BORTEZOMIB MSN 3,5 mg por oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib MSN 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér vagy törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Bortezomib MSN monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinációban progresszív myeloma multiplex kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már legalább 1 kezelésben részesültek, és akiknél már végeztek haemopoeticus őssejt-transzplantációt vagy erre alkalmatlanok.

A Bortezomib MSN melfalánnal és prednizonnal kombinációban olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek számára javallott, akik nem alkalmasak a nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra.

A Bortezomib MSN dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombinálva olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek indukciós kezelésére javallott, akik a nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmasak.

A Bortezomib MSN rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejt-transzplantációra.

2. Adagolás és alkalmazás

A bortezomib-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, azonban a bortezomib beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki jártas a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib feloldását kizárólag egészségügyi szakember végezheti (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek esetén, akik korábban legalább 1 kezelést kaptak)

Monoterápia

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott dózis hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², 2 héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A betegeknek a komplett válasz megerősítését követően ajánlott még 2 ciklus bortezomibot adni. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a terápia alatt, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A bortezomib-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú, nem hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön kerül ismertetésre (lásd még 4.4 pont).

Amint a toxicitás tünetei megszűnnek, a bortezomib-kezelést újra lehet indítani 25%-kal csökkentett dózissal (1,3 mg/testfelület m²-ről 1,0 mg/testfelület m²-re, 1,0 mg/testfelület m²-ről 0,7 mg/testfelület m²-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, vagy a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés leállítását, kivéve, ha a terápiás előny egyértelműen meghaladja a kockázatot.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azokat a betegeket, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kell kezelni (lásd 4.4 pont). A már súlyos neuropathiában szenvedő betegek csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

1.táblázat Ajánlott* adagolásmódosítások bortezomib-kezeléssel összefüggő neuropathia esetén:

A neuropathia súlyossága	Adagolásmódosítás
1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges
1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepesen súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az eszközöket igénylő napi tevékenységeket (Activities of Daily Living [ADL]**)	A bortezomib dózisát 1,0 mg/m2-re kell csökkenteni, vagy a bortezomib adagolási rendjét kell megváltoztatni hetente egyszer 1,3 mg/m2-re.
2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az önellátást biztosító mindennapi tevékenységeket (ADL [Activities of Daily living]***)	A bortezomib-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnése után a bortezomib-kezelés újraindítható hetente egyszer 0,7 mg/testfelület m2-re csökkentett dózissal.
4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia	A bortezomib-kezelést le kell állítani.

• Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE (Közös toxicitás kritériumok) 4.0-es verziója alapján állapították meg.

** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-, vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra stb.;

*** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², 2 héten keresztül, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m² dózisban, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, a bortezomib-injekció után.

Ez a kombinált kezelés legfeljebb 8 ciklusban alkalmazható egészen addig, amíg a betegség nem progrediál, vagy ameddig a beteg a kezelést tolerálja. A komplett válasz első megerősítését követően a komplett választ elérő betegeknél legalább 2 ciklussal folytathatják a kezelést akkor is, ha így 8 ciklusnál több kezelés szükséges. Azok a betegek, akiknél a paraproteinszintek 8 ciklust követően tovább csökkennek, szintén addig folytathatják a kezelést, ameddig az tolerálható és ameddig terápiás válasz tapasztalható.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² 2 héten át egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján kell beadni.

Azok a betegek, akiknél a kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően terápiás válasz tapasztalható, vagy akiknél a betegség stabil állapotba kerül, tovább kaphatják a kezelést ugyanebben a kombinációban legfeljebb 4 további kezelési cikluson keresztül.

A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírásban.

Dózismódosítás kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Kombinált kezelés esetén a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent ismertetett dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Adagolás korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, haemopoeticus őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény beadható intravénás vagy subcutan injekció formájában per os melfalánnal és per os prednizonnal kombinációban a 2. táblázatnak megfelelően. A kezelési ciklus 6 hetes periódust jelent. Az 1–4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer kell alkalmazni az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5–9. ciklusban a bortezomib hetente egyszer alkalmazandó az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Mind a melfalánt, mind a prednizont szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján.

Ezt a kombinált terápiát 9 kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.

2. táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib hetente kétszer (1–4. ciklus)
Hét	1.				2.		3.	4.		5.		6.
Bz (1.3 mg/m2)	1. nap	--	--	4. nap	8. nap	11. nap	Kezelési szünet	22. nap	25. nap	29. nap	32. nap	Kezelési szünet
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1. nap	2. nap	3. nap	4. nap	--	--	Kezelési szünet	--	--	--	--	Kezelési szünet
Bortezomib hetente egyszer (1–4. ciklus)
Hét	1.				2.		3.	4.		5.		6.
Bz (1.3 mg/m2)	1. nap	--	--	--	8. nap		Kezelési szünet	22. nap		29. nap		Kezelési szünet
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1. nap	2. nap	3. nap	4. nap	--		Kezelési szünet	--				Kezelési szünet

Bz = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon

Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

Új terápiás ciklus megkezdése előtt:

• a vérlemezkeszám ≥ 70 × 10⁹/l, az abszolút neutrofilszám ≥1,0 × 10⁹/l kell, hogy legyen;

• a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre kell mérséklődniük.

2. táblázat: Dózismódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib-terápia esetén

Toxicitás	Adagolásmódosítás vagy -késleltetés
Hematológiai toxicitás egy cikluson belül Ha tartós, 4-es fokozatú neutropenia, thrombocytopenia vagy vérzéses thrombocytopenia tapasztalható az előző ciklusban	A következő ciklusban megfontolandó a melfalán adagjának 25%-os csökkentése.
Ha a vérlemezkeszám ≤ 30 × 109/l vagy az abszolút neutrofilszám ≤ 0,75 × 109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon)	A bortezomib-terápiát nem szabad elkezdeni.
Ha egy cikluson belül több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ≥ 3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ≥ 2 adagot)	A bortezomib-adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re).
3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai toxicitások	A bortezomib-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődik. Ezt követően a bortezomib újra kezdhető egy fokozattal csökkentett dózisszinten (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomib adagolását fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell az 1. táblázatban leírtak szerint.

