végeznek, mérlegelni kell, hogy a lymphopenia hatását a JCV-ellenes antitest vizsgálat pontosságára fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV-ellenes antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási MR-lelet kell, hogy rendelkezésre álljon (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi). Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A rutinszerűen végzett MR-vizsgálat alkalmával (a nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően) az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. Az olyan betegeknél, akiknél a PML kockázatát emelkedettnek vélik, az MR-vizsgálatot a fokozott elővigyázatosság velejárójának tartják. Fingolimoddal kezelt betegeknél MR-vizsgálati eredmények és JCV DNS-re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján tünetmentes PML eseteiről számoltak be. Ha PML-re van gyanú, az MR-vizsgálatot diagnosztikus célból azonnal el kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

Humán papillomavírus fertőzés

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő rák kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve a diabetes mellitusos betegek, fokozott a macula oedema kockázata (lásd 4.8 pont). A fingolimodot egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták. A sclerosis multiplexben szenvedő diabetes mellitusos betegeknél vagy azoknál, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálaton essenek át, és a kezelés ideje alatt kontrollvizsgálatok történjenek náluk.

A macula oedemás betegeknél a kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a Bonaxon-kezelés abbahagyása javasolt. A kezelés a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszint (különösen glutamát-piruvát transzamináz- [GPT vagy ALAT], de ezen kívül gamma-glutamiltranszferáz (GGT) és glutamát-oxálacetát transzamináz- [GOT vagy ASAT]) értékeket jelentettek fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek – például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint – már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatok alatt a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GPT-szint normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a placebóval kezelt betegek 1,9%-ához képest a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimodot kapó betegek 1,8%-ánál és a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatok során abbahagyták a fingolimod adását, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A hepaticus transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzaminázszintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónap múlva normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek súlyos (Child-Pugh C stádium), már meglévő májkárosodásuk volt, és a gyógyszert az ilyen betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitiszben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell.

A kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a hepaticus transzaminázok szintjét és a szérum bilirubinszintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell a Bonaxon abbahagyása után 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a hepaticus transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, de elmarad annak ötszörösétől, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és alkalikus-foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását. Ennek célja megállapítani azt, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Amennyiben a hepaticus transzaminázok szintje legalább ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább háromszorosan meghaladja azt, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, abba kell hagyni a Bonaxon alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a fingolimod alkalmazását.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a májenzimek és a bilirubin szintjét haladéktalanul ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a fingolimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, a Bonaxont óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniája volt, kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokban való részvételből, és a nem beállított magas vérnyomású betegek Bonaxon-kezelésekor különös elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki, és ami a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebokontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod-kezelés mellett a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt csekély, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A Bonaxont a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették a 0,5 mg-os dózissal (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek közé tartozott a hirtelen kezdődő súlyos fejfájás, émelygés, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsök. A PRES tünetei általában reverzíbilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a Bonaxon-kezelést abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetilfumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség reaktiváció kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról Bonaxonra való átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A Bonaxon alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése ajánlott annak biztosítása érdekében, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (például cytopenia) már megszűntek.

A fingolimod-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon-, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetében a kimosási időszaknak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt a fingolimod-kezelés megkezdődik.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2-3 hónapig tart a kezelés abbahagyását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-e több hónaptól 2 évig is eltarthat. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása (a teriflunomid alkalmazási előírásában leírt módon) ajánlott, vagy ennek alternatívájaként a kiürülési időtartam nem lehet rövidebb, mint

3,5 hónap. Tekintettel az esetleges egyidejű immunológiai hatásokra, óvatosság ajánlott, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel e hatások tényleges időtartama nem ismert, nem ajánlott a fingolimod-kezelés indítása az alemtuzumab-kezelés után, kivéve, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják a beteg egyéni kockázatát.

Gondos mérlegelést követően kell döntést hozni a kortikoszteroidokkal végzett tartós egyidejű kezelésről.

Egyidejű alkalmazás potens CYP 450-induktorokkal

A fingolimod és potens CYP 450-induktorok kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások

A fingolimodot kapó betegeknél basalsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a kezelés elkezdésekor, és ezután a klinikai kép függvényében 6 – 12 havonta a bőr orvosi vizsgálata javasolt. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket óvatosságra kell inteni, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napfényt. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A bejelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főleg non-Hodgkin lymphoma − beleértve a B-sejtes és T-sejtes lymphomákat is − fordult elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben végzetes, Epstein–Barr-vírus (EBV) -pozitív B-sejtes lymphomát is észleltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést.

Fogamzóképes nők

A magzatra gyakorolt kockázat miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatra gyakorolt kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az orvosoknak szóló információs csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni, a tumefaktív léziók kizárása érdekében. Az egyén előny-kockázatának értékelése alapján minden egyes esetben mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbációja fordult elő egyes betegeknél. Ezt általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül figyelték meg, de a fingolimod-kezelés megszakítását követően akár 24 hétig is beszámoltak róla. Ezért a fingolimod-terápia leállítása során óvatosság javasolt. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik meg, tekintetbe kell venni a kivételesen magas betegségaktivitás kiújulásának lehetőségét, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell elindítani (lásd alább „A kezelés leállítása”).

