BORTEZOMIB SANDOZ 3,5 mg por oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Sandoz 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3,5 mg bortezomib (mannit‑boronsav‑észter formájában) injekciós üvegenként.

Feloldást követően a subcutan oldatos injekció 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

Feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér vagy törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Bortezomib Sandoz monoterápiában vagy pegilált liposzómális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinációban progresszív myeloma multiplex kezelésére javallott, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek, és akiknél már végeztek haemopoetikus őssejt‑transzplantációt vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib Sandoz melfalánnal és prednizonnal kombinációban, korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt‑transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegek számára javallott.

A Bortezomib Sandoz dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett alkalmasak a haemopoeticus őssejt‑transzplantációra.

A Bortezomib Sandoz rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejt‑transzplantációra.

2. Adagolás és alkalmazás

A bortezomib-kezelés kizárólag a kemoterápiás készítmények alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete alatt kezdhető meg, ugyanakkor a bortezomib beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib feloldását kizárólag egészségügyi szakember végezheti (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelésére (olyan betegek esetében, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A bortezomib por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², két héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapjanak bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a terápia alatt, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A bortezomibbal végzett kezelést félbe kell szakítani bármilyen, 3‑as fokozatú nem‑hematológiai toxicitás, illetve 4‑es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathiát, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Amint a toxicitás tüneti megszűnnek, a bortezomib‑kezelést újra lehet indítani 25%‑kal (1,3 mg/testfelület m²‑ről 1,0 mg/testfelület m²‑re, 1,0 mg/testfelület m²‑ről 0,7 mg/testfelület m²‑re) csökkentett dózissal. Ha a toxicitás nem szűnik meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatér, fontolóra kell venni a bortezomib‑kezelés leállítását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kockázatot.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia

Azokat a betegeket, akiknél a bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia alakult ki, az 1. táblázat alapján kell kezelni (lásd 4.4 pont). A már meglévő, súlyos neuropathiában szenvedő betegek csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib‑kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomibbal összefüggésben kialakult neuropátia esetén

A neuropátia súlyossága	Adagolás módosítása
1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges
1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepesen súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az eszközöket igénylő napi tevékenységeket [Activities of Daily Living, ADL]**)	A bortezomib dózisát 1,0 mg/m2‑re kell csökkenteni vagy a bortezomib adagolási rendjét kell megváltoztatni hetente egyszer 1,3 mg/m2‑re.
2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az önellátást biztosító mindennapi tevékenységeket [ADL]***)	A bortezomib‑kezelést vissza kell tartani a toxikus tünetek megszűnéséig. A toxikus mellékhatások megszűnését követően a Bortezomib Sandoz‑kezelés újraindítható, hetente egyszer 0,7 mg/testfelület m2‑re csökkentett dózissal.
4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropátia	A bortezomibot le kell állítani.

* Myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett fázis II és III vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolási módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0‑es verziója alapján állapították meg.

** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer‑, vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénz használatára, stb.;

*** Önellátással kapcsolatos mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan) injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m²‑es dózisban, 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, a bortezomib injekció után.

Ez a kombinált kezelés legfeljebb 8 ciklusban alkalmazható, egészen a betegség progressziójának jelentkezéséig, vagy ameddig a beteg a kezelést tolerálja. A teljes választ elérő betegek legalább 2 ciklussal folytathatják a kezelést a teljes válasz első megerősítését követően, akkor is, ha ez 8 ciklusnál több kezelést jelent. Azok a betegek, akiknél a paraprotein‑szintek 8 ciklus után tovább csökkennek, szintén addig folytathatják a kezelést, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont 20 mg‑os adagban, szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján kell beadni.

A kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ adó vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése folytatható ugyanezen kombináció legfeljebb 4 további kezelési ciklusával.

A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

Dózismódosítás progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegek kombinált kezelése során

Kombinált kezelésben a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápiára vonatkozó, fent ismertetett dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Adagolás korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, haemopoetikus őssejt‑transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióként alkalmazható per os melfalánnal és per os prednizonnal kombinációban, a 2. táblázatnak megfelelően. A kezelési ciklus 6 hetes időszakot jelent. Az 1‑4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer kell alkalmazni az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5‑9. ciklusban a bortezomib hetente egyszer alkalmazandó az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A melfalánt és a prednizont szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezt a kombinált terápiát kilenc kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.

2. táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Hetente kétszer adott bortezomib (1-4. ciklus)
Hét	1.	2.		3.	4.		5.		6.
Bz	1. -- -- 4.	8.	11.	kezelési szünet	22.	25.	29.	32.	kezelési szünet
(1,3 mg/m2)	nap nap	nap	nap		nap	nap	nap	nap
M (9 mg/m2)	1. 2. 3. 4.	--	--	kezelési szünet	--	--	--	--	kezelési szünet
p (60 mg/m2)	nap nap nap nap
Hetente egyszer adott bortezomib (5-9. ciklus)
Hét	1.	2.		3.	4.		5.		6.
Bz	1. -- -- --	8. nap		kezelési szünet	22. nap		29. nap		kezelési szünet
(1,3 mg/m2)	nap
M (9 mg/m2)	1. 2. 3. 4.	--		kezelési szünet	--				kezelési szünet
P (60 mg/m2)	nap nap nap nap

B z = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon

Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápiában

Új terápiás ciklus elindítása előtt:

• a vérlemezkeszám ≥70 × 10⁹/l, az abszolút neutrofilszám (ANC/Absolute Neutrophil Count) ≥1,0 × 10⁹/l kell, hogy legyen,

• a nem‑hematológiai toxicitásoknak 1‑es fokozatúra vagy a kiindulási értékre kell mérséklődniük.