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírást.

Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

Dexametazonnal kombinált terápia

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban 2 héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 3 hetes időszak 1 kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont per os 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.

Ezt a kombinált kezelést 4 kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.

Talidomiddal és dexametazonnal kombinált terápia

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, 2 héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak 1 kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont per os 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.

A talidomidot per os napi 50 mg adagban kell beadni az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra, majd a második kezelési ciklustól naponta további 200 mg-ra lehet emelni (lásd 4. táblázat).

Ez a kombinált kezelés 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazható. A legalább részleges remissziót mutató betegeknél további 2 kezelési ciklus alkalmazása javasolt.

4. táblázat: Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Bz + Dx	1–4. ciklus
Hét	1.		2.		3.
Bz (1.3 mg/m2)	1., 4. nap		8., 11. nap		kezelési szünet
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap		8., 9., 10., 11. nap		-
Bz + Dx + T	1. ciklus
Hét	1.	2.		3.		4.
Bz (1.3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
T 50 mg	Naponta	Naponta		-		-
T 100 mga	-	-		Naponta		Naponta
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-		-
2–4. ciklusb
Bz (1.3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
T 200 mga	Naponta	Naponta		Naponta		Naponta
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-		-

^a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát a beteg tolerálja, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a második ciklustól 200 mg-ra lehet emelni.

^b legfeljebb 6 cikluson keresztül adható azoknak a betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően.

Dózismódosítások transzplantációra alkalmas betegeknél

A bortezomib dózismódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, toxicitás esetén mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint.

Adagolás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP terápia)

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², 2 héten keresztül az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12‑21. napok között 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus 1 kezelési ciklusnak felel meg. 6 bortezomib-ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib-ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszereket kell beadni, intravénás infúzióban: rituximab 375 mg/m², ciklofoszfamid 750 mg/m² és doxorubicin 50 mg/m².

A prednizont 100 mg/m² per os dózisban minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján kell beadni.

Dózismódosítás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Új kezelési ciklus elkezdése előtt:

• A thrombocytaszámnak ≥ 100 000 sejt/mikroliternek, az abszolút neutrophilszámnak (absolute neutrophils count – ANC) ≥ 1500 sejt/mikroliternek kell lennie.

• A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell, hogy legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén.

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl.

• A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük.

A bortezomib-kezelést le kell állítani bármilyen, legalább 3-as fokozatú, bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3-as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén a helyi elfogadott gyakorlat szerint adhatók granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok. A kezelési ciklus többszöri késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok profilaktikus adását. Amikor az klinikailag indokolt, a thrombocytopenia kezelésére mérlegelendő thrombocyta-transzfúzió adása.

5. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás	Az adagolás módosítása vagy késleltetése
Hematológiai toxicitás
≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter	A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ≥ 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma pedig a ≥ 25 000 sejt/mikroliter értéket. Ha a bortezomib kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomib adását abba kell hagyni. Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét adható.
Ha a bortezomib adagolásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/ mikroliter	A bortezomib-terápiát el kell halasztani.
A bortezomibbal összefüggőnek vélt, ≥ 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitások	A bortezomib-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitás 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhül. Ezt követően a bortezomib adagolását egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét el lehet kezdeni. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomibot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitás jelentkezésekor mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.

Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen, erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási ajánlás nem adható.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyet köpenysejtes lymphomában szenvedő, korábban nem kezelt betegekkel végeztek, a bortezomib expozíciónak kitett betegek 42,9%-a a 65–74 éves, illetve 10,4%-a a ≥ 75 éves korcsoportba tartozott. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, őket az ajánlott adaggal kell kezelni. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m²-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg toleranciájától függően megfontolható az adag 1,0 mg/m²-re történő további emelése vagy 0,5 mg/m²-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat és 4.4 és 5.2 pont).

6. táblázat: A bortezomib kezdő dózisának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A májkárosodás mértéke*	Bilirubinszint	GOT- (ASAT-) szintek	A kezdő dózis módosítása
Enyhe	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Nem szükséges
> 1,0 × – 1,5 × ULN	Bármilyen	Nem szükséges
Közepesen súlyos	> 1,5 × – 3 × ULN	Bármilyen	Az első terápiás ciklusban a bortezomib-adagot 0,7 mg/m2-re kell csökkenteni. A további ciklusokban a beteg toleranciájának függvényében mérlegelni kell a dózis 1,0 mg/m2-re emelését vagy 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését.
Súlyos	> 3 × ULN	Bármilyen

Rövidítések: GOT = szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT = aszpartát aminotranszferáz; ULN = a normálérték felső határa;

* A májkárosodás mértéke (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján került megállapításra.

Vesekárosodás

A bortezomib farmakokinetikája nem változik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] > 20 ml/perc/1,73 m²), ezért dózismódosítás nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m²). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis-kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható.

A bortezomibot más módon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció

Az elkészített bortezomib 3,5 mg-os oldatot 3–5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekció formájában kell beadni, majd a kanült 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval kell átmosni. A bortezomib egymást követő dózisainak beadása között legalább 72 órának kell eltelnie.

Subcutan injekció

Az elkészített bortezomib 3,5 mg-os oldatot subcutan a combba (jobb vagy bal) vagy a hasba (jobb vagy bal oldalon) kell beadni. Az oldatot subcutan 45–90°-os szögben kell befecskendezni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő alkalmazások során.

Amennyiben a bortezomib subcutan beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor vagy hígabb bortezomib oldatot kell subcutan beadni (a bortezomib feloldásakor 1 mg/ml koncentrációt kell előállítani a 2,5 mg/ml helyett), vagy javasolt az intravénás injekcióra történő átállás.

