BOSUTINIB SANDOZ 100 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

100 mg bozutinibet tartalmaz (bozutinib-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

400 mg bozutinibet tartalmaz (bozutinib-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

500 mg bozutinibet tartalmaz (bozutinib-dihidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Sárga színű, ovális (szélessége: 5,41 mm; hosszúsága: 10,61 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „100”, másik oldalán mélynyomású „B” jelzéssel ellátva.

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

Narancssárga színű, ovális (szélessége: 8,66 mm; hosszúsága: 16,17 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „400”, másik oldalán mélynyomású „B” jelzéssel ellátva.

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

Piros színű, ovális (szélessége: 9,37 mm; hosszúsága: 18,20 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „500”, másik oldalán mélynyomású „B” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bosutinib Sandoz az alábbiak kezelésére javallott:

• Felnőtteknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú (chronic phase, CP), Philadelphia-kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (Ph+ CML);

• Felnőtteknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval (tyrosine kinase inhibitor, TKI) kezelt CP Ph+ CML, amennyiben a betegnél az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek.

• Felnőtt betegeknél előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval (tyrosine kinase inhibitor, TKI) kezelt, akcelerált fázisú (AP), ill. blasztos fázisú (BP) Ph+ CML, amennyiben a betegnél az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt betegeknél újonnan diagnosztizált, CP Ph+ CML

Az ajánlott dózis naponta egyszer 400 mg bozutinib.

Felnőtt betegeknél CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén

Az ajánlott dózis naponta egyszer 500 mg bozutinib.

Mindkét indikáció klinikai vizsgálataiban a bozutinib-kezelést a betegség progressziójáig, ill. a terápiával szembeni intolerancia kialakulásáig folytatták.

Gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML, vagy CP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén

A bozutinib ajánlott dózisa újonnan diagnosztizált gyermekeknél és serdülőknél 300 mg/m² testfelület (body surface area, BSA), naponta egyszer, per os, míg a korábbi terápiákra rezisztens vagy intoleráns (R/I) gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózis 400 mg/m² BSA, naponta egyszer, per os; az adagolási javaslatokat az 1. táblázat tartalmazza. Adott esetben a kívánt dózis a bozutinib filmtabletták különböző hatáserősségeinek kombinálásával érhető el.

1. táblázat – A bozutinib adagolása gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben, vagy CP Ph+ CML-ben a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén

Testfelület (BSA)	Ajánlott dózis újonnan diagnosztizált betegségben	Ajánlott dózis rezisztens vagy intoleráns (R/I) betegeknél
0,55–< 0,63 m2	200 mg	250 mg
0,63–< 0,75 m2	200 mg	300 mg
0,75–<0,9 m2	250 mg	350 mg
0,9–< 1,1 m2	300 mg	400 mg
≥ 1,1 m2	400 mg*	500 mg*

* maximális kezdő dózis (megfelel a felnőtt javallatban szereplő maximális kezdő dózisnak)

Rövidítések: AP = akcelerált fázisú (accelerated phase; BP = blasztos fázisú (blast phase); BSA = testfelület (body surface area); CML = krónikus myeloid leukaemia; CP = krónikus fázisú (chronic phase); ND = újonnan diagnosztizált (newly-diagnosed); Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I=rezisztens vagy intoleráns.

Dózismódosítások

A korábbi kezelésre rezisztens vagy azt nem toleráló CML-es felnőtt betegeknél a dózis 600 mg-ra emelhető olyan betegeknél, akiknél nem alakult ki kielégítő válasz, illetve ha progresszió jelei mutatkoznak, és nincsenek jelen 3. vagy 4. fokozatú vagy perzisztens 2. fokozatú mellékhatások.

Az újonnan diagnosztizált CP CML-ben szenvedő, felnőtt betegeknél a dózis 100 mg-onként emelhető napi egyszeri 600 mg-os maximális dózisig, ha a betegeknél a 3. hónapban nem igazolták a töréspont klaszterrégió-Abelson (breakpoint cluster region-Abelson, BCR-ABL) transzkriptumok ≤ 10%-os arányát, és a dóziseszkaláció idején nem jelentkezett náluk 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás, valamint ha az összes 2. fokozatú nem hematológiai toxicitás legalább 1. fokozatúra enyhült.