2. táblázat: Dózismódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib‑terápia esetén

Toxicitás	Adagolás módosítása vagy késleltetése
Hematológiai toxicitás egy cikluson belül Ha tartós, 4‑es fokozatú neutropenia, thrombocytopenia, vagy vérzéses thrombocytopenia tapasztalható az előző ciklusban	A következő ciklusban megfontolandó a melfalán adagjának 25%‑os csökkentése.
Ha a vérlemezkeszám < 30 × 109/l vagy az abszolút neutrofilszám < 0,75 × 109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon)	A bortezomib‑terápiát nem szabad elkezdeni.
Ha egy cikluson belül több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során >3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során >2 adagot)	A bortezomib adagot egy dózisszinttel kell csökkenteni (1,3 mg/m2‑ről 1 mg/m2‑re vagy 1 mg/m2‑ről 0,7 mg/m2‑re).
3‑as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai toxicitások	A bortezomib‑terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1‑es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Ezt követően a bortezomib újra kezdhető egy fokozattal csökkentett dózisszinten (1,3 mg/m2‑ről 1 mg/m2‑re vagy 1 mg/m2‑ről 0,7 mg/m2‑re). A bortezomibbel összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomib adagolását fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell, az 1. táblázatban leírtak szerint.

A melfalánnal* és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

* Mefalán hatóanyag tartalmú késztímény jelenleg nincs törzskönyvezve Magyarországon.

Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt‑transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

Kombinált terápia dexametazonnal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, két héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 3 hetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont per os, 40 mg‑os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.

Ezt a kombinált kezelést négy kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.

Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 4 hetes időszak egy kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont per os, 40 mg‑os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.

A talidomidot per os, napi 50 mg dózisban kell beadni az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg‑ra lehet emelni, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhető napi 200 mg‑ra (lásd 4. táblázat).

Ez a kombinált kezelés négy kezelési cikluson keresztül alkalmazható. A legalább részleges remissziót mutató betegeknél további 2 kezelési ciklus alkalmazása javasolt.

4. táblázat: A bortezomib kombinációs terápia adagolási rendje, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

B+ Dx	1-4. ciklus
Hét		1.		2.		3.
B (1,3 mg/m2)		1., 4. nap		8., 11. nap		kezelési szünet
Dx 40 mg		1., 2., 3., 4. nap		8., 9., 10., 11. nap		-
B+Dx+T	1. ciklus
	Hét	1.		2.		3.		4.
B (1,3 mg/m2)	1., 4. nap		8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
T 50 mg	naponta		naponta		-		-
T 100 mga	-		-		naponta		naponta
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap		8., 9., 10., 11. nap		-		-
2-4. ciklusb
Hét	1.		2.		3.		4.
B (1,3 mg/m2)	1., 4. nap		8., 11. nap		kezelési szünet		kezelési szünet
T 200 mga	naponta		naponta		naponta		naponta
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap		8., 9., 10., 11. nap		-		-

B= bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid

^a Amennyiben a talidomid 50 mg‑os dózisát a beteg tolerálja, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg‑ra, illetve a második ciklustól 200 mg‑ra lehet emelni.

^b legfeljebb 6 cikluson keresztül adható azoknak a betegeknek, akiknél legalább részleges remisszió következett be a 4. ciklust követően

Az adagolás módosítása transzplantációra alkalmas betegeknél

A bortezomib dózisának módosításához a monoterápiára vonatkozóan ismertetett dózismódosítási iránymutatásokat kell követni.

Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel adják együtt, toxicitás jelentkezésekor megfontolandó ezen gyógyszerek dózisának megfelelő mértékű csökkentése az alkalmazási előírás ajánlásaival összhangban.

Adagolás köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR‑CAP)

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott adagja hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m², két héten keresztül, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12‑21. napok között 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, ugyanakkor azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszereket kell beadni, intravénás infúzióban: rituximab 375 mg/m², ciklofoszfamid 750 mg/m² és doxorubicin 50 mg/m².

Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m² per os prednizon adandó.

Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során

Új kezelési ciklus elindítását megelőzően:

• A thrombocytaszámnak ≥ 100 000 sejt/mikroliternek, az abszolút neutrophilszámnak (ANC) ≥ 1500 sejt/mikroliternek kell lennie.

• A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell, hogy legyen csontvelő‑infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl

• A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük.

A bortezomib‑kezelést le kell állítani bármilyen, legalább 3‑as fokozatú, bortezomibbal összefüggő nem‑hematológiai toxicitás (kivéve neuropátia) vagy legalább 3‑as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, elfogadott gyakorlat szerint adhatók granulocyta kolónia stimuláló faktorok. A kezelési ciklus többszöri késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére mérlegelendő thrombocyta transzfúzió adása, amikor arra klinikailag szükség van.

5. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során

Toxicitás	Az adagolás módosítása vagy késleltetése
Hematológiai toxicitás
≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter.	A bortezomib‑kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ≥ 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma pedig a ≥ 25 000 sejt/mikroliter értéket. Ha a bortezomib kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomibot le kell állítani. Ha a toxicitás rendeződik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2‑ről 1 mg/m2‑re vagy 1 mg/m2‑ről 0,7 mg/m2‑re) ismét adható.
Amennyiben a bortezomib esedékes beadásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter.	A bortezomib‑terápiát el kell halasztani.
A bortezomibbal összefüggőnek ítélt, ≥ 3‑as fokozatú nem‑hematológiai toxicitások	A bortezomib‑kezelést szüneteltetni kell, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezt követően a bortezomib adagolását egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2‑ről 1 mg/m2‑re vagy 1 mg/m2‑ről 0,7 mg/m2‑re) ismét el lehet kezdeni. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomibot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy módosítani kell a dózisát.

Ezen túlmenően, amikor bortezomibot alkalmaznak más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban, toxicitás jelentkezésekor mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.

A bortezomib alkalmazására vonatkozóan nincsenek idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt‑transzplantációra alkalmas betegekkel kapcsolatos vizsgálatok. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási ajánlás nem adható.