Amikor a bortezomib más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, bortezomib-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. Talidomid alkalmazásakor különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedésekre vonatkozó követelményekre (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, a hasmenést, a hányást és a székrekedést is, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos esetekről nem gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). Következésképp, azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő, myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulatív thrombocytopeniának. A mért átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50% a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti < 75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén a 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤ 25 000/mikroliter thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, amikor a thrombocytaszám < 10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám > 75 000/mikroliter volt, a 309 beteg mindössze 14%-ánál mértek ≤ 25 000/mikroliter értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3-as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3-as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta-transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben beszámoltak gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről, ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib-dózis előtt monitorozni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤ 30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösen közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A bortezomib-terápia alatt gyakran kell teljes vérkép- és minőségi vérképellenőrzést végezni, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta-transzfúzió adása mérlegelendő, amikor klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia-stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, esetükben monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azokat. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok adhatók. Amennyiben a kezelési ciklusok többször is elhalasztásra kerülnek, meg kell fontolni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster-vírus reaktiváció

A bortezomibbal kezelt betegeknél javasolt az antivirális profilaxis.

A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib + melfalán + prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán + prednizon kezelésben részesülőknél (sorrendben 14% versus 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP karon, és 1,2% az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, a kezelés elkezdése előtt a HBV-fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig kell HBV-szűrést végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Mérlegelendő az antivirális szerekkel végzett profilaxis. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegnél nagyon ritkán, John Cunningham- (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, PML-hez és halálhoz vezető eseteket jelentettek. A PML-lel diagnosztizált betegek korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A PML esetek többségét az első bortezomib-adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt, illetve tünetet. PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget PML-lel foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML-diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Beszámoltak azonban szenzoros, perifériás neuropathiával társuló vagy anélkül jelentkező súlyos, motoros neuropathiás esetekről is. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát.

A betegeknél fokozott gondossággal ajánlott figyelemmel kísérni a neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfortérzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség.

A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt azoknál, akik a gyógyszert subcutan kapták, és 41% az inravénás kezelésben részesülők csoportjában (p = 0,0124). A perifériás neuropathia ≥ 3-as súlyossági fokozata a subcutan csoport 6%-ánál fordult elő, míg az intravénás injekcióval kezelt csoportban 16% nál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban.

A perifériás neuropathia kialakulását, vagy a meglévő neuropathia rosszabbodását tapasztaló betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni, továbbá esetükben szükség lehet a bortezomib-dózis vagy az adagolási rend megváltoztatására, illetve a subcutan alkalmazási módra történő átállásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

A bortezomib és ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelendő a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathia mellett az autonóm idegrendszerre kiterjedő, vegetatív neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotonia és a súlyos, ileussal járó constipatio. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.

Görcsrohamok

Nem gyakran görcsrohamokat jelentettek olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatát hordozó betegeknél fokozott körültekintés szükséges.

Hypotonia

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gyakran fordul elő orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. A bortezomib-kezelés előtt nem voltak orthostaticus hypotoniára utaló jelek azoknál a betegeknél, akiknél az (intravénásan alkalmazott) bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia jelentkezett. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bolus infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény mechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetatív neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel, illetve a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése magában foglalhatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatását, rehidrációt, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazását. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén forduljon orvoshoz.

Posterior reverzibilis encephalopathia-szindróma (PRES)

Bortezomibot kapó betegeknél beszámoltak PRES esetekről. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, amely görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában jelentkezhet. Az agy képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonancával (Magnetic Resonance Imaging/MRI) történő vizsgálatát kell alkalmazni a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott monitorozása szükséges.

Electrocardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során a QT-intervallum megnyúlásának izolált eseteiről számoltak be, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, például pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdőbeszűrődés és akut respiratoricus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset halálos kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, amely a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén azonnal fel kell állítani a diagnózist, és a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt.

Egy klinikai vizsgálatban 2 beteg (2 közül), akik nagy dózisú (naponta 2 g/m²) citarabint kaptak folyamatos infúzióban, 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (naponta 2 g/m²) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a veseszövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett dózisaival kell kezelni a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hepatikus reakciók

Májelégtelenség ritka eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek, és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés leállítását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumorterhelés. Az ilyen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Azokat a betegeket, akik a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapják szoros monitorozás alatt kell tartani. Körültekintően kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésük során elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Potenciálisan immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran olyan potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat jelentettek, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést le kell állítani.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek gyenge gátlója. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amelyben az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib AUC középértéke 35%-kal emelkedett (CI_90% [1,032–1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, szorosan monitorozni kell.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amelyben az erős CYP219-gátló omeprazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a beválogatott 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, amelyben az erős CYP3A4-induktor rifampicin (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a bortezomib AUC középértékének 45%-os csökkenését mutatta ki 6 beteg adatai alapján. Ezért bortezomib és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Amikor ugyanebben a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban a gyengébb CYP3A4-induktor dexametazon bortezomib (intravénásan beadva) farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték 7 beteg adatai alapján, nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran, hyperglykaemiáról pedig gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Férfi- és fogamzóképes korban lévő nőbetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően.

Terhesség

A terhesség alatti bortezomib-expozíció tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem teljesen tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib parturitióra és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib alkalmazása nem javallott terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomib-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha teljesülnek a talidomid terhességmegelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelésben részesülő betegeknek részt kell venniük a talidomid terhességmegelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A bortezomibbal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást, ezért a betegeknek gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság ajánlott, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások többek között a szívelégtelenség, tumorlízis-szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a hányás, a fáradtság, a láz, a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, a perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros neuropathiat is), a fejfájás, a paraesthesia, az étvágycsökkenés, a dyspnoe, a bőrkiütés, a herpes zoster és a myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban felsorolt nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg összesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m² bortezomibbal, és ezeket az adatokat a 7. táblázat tartalmazza.

Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek felsorolásra. Az előfordulási gyakoriság a következők szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 verziója alapján készült.

A táblázat azokat a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a klinikai vizsgálatok során nem észleltek.