Az 1,1 m²-nél kisebb testfelületű (BSA) és 3 hónap után nem kielégítő választ adó gyermekeknél és serdülőknél meg kell fontolni a dózis 50 mg-onként történő emelését, maximum a BSA-hoz igazított ajánlott dózisnál 100 mg-mal nagyobb dózisig. Az 1,1 m² vagy nagyobb testfelületű, 3 hónap után nem kielégítő választ adó gyermekeknél és serdülőknél megfontolandó a dózis 100 mg-onként történő emelése a felnőtteknek számára előírt ajánlásokhoz hasonlóan. Ha nincs megfelelő klinikai válasz, és a dózis további emelése nem végezhető el gyermekeknél és serdülőknél, a kezelést le kell állítani.

Gyermekeknél és serdülőknél korábban kezelt CML-ben a maximális dózis napi egyszer 600 mg, újonnan diagnosztizált CML-ben pedig napi egyszeri 500 mg.

A napi 600 mg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, így nem adhatók.

Dózismódosítások nemkívánatos hatások miatt

Amennyiben klinikailag jelentős, közepesen súlyos, ill. súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, a bozutinib alkalmazását meg kell szakítani, majd a toxicitás rendeződését követően a kezelés napi egyszeri, 100 mg-mal csökkentett dózissal tovább folytatható. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelendő a dózis napi egyszeri, a dóziscsökkentés előtti dózisra való újbóli emelése (lásd 4.4 pont). A betegeknél napi 300 mg alatti dózisokat is alkalmaztak, a hatásosságot azonban nem igazolták.

Emelkedett máj-transzaminázszint

Ha a máj-transzaminázszint emelkedése több mint 5-szörösen meghaladja a helyi normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), a bozutinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az adott érték az ULN 2,5-szeresére vagy az alá nem csökken. Ezt követően a kezelés napi egyszeri 400 mg-mal folytatható. Ha az állapot rendeződése 4 hétnél tovább tart, mérlegelni kell a bozutinib alkalmazásának abbahagyását. Ha a transzaminázszint emelkedése az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb mértékű, a bilirubinszint az ULN kétszeresénél nagyobb, valamint az alkalikusfoszfatáz-szint az ULN 2-szeresénél kisebb egyidejű növekedésével, a bozutinib alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Hasmenés

A National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiája (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) szerinti 3‑4. fokú hasmenés esetén a bozutinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd a hasmenés ≤ 1. fokúra történt javulása után a kezelés naponta egyszer 400 mg dózissal folytatható (lásd 4.4 pont).

Gyermekeknél és serdülőknél a nem hematológiai toxicitások miatti a dózismódosítás a felnőttekéhez hasonlóan végezhető el, azonban a dóziscsökkentés léptékei eltérőek lehetnek. 1,1 m²‑nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél kezdetben 50 mg-os dóziscsökkentést kell mérlegelni, majd – ha a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll – további 50 mg-os csökkentéseket, a 2. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően. 1,1 m² vagy nagyobb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél a dózist a felnőttekéhez hasonlóan kell csökkenteni.

Hematológiai nemkívánatos hatások

Súlyos, ill. tartósan fennálló neutropenia és thrombocytopenia esetén az 1. táblázatban megadott dóziscsökkentések ajánlottak:

2. táblázat – Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeknél

ANCa < 1,0 × 109/l és/vagy Vérlemezkeszám < 50 × 109/l

Ne alkalmazza a bozutinibet mindaddig, amíg az ANC értéke ≥ 1,0 × 109/l és a vérlemezkeszám ≥ 50 × 109/l nem lesz. Kezdje újra a bozutinib-kezelést ugyanazzal a dózissal, ha a beteg állapota 2 héten belül rendeződik. Ha a vérsejtszámok több mint 2 héten át alacsony szinten maradnak, ennek rendeződése után a felnőtt és ≥ 1,1 m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, 100 mg-mal csökkentse a dózist, vagy 50 mg-mal az 1,1 m2-nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, és folytassa a kezelést. Ha a cytopenia visszatér, akkor az állapot rendeződését követően csökkentse további 100 mg-mal a dózist a felnőtteknél és ≥ 1,1 m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, vagy további 50 mg-mal az 1,1 m2-nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, és folytassa a kezelést. Napi 300 mg-nál alacsonyabb dózisokat alkalmaztak a felnőtteknél és ≥ 1,1 m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, ugyanakkor hatásosságukat nem igazolták. Gyermekeknél és serdülőknél alkalmaztak 300 mg/m2-nél kisebb dózisokat, azonban a hatásosságot nem igazolták.