Egy, köpenysejtes lymphomában szenvedő, korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a bortezomib expozíciónak kitett betegek 42,9%‑a a 65‑74 éves, illetve 10,4%‑a a ≥ 75 éves korcsoportba tartozott. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR‑CAP és a R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, őket az ajánlott adaggal kell kezelni. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m²‑re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg toleranciájától függően megfontolható az adag 1,0 mg/m²‑re emelése vagy 0,5 mg/m²‑re csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

6. táblázat: A bortezomib ajánlott kezdő dózisának módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A májkárosodás mértéke*	Bilirubinszint	SGOT- (ASAT) szintek	A kezdő adag módosítása
Enyhe	≤1,0 × ULN	>ULN	Nem szükséges
>1,0 ×-1,5 × ULN	Bármilyen	Nem szükséges
Közepesen súlyos	>1,5 × 3 × ULN	Bármilyen	Az első terápiás ciklusban csökkentse a bortezomib adagot 0,7 mg/m2‑re. A további ciklusokban a beteg toleranciájának függvényében mérlegelni kell a dózis 1,0 mg/m2‑re emelését vagy 0,5 mg/m2‑re történő további csökkentését.
Súlyos	>3 × ULN	Bármilyen

Rövidítések: SGOT=szérum glutamát‑oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normálérték felső határa;

* A májkárosodás mértéke (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján került megállapításra.

Vesekárosodás

A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m²), ezért dózismódosítás nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul‑e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m²). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis kezelés után kell beadni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban kerülnek ismertetésre, adagolási ajánlás azonban nem adható.

Az alkalmazás módja

A Bortezomib Sandoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható.

A Bortezomib Sandoz semmilyen más módon nem adható be. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció

A Bortezomib Sandoz 3,5 mg-os készítmény feloldott oldatát 3‑5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekcióként kell beadni, majd a kanült 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell átmosni. A Bortezomib Sandoz egymást követő dózisainak beadása között legalább 72 órának kell eltelnie.

Subcutan injekció

A Bortezomib Sandoz 3,5 mg feloldott oldatát subcutan, a (jobb vagy bal) combba vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe kell beadni. Az oldatot subcutan, 45‑90°‑os szögben kell befecskendezni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő alkalmazások során.

Amennyiben a Bortezomib Sandoz subcutan injekció beadását követően helyi reakciók alakulnak ki az injekció beadási helyén, akkor vagy kevésbé koncentrált Bortezomib Sandoz oldatot kell subcutan beadni (a Bortezomib Sandoz 3,5 mg készítményt feloldásakor 1 mg/ml koncentrációt kell előállítani a 2,5 mg/ml helyett), illetve javasolható még az intravénás injekcióra átállás.

A Bortezomib Sandoz más gyógyszerekkel kombinált alkalmazásakor olvassa el ezen készítmények alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium‑betegség.

Bortezomib és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor olvassa el a további ellenjavallatokat az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bortezomib és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a kombinált kezelés elindítása előtt olvassa el ezen gyógyszerek alkalmazási előírását. Talidomid együttes alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi vizsgálatokra, továbbá fogamzásgátlási intézkedések is szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazásakor előfordultak fatális esetek. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot nem szabad intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib‑kezelés során. Ileus eseteiről nem gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, szoros monitorozás alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomib‑kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel valamint prednizonnal kombinációban bortezomib (BR-CAP) terápiában részesített, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib‑kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulatív thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%‑a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%‑a a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén a 21 beteg 90%‑ánál a vizsgálat során ≤25 000/mikroliter thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek azon 14%‑át is, akiknél a thrombocytaszám <10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/mikroliter volt, a 309 beteg mindössze 14%‑ánál mértek ≤25 000/mikroliter értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3‑as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezeltek körében (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3‑as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%‑a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%‑ával.

A bortezomib‑kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomib‑terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A bortezomib‑terápia alatt gyakran kell teljes vérkép és minőségi vérkép ellenőrzést végezni, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám minden egyes bortezomib‑kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR‑CAP-karon lévő betegek 78%‑ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, náluk monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és ezeket azonnal kezelni kell. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, általános gyakorlatnak megfelelően granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. Amennyiben a kezelési ciklusok többször is elhalasztásra kerülnek, meg kell fontolni granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A bortezomibbal kezelt betegeknél javasolt az antivirális profilaxis. A fázis III vizsgálatban a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezelésben részesülőknél (sorrendben 14% versus 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP-karon, és 1,2% a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés

Rituximab és bortezomib kombináció alkalmazásakor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig kell HBV‑szűrést végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib‑kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Mérlegelendő a vírusellenes szerekkel végzett profilaxis. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegnél nagyon ritkán a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok‑okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) és halálhoz vezető, eseteket jelentettek. A PML-lel diagnosztizált betegek korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A PML esetek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben PML diagnózisa gyanítható, a beteget PML-lel foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. PML diagnózisának igazolása esetén a bortezomib‑kezelést le kell állítani.

Perifériás neuropátia

A bortezomib‑kezelés nagyon gyakran összefüggésbe hozható perifériás neuropátia kialakulásával, ami többnyire szenzoros típusú. Jelentettek azonban súlyos motoros neuropathiás eseteket, szenzoros perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropátia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát.

A neuropátia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott szoros monitorozás alatt tartani.

A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázis III vizsgálatban a > 2‑es súlyossági fokú perifériás neuropátiás események előfordulási gyakorisága 24% volt azoknál, akik a gyógyszert subcutan kapták és 41% az intravénás kezelésben részesülők csoportjában (p = 0,0124). A perifériás neuropátia > 3‑as súlyossági foka a subcutan csoport 6%-ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál fordult elő (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropátia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropátia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a dózis vagy a bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz adagolási rendjének megváltoztatására vagy átállásra a subcutan (csak 3,5 mg-os esetében) alkalmazási módra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

A bortezomib és ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelendő a kezeléssel összefüggő neuropátia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropátia mellett az egyes mellékhatások, például a posturális hypotonia és a súlyos, ileussal járó constipatio kialakulásához a vegetatív neuropátia is hozzájárulhat. Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a vegetatív neuropátia milyen mértékben járul hozzá ezekhez a nemkívánatos hatásokhoz.