7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, és az összes, a forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül^#

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formákat is), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
Nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve a septicus sokkot is)*, bronchopneumonia, herpeszvírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (beleértve a Staphylococcust is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus-fertőzés, fogfertőzés*
Ritka	meningitis (beleértve a bakteriális formát is), Epstein–-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság-szindróma
Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Ritka	rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*
Gyakori	leukopenia*, lymphopenia*
Nem gyakori	pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#
Ritka	disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek k.m.n., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is)#, vérképzőszervi betegségek k.m.n., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angioodema#, túlérzékenység*
Ritka	anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori	Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás
Ritka	hypothyreoidismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	étvágycsökkenés
Gyakori	dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzimeltérések*
Nem gyakori	tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
Ritka	hypermagnesaemia*, acidosis, az elektrolitháztartás egyensúlyzavara*, folyadéktúlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	hangulatzavarok és -betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok*
Nem gyakori	mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság
Ritka	öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*,
Gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve a syncopet is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*
Nem gyakori	tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia-szindróma#, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia
Ritka	agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve a subarachnoidealis vérzést)*, agyödéma, tranziens ischaemias attak, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindróma, cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelőkompresszió, kognitív zavar k.m.n., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek k.m.n., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*
Nem gyakori	szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#, blepharitis#, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szemváladék-képződés
Ritka	cornealézió*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve a szemhéjakat is) k.m.n., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	vertigo*
Nem gyakori	dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfortérzés*
Ritka	fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek k.m.n.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	szívtamponád#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillációt is), szívelégtelenség (beleértve a bal és jobb kamrai szívelégtelenséget is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve a pericardialis folyadékgyülemet)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia
Ritka	pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve a cardiogen shockot), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia*
Nem gyakori	cerebrovascularis történés#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés-összeomlás (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve a perirenalis haematomát is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)*
Ritka	perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, vénaelszíneződés, vénás elégtelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*
Nem gyakori	tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve az akut formát is), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás
Ritka	légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, hasmenés*, constipatio
Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia
Nem gyakori	pancreatitis (beleértve: a krónikus pancreatitist is)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve a vékonybél-obstructiot és az ileust)*, abdominalis diszkomfortérzés, szájnyálkahártya-fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastrooesophagealis refluxbetegség*, colitis (beleértve a Clostridium difficile fertőzést)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség k.m.n, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége*
Ritka	akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajakfájdalom, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	kóros májemzimértékek*
Nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegségeket), hepatitis*, cholestasis
Ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari-szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr
Nem gyakori	erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens–Johnson-syndroma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok*
Ritka	bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek k.m.n, erythrosis, bőrfekély, körömrendellenesség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	vázizomrendszeri fájdalom*
Gyakori	izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség
Nem gyakori	izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedésérzet
Ritka	rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocsfájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszöveti fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	vesekárosodás*
Nem gyakori	akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria
Ritka	húgyhólyag irritáció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio
Ritka	testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek	Ritka	aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtságérzet, asthenia
Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet*
Nem gyakori	általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúságérzés megváltozása*, mellkasi diszkomfortérzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén*
Ritka	halál (beleértve a hirtelen halált), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve a hiatus herniat)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentestérzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	testtömegcsökkenés
Nem gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeértékek*, testtömeg-növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív proteinszint
Ritka	kóros vérgázértékek*, electrokardiogram-eltérések (beleértve a megnyúlt QT-t)*, kóros INR (Nemzetközi Normalizációs Ráta)*, csökkent gyomor-pH, fokozott thrombocytaaggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati eredmények*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	elesés, contusio
Ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések*
Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások	Ritka	macrophag activatio

k.m.n = külön megnevezés nélkül.

• egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.

• A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

A 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m² javasolt dózisban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, és a 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt beteg esetében a bortezomib biztonságossági profilja közel azonosnak bizonyult ahhoz, amit a myeloma multiplexes betegeknél megfigyeltek, a fő különbségek alább kerülnek ismertetésre. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer által előidézett mellékhatás volt a hepatitis B-fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Mivel ezen események a két terápiás karon hasonló gyakorisággal fordultak elő, ez arra utal, hogy az ilyen, gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók önmagában a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekkel összevetve a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban jelentős különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségeinek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek előfordulási gyakorisága ≥ 1%, és amelyek a BzR-CAP-karon hasonló gyakorisággal vagy gyakrabban fordultak elő, és amelyek legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben vannak a BzR-CAP-kar összetevőivel, alább a 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BzR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyekről a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján úgy gondolták, hogy legalább lehetségesen vagy valószínűleg ok-okozati összefüggésben vannak a bortezomibbal.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 - 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	pneumonia*
Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formát is), herpesvírus-fertőzés*,bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex*
Nem gyakori	hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
Nem gyakori	pancytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	túlérzékenység*
Nem gyakori	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
Gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
Nem gyakori	tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	alvászavarok és alvásproblémák*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*
Gyakori	neuropathiák*, motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia
Nem gyakori	a vegetatív idegrendszer egyensúlyzavara
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	látászavar*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	dysacusis (beleértve a tinnitust is)*
Nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*
Nem gyakori	cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
Nem gyakori	akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés
Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*
Nem gyakori	colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitist is)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is)
Nem gyakori	májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	hajbetegség*
Nem gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	húgyúti fertőzés*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtságérzet, asthenia
Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás, reakció az injekció beadási helyén*, rossz közérzet*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros proteinvizsgálati eredmények*, testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés

* Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Herpes zoster-vírus reaktiváció

Myeloma multiplex

A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Bz+M+P-karon. A Bz+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma

Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BzR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelésben (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R-CHOP) részesülő betegek közül 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B-fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén

Myeloma multiplex

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9. táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	BzDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BzTDx (N = 130)
PN incidenciája (%)
PN minden súlyossági foka	3	15	12	45
≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
≥ 3-as súlyossági fokú PN	< 1	5	0	5
Kezelés megszakítása PN miatt (%)	< 1	2	1	5

VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzDx = bortezomib, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon;

BzTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia

Megjegyzés: A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, motoros peripheriás neuropathia, peripheriás sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