A kezelés leállítása

Ha a Bonaxon-kezelés leállítására vonatkozó döntés születik, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből történő kiürüléséhez 6 hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocytaszám a kezelés leállítása után 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba a legtöbb betegnél (lásd 5.1 pont), bár egyes betegeknél a teljes gyógyulás jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ez alatt az időszak alatt más kezeléseknek az elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsoknak a fingolimod abbahagyása után röviddel történő alkalmazása az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosság javasolt.

A rebound kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod-terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: „A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után”). Ha a Bonaxon abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redistribúció következtében csökkenti a vérben a lymphocytaszámot, ezért a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocytaszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges.

Gyermekek és serdülők

A fingolimod biztonságossági profilja a gyermek és serdülőkorú betegeknél hasonló a felnőttekéhez, így a felnőttek esetében érvényes figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermek és serdülőkorú betegekre is alkalmazandók.

Az alábbiakat kell különösen figyelembe venni:

• Az első adag alkalmazásakor követni kell az óvintézkedéseket (lásd fent a „Bradyarrhythmia” c. részt).

• A D2311 kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban arról számoltak be, hogy nagyobb gyakorisággal fordultak elő görcsrohamok, szorongás, lehangoltság és depresszió a fingolimoddal kezelt betegeknél, mint az interferon béta-1a-val kezelt betegeknél. Ebben az alcsoportban óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont, „Gyermekek és serdülők” rész).

• A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimodot kapó gyermekeknél és serdülőknél.

• Gyermekek és serdülők esetében javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a fingolimod-kezelés megkezdése előtt (lásd fent a „Fertőzések” c. részt).

• A 10–12 éves, 40 kg alatti vagy < 2 Tanner-stádiumú gyermekek esetében nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatból származó, korlátozott ismeretek miatt ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges.

• Gyermekek és serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések

Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat nem szabad egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a betegeket immunrendszeri hatásokkal bíró hosszú hatású kezelésekről, például natalizumabról, teriflunomidról vagy mitoxantronról állítják át (lásd 4.4 pont). A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a relapszusoknak kortikoszteroidokkal történő, rövid ideig tartó egyidejű kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével.

Vakcináció

A Bonaxon-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 2 hónapig előfordulhat, hogy az oltás kevésbé hatásos. Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt kerülni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bradycardiát indukáló hatóanyagok

A fingolimodot atenolollal és diltiazemmel kombinációban vizsgálták. Amikor a fingolimodot egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban atenolollal együtt alkalmazták, a szívfrekvencia további, 15%-os csökkenése lépett fel, de ezt a hatást a diltiazem esetén nem észlelték. A béta-blokkolókat vagy a szívfrekvenciát esetleg csökkentő, egyéb hatóanyagokat, például az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, kalciumcsatorna-blokkolókat (például verapamilt vagy diltiazemet), ivabradint, digoxint, antikolinészteráz szereket vagy pilokarpint kapó betegeknél a szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fingolimod-kezelés ilyen betegeknél történő mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően, ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, akkor legalább az egész éjszakán át tartó monitorozás javasolt.

Más hatóanyagoknak a fingolimodra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A fingolimod elsősorban a CYP 4F2-n keresztül metabolizálódik. Más enzimek, például a CYP 3A4 is részt vehetnek a metabolizmusában, különösképpen erős CYP 3A4-indukció esetén. A transzportproteinek potens inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a fingolimod eloszlását. A fingolimod ketokonazollal történő együttes alkalmazása a CYP 4F2 gátlásán keresztül a fingolimod és a fingolimod-foszfát-expozíció (AUC) 1,7-szeres emelkedését eredményezte. Az olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolhatják a CYP 3A4-et (proteáz inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, néhány makrolid, mint például a klaritromicin vagy a telitromicin) elővigyázatosság szükséges.

Dinamikus egyensúlyi állapotban naponta kétszer 600 mg karbamazepin és a fingolimod egyszeri, 2 mg-os adagjának együttes adása a fingolimod és metabolitja AUC-jét megközelítőleg 40%-kal csökkentette. Más erős CYP 3A4 enziminduktorok, például a rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, efavirenz és közönséges orbáncfű legalább ilyen mértékben csökkentheti a fingolimod és metabolitja AUC-jét. Mivel ez potenciálisan ronthatja a hatásosságot, kombinációjukat óvatosan kell alkalmazni. Ugyanakkor közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A fingolimodnak más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

Nem valószínű, hogy a fingolimod kölcsönhatásba lép az elsősorban a CYP 450 enzim által metabolizált hatóanyagokkal vagy a fő transzportproteinek szubsztrátjaival.

A fingolimod ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást a ciklosporin- vagy a fingolimod-expozícióban. Ezért a fingolimod várhatóan nem változtatja meg a CYP 3A4-szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját.

A fingolimod orális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiollal és levonorgesztrellel) történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást az orális fogamzásgátló expozíciójában. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a fingolimod hatással lenne azok expozíciójára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nők esetében

A fingolimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont). Ezért a kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatra gyakorolt súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Bonaxon-kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követően 2 hónapon keresztül, mivel a kezelés leállításától számítva megközelítőleg 2 hónapig tart, amíg a fingolimod kiürül a szervezetből (lásd 4.4 pont).

Az orvosoknak szóló információs csomag specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket végre kell hajtani, mielőtt nőknek fingolimodot írnak fel, valamint a kezelés során is.

A fingolimod-terápia terhesség tervezése céljából történő leállítása esetén számolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, a forgalomba hozatalt követően megismert adatok értelmében a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány (2-3%; EUROCAT) kétszeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát.