Görcsrohamok

Nem gyakori esetekben görcsrohamokat jelentettek olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotonia

A bortezomib‑kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél (intravénásan alkalmazott) bortezomib‑kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib‑kezelés előtt nem volt jele orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bolus infúzió beadásakor jelentkezett. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropátia összefüggésbe hozható a bortezomib‑kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulás jelentkezett, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak a visszatérő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése magában foglalhatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatását, a rehidrációt, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazását. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén forduljanak orvoshoz.

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)

Bortezomibot kapó betegeknél beszámoltak PRES eseteiről, ami egy ritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, és amely jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Az agy képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciát alkalmazó berendezéssel (MRI) végzett vizsgálatát kell alkalmazni a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib‑kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib‑kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott monitorozása szükséges.

Electrocardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT‑intervallum megnyúlását észlelték, az ok‑okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

Bortezomib‑kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindróm (ARDS) eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas‑röntgen ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén azonnali diagnosztikus értékelést kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib‑kezelés folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt.

Egy klinikai vizsgálatban a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott 2 beteg (2 közül), akik akut myeloid leukemia relapszusa miatt nagy dózisú (naponta 2 g/m²) citarabint kaptak folyamatos infúzióban, 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, így a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma nem ajánlott, amikor nagy dózisú (naponta 2 g/m²) citarabint adnak egyidejűleg folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban.

Vesekárosodás

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a vese szövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a májenzimek metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib‑expozíciója megemelkedik. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett dózisaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májreakciók

Májelégtelenség ritka eseteiről számoltak be olyan, súlyos társbetegségekben szenvedő betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib‑kezelés leállítását követően reverzíbilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumor-lízis szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek, valamint a köpenysejtes lymphoma sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor-lízis szindróma alakulhat ki. A tumor-lízis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumorterhelés. Az ilyen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a betegeket, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4‑gátlókkal együtt kapják. Körültekintően kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, továbbá kezelésük során elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran potenciálisan olyan immunkomplex‑függő reakciókat jelentettek, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib‑kezelést meg kell szakítani.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizmusában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Az erős CYP3A4‑gátló ketokonazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer‑gyógyszer interakciós vizsgálatban, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib AUC középértéke 35%‑kal emelkedett (CI_90% [1,032 – 1,772]). Ezért szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) kezelnek egyidejűleg.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, melyben az erős CYP219-gátló omeprazol, (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a beválogatott 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy, az erős CYP3A4‑induktor rifampicin (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC középértékének 45%‑os csökkenését mutatta ki, 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanebben a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amikor a gyengébb CYP3A4‑induktor dexametazon hatását értékelték az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán‑prednizon kombináció (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC átlagosan 17%‑os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran, hyperglykaemiáról pedig gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. A bortezomib‑terápiában részesülő, orális antidiabetikumot szedő betegeknél szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a bortezomib-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kerülniük kell a gyermeknemzést, amíg bortezomibot kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A terhesség alatti bortezomib expozícióra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem teljesen tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib szülésre és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomibot nem szabad alkalmazni terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomib‑kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmaznak bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség-megelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomid‑kezelésben részesülő betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség‑megelőző programjában. További információkért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.*

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomib‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A bortezomibbal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont), a kezelés megkezdése előtt a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást.

* Talidomid hatóanyag tartalmú késztímény jelenleg nincs törzskönyvezve Magyarországon.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást, ezért a betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, valamint ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomib‑kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lízis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropátia.

A bortezomib‑kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropátia

(beleértve a szenzoros neuropátiát is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg összesített adatain alapulnak, akik közül 3996‑ot kezeltek 1,3 mg/m² bortezomibbal. Ezeket az adatokat a 7. táblázat tartalmazza. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 betegnél alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - <1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 - <1/100); ritka (≥ 1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 verziója alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazást követően jelentett mellékhatás, indikációtól függetlenül#

Szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formákat is), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
Nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve a szeptikus sokkot is)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (beleértve a Staphylococcust is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés*
Ritka	meningitis (beleértve a bakteriális formát is), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma
Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Ritka	rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*
Gyakori	leukopenia*, lymphopenia*
Nem gyakori	pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#
Ritka	disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek, kmn., thrombocytopeniás purpura, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio, thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocitopeniás purpurát is) #
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angioodema#, túlérzékenység*
Ritka	anaphylaxiás sokk, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediált reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori	Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás
Ritka	hypothyreoidismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	étvágycsökkenés
Gyakori	dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypokalcaemia*, enzim eltérések*
Nem gyakori	tumor-lízis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hyperkalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
Ritka	hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok*
Nem gyakori	mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság
Ritka	öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*,
Gyakori	motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve a syncopet is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*
Nem gyakori	tremor, perifériás szenzomotoros neuropátia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma#, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia
Ritka	agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve a subarachnoidealis vérzést)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropátia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek, kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	szemduzzanat*, kóros látás*, conjunctivitis*
Nem gyakori	szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés, chalazion#, blepharitis#
Ritka	cornea lézió*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve a szemhéjakat is) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropátia#, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	vertigo*
Nem gyakori	dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort-érzés*
Ritka	fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	szívtamponád#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillációt is), szívelégtelenség (beleértve a bal és jobb kamrai szívelégtelenséget is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve a pericardialis folyadékgyülemet)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia
Ritka	pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve a cardiogen sokkot), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia*
Nem gyakori	cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve a perirenalis haematomát is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis)*
Ritka	perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*
Nem gyakori	tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve az akut formát is), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, sípoló légzés
Ritka	légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio
Gyakori	gastrointestinalis (beleértve mucosalis) vérzés *, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia
Nem gyakori	pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve a vékonybél obstructiot és az ileust)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve a Clostridium difficile fertőzést)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége*
Ritka	akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforáció*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	kóros májemzimértékek*
nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegségeket), hepatitis*, cholestasis
Ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr
Nem gyakori	erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens–Johnson-szindróma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok*
Ritka	bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek, kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	mozgásszervi fájdalom*
Gyakori	izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség
Nem gyakori	izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés érzet
Ritka	rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	vesekárosodás*
Nem gyakori	akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria
Ritka	húgyhólyag irritáció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio
Ritka	herebetegségek*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek	Ritka	aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtság érzet, asthenia
Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet*
Nem gyakori	az általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, a katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúságérzés megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén*
Ritka	halál (beleértve a hirtelen halált), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve a hiatus herniat)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	testtömeg-csökkenés
Nem gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje értékek*, testtömeg-növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív proteinszint
Ritka	kóros vérgáz-értékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve a megnyúlt QT-t)*, kóros INR (Nemzetközi Normalizációs Ráta)*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati eredmények*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	elesés, contusio
Ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arcsérülés, ízületi sérülés*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések*
Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások	Ritka	macrophag aktíváció

