1. A GYÓGYSZER NEVE

Bonessa 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg ibandronsav (56,26 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 0,90 mg laktóz.monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Átmérője: 7,2 ±0,1 mm; vastagsága 3,7 ±0,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek:

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin clearance ≥50 és <80 ml/perc).

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ≥30 és <50 ml/perc) ajánlott a dózist kétnaponta egy 50 mg‑os tablettára módosítani (lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) a javasolt dózis hetente egyszer egy 50 mg‑os filmtabletta. Lásd a fenti adagolási előírást.

Idős betegek (65 év felett):

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek:

Az ibandronsav bizotnságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Bonessa filmtablettát egy éjszakán át tartó (legalább hat órányi) éhezés után a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az ibandronsav tabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább harminc percig nem szabad táplálkozni. Tiszta víz bármikor fogyasztható az ibandronsav‑kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

- A tablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár (1,8-2,4 dl) vízzel úgy, hogy közben a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia..

- A beteg a Bonessa bevétele után 60 percig nem fekhet le.

- A tablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis kifekélyekesedést okozhat.

- A Bonessa filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontjában felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Hypocalcæmia.

• Olyan œsophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az œsophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia.

• A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni.

.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Az ibandronsav‑terápia megkezdése előtt a hypocalcæmiát, valamint más csont‑ és ásványianyag‑metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy minden beteg kalcium‑ és D‑vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D‑vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Gastrointestinalis irritáció

Az orálisan alkalmazott biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha a Bonessa-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett‑œsophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély).

Orális biszfoszfonát‑kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az œsophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső‑erosio, amelyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos œsophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik az olyan betegeknél, akik nem tartják be az adagolási útmutatásokat, és/vagy akik az œsophagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk az adagolásra és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont).

Az orvosnak gondosan figyelnie kell az œsophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az ibandronsav szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező, illetve súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála.

Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, a forgalomba hozatalt követő jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor‑ és nyombélfekélyekről, amelyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Mivel az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges.

Állkapocs osteonecrosis

Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, a Bonessa-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Bonessa-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell a Bonessa-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A Bonessa-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

Külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt

betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e (lásd 4.8 pont).

Egyéb hosszú csontok atípusos törései

Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció

A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós ibandronsav-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása a ibandronsavval

kezelt betegeknél.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosság szükséges, ha ismert, hogy a beteg más biszfoszfonátra túlérzékeny.

Ritka, örökletes betegségek

A Bonessa filmtabletta laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer‑étel kölcsönhatások

A kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmazó termékek, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínűleg befolyásolják az ibandronsav felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel a Bonessa tabletta bevétele után szabad fogyasztani.

A biohasznosulás kb. 75%‑kal csökkent, ha a Bonessa 50 mg filmtablettát a standard étkezés után 2 órával vették be. Ezért javasolt, hogy a betegek a tablettát egy egész éjszakai (legalább 6 órányi) éhezés után vegyék be és még legalább harminc percig ne egyenek a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

H2-antagonista vagy más gyógyszerek, melyek növelik a gyomor pH-ját

Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha az ibandronsav tablettát H2 - antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Aminoglikozidok

Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Bonessa filmtabletta nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik‑e az anyatejbe. Laktáló patkányokkal végzett vizsgálatok intravénás adagolást követően kismennyiségű ibandronsav jelenlétét mutatták ki az anyatejben. A Bonessa filmtabletta szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan nagy napi dózisokban alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Bonessa várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása címűbekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két III.fázisú pivotális vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg-os ibandronsavval szájon át történő kezelése).

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra, a leggyakrabban előfordulótól kiindulva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (³1/10), gyakori (³1/100‑<1/10), nem gyakori (³1/1000‑<1/100), ritka(³1/10 000‑<1/,000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az orális ibandronsav-kezelés során jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				túlérzékenység† bronchospasmus† angio-oedema† anafilaxiás reakció/sokk*	asthma súlyosbodása
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hypocalcaemia**
Idegrendszeri betegségek és tünetek		paraesthesia, dysgeusia (ízérzés zavara)
Szembetegségek és szemészeti tünetek			szemgyulladás†**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	oesophagitis, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger	vérzés, duodenum fekély, gastritis, dysphagia, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus		Stevens-Johnson szindróma† erythema multiforme† dermatitis bullosus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)†	állkapocs osteonecrosis†** külső hallójárat osteonecrosis (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)†	Egyéb hosszú csontok atípusos törései a femur-törésen kívül
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		azotaemia (uraemia)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	asthenia	mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		parathormon-szint emelkedése a vérben

** További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Állkapocs osteonecrosis

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással illetve helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő szájhigiénia is (lásd 4.4 pont).

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései

Bár patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésénél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút rizikója (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ibandronsav túladagolásának kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban a per os túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, œsophagitist, gastritist vagy fekélyt idézhet elő. Tejet vagy antacidokat kell adni az ibandronsav megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen függőleges helyzetben kell magát tartania.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok

ATC kód: M05B A06

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokkal szemben. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo körülmények között, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, amely a gonádfunkciók megszüntetésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal váltható ki. Az endogén csontreszorpció gátlását ugyancsak igazolták a ⁴⁵Ca‑mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb adagokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, amelyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo‑kontrollált, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amely során emlőcarcinomás valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek ibandronsav 50 mg filmtablettával 96 hétig. A radiológiailag igazolt csontmetasztázisos emlőtumoros betegek vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg –os ibandronsav filmtablettát (287 beteg).