A következő jelentős malformációkról számoltak be a leggyakrabban:

• Veleszületett szívbetegség, mint például pitvari és kamrai sövénydefektus, Fallot-tetralógia

• Veserendellenességek

• Mozgásszervi rendellenességek

A fingolimod vajúdásra és szülésre gyakorolt hatásait illetően nincs adat.

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást, ezen belül magzati veszteséget és szervkárosodásokat mutattak, elsősorban nyitott truncus arteriosus Botalli-t és ventricularis septum defectust (lásd 5.3 pont). Ezen felül, az ismeretek szerint a fingolimod által érintett receptor (szfingozin 1-foszfát-receptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Következésképpen a fingolimod ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását a terhesség tervezése előtt 2 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha egy nő a kezelés alatt esik teherbe, a fingolimod-kezelést meg kell szakítani. A beteget fel kell világosítani a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról, és ultrahangvizsgálatot kell végezni.

Szoptatás

A fingolimod a szoptatás alatt kiválasztódott a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Fennáll a lehetősége annak, hogy a fingolimod a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhat, ezért a Bonaxont kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a fingolimod a termékenység csökkenésének magasabb kockázatával járna (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fingolimod nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ugyanakkor a kezelés elkezdésekor esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A fingolimod-kezelés megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, „Bradyarrhythmia”).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A 0,5 mg dózis esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a fejfájás (24,5%), az emelkedett májenzimszintek (15,2%), a hasmenés (12,6%), a köhögés (12,3%), az influenza (11,4), a sinusitis (10,9%) és a hátfájás (10,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokban jelentett, valamint a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentésekből vagy szakirodalmi esetekből származó mellékhatások alább kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 − < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 − < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 − < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Influenza Sinusitis
Gyakori	Herpes vírus okozta fertőzés Bronchitis Tinea versicolor
Nem gyakori	Pneumonia
Nem ismert	Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)** Cryptococcus fertőzések**
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Gyakori	Basalsejtes carcinoma
Nem gyakori	Malignus melanoma****
Ritka	Lymphoma*** Laphámsejtes carcinoma****
Nagyon ritka	Kaposi-sarcoma****
Nem ismert	Merkel-sejtes carcinoma***
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Lymphopenia Leukopenia
Nem gyakori	Thrombocytopenia
Nem ismert	Autoimmune haemolyticus anaemia*** Perifériás oedema***
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütést, urticariát és angiooedemát is a kezelés megkezdésekor***
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Depresszió
Nem gyakori	Depressziós hangulat
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés Migraine
Nem gyakori	Görcsroham
Ritka	Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)*
Nem ismert	A betegség súlyos exacerbációja a fingolimod leállítása után***
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Homályos látás
Nem gyakori	Macula oedema
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Bradycardia Atrioventricularis blokk
Nagyon ritka	T-hullám inverzió***
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Köhögés
Gyakori	Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasmenés
Nem gyakori	Hányinger***
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Akut májelégtelenség***
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Eczema Alopecia Pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Hátfájás
Gyakori	Myalgia Arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek (emelkedett alanin-transzamináz-, gamma-glutamiltranszferáz-, illetve aszpartát-transzaminázszint)
Gyakori	Testtömegcsökkenés*** Emelkedett triglicerid vérszint
Nem gyakori	Csökkent neutrophil-szám

*A gyakorisági kategória az összes fingolimod klinikai vizsgálatban résztvevő, kb. 10.000 beteg becsült expozíciós adatain alapul.

**A forgalomba hozatalt követően PML-t és cryptococcus fertőzéseket (köztük cryptococcus meningitis eseteit) jelentették (lásd 4.4 pont).

***Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó mellékhatások

****A gyakorisági kategória és a kockázatfelmérés az összes klinikai vizsgálat több mint 24 000, 0,5 mg fingolimodot kapó betegének becsült expozícióján alapul.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg-os dózis mellett a fertőzések összesített aránya (65,1%) a placebo mellett észlelthez hasonló volt. Ugyanakkor az alsó légúti fertőzések, elsősorban a bronchitis, és kisebb mértékben a herpes simplex fertőzés, valamint a pneumonia gyakoribb volt a fingolimoddal kezelt betegeknél.

Disszeminált herpes fertőzés néhány esetét, köztük végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek, már 0,5 mg-os dózis mellett is.

A forgalomba hozatalt követően opportunista kórokozókkal, például vírusok (pl. varicella zoster vírus [VZV], progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozó John Cunningham vírus [JCV], herpes simplex vírus [HSV]), gombák (pl. cryptococcusok, a cryptococcalis meningitist is beleértve) vagy baktériumok (pl. atípusos mycobacterium) okozta fertőzésekről számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő rák kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban macula oedema a 0,5 mg-os javasolt dózissal kezelt betegek 0,5%-ánál, és a magasabb, 1,25 mg-os adaggal kezelt betegek 1,1%-ánál fordult elő. Az esetek többsége a kezelés első 3-4 hónapja alatt alakult ki. Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség-csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a kezelés elhagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt adást követő recidíva kockázatát nem állapították meg.

A macula oedema előfordulási gyakorisága magasabb volt azoknál a sclerosis multiplexes betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel (17% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt uveitis, míg 0,6% volt azoknál, akiknél nem). A fingolimodot a macula oedema fokozott kockázatával járó betegségben, a diabetes mellitusban szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A veseátültetésben végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben diabetes mellitusban szenvedő betegek is részt vettek, a 2,5 mg-os és 5 mg-os fingolimod-kezelés a macula oedema előfordulási gyakoriságának kétszeres emelkedését okozta.