kmn = külön megnevezés nélkül

* egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.

# a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, indikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m² javasolt dózisban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R‑CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer által okozott mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropátia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyek előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BR-CAP-karon azonosított gyógyszer által okozott mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg a bortezomibbal oki összefüggésben lévőnek tartottak.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszer osztály	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	pneumonia*
Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formát is), herpesvírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex*
Nem gyakori	hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
Nem gyakori	pancytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	túlérzékenység*
Nem gyakori	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	étvágycsökkenés
Gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
Nem gyakori	tumor-lízis szindróma
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	alvászavarok és alvásproblémák*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	perifériás szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*,
Gyakori	neuropátiák*, motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás senzomotoros neuropátia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropátia
Nem gyakori	a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	látászavar*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	dysacusis (beleértve a tinnitust is)*
Nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*
Nem gyakori	cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen sokkot is)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
Nem gyakori	akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés
Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*
Nem gyakori	colitis (beleértve a clostridium difficile okozta colitist is)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is)
Nem gyakori	májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	hajbetegség*
Nem gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	húgyúti fertőzés*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtság érzet, asthenia
Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás, reakció az injekció beadási helyén*, rossz közérzet*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés

• Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Herpes zoster vírus reaktivációja

Myeloma multiplex

A betegek 26%‑a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P-karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%‑os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%‑kal.

Köpenysejtes lymphoma

Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés

Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

Perifériás neuropátia kombinált kezelése esetén

Myeloma multiplex

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropátia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9. táblázat: Perifériás neuropátia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropátia miatt megszakított kezelés száma szerint

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (n = 239)	BDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BTDx (n = 130)
PN incidenciája (%)
PN minden súlyossági foka	3	15	12	45
≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
≥ 3-as súlyossági fokú PN	< 1	5	0	5
Kezelés megszakítása PN miatt (%)	< 1	2	1	5
VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx = bortezomib, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia Megjegyzés: A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, motoros peripheriás neuropathia, peripheriás sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

Köpenysejtes lymphoma

A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib‑kezelést adtak a kombinált rezsim mellett előforduló perifériás neuropátia gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

10. táblázat: A perifériás neuropátia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropátia miatti abbahagyása

	BR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
PN incidenciája (%)
PN minden súlyossági foka	30	29
≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
Kezelés megszakítása PN miatt (%)	2	< 1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R‑CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magában: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Köpenysejtes lymphomában szenvedő idős betegek

A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%‑a volt 65‑74 éves, 10,4%‑a pedig ≥75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP, illetve 42% az R-CHOP kezelésben részesülők körében.

Bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióban

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomibot monoterápiaként intravénásan, illetve subcutan alkalmazva

A fázis III vizsgálatban bortezomibbal subcutan kezelt betegeket összehasonlítva azokkal, akik a gyógyszert intravénásan kapták, a kezeléssel összefüggő mellékhatások - amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak - összesített előfordulási gyakorisága 13%‑kal, a bortezomib‑kezelést abbahagyók aránya 5%‑kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a hasmenés, gastrointestinalis- és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropátiák összesített előfordulási gyakorisága 12%‑15%‑kal alacsonyabb volt. Továbbá a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropátiák előfordulási gyakorisága 10%‑kal, a perifériás neuropátia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%‑kal volt alacsonyabb.

A subcutan alkalmazás során a betegek 6%‑ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6 nap alatt szűntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib‑kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó terápiára, a betegek legalább 25%‑ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (55%), neuropátia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%) volt. Perifériás neuropátiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3‑as súlyossági fokban a betegek sorrendben 40%‑ánál, valamint 8,5%‑ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagban akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.

A bortezomib túladagolásnak nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén támogató kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

Hatásmechanizmus

A bortezomib egy proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 mikromol koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500‑szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t_1/2) disszociál, így bizonyíva, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt‑sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