Köpenysejtes lymphoma

A LYM-3002 vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib-kezelést adtak, a kombinált rezsim mellett előforduló perifériás neuropathia gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

10. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma szerint

	BzR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
PN incidenciája (%)
PN minden súlyossági foka	30	29
≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
Kezelés megszakítása PN miatt (%)	2	< 1

BzR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Köpenysejtes lymphomában szenvedő idős betegek

A BzR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65–74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. Habár a ≥ 75 éves betegek sem a BzR-CAP, sem a R-CHOP kezelési rendeket nem tolerálták jól, a súlyos mellékhatások gyakorisága a BzR-CAP-karon 68% volt, szemben az R-CHOP kezelést kapók 42%-ával.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápia intravénás alkalmazásakor, illetve subcutan alkalmazva

A III. fázisú vizsgálatban bortezomibot subcutan kapó betegeket összehasonlítva azokkal, akik a gyógyszert intravénásan kapták, a kezeléssel összefüggő mellékhatások – amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak – összesített előfordulási gyakorisága 13%-kal, a bortezomib-kezelést abbahagyók aránya 5%-kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest az összesített előfordulási gyakoriság 12–15%-kal alacsonyabb volt: diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák. Továbbá a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelésmegszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb.

A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6 nap alatt szűntek meg, 2 betegnél az adag módosítására volt szükség. 2 betegnél (1%) lépett fel súlyos reakció, 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan, és 7% az intravénás kezelési csoportban. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan, és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, olyan visszaeső betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (55%), a neuropathia (40%), az anaemia (37%), a hasmenés (35%) és a constipatio (28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3-as súlyossági fokban a betegek sorrendben 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagban akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonságossági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.

A bortezomib túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású gyógyszerek adása) és a testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX32.

Hatásmechanizmus

A bortezomib proteaszóma-inhibitor, amelyet speciálisan az emlőssejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérjekomplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist, és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 mikroM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteázenzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszómagátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t_1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediálta proteaszómagátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa-B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasisképződést. Myelomában a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszómagátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumormodellen, így myeloma multiplexben vizsgálva, a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast-differenciálódást és -aktivitást, valamint gátolja az osteoclast-funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben

Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt elrendezésű vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 beteggel annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib (intravénásan alkalmazva 1,3 mg/m² dózisban) melfalánnal (9 mg/m²) és prednizonnal (60 mg/m²) kombinációban javítja-e a progresszióig eltelt időt (TTP) a melfalánnal (9 mg/m²) és prednizonnal (60 mg/m²) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt állították le idő előtt. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky teljesítménystátusz mediánértéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105 g/l, és a vérlemezkeszám mediánértéke 221,5 × 10⁹/l volt. Hasonló volt azon betegek aránya, akiknél a kreatinin-clearance <30 ml/percnek bizonyult (3% az egyes terápiás karokon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő, teljesült és az M+P-kar betegeinek Bz+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a Bz+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Bz+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4 hónap, illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont	Bz+M+P	M+P
	n = 344	n = 338
A progresszióig eltelt idő Események n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediána (95%-os CI)	20,7 hónap (17,6; 24,7)	15,0 hónap (14,1; 17,9)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-értékc	0,000002
Progressziómentes túlélés Események n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediána (95%-os CI)	18,3 hónap (16,6; 21,7)	14,0 hónap (11,1; 15,0)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-értékc	0,00001
Teljes túlélés* Események (halál) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediána (95%-os CI)	56,4 hónap (52,8; 60,9)	43,1 hónap (35,3; 48,3)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,695 (0,567; 0,852)
p-értékc	0,00043
Válaszarány Populációe n = 668	n = 337	n = 331
Teljes remisszió (CR)f n (%)	102 (30)	12 (4)
Részleges remisszió (PR)f n (%)	136 (40)	103 (31)
Közel teljes remisszió (nCR) n (%)	5 (1)	0
Teljes + részleges remisszió (CR+PR)f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-értékd	< 10-10
Szérum M-proteinszint-csökkenés Populációg n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges remisszióban
Medián	1,4 hónap	4,2 hónap
A válasz tartamának mediánjaa
Teljes remisszió (CR)f	24,0 hónap	12,8 hónap
Teljes+részleges remisszió (CR+PR)f	19,9 hónap	13,1 hónap
A következő kezelésig eltelt idő Események n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediána (95%-os CI)	27,0 hónap (24,7; 31,1)	19,2 hónap (17,0; 21,0)
Relatív hazárdb (95%-os CI)	0,557 (0,462; 0,671)
p-értékc	< 0,000001

^a Kaplan–Meier becslés.

^b A relatív hazárd becslése a béta₂-mikroglobulin, albumin és régióstratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd.

^c A béta₂-mikroglobulin, albumin és régióstratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke.

^d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke.

^e A válaszpopuláció azokat a betegeket tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt.

^f CR = teljes remisszió; PR = részleges remisszió. EBMT kritériumok.

^g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg.

* Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul.

CI = konfidenciaintervallum.

Őssejt transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt elrendezésű, multicenteres, III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának igazolására, az őssejtbeültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még nem kezelt myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BzDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BzDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv.1,3 mg/m² az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1–4. és a 9–12. napokon, az 1. és 2. ciklusban és az 1–4. napokon a 3. és 4. ciklusban).

Autológ őssejtbeültetésben 198 beteg (82%) részesült a VDDx, és 208 beteg (87%) a BzDx-csoportban. A betegek többsége egyetlen egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai- és kiindulási kórképjellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55% volt férfi, és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx-, és 11 hét a BzDx-csoportban. A kezelés ciklusszámának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzDx	VDDx		OR; 95%-os CI; p-értéka
IFM-2005-01	n = 240 (ITT populáció)	n = 242 (ITT populáció)
RR (indukció utáni)		6,2 (3.5; 10,0)		2,58 (1,37; 4,85); 0,003
*CR+nCR	14,6 (10,4; 19,7)
CR+nCR+VGPR+PR	77,1 (71,2; 82,2)	60,7(54,3, 66,9)		2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
% (95%-os CI)
RR (transzplantáció
utáni)b
CR+nCR	37,5 (31,4; 44,0)	23,1(18,0; 29,0)		1,98 (1,33, 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR	79,6 (73,9; 84,5)	74,4(68,4, 79,8)		1,34 (0,87; 2,05); 0,179
% (95%-os CI)

CI = konfidecia intervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = kezelésbe bevont; RR = válaszadási arány;

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexametazon; VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR = nagyon jó részleges remisszió; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados.