^aANC = abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count); BSA = testfelület (body surface area)

Kimaradt dózis

Ha egy adag bevétele több mint 12 órát késik, a betegnek nem szabad további adagot adni. A betegnek

a szokásos, rendelt adagot kell bevennie a következő napon.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 éves)

Az időseknél nincs szükség specifikus dózisajánlásra. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre idősek esetében, ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Az > 1,5 × ULN szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban fokozódó expozíciót (görbe alatti terület [AUC]) figyeltek meg.

Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (a Cockcroft‑Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc) a bozutinib javasolt dózisa napi 300 mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] < 30 ml/perc) a bozutinib javasolt dózisa napi 200 mg étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 400 mg-ra, ill. a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 300 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, és akiknél nem alakult ki megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris válasz.

CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek (a Cockcroft‑Gault képlettel kiszámított CrCl 30‑50 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi dózisa 400 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft‑Gault képlettel kiszámított CrCl < 30 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi dózisa 300 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 500 mg-ra, ill. súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, valamint akik nem értek el megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris választ.

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokból kizárták a kezeletlen, ill. jelentős szívbetegségben (pl. közelmúltbeli myocardialis infarctus, pangásos szívelégtelenség, ill. instabil angina) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a releváns szívbetegségekben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenesség

A klinikai vizsgálatokból kizárták a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben (pl. erős hányás és/vagy hasmenés) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A bozutinib biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált vagy a kezelésre rezisztens, illetve azzal szemben intoleráns, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért nem lehet adagolási javaslatokat tenni (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Bosutinib Sandoz-t per os, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha egy dózis bevétele legalább 12 órát késik, a betegnek már nem szabad pótolnia a kimaradt dózist. A betegnek a szokásos, rendelt dózist kell bevennie a következő napon.

A filmtablettákat egészben kell lenyelni. A filmtablettákat nem szabad elvágni, összetörni, kettétörni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májkárosodás (lásd 5.1 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májfunkció-rendellenességek

A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a szérumtranszaminázszintek (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], azaz alanin-amino-transzferáz [ALAT] és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], azaz aszpartát-amino-transzferáz [ASAT]) emelkedésével.

A transzaminázszint-emelkedés általában a kezelés korai időszakában következik be (a bármely fokú transzaminázszint-emelkedést mutató betegek több mint 80%-a esetében az első epizódra az első 3 hónapon belül került sor). A bozutinibet szedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta kell májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés első 3 hónapjában, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.

A transzaminázszint-emelkedést mutató betegeket a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével (mérlegelve az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre történő javulást követő dóziscsökkentést) és/vagy a bozutinib-kezelés abbahagyásával kell kezelni. A transzaminázszintek növekedése, különösen a bilirubinszint egyidejű emelkedése esetén, korai indikátora lehet a gyógyszer által kiváltott májkárosodásnak, és ezeknek a betegeknek megfelelő kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Hasmenés és hányás

A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél hasmenéssel és hányással jár, ezért a közelmúltban vagy aktuálisan klinikailag jelentős gastrointestinalis betegségben szenvedő betegek csak óvatosan, és az előny-kockázat arány gondos értékelését követően szedhetik ezt a gyógyszert, mivel az ilyen betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Hasmenés és hányás esetén a betegeket a szokásos kezelésben kell részesíteni, beleértve a hasmenés elleni és a hányáscsillapító gyógyszereket és/vagy a folyadékpótlást. Ezen felül a hasmenés és hányás a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával is kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont). A domperidon hányáscsillapító gyógyszer QT-intervallumot (QTC) megnyújtó és „Torsade de pointes” arrhytmiákat kiváltó potenciállal rendelkezik, ezért a domperidonnal való egyidejű alkalmazást kerülni kell. Csak akkor használható, ha egyéb gyógyszerek nem hatásosak. Ilyen helyzetekben kötelező az előny-kockázat arány egyénre szabott értékelése, és a betegeket monitorozni kell a QTc-megnyúlás kialakulása szempontjából.

Myelosuppressio

A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a myelosuppressióval, értve ez alatt az anaemiát, a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A kezelés első hónapjában heti, ezt követően havi gyakorisággal vagy a klinikailag indokolt esetekben kell teljes vérképvizsgálatokat végezni. A myelosuppressio a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendő/kezelhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

A bozutinib-kezelés a felnőtt betegeknél összefüggésben állhat a folyadékretencióval, beleértve a pericardialis effusiót, a pleuralis effusiót, a pulmonalis oedemát és/vagy a perifériás oedemát. A bozutinibbel végzett kezelés gyermekeknél és serdülőknél enyhe fokú pericardialis effusio és perifériás oedema kialakulásával járhat.