A kísérletek igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben

Egy prospektív, fázis III, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 beteg bevonásával annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib (intravénásan alkalmazva 1,3 mg/m² dózisban) melfalánnal (9 mg/m²) és prednizonnal (60 mg/m²) kombinációban javítja-e a progresszióig eltelt időt (TTP) a melfalánnal (9 mg/m²) és prednizonnal (60 mg/m²) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt állították le idő előtt. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% a Karnofsky teljesítménystátusz medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105 g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5 × 10⁹/l volt. Azon betegek aránya, akinél a kreatinin‑clearance <30 ml/perc hasonló volt (3% az egyes terápiás karokon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek B+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4 hónap illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont	B+M+P		M+P
	n=344		n=338
A progresszióig eltelt idő
Események n (%)	101 (29)		152 (45)
Mediána (95%-os CI)	20,7 hónap		15,0 hónap
	(17,6 – 24,7)		(14,1 – 17,9)
Relatív hazárdb		0,54
(95%-os CI)	(0,42, 0,70)
p-értékc		0,000002
Progressziómentes túlélés
Események n (%)	135 (39)		190 (56)
Mediána (95%-os CI)	18,3 hónap		14,0 hónap
	(16,6 – 21,7)		(11,1 – 15,0)
Relatív hazárdb		0,61
(95%-os CI)	(0,49 – 0,76)
p-értékc		0,00001
Összesített túlélés*
Események (halál) n (%)	176 (51,2)		211 (62,4)
Mediána	56,4 hónap		43,1 hónap
(95%-os CI)	(52,8, 60,9)		(35,3, 48,3)
Relatív hazárdb		0,695
(95%-os CI)	(0,567, 0,852)
p-értékc		0,00043
Válaszarány	n=337		n=331
populációe n = 668
Teljes remisszió (CR)f n (%)	102 (30)		12 (4)
Részleges remisszió (PR)f n (%)	136 (40)		103 (31)
Közel teljes remisszió n (%)	5 (1)		0
Teljes + részleges remisszió (CR+PR)f n (%)	238 (71)			115 (35)
p-értékd	<10-10
Szérum M-proteinszint csökkenés	n=336		n=331
populációg n=667
≥90% n (%)	151 (45)			34 (10)
Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges remisszióban
Medián	1,4 hónap		4,2 hónap
A válasz tartamának mediánjaa
Teljes remisszió (CR)f	24,0 hónap		12,8 hónap
Teljes+részleges remisszió (CR+PR)f	19,9 hónap		13,1 hónap
A következő kezelésig eltelt idő	224 (65,1)		260 (76,9)
Események n (%)
Mediána (95%-os CI)	27,0 hónap (24,7, 31,1)		19,2 hónap (17,0, 21,0)
Relatív hazárdb	0,557
(95%-os CI)	(0,462, 0,671)
p-értékc	<0,000001

1. K aplan-Meier becslés.

2. A relatív hazárd becslése a β₂-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd.

3. A β₂-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke.

4. A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke.

5. A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt.

6. CR = Teljes remisszió PR = Részleges remisszió. EBMT kritériumok.

7. Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg.

* Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul.

CI=Konfidencia intervallum

Őssejt transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt, multicenteres fázis III vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01‑es vizsgálatban bortezomib dexametazon kombinációját (BDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3 mg/m² az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1 - 4 és a 9 - 12. napokon, az 1. és 2. ciklusban és az 1– 4 napokon a 3. és 4. ciklusban).

Autológ őssejt beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55% volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx és 11 hét a BDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és az össz‑túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BDx	VDDx	OR; 95%-os CI; p-értéke
IFM-2005-01	n=240 (ITT populáció)	n=242 (ITT populáció)
RR (indukció utáni) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR	14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); <0,001
RR (transzpl. utáni)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95%-os CI)	37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelésre beválogatott; RR=válaszadási arány; Bz= bortezomib; BDx= bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.

• Elsődleges végpont

1. az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint.

2. A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18%] a BDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban).

Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomid -dexametazonnal [TDx, n = 127]. A BTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m² az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1 - 4 és a 8 - 11 napokon) és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1 – 14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15 – 28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott.

Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs. 56 év volt, 99% vs. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs. 54%-uk volt férfi. A BTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagy kockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR-ben a bortezomibbal kombinált dexametazon + talidomid javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és az össz-túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be.

13. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BzTDx	TDx	OR; 95%-os CI; p-értéka
MMY-3010	n=130 (ITT populáció)	n=127 (ITT populáció)
*RR (indukció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95%-os CI)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (transzplantáció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% -os CI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; Bz= bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; HR=relatív hazárd; OR=esélyhányados; OS=teljes túlélés; TTP=progresszióig eltelt idő

*Elsődleges végpont

^a OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint

Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a B tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben

A bortezomib‑kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m² dózisban. Az egyik egy fázis III, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3 kezelésben részesültek. A másik egy fázis II, egykarú vizsgálat volt, melybe 202, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A fázis III vizsgálatban a bortezomib‑kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-karban lévő betegeknek - a betegség státuszától függetlenül – bortezomib‑kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A bevont 669 beteg közül 245 (37%) 65 éves vagy annál idősebb volt. A terápiás válasz paraméterei, csakúgy, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta₂-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib karban szignifikánsan javult.

A fázis II vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (<1 hónaptól több mint 36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a beteg állapotától, a teljesítmény-státuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

14. táblázat: A fázis III (APEX) és fázis II vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

	fázis III vizsgálat		fázis III vizsgálat		fázis III vizsgálat		fázis II vizsgálat
	Öszes beteg		Korábban egy terápiás kezelés		Korábban több mint egy terápiás kezelés		Korábbian ≥ 2 terápiás kezelés
Az eltelt idővel összefüggő események	B n=333a	Dex n=336a	B n=332a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
A progresszióig eltelt idő (TTP), napok (95%-os CI)	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1 éves túlélés, % (95%-os CI)	80d (74, 85)	66d (59, 72)	89d (82, 95)	72d (62, 83)	73 (64, 82)	62 (53, 71)	60
Legjobb terápiás válasz (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
A terápiás válasz időtartamának mediánja nap (hónap)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő CR+PR (napok)	43	43	44	46	41	27	38*

1. Kezelendő („intent to treat”) populáció.

2. Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001.

3. A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak.

4. A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=Nem alkalmazható, NE=Nem becsült

TTP = A progresszióig eltelt idő

CI=Konfidencia intervallum

Bz=bortezomib; Dex = dexametazon

CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió,

PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált

A fázis II vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib‑terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib‑kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib‑dexametazon kombinációs terápiában, és 18% mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.

Bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióban

Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a 3,5 mg por oldatos injekcióhoz esetén

A bortezomib‑kezelés subcutan illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, fázis III nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiket 2:1 arányban randomizáltak és 8 cikluson át 1,3 mg/m² bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján, illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50 000/μl volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ.

Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR + PR) nem-inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

15. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás alkalmazását a 3,5 mg mg por oldatos injekcióhoz esetén

	Bortezomib intravénás kar		Bortezomib subcutan kar
Értékelhető választ adó betegcsoport	n=73		n=145
4 ciklus válaszaránya n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)		61 (42)
p-értéka		0,00201
CR n (%)	6 (8)		9 (6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4 (5)		9 (6)
8 ciklus válaszaránya n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)		76 (52)
p-értéka		0,0001
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29 (40)		61 (42)
nCR n (%)	7 (10)		14 (10)
Kezelésbe bevont betegcsoportb	n=74		n=148
TTP, hónap	9,4		10,4
(95%-os CI)	(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
relatív hazárd (95%-os CI)c		0,839 (0,564, 1,249)
p-értékd		0,38657
Progressziómentes túlélés, hónap	8,0		10,2
(95%-os CI)	(6,7, 9,8)		(8,1, 10,8)
relatív hazárd (95%-os CI)c		0,824 (0,574, 1,183)
p-értékd		0,295
1 éves összesített túlélés (%)e	76,7		72,6
(95%-os CI)	(64,1, 85,4)		(63,1, 80,0)

1. A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték

2. 222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal

3. A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul.

4. ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt

5. A követési idő mediánja 11,8 hónap.

Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat)

Egy fázis III, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

Az össz-túlélést (OS) értékelő, 8,6 év medián utánkövetési idő elteltével elvégzett végső analízis a teljes túlélés tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

Az össz-túlélés (OS) medián értéke 30,8 hónap (95% CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél és 33,0 hónap (95% CI; 28,9-37,1 hónap) azoknál, akik bortezomib plusz pegilált liposzómális doxorubicin kombinált terápiát kaptak.

Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal

A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib‑kar eredményeit (fázis II, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző fázis III vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.

Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95% -os CI 2,045-6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p = 0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomib monterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan

Az MMY -2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy fázis II, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib‑kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130, myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomib tartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével kezdték a bortezomib‑kezelést 1,3 mg/m² dózissal (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m² dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos adagolási renddel összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapott az 1. ciklusban és még 11 betegnél a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott - EBMT feltételek szerinti - igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

A LYM-3002-vizsgálat egy fázis III, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot (1,3 mg/m²; az 1., 4., 8., 11. nap, pihenési időszak a 12-21. napokon), 375 mg/m² iv. rituximabot az 1. nap; 750 mg/m² iv. ciklofoszfamidot az 1. nap; 50 mg/m² iv. doxorubicint az 1. nap és 100 mg/m² prednizont kaptak per os az 1. naptól a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, az össz-túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás karon. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 15.16. táblázat mutatja.

15.16. táblázat:A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont	BR-CAP	R-CHOP
n: ITT betegek	243	244
Progressziómentes túlélés (IRC) a
Események n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95%-os CI) = 0,63 (0,50; 0,79) p-értékd < 0,001
Mediánc (95%-os CI) (hónap)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Válaszadási arány
n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek	229	228
Összes teljes remisszió (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95%-os CI) = 1,688 (1,148; 2,481) p-értékg = 0,007
Összes válasz (CR+Cru+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95%-os CI) = 1,428 (0,749;2,722) p-értékg = 0,275

1. A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok).

2. A relatív hazárd becslése a Nemzetközi Prognosztikai Index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BR-CAP előnyét mutatja.

3. A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján

4. A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált log-rank-próbán alapul.

5. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) a BR-CAP előnyét mutatja.

6. Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t.

7. A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt.

8. beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre.

CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelésbe bevont

A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BR-CAP csoportban és 16,1 hónap volt az R -CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BR-CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték 30,5 vs . 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5 vs . 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5 hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap vs. 15,1 hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek

A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, fázis I/II vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatékonysági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m² és hetente kétszer 1,3 mg/m² adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6% -os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy, a Children’s Oncology Group (Gyermek Onkológiai Társaság) által elvégzett fázis II, egykarú, hatás, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatással van a lymphoid maligntitásokban (pre-B sejtes, akut lymphoblastos leukaemia [ALL], T-sejtes ALL, és T‑sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegekre, ha a több gyógyszerből álló, reindukciós kemoterápiához bortezomibot is adnak. A hatásos, több gyógyszerből álló reindukciós kemoterápiás rezsimet 3 blokkban adták. A bortezomibot csak az 1. és 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerülhetők legyenek a 3. blokkban együtt adott gyógyszerekkel esetleg létrejövő, egymást átfedő toxicitások.

A teljes választ (CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózis felállítását követő 18 hónapon belül relapszust mutató, B-ALL‑ben szenvedő betegeknél (n = 27) a teljes válaszarány 67% (95% CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány 44% volt (95% CI: 26, 62). A diagnózis felállítását követő 18‑36 hónapon belül relapszust mutató, összes B-ALL beteg (n = 33) esetében a teljes válaszarány 79% (95% CI: 61, 91), a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány pedig 73% (95% CI: 54, 85) volt. A teljes válaszarány az első relapszust elszenvedett, T-sejtes ALL-ben szenvedő betegek (n = 22) esetében 68% (95% CI: 45, 86), míg a 4 hónapos eseménymentes túlélési arány 67% (95% CI: 42, 83) volt. A jelentett hatásossági adatokat nem tartják konkluzívnek (lásd 4.2 pont).