* Elsődleges végpont

^a az OR a válaszadási arányokra a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel-teszt szerint.

^b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18%] a BzDx-csoportban, és 52/242 [21%] a VDDx-csoportban).

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz-tartalmú indukciós kezelés.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BzTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomid-dexametazonnal [TDx, n = 127]. A BzTDx-csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m² az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a12. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1–4. és a 8–11. napokon), és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1‑14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15–28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott.

Egyetlen, egyszeres autológ őssejt-transzplantációban 105 beteg (81%) részesült a BzTDx-, és 78 beteg (61%) a TDx-csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BzTDx- és a TDx-csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs. 56 év volt, 99% vs. 98% volt fehérbőrű, és 58% vs. 54% volt férfi. A BzTDx-csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagy kockázatú csoportba, míg a TDx-csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét, a kezelési ciklusok számának medián értéke 6,0 volt mindkét kezelési csoportban.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbség a CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a bortezomib + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be.

13. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzTDx	TDx	OR; 95%-os CI; p-értéka
MMY-3010	n = 130	n = 127
	(ITT populáció)	(ITT populáció)
*RR (indukció utáni)
CR+nCR	49,2 (40,4; 58,1)	17,3 (11,2; 25,0)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
CR+nCR+PR % (95%-os CI)	84,6 (77,2; 90,3)	61,4 (52,4; 69,9)	3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (transzplantáció utáni)	55,4 (46,4; 64,1)	34,6 (26,4; 43,6)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
CR+nCR
CR+nCR+PR % (95%-os CI)	77,7 (69,6; 84,5)	56,7 (47,6; 65,5)	2,66 (1,55; 4,57); < 0,00a

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió; ITT = kezelésbe bevont; RR = válaszadási arány; Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR = esélyhányados

• Elsődleges végpont

^a az OR a válasz arányokra leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel-teszt szerint

Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben

A bortezomib-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m² dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (Dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1–3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egykaros vizsgálat volt, melybe 202, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget válogattak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek, és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében – beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is – szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést, és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-karon lévő betegeknek – a betegség státuszától függetlenül – bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib-kezelési karon mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A beválogatott 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. A terápiás válasz paraméterei csakúgy, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) – függetlenül az életkortól – szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta₂-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, teljes túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karon szignifikánsan javult.

A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (< 1 hónaptól több mint 36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai szerint magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6–9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítménystátusztól, a 13-as kromoszóma deletiotól, vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

14. táblázat: A III. fázisú (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

	III. fázisú vizsgálat		III. fázisú vizsgálat		III. fázisú vizsgálat		II. fázisú vizsgálat
	Összes beteg		Korábban egy terápiás kezelés		Korábban több mint egy terápiás kezelés		Korábban kettő vagy annál több terápiás kezelés
Az eltelt idővel összefüggő események	Bz n = 333a	Dex n = 336a	Bz n = 332a	Dex n = 119a	Bz n = 200 a	Dex n = 217a	Bz n = 202a
A progresszióig eltelt idő (TTP), napok (95%-os CI)	189b (148, 211)	106b (86,128)	212d (188, 267)	169d (105, 191)	148b (129, 192)	87b (84, 107)	210 (154, 281)
1 éves túlélés, % (95%-os CI)	80d (74, 85)	66d (59, 72)	89d (82, 95)	72d (62, 83)	73 (64, 82)	62 (53, 71)	60
Legjobb terápiás válasz (%)	Bz n = 315c	Dex n = 312c	Bz n = 128	Dex n = 110	Bz n = 187	Dex n = 202	Bz n = 193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
A terápiás válasz időtartamának mediánja Nap (hónap)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő CR+PR (napok)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Kezelésbe bevont („intent to treat”) populáció.

^b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p-érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p < 0,0001.

^c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak.

^d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet-tesztből meghatározott p-érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését.

^* CR+PR+MR; ** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = nem alkalmazható, NE = nem becsült

TTP = a progresszióig eltelt idő

CI = konfidenciaintervallum

Bz = bortezomib; Dex = dexametazon

CR = teljes remisszió; nCR = közel teljes remisszió

PR = részleges remisszió; MR = a terápiára minimálisan reagált

A II. fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib-terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib-monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.

Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

A bortezomib-kezelés subcutan, illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222, relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiket 2:1 arányban randomizáltak, és akik 8 cikluson át 1,3 mg/m² bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénásan. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján, illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥ 2-es fokozatú, vagy vérlemezkeszáma < 50 000/mikroliter volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ.

Ez a vizsgálat teljesítette elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR + PR) nem-inferioritását, mind a subcutan, mind az intravénásan alkalmazott bortezomib-monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

15. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás alkalmazását

	bortezomib intravénás kar					bortezomib subcutan kar
Értékelhető választ adó betegek	n = 73					n = 145
4 ciklus válaszaránya n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)					61(42)
p-értéka	0,00201
CR n (%)	6 (8)					9(6)
PR n (%)	25 (34)					52(36)
nCR n (%)	4 (5)					9(6)
8 ciklus válaszaránya n (%)
ORR (CR+PR)	38(52)					76(52)
p-értéka	0,0001
CR n (%)	9 (12)					15(10)
PR n (%)	29(40)					61(42)
nCR n (%)	7 (10)					14(10)
Kezelésbe bevont betegcsoportb	n = 74					n = 148
TTP, hónap		9,4			10,4 (8,5; 11,7)
(95%-os CI)		(7,6; 10,6)
relatív hazárd (95%-os CI)c		0,839 (0,564, 1,249)
p-értékd		0,38657
Progressziómentes túlélés, hónap		8,0			10,2
(95%-os CI)		(6,7; 9,8)			(8,1; 10,8)
relatív hazárd (95%-os CI)c		0,824 (0,574, 1,183)
p-értékd		0,295
1 éves összesített túlélés (%)e		76,7			72,6
(95%-os CI)		(64,1; 85,4)			(63,1; 80,0)

^a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez – amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad – tartozó p-érték.