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat. A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a szívfrekvencia maximális csökkenését a kezelés megkezdését követő 6 órán belül észlelték, és a csökkenés a 0,5 mg fingolimod mellett átlagosan 12-13 szívverés volt percenként. Felnőtteknél 40 ütés/perc gyermekgyógyászati betegeknél 50 ütés/perc alatti szívfrekvenciát ritkán észleltek a 0,5 mg fingolimodot kapó betegeknél. Az átlagos szívfrekvencia a tartós adagolás mellett 1 hónapon belül visszatért a kiindulási szintre. A bradycardia rendszerint tünetmentes volt, de néhány beteg enyhe, közepesen súlyos tüneteket észlelt, köztük hypotensiót, szédülést, fáradtságot és/vagy palpitációkat, amelyek a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés megkezdését követően elsőfokú atrioventricularis blokkot (a PR-távolság megnyúlását az EKG-n) figyeltek meg felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél. A felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban ezt a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 4,7%-ánál, az intramuscularis interferon béta-1a-t kapó betegek 2,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,6%-ánál észlelték. Másodfokú atrioventricularis blokkot a 0,5 mg fingolimodot kapó felnőtt betegek kevesebb mint 0,2%-ánál mutattak ki. A forgalomba hozatalt követően a fingolimod első dózisának beadása utáni hatórás monitorozási periódus alatt átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált eseteket észleltek. A betegek állapota spontán rendeződött. A klinikai vizsgálatokat és a forgalomba hozatalt követően egyaránt megfigyelt vezetési zavarok jellemző módon átmeneti jellegűek és tünetmentesek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek. Bár a legtöbb betegnek nem volt szüksége orvosi beavatkozásra, egy beteg, aki 0,5 mg fingolimodot kapott, tünetmentes másodfokú Mobitz I atrioventricularis blokk miatt izoprenalint kapott.

A forgalomba hozatalt követően izolált, késői megjelenésű események, köztük tranziens asystolia és tisztázatlan eredetű halál fordultak elő az első dózis után 24 órán belül. Ezeknek az eseteknek a megítélését egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy már meglévő betegségek zavarták. Az ilyen események és a fingolimod közti összefüggés bizonytalan.

Vérnyomás

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimod-kezelés a szisztolés vérnyomás mintegy 3 Hgmm-es, és a diasztolés vérnyomás megközelítőleg 1 Hgmm-es átlagos emelkedésével járt, ami mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően manifesztálódott. Ez az emelkedés a kezelés folytatásakor megmaradt. Magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. A forgalomba hozatal után a kezelés elkezdését követő első hónapban és a kezelés első napján kialakuló hypertoniás esetekről számoltak be, ez vérnyomáscsökkentő-kezelést vagy a fingolimod abbahagyását teheti szükségessé (lásd még 4.4 pont, „A vérnyomásra gyakorolt hatások”).

Májfunkció

Fingolimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél emelkedett májenzimszint értékeket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%-ánál észlelték a GPT- (ALAT) szérumszint normálérték felső határának ≥ háromszorosára, és 1,8%-ánál észlelték annak ≥ ötszörösére történő emelkedését. A hepaticus transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a gyógyszerrel való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A GPT- (ALAT) szintek a kezelés abbahagyását követően kb. 2 hónap múlva normalizálódtak. Kisszámú (az 1,25 mg-ot kapóknál n = 10, a 0,5 mg-ot kapóknál n = 2) olyan betegnél, akinél a GPT- (ALAT) szint normálérték felső határának ≥ ötszörösére történő emelkedését észlelték, és akik folytatták a fingolimod-kezelést, a GPT- (ALAT) szint megközelítőleg 5 hónapon belül normalizálódott (lásd még 4.4 pont, „Májkárosodás”).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban a magasabb fingolimod adagokkal (1,25 mg vagy 5,0 mg) kezelt betegeknél ritka, idegrendszert érintő események fordultak elő, közéjük tartozott az ischaemiás és haemorrhagiás stroke és az atípusos neurológiai kórképek, mint például az akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM)-szerű események.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamok, így status epilepticus, előfordulásáról számoltak be a fingolimod alkalmazásával összefüggésben.

Érbetegségek és tünetek

A magasabb fingolimod dózisokkal (1,25 mg) kezelt betegeknél ritka esetben perifériás verőérszűkület alakult ki.

Légzőrendszer

Fingolimod-kezelés mellett a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) értékekben észlelt csekély, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A 24. hónapban a százalékos előrejelzett FEV1-értékben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított csökkenés 2,7% volt a 0,5 mg fingolimod, és 1,2% volt a placebo esetén, és ez a különbség a kezelés abbahagyását követően eltűnt. A szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) csökkenése a 24. hónapban 3,3% volt a 0,5 mg fingolimod, és 2,7% volt a placebo esetén (lásd még 4.4 pont, „Légzőrendszeri hatások”).

Lymphomák

Mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően előfordultak különböző fajta lymphoma esetek, beleértve egy halálos kimenetelű Epstein-Barr vírus (EBV) -pozitív, B-sejtes lymphoma esetet is. A non-Hodgkin lymphoma (B-sejtes és T-sejtes) előfordulási gyakorisága magasabb volt a klinikai vizsgálatokban, mint ahogy az az átlagpopulációban várható. A forgalomba hozatalt követően néhány T-sejtes lymphoma, így cutan T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) esetet is jelentettek (lásd még 4.4 pont, „Malignitások”).