140, ALL‑ben vagy LL‑ben szenvedő, 10 év átlag életkorú (1‑26 év közötti) beteget válogattak be és értékelték náluk a biztonságosságot. Nem tártak fel új biztonságossági aggályokat, amikor bortezomibot adtak a gyermekkori B‑sejtes ALL kezelésére alkalmazott standard kemoterápiás alapkezeléshez. A következő (≥ 3 fokozatú) mellékhatásokat figyelték meg nagyobb gyakoriságban a bortezomibot is tartalmazó kezelési rezsimben, mint amikor csak a standard alapkezelést alkalmazták a történelmi kontroll vizsgálat során: az 1. blokkban, perifériás szenzoros neuropátia (3% vs. 0%); ileus (2,1% vs. 0%); hypoxia (8% vs. 2%). Ebből a vizsgálatból nincsenek információk a a perifériás neuropátia esetleges további lefolyására vagy rendeződésének arányára vonatkozóan. Ugyancsak nagyobb gyakorisággal figyeltek meg ≥ 3‑as fokozatú neutropeniával társuló fertőzéseket (24% vs.19% az 1. blokkban és 22% vs.11% a 2. blokkban), emelkedett ALT‑szintet (17% vs.8% a 2. blokkban), hypokalaemiát (18% vs.6% az 1. blokkban és 21% vs.12% a 2. blokkban), továbbá hyponatraemiát (12% vs.5% az 1. blokkban, valamint 4% vs.0 a 2. blokkban).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Bortezomib 1,0 mg/m² és 1,3 mg/m² dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11, myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance -ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106 ng/ml között változott az 1,0 mg/m²-es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m²-es dózis esetén.

Bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióval végzett vizsgálatok a myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) betegeknek adott 1,3 mg/m² dózisú intravénás bolus vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUC_utolsó) azonos volt a subcutan illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a C_max értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUC_utolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt, a 90%-os konfidencia intervallum pedig 80,18% - 122,80%.

Eloszlás

A bortezomib átlagos eloszlási térfogata 1659‑3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 1,0 mg/m² vagy 1,3 mg/m² dózisú, intravénás bortezomib‑adagolást követően, myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció

Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26S proteaszóma gátlók, inaktívak.

Elimináció

A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t_1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első, 1,0 mg/m²-es, ill. 1,3 mg/m² -es dózisok esetén, és 15‑32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m²-es, ill. az 1,3 mg/m²-es ismételt dózisok esetén.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m² adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázis I vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, eltérő fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál (CrCl ≥60 ml/perc/1,73 m², n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/perc/1,73 m², n = 10), közepes-fokú (CrCl = 20-39 ml/perc/1,73 m², n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/perc/1,73 m², n = 3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m² dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és C_max-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Életkor

A bortezomib farmakokinetikáját 104, gyermekgyógyászati (2-16 év közötti korú), akut lymphoblasztos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegnél írták le, miután a betegek 1,3 mg/m² dózist kaptak hetente kétszer intravénás bolus injekcióban.

A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib clearance‑e a testfelület növekedésével együtt nőtt. A clearance mértani középértéke (%CV) 7,79 (25%) l/óra/m² volt, az eloszlási volumen dinamikus egyensúlyi állapotban 834 (39%) l/m²-nek, míg az eliminációs felezési idő 100 (44%) órának bizonyult. A testfelületre történő korrekciót követően egyéb demográfiai paraméterek, mint a kor, testtömeg és a beteg neme, nem gyakoroltak klinikailag szignifikáns hatást a bortezomib clearance‑re. A bortezomib testfelületre normalizált clearance‑e gyermekgyógyászati betegeknél hasonló volt ahhoz, amit a felnőtteknél megfigyeltek.

2. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 mikrogramm/ml). A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryo-foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. 6 hónapos patkány kísérletben mind a heréken, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem végeztek.

Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatkísérletek alapján úgy tűnik, hogy a bortezomib csak nagyon limitált mértékben jut át – ha egyáltalán átjut - a vér-agy gáton, ennek humán jelentősége nem ismert.

A majmon és kutyán végzett cardiovasculáris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a mg/m² alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotoniával és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent cardialis kontraktilitás és a hypotonia reagált az akutan adott pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerekre. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421)

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegben

3 év

Elkészített oldat

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása sötétben, az eredeti injekciós üvegben vagy a polipropilén fecskendőben tárolva, 60 %-os relatív páratartalom mellett, 25°C-on 8 napig, 5±3°C-on 15 napig igazolt.

Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve ha a feloldás/hígítás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kozkázatát.Amennyiben mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli.

4. Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Bortezomib Sandoz 3,5 mg brómbutil gumidugóval, és kék lepattintható kupakkal lezárt, színtelen, I‑es típusú, 10R-es (10 ml névleges térfogatú) injekciós üveg.

Minden kiszerelés 1 db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.

5. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések

A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Sandoz kezelésekor óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés megelőzésére.

A Bortezomib Sandozt szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett.

A Bortezomib Sandoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható.

A Bortezomib Sandoz‑t tilos intrathecalisan alkalmazni.

Elkészítési utasítások

A Bortezomib Sandoz-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.

Intravénás injekció

Minden 10 R‑es (névleges volumen 10 ml) Bortezomib Sandoz injekciós üveg tartalmát 3,5 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, egy megfelelő méretű fecskendő felhasználásával, az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2 percet vesz igénybe.

Feloldást követően az oldat milliliterenként 1 mg bortezomibot tartalmaz. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH értéke 4-7 között van.

Az elkészített oldatban beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy láthatók-e benne lebegő részecskék vagy elszíneződés. Bármilyen elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Subcutan injekció

Minden 10R-es (névleges volumen 10 ml) bortezomib injekciós üveg tartalmát 1,4 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, egy megfelelő méretű fecskendő felhasználásával, az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2 percet vesz igénybe. Feloldást követően az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH értéke 4-7 között van. Az elkészített oldatban vizuálisan ellenőrizni kell, hogy láthatók-e benne lebegő részecskék vagy elszíneződés. Bármilyen elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Megsemmisítés

A Bortezomib Sandoz kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23375/02 1× I-es típusú, 10R-es injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. április 18.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2019. november 07.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 18.