^b 222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal.

^c A realatív hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul.

^d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt.

^e A követési idő mediánja 11,8 hónap.

Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat)

Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt elrendezésű, multicenteres vizsgálatot végeztek 646 beteggel, amely a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, a European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP esemény alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29–57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

A teljes túlélést (OS) értékelő, 8,6 év medián utánkövetési idő elteltével elvégzett végső analízis a teljes túlélés tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

A teljes túlélés (OS) medián értéke 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2–36,5 hónap) volt a bortezomib-monoterápiában részesülő betegeknél és 33,0 hónap (95% CI; 28,9–37,1 hónap) azoknál, akik bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiát kaptak.

Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal

A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közvetlen összehasonlításának hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (II. fázisú, nyílt elrendezésű MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib), és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembevételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.

127, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI, 2,045–6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI, 0,309–0,845; p = 0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI, 0,212–0,698; p = 0,001) bortezomib monterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén.

Korlátozott információ áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan. Az MMY-2036 (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy megállapítsák a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát 130, myeloma multiplexben szenvedő betegnél. Olyan bortezomib-tartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, állapotuk azonban progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével kezdték a bortezomib-kezelést 1,3 mg/m² dózissal (n = 93), vagy ≤ 1,0 mg/m² dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos adagolási renddel összhangban. Dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapott az 1. ciklusban, és további 11 betegnek adtak dexametazont a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott – EBMT feltételek szerinti – igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR) 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

A LYM-3002 vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BzR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össsze rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BzR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot (1,3 mg/m²; az 1., 4., 8., 11. nap, pihenési időszak a 12–21. napokon), 375 mg/m² iv. rituximabot az 1. nap; 750 mg/m² iv. ciklofoszfamidot az 1. nap; 50 mg/m² iv. doxorubicint az 1. nap, és 100 mg/m² prednizont kaptak per os az 1. naptól a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphomaellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ának volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BzR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BzR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

16. táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzR-CAP		R-CHOP
n: ITT betegek		243	244
Progressziómentes túlélés (IRC)a
Események n (%)	133 (54,7%)		165 (67,6%)	HRb (95%-os CI) = 0,63 (0,50;0,79) p-értékd < 0,001
Mediánc (95%-os CI) (hónap)	24,7 (19,8; 31,8)		14,4 (12; 16,9)
Válaszadási arány
n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek	229		228
Összes teljes remisszió (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)		95 (41,7%)	ORe (95%-os CI) = 1,688 (1,148; 2,481) p-értékg = 0,007
Összes válasz (CR+Cru+PR)h n(%)	211 (92,1%)		204 (89,5%)	ORe (95%-os CI) = 1,428 (0,749; 2,722) p-értékg = 0,275

1. független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok).

2. A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd az BzR-CAP előnyét mutatja.

3. A Kaplan–Meier-féle túlélési analízis alapján

4. A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul.

5. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) az BzR-CAP előnyét mutatja.

6. Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t.

7. A p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt.

8. beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre.

CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidenciaintervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelésben bevont

A vizsgáló által megállapított PFS mediánértéke 30,7 hónap volt a BzR-CAP-csoportban és 16,1 hónap az R-CHOP-csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BzR-CAP terápiás csoportnál kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (medián érték 30,5 vs. 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5 vs. 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5 hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BzR-CAP-csoportban és 18 hónap az R-CHOP-csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BzR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap vs. 15,1 hónap az R-CHOP-csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BzR-CAP-csoportban, szemben az R-CHO-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek

A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I/II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegekkel. A vizsgálat során nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatásossági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m² és hetente kétszer 1,3 mg/m² adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR-arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy, a Gyermek Onkológiai Társaság (Children’s Oncology Group) által elvégzett II. fázisú, egykarú, hatás-, biztonságossági- és farmakokinetikai vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatással van a lymphoid malignitásokban (pre-B sejtes, akut lymphoblastos leukaemia [ALL], T-sejtes ALL, és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegekre, ha a több gyógyszerből álló, reindukciós kemoterápiához bortezomibot is adnak. A hatásos, több gyógyszerből álló reindukciós kemoterápiás adagolási rendet 3 blokkban adták. A bortezomibot csak az 1. és 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerülhetők legyenek a 3. blokkban együtt adott gyógyszerekkel esetleg létrejövő, egymást átfedő toxicitások.

A teljes remissziót (complete response - CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózis felállításától számított18 hónapon belül relapszust mutató, B-ALL-ben szenvedő betegeknél (n = 27) a teljes válaszarány 67% (95%-os CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány 44% volt (95%-os CI: 26–62). A diagnózis felállításától számított 18–36 hónapon belül relapszust mutató, összes B-ALL-beteg (n = 33) esetében a teljes válaszarány 79% (95% CI: 61–91), a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány pedig 73% (95% CI: 54–85) volt. A teljes válaszarány az első relapszust elszenvedett, T-sejtes ALL-ben szenvedő betegek (n = 22) esetében 68% (95% CI: 45–86), míg a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány 67% (95% CI: 42–83) volt. A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont).