Haemophagocytás szindróma

A fingolimoddal kezelt betegeknél fertőzéssel összefüggő haemophagocytás szindróma (HPS) nagyon ritka eseteit jelentették, végzetes kimenetellel. A HPS egy ritka betegség, amit fertőzésekkel immunszuppresszióval és különböző autoimmun betegségekkel összefüggésben írtak le.

Gyermekek és serdülők

A D2311 jelzésű, kontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban a biztonságossági profil (10 és legfeljebb 18 év közötti életkorú), naponta 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimodot kapó gyermek és serdülőkorú betegeknél általánosan hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor a vizsgálatban több neurológiai és pszichiátriai zavar fordult elő. A klinikai vizsgálatból csak korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre.

A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban görcsrohamokról számoltak be a fingolimoddal kezelt betegek 5,6%-ánál és az interferon béta-1a-val kezelt betegek 0,9%-ánál.

Ismert tény, hogy a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordul elő depresszió és szorongás. A fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak depresszió és szorongás kialakulásáról.

A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimodot kapó betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5 mg-os) adag akár 80-szorosát is jól tolerálták. A 40 mg-os adag mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése rendszerint az első adag után egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjain progresszíven gyengül (a részletekért lásd 4.4 pont). Vannak lassú atrioventricularis átvezetésről szóló beszámolók, és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokkról szóló, izolált beszámolók (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója, akkor fontos a betegek folyamatos (valós idejű) EKG-val történő monitorozása, valamint a pulzusszám és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 óra alatt (lásd 4.4 pont).

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia < 45 felnőtteknél, < 55 tizenkét év feletti gyermekeknél, illetve < 60 tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig kell végezni, legalább egész éjszakán át, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk szintén meghosszabbított monitorozást kell, hogy eredményezzen, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, szelektív immunsuppressansok, ATC kód: L04A A27

Hatásmechanizmus

A fingolimod egy szfingozin-1-foszfát-receptor-modulátor. A fingolimod a szfingozin-kináz révén metabolizálódik aktív metabolittá, fingolimod-foszfáttá. A fingolimod-foszfát alacsony, nanomoláris koncentrációban kötődik a lymphocytákon található szfingozin-1-foszfát-receptor 1-hez (S1P‑receptor 1), és könnyen átjutva a vér-agy gáton, kötődik a központi idegrendszer idegsejtjein lévő S1P-receptor 1-hez is. A lymphocytákon lévő S1P-receptorok funkcionális agonistájaként hatva, a fingolimod-foszfát gátolja a lymphocytáknak azt a képességét, hogy kilépjenek a nyirokcsomókból, ami lymphocyta-depléció helyett inkább azok redisztribúcióját eredményezi. Állatkísérletek azt mutatták, hogy ez a redisztribúció csökkenti a központi idegrendszer patogén lymphocytákkal történő infiltrációját, beleértve a proinflammatorikus Th17-es sejteket is, ahol azok az idegek gyulladásában és az idegszövet károsításában vennének részt. Állatkísérletek és in vitro kísérletek arra utalnak, hogy a fingolimod az idegsejteken lévő S1P-receptorokra gyakorolt kölcsönhatás révén is hathat.

Farmakodinámiás hatások

Az első 0,5 mg adag fingolimod után 4-6 órán belül a lymphocyta-szám a perifériás vérben a kiindulási érték kb. 75%-ára csökken. A napi adagolás folytatása mellett a lymphocyta-szám egy kéthetes időszak alatt tovább csökken, és egy megközelítőleg 500 sejt/mikroliteres minimális számot vagy a kiindulási érték kb. 30%-át éri el. A betegek 18%-a ért el legalább egy alkalommal 200 sejt/mikroliter alatti minimális számot. A tartós, naponkénti adagolással az alacsony lymphocyta-szám fennmarad. A T- és B-lymphocyták többsége rendszeresen áthalad a nyirokszerveken, a fingolimod elsősorban ezekre a sejtekre hat. A T-lymphocyták kb. 15-20%-a effektor memória fenotípusú, ezek fontos szerepet töltenek be a perifériás immunrendszerben (surveillance). Mivel a lymphocytáknak ez az altípusa jellemző módon nem halad át a nyirokszerven, ezért ezekre nem hat a fingolimod. A perifériás lymphocyta-szám emelkedése a fingolimod-kezelés leállítása után napokon belül nyilvánvalóvá válik, és a normális szám jellemző módon egy-két hónapon belül visszatér. A fingolimod tartós adagolása a neutrophil-szám enyhe, a kiindulási érték kb. 80%-áig tartó csökkenéséhez vezet. A fingolimod nem hat a monocytákra.

A fingolimod a kezelés megkezdésekor a szívfrekvencia átmeneti csökkenését és az atrioventricularis átvezetés lassulását idézi elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szívfrekvencia maximális csökkenését az adagolás megkezdése utáni 6 órán belül észlelték, és a negatív chronotrop hatás 70%-a az első napon kialakult. Az adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. A szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. Az inhalált szalmeterolról is kimutatták, hogy mérsékelten pozitív chronotrop hatása van. A fingolimod-kezelés elkezdésével szaporodnak az idő előtti pitvari kontrakciók, de nem nő a pitvarfibrilláció vagy pitvari flattern, a ventricularis arrhythmiák vagy az ectopiás ütések aránya. A fingolimod-kezelés nem jár a perctérfogat csökkenésével. A fingolimod-kezelés nem befolyásolja a szív autonóm válaszát, beleértve a szívfrekvencia diurnális változását, és a terhelésre adott választ is.