Ezen vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Primer hatékonysági végpontok:

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, amely az alábbi, csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magában, mint szubkomponenseket:

- csont radioterápia, a fracturák, fenyegető fracturák kezelésére

- a fracturák műtéti kezelése

- vertebrális fracturák

- nem-vertebrális fracturák

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték és azt az egy vagy több eseményt, amely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó összesített adatok alapján az SRE-k csökkentésében az 50 mg szájon át alkalmazott ibandronsav SMPR-rel mérve szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo, (p = 0,041). Az SRE kialakulásának kockázata a placebóhoz hasonlítva 38%-kal csökkent az ibandronsavval kezelt betegeknél (relatív rizikó 0, 62, p = 0, 003). A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőrákos betegeknél)

	A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)
	Placebo n = 277	Ibandronsav 50 mg n = 287	p-érték
SMPR (per betegév)	1,15	0,99	p = 0,041
SRE relatív kockázat	-	0,62	p = 0,003

Szekunder hatékonysági végpontok:

A csontfájdalom pontszámaiban a placebohoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg ibandronsav kezelés hatására. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán és a betegek szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót szedtek a placebo kezeléshez képest. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státuszban szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A vizeletben mért CTx (az I. típusú kollagénből felszabaduló C-terminális telopeptid) csontreszorpciós marker koncentrációja az ibandronsavval kezelt csoportban jelentősen csökkent a placebo csoporthoz hasonlítva. A vizelet CTx szint csökkenése szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatékonysági SMPR végponttal (Kendall-féle τ_B [p<0,001]). A szekunder hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeknél)

	Placebo n = 277	Ibandronsav 50 mg n = 287	p-érték
Csontfájdalom*	0,20	– 0,10	p = 0,001
Analgetikum-fogyasztás*	0,85	0,60	p = 0,019
Életminőség*	– 26,8	– 8,3	p = 0,032
WHO teljesítmény pontszám *	0,54	0,33	p = 0,008
Vizelet CTx **	10,95	– 77,32	p = 0,001

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig.

** A változás középértéke az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális adagolás után az ibandronsav gyorsan felszívódik a felső gastrointestinális szakaszból.

Maximális plazmakoncentrációját éhomi állapotban 0,5‑2 óra alatt éri el (középérték 1 óra), az abszolút biológiai hasznosulás 0,6%. A felszívódás mértéke lassul, ha étellel vagy itallal (kivéve a tiszta vizet) veszik be. Ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be, a biológiai hasznosulás 90%‑kal csökken az éhomi bevétellel összehasonlítva,. A biológiai hasznosulás kb. 30%‑kal csökken, ha étkezés előtt harminc perccel veszik be. Ha az ibandronsavat hatvan perccel étkezés előtt veszik be, a biológiai hasznosulás gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken.

A biológiai hasznosulás kb. 75%‑kal csökkent, ha az ibandronsav 50 mg filmtablettát standard étkezés után két órával adták. Ezért ajánlott, hogy a tablettát egy éjszakán át tartó (minimum hat órányi) éhezés után vegye be a beteg és még legalább harminc percig tovább éhezzen a tabletta bevétele után (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz vagy ürül a vizeletbe. Emberben a valóságos terminális eloszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40‑50%‑a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állatban, sem emberben nem igazolták az ibandronsav metabolizálódását.

Elimináció

Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (a becslések szerint 40‑50%), a fennmaradó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül.

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól valamint a vizsgálati módszer érzékenységétől függ. A valóságos terminális felezési idő általában 10‑60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális alkalmazás után.

Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84‑160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőknél) az össz-clearance 50‑60%‑áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm

P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populációknál

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosulása és farmakokinetikája nőknél és férfiaknál hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegekről.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav renalis clearance-e különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggést mutat a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc), akik napi 10 mg orális ibandronsav-kezelést kaptak 21 napig, 2‑3‑szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint a normális vesefunkciójú betegek (CLcr ≤ 80 ml/perc) esetében. Az ibandronsav összclearance-e 44 ml/percre csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel.. Enyhe vesekárosodásban (CLcr ≥ 50 ml/perc és <80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. Közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr ≥ 30 ml/perc és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr <30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegre vonatkozóan nincsenek ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinæmia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2)

Egy multivariációs analízisben a kort nem találták független faktornak egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor, amelyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Az ibandronsav 18 évesnél fiatalabb betegeken való alkalmazásáról nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem-klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket. A genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás

Direkt fœtalis toxicitást vagy teratogén hatás nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelést követően patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg%nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányoknál a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma) és fogelváltozások az F1 utódokban..

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz, povidon,, kroszpovidon, hidegen duzzadó keményítő, vízmentes kolloid szilicium-dioxid, glicerin dibehenát

Tablettabevonat

titán-dioxid (E171), laktóz-monohidrát, hipromellóz, makrogol 4000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6. 3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6. 4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6. 5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 60, 90 és 300 db filmtabletta PA-ALU-PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mensana Pharma Ltd.

The Black Church

St. Mary's Place, Dublin 7

D07 P4AX Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21879/01 30×

OGYI-T-21879/02 60×

OGYI-T-21879/03 90×

OGYI-T-21879/04 300×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.október 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 21.