140, ALL-ben vagy LL-ben szenvedő beteget vontak be és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1–26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor bortezomibot adtak a gyermekkori B-sejtes ALL kezelésére alkalmazott standard kemoterápiás alapkezeléshez. A következő (≥ 3 fokozatú) mellékhatásokat figyelték meg nagyobb gyakoriságban a bortezomibot is tartalmazó kezelési rendben, mint amikor csak a standard alapkezelést alkalmazták a történelmi kontroll vizsgálat során: az 1. blokkban, perifériás szenzoros neuropathia (3% vs. 0%); ileus (2,1% vs. 0%); hypoxia (8% vs. 2%). Ebből a vizsgálatból nincsenek információk a perifériás neuropathia esetleges további lefolyására vagy rendeződésének arányára vonatkozóan. Ugyancsak nagyobb gyakorisággal figyeltek meg ≥ 3-as fokozatú neutropeniával társuló fertőzéseket (24% vs.19% az 1. blokkban és 22% vs.11% a 2. blokkban), emelkedett ALAT-szintet (17% vs.8% a 2. blokkban), hypokalaemiát (18% vs.6% az 1. blokkban és 21% vs.12% a 2. blokkban), továbbá hyponatraemiát (12% vs.5% az 1. blokkban, valamint 4% vs.0 a 2. blokkban).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A bortezomib 1,0 mg/m² és 1,3 mg/m² dózisú, intravénás bolus adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő, és 50 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegnél a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67–106 ng/ml között változott az 1,0 mg/m²-es, illetve 89–120 ng/ml között az 1,3 mg/m²-es dózis esetén.

A myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) betegeknek adott 1,3 mg/m² dózisú intravénás bolus vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUC_utolsó) azonos volt a subcutan, illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a C_max-értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUC_utolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18–122,80% konfidenciaintervallumokkal.

Eloszlás

A bortezomib átlagos eloszlási térfogata 1659–3294 l közötti tartományban volt, egyszeri vagy ismételt, 1,0 mg/m² vagy 1,3 mg/m² dózisú, intravénás bortezomib adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01–1,0 mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció

Emberi májmikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok mint 26S proteaszóma-gátlók, inaktívak.

Elimináció

A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t_1/2) ismételt adagokat követően a 40–193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürült az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első, 1,0 mg/m²-es, ill. 1,3 mg/m²-es dózisok után, és sorrendben 15–32 l/óra, ill. 18–32 l/óra között változott az 1,0 mg/m²-es, ill. az 1,3 mg/m²-es ismételt dózisok esetén.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5–1,3 mg/m² adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban és eltérő fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib-adagra normalizált AUC értéke enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Az adagra normalizált átlagos AUC-értékek azonban megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatinin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál (CrCl ≥60 ml/perc/1,73 m², n = 12), enyhe (CrCl = 40–59 ml/perc/1,73 m², n = 10), közepesen súlyos (CrCl = 20–39 ml/perc/1,73 m², n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/perc/1,73 m², n = 3). A vizsgálatba ugyancsak bevonták dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m² bortezomib dózist kaptak. A bortezomib-expozíció (dózisnormalizált AUC- és C_max-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Életkor

A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m²-es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2–16 éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib clearance-e a testfelület növekedésével együtt nőtt. A clearance mértani középértéke (%CV) 7,79 (25%) l/óra/m² volt, az eloszlási volumen dinamikus egyensúlyi állapotban 834 (39%) l/m²-nek, míg az eliminációs felezési idő 100 órának (44%) bizonyult. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

2. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aranyhörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszómaaberrációk) a legalacsonyabb, 3,125 mikrogramm/ml vizsgált koncentrációnál is. A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást az in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt), és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben.

Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryo-foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. A 6 hónapos, patkányokkal végzett vizsgálatban, mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető, hogy a bortezomib hatással van a hím és nőstény egyedek fertilitására. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkányokkal és majmokkal végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, ami hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, ami a perifériás vérben cytopeniákat, nyirokszövet atrophiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropathiát (majomnál, egérnél és kutyánál figyelték meg) okozott, továbbá a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően minden célszerv részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatokon végzett kísérletek alapján úgy tűnik, hogy a bortezomib csak nagyon limitált mértékben jut át – ha egyáltalán átjut – a vér-agy gáton, aminek humán jelentősége nem ismert.

A majmokkal és kutyákkal végzett cardiovascularis biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a mg/m² alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. 2-3-szorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotoniával és elhullással jár. Kutyánál a csökkent cardialis kontraktilitás és a hypotonia reagált az akutan adott pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerekre. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyákkal végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év

Elkészített oldat

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy polipropilén fecskendőben tárolva, 8 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A beadás előtt az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8 órát.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es injekciós üveg, brómbutil gumidugóval és kék polipropilén védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva.

Minden csomagolás 1 db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.

5. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések:

A bortezomib citotoxikus vegyület, ezért a készítmény kezelésekor és az oldat elkészítésekor kellő körültekintéssel kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés elkerülése érdekében.

Terhes nők a készítményt nem kezelhetik.

A bortezomib kezelésekor szigorúan be kell tartani az aszeptikus eljárásokat, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert.

Halálos kimenetelű esetek is előfordultak, amikor a bortezomibot véletlenül intrathecalisan adták be. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot nem szabad intratechalisan alkalmazni!

Utasítások az elkészítéshez:

A bortezomib elkészítését kizárólag egészségügyi szakember végezheti.

Intravénás injekció

Minden 10 ml-es bortezomib injekciós üveg tartalmát 3,5 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell óvatosan feloldani, a megfelelő méretű fecskendő alkalmazásával, és az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta és színtelen, végső pH értéke 4–7 között van.

Az elkészített oldatot szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy tartalmaz-e részecskéket, illetve elszíneződött-e. Amennyiben bármilyen elszíneződés vagy részecskék láthatók, az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Subcutan injekció

Minden 10 ml-es bortezomib injekciós üveg tartalmát 1,4 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell óvatosan feloldani, a megfelelő méretű fecskendő alkalmazásával, és az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta és színtelen, végső pH értéke 4–7 között van. Az elkészített oldatot szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy tartalmaz-e részecskéket, illetve elszíneződött-e. Amennyiben bármilyen elszíneződés vagy részecskék láthatók, az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Megsemmisítés

A bortezomib kizárólag egyszeri használatra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1

196 00 Praha 9 – Čakovice

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23446/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 22.