Az S1P4 részben hozzájárulhatott a hatáshoz, de nem ez volt a lymphoid deplécióért felelős fő receptor. A bradycardia és a vasoconstrictio kialakulásának mechanizmusát in vitro vizsgálatokban is értékelték tengerimalacokon, valamint nyúl aorta- és koszorúér-izolátumokon. Azt a következtetést vonták le, hogy a bradycardia elsősorban a befelé irányuló (úgynevezett inward-rectifying) káliumcsatorna vagy G-protein által aktivált befelé irányuló K⁺ csatorna (IKACh/GIRK) aktiválódása következtében alakul ki, a vasoconstrictiót pedig úgy tűnik, hogy egy Rho-kináz és kalciumfüggő mechanizmus mediálja.

Egyszeri vagy többszöri 0,5 és 1,25 mg-os adagokkal 2 héten át végzett fingolimod-kezelés nem járt a légúti ellenállás FEV1-gyel vagy az erőltetett kilégzési légáramlási sebességgel (FEF 25-75) mért, kimutatható növekedésével. Ugyanakkor az egyszeri, ≥ 5 mg-os (az ajánlott adag 10-szerese) fingolimod dózis a légúti ellenállás dózisfüggő növekedésével járt. A többszöri, a 0,5, az 1,25 vagy az 5 mg-os adagokkal végzett fingolimod-kezelés nem jár az oxigenizáció vagy az oxigénszaturáció terhelésre jelentkező csökkenésével vagy a légutak metakolinra adott fokozott reaktivitásával. A fingolimoddal kezelt betegek az inhalált béta-agonistákra normális bronchodilatációval reagálnak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fingolimod hatásosságát két olyan vizsgálatban igazolták, amely a napi egyszeri 0,5 mg-os és 1,25 mg-os fingolimod adagokat vizsgálta a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegeknél. Mindkét vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknek a megelőző 2 évben legalább 2, vagy a megelőző 1 évben legalább 1 relapszusa volt, és a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Score, EDSS) pontszáma 0 és 5,5 között volt. Egy harmadik, ugyanezen felnőtt betegpopulációban végzett klinikai vizsgálatot a fingolimod engedélyezését követően fejeztek be.

A D2301 jelzésű (FREEDOMS) vizsgálat egy 2 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amit 1272 beteggel végeztek (közülük n = 425 kapott 0,5 mg, 429 kapott 1,25 mg fingolimodot és 418 kapott placebót). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 37 év, a betegség fennállásának időtartama 6,7 év és az EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

1. táblázat: D2301 jelzésű (FREEDOMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,18**	0,40
A 24. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékaránya	70%**	46%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya† Relatív hazárd (95%-os CI)	17% 0,70 (0,52, 0,96)*	24%
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p< 0,001, *p< 0,05 a placebóhoz képest. A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción (intent-to-reat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

Azok a betegek, akik befejezték a 24 hónapos FREEDOMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2301E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 920 beteg lépett be (n = 331 kapta tovább a 0,5 mg-ot, 289 kapta tovább az 1,25 mg-ot, 155-öt állítottak át placebóról 0,5 mg-ra és 145-öt állítottak át placebóról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (36 hónap) 856 beteg (93%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 24. és 36. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszus-ráta (ARR) 0,17 volt (0,21 a fő vizsgálatban). A placebóról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszus-ráta 0,22 volt (0,42 a fő vizsgálatban).

Hasonló eredményeket mutattak egy 2 éves, randomizált kettős vak, placebokontrollos, fingolimoddal végzett III. fázisú replika vizsgálatban, amelyben 1083, RRMS-ben szenvedő beteg vett részt (n = 358 kapott 0,5 mg-ot, 370 kapott 1,25 mg-ot, 355 kapott placebót) (D2309; FREEDOMS 2). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 41 év, a betegség fennállásának időtartama 8,9 év, az EDSS-pontszám 2,5.

2. táblázat: D2309 jelzésű (FREEDOMS 2) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,21**	0,40
A 24. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékaránya	71,5 %**	52,7%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya† Relatív hazárd (95%-os CI)	25% 0,83 (0,61, 1,12)	29%
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p<0,001, a placebóhoz képest. A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción (intent-to-reat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

A D2302 jelzésű (TRANSFORMS) egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, dupla-placebós (double-dummy), aktívkontrollos (interferon béta-1a), III. fázisú vizsgálat volt, amit 1280 beteggel végeztek (közülük n = 429 kapott 0,5 mg, 420 kapott 1,25 mg fingolimodot, 431 kapott hetente egyszer 30 mikrogramm interferon béta-1a-t intramusculáris injekcióban). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 36 év, a betegség fennállásának időtartama 5,9 év és EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

2. táblázat: D2302 jelű vizsgálat (TRANSFORMS): a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon béta-1a 30 mikrogramm
Clinical végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,16**	0,33
A 12. hónapban relapszusmentesen maradó betegek százalékaránya	83%**	71%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya† Relatív hazárd (95%-os CI)	6% 0,71 (0,42, 1,21)	8%
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 12 hónap alatt	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 12. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 12 hónap alatt	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. * p<0,01,** p<0,001, az interferon béta-1a-hoz képest. A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción intent-to-reat) történt. Az MR-analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak. .

Azok a betegek, akik befejezték a 12 hónapos TRANSFORMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2302E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 1030 beteget vontak be, ugyanakkor közülük 3 beteg nem kapott kezelést (n = 356 kapta tovább a 0,5 mg-ot, 330 kapta tovább az 1,25 mg-ot, 167 lett átállítva interferon béta-1a-ról 0,5 mg-ra, és 174 lett átállítva interferon béta-1a-ról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (24 hónap) 882 beteg (86%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 12. és 24. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszus-ráta 0,20 volt (0,19 a fő vizsgálatban). Az interferon béta-1a-ról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszus-ráta 0,33 volt (0,48 a fő vizsgálatban).

A D2301 és D2302 jelzésű vizsgálatok összesített eredményei az évenkénti relapszus-ráta komparátorhoz viszonyított konzisztens és statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatták az alábbi alcsoportok esetén: nem, életkor, sclerosis multiplex korábbi kezelése, betegség kiindulási aktivitása, vagy kiindulási mozgáskorlátozottság.

A klinikai vizsgálati adatok további elemzése a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek nagyon aktív alcsoportjában konzisztens terápiás hatásokat igazolt.

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai adatok egészséges felnőtt önkéntesektől, vesetranszplantált felnőtt betegektől és sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegektől származnak.

A hatásosságért felelős, farmakológiailag aktív metabolit a fingolimod-foszfát.

Felszívódás

A fingolimod felszívódása lassú (12-16 órás t_max) és extenzív (≥ 85%). A látszólagos abszolút orális biohasznosulás 93% (95%-os konfidencia intervallum: 79-111%). A dinamikus egyensúlyi állapotú vérkoncentráció napi egyszeri adagolást követően 1-2 hónapon belül alakul ki, és a dinamikus egyensúlyi állapotú szint megközelítőleg 10-szer magasabb, mint a kezdő dózis esetén mért.

A táplálkozás nem változtatja meg a fingolimod c_max-át vagy expozícióját (AUC). A fingolimod-foszfát c_max-a enyhén, 34%-kal csökkent, de az AUC változatlan volt. Ezért a fingolimod étkezéstől függetlenül is szedhető (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A fingolimod eloszlása a vörösvértestekben magas, a vérsejt-frakcióban ez 86%. A fingolimod-foszfát vérsejtekbe történő felvétele alacsonyabb, ez < 17%. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nagymértékben (> 99%) kötődik a fehérjékhez.

A fingolimod nagymértékben megoszlik a test szöveteiben, megoszlási térfogata körülbelül 1200 ± 260 liter. Egy vizsgálat, amelynek során négy egészséges önkéntes egyszeri intravénás, jódizotóppal jelzett fingolimod analógot kapott, azt mutatta, hogy a fingolimod bejut az agyba. Tizenhárom, sclerosis multiplexben szenvedő, 0,5 mg/nap fingolimodot kapó férfi beteggel végzett vizsgálatban a fingolimod (fingolimod-foszfát) átlagos mennyisége dinamikus egyensúlyi állapotban a szájon át beadott (0,5 mg) adagnál kb. 10 000-szer alacsonyabb volt az ejakulátumban.

Biotranszformáció

Emberben a fingolimod a fingolimod-foszfát farmakológiailag aktív (S)-enantiomerjévé reverzíbilis sztereoszelektív foszforiláció útján alakul át. A fingolimod eliminációja elsősorban a CYP 4F2 és esetleg más izoenzimek által katalizált oxidatív biotranszformáció, és az azt követő, inaktív metabolittá történő, zsírsavhoz hasonló lebomlás. Megfigyelték, hogy a fingolimod farmakológiailag inaktív, nem poláros ceramid-analógjainak képződése útján megy végbe. A fingolimod metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzimet részben azonosították, és az vagy a CYP 4F2 vagy a CYP 3A4 lehet.

A [¹⁴C] fingolimod egyszeri, per os adását követően az összes, izotóppal jelölt összetevőnek az adagolást követően legfeljebb 34 nappal később, a vérben lévő, fő, a fingolimoddal összefüggésbe hozható komponensei, az AUC-ben való részvételük alapján következtetve: maga a fingolimod (23%), a fingolimod-foszfát (10%) és az inaktív metabolitok (M3 karboxilátsav metabolit (8%), M29 ceramid metabolit (9%) és M30 ceramid metabolit (7%)).

Elimináció

A fingolimod vérből történő clearance-e 6,3 ± 2,3 l/óra, és az átlagos látszólagos terminális felezési ideje (t_1/2) 6‑9 nap. A fingolimod és a fingolimod-foszfát vérszintje a terminális fázisban párhuzamosan csökken, ami mindkettő esetén hasonló felezési időhöz vezet.

Szájon át történő adását követően az adag kb. 81%-a lassan, inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nem választódik ki változatlan formában a vizelettel, de ezek a fő komponensek a székletben, aminek mennyisége mindkét esetben kevesebb mint 2,5%. Harmincnégy nap után a visszanyerhető mennyiség az alkalmazott dózis 89%-a.

Linearitás

A fingolimod- és a fingolimod-foszfát-koncentráció napi egyszeri 0,5 mg és 1,25 mg-os dózisok többszöri adása után látszólag a dózissal arányos módon növekszik.

Jellemzői különleges betegcsoportokban

Nemi/etnikai hovatartozás és vesekárosodás

A fingolimod és a fingolimod-foszfát farmakokinetikai tulajdonságai nem térnek el egymástól férfiaknál és nőknél, különböző etnikai eredetű betegeknél, enyhe – súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, B és C stádium) nem észlelték a fingolimod c_max változását, de a fingolimod AUC-je sorrendben 12%-kal, 44%-kal és 103%-kal emelkedett. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a fingolimod-foszfát c_max-a 22%-kal csökkent, és az AUC nem változott lényegesen. A fingolimod-foszfát farmakokinetikáját az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A fingolimod látszólagos eliminációs felezési ideje az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél változatlan, de a közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 50%-kal megnyúlt.

A fingolimod a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A fingolimod adását az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell elkezdeni (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 65 évnél idősebb betegekkel szerzett klinikai tapasztalat és farmakokinetikai információ korlátozott.

A fingolimodot 65 éves és idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermek és serdülőkorú (10 éves vagy annál idősebb) betegeknél a fingolimod-foszfát koncentrációk nyilvánvalóan az adaggal arányosan növekednek a 0,25 mg-os és a 0,5 mg-os adag között.

A fingolimod-foszfát dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimod alkalmazása után körülbelül 25%-kal alacsonyabb gyermekgyógyászati (10 éves vagy annál idősebb) betegeknél, a naponta egyszer 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtteknél mérhető koncentrációhoz képest.

A 10 éves kor alatti gyermek és serdülőkorú betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fingolimod preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon értékelték. Egy 2 éves vizsgálatban a 0,5 mg-os napi dózis melletti humán szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 4-szeres értékét képviselő 0,15 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a fő célszervek több fajnál is a nyirokrendszer (lymphopenia és lymphoid atrophia), a tüdők (szervtömeg-növekedés, simaizom-hypertrophia a bronchio-alveolaris junctioban), valamint a szív (negatív chronotrop hatás, vérnyomásemelkedés, perivascularis elváltozások és myocardium degeneratio); és csak patkányoknál az erek (angiopathia) voltak.

Egy patkányokon végzett 2 éves bioassay vizsgálatban a fingolimod 2,5 mg/ttkg-os maximális tolerált dózisáig nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot, ami a 0,5 mg-os dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 50-szer magasabb határértéket képvisel. Ugyanakkor egy egerekkel végzett, 2 évig tartó vizsgálatban 0,25 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a malignus lymphoma előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 6szor magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod az állatkísérletekben nem volt sem mutagén, sem klasztogén.

Hím és nőstény patkányoknál a legmagasabb vizsgált adagokig (10 mg/ttkg) a fingolimodnak nem volt hatása a spermiumszámra/motilitásra, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 150-szer magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod patkányoknál 0,1 mg/ttkg-os vagy magasabb dózisokban teratogén volt. A patkányok gyógyszer-expozíciója ennél a dózisnál hasonló volt a terápiás dózissal (0,5 mg) kezelt betegekéhez. A leggyakoribb foetalis visceralis malformatiók közé tartozott a nyitott truncus arteriosus Botalli és a ventricularis septum defectus. A teratogén potenciált nyulaknál nem tudták teljes mértékben megállapítani, azonban 1,5 mg/ttkg-os és magasabb dózisokban fokozott embrio-foetális toxicitást tapasztaltak, és 5 mg/ttkg-os adagoknál az életképes foetusok számának csökkenését és a foetalis növekedés retardációját észlelték. A nyulak gyógyszer-expozíciója ezeknél a dózisoknál hasonló volt a betegekéhez.

Patkányoknál anyai toxicitást nem okozó dózisok mellett a korai postpartum időszakban az F1 generációba tartozó utódok túlélése lecsökkent. Ugyanakkor az F1 generációba tartozó utódok testsúlyát, fejlődését, viselkedését és fertilitását nem befolyásolta a fingolimod.

A fingolimod a laktáció alatt 2-3-szor magasabb koncentrációban választódott ki a kezelt állatok anyatejébe, mint ami az anyai plazmában volt észlelhető. A fingolimod és annak metabolitjai vemhes nyulaknál átjutnak a placentáris barrieren.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálat eredményei szerint a készítmény kis mértékben hatással van a neurológiai-viselkedési válaszreakcióra, késleltette a nemi érést, és csökkentette az ismételt KLH (lyukas csigából nyert hemocianin) stimulálással kiváltott immunválaszt, amelyeket nem tekintettek nemkívánatosnak. Összefoglalva, a fingolimod fiatal állatoknál jelentkező, kezeléssel összefüggő hatásai megfeleltek a hasonló szintű adagokat kapó felnőtt patkányoknál megfigyelt hatásokkal, a 1,5 mg/ttkg vagy annál nagyobb adagokat kapó fiatal állatokban megfigyelt csont ásványianyag-sűrűségi változások és a negatív neurológiai-viselkedési változások kivételével, valamint azzal az eltéréssel, hogy a fiatal patkányok tüdejében nem volt kimutatható simaizom atrophia.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

Trikálcium-foszfát

Sztearinsav

Kapszulahéj

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Sárga vas-oxid (E 172)

Jelölőfesték

Sellak

Fekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 darab kemény kapszula PVC/PE/PVDC/Alumínium buborékfóliában, betegtájékoztatóval dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23731/01     28×      PVC/PE/PVDC //Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2022.01.19.