A betegeket monitorozni kell, és a szokásos kezelésben kell részesíteni.

Ezenfelül a folyadékretenció a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Szérum-lipázszint

Megfigyelték a szérum lipázszintjének emelkedését. Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Amennyiben a lipázszint-emelkedés hasi tünetekkel együtt jelentkezik, a bozutinib-kezelést meg kell szakítani, és megfontolandó megfelelő diagnosztikai vizsgálatok elvégzése a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont).

Fertőzések

A bozutinib hajlamosíthatja a betegeket a bakteriális, gombás, virális és protozoon okozta fertőzésekre.

Cardiovascularis toxicitás

A bozutinib cardiovascularis toxicitást okozhat, beleértve szívelégtelenséget és a cardialis ischaemiás eseményeket. A szívelégtelenség előfordulása gyakoribb volt a korábban már kezelt betegeknél, azon betegekkel összehasonlítva, akiknél újonnan diagnosztizálták a CML-t, és gyakoribb volt az idősebb korú betegeknél, illetve egyes kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, beleértve azokat is, akik anamnézisében szívelégtelenség szerepelt. A cardialis ischaemiás események mind a korábban kezelt, mind az újonnan diagnosztizált CML-es betegeknél is előfordultak, és gyakoribbak voltak a koszorúér‑betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, beleértve azokat, akik anamnézisében diabetes, 30 feletti testtömegindex, hypertonia és érbetegségek szerepeltek.

A betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre és a cardialis ischaemiára utaló jeleket és tüneteket, és azokat a klinikai javallatnak megfelelően kezelni kell. A cardiovascularis toxicitást az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib-kezelés megszakításával is lehet kezelni.

Arrhythmogen potenciál

Az EKG-n QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyidejűleg jelentkező arrhythmia nélkül. A bozutinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében QTc‑szakasz‑megnyúlás szerepel, ill. akik kezeletlen vagy jelentős szívbetegségben szenvednek, beleértve a közelmúltban történt myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát, ill. azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt (pl. antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak [4.5 pont]). A hypokalaemia és a hypomagnesaemia fennállása tovább fokozhatja ezt a hatást.

Tanácsos a QTc-szakaszra gyakorolt hatás monitorozása, és javasolt egy kiindulási elektrokardiogramm (EKG) készítése a bozutinib-terápia megkezdése előtt, majd ahogy az klinikailag indokolt. A bozutinib alkalmazásának megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát, amit a kezelés során rendszeres időközönként monitorozni kell.

Vesekárosodás

A bozutinib-kezelés a vesefunkció klinikailag jelentős mértékű csökkenését okozhatja CML-ben szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a bozutinibbel kezelt betegeknél idővel a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Fontos a vesefunkció meghatározása a kezelés megkezdése előtt, és rendszeres monitorozása a bozutinib-kezelés közben, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél már eleve vesekárosodás áll fenn, vagy akiknél veseműködési zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, többek között az esetleg nephrotoxicitást kifejtő gyógyszerek, így a diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók, az angiotenzin-receptor-blokkolók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása.

Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban megállapították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél fokozott a bozutinib-expozíció. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Azokat a betegeket, akiknél a szérum-kreatininszint nagyobb volt, mint az ULN 1,5-szerese kizárták a CML-vizsgálatokból (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A CML-es, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a növelt dózisú, napi 600 mg bozutinibbel való kezelésről korlátozott mennyiségű klinikai adat (n = 3) áll rendelkezésre.

Ázsiai rassz

A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az ázsiai betegek alacsonyabb clearance-értéket mutattak, amely megnövekedett expozíciót eredményezett. Ezért ezeket a betegeket a mellékhatások miatt szorosan monitorozni kell, különösen dózisnövelés esetén.

Súlyos bőrreakciók

A bozutinib súlyos bőrreakciókat, pl. Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist okozhat. A bozutinib alkalmazását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakciót tapasztalnak a kezelés alatt.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (TLS) lehetséges előfordulása miatt a bozutinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős dehidratáltság megszüntetése, és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL TKI-t kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.

A bozutinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a HBV-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív HBV szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A bozutinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan monitorozni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fotoszenzitivitás

Kerülni kell vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény és UV-sugárzás hatását a bozutinib-kezeléshez kapcsolódó fotoszenzitivitási kockázat miatt. A betegek figyelmét fel kell hívni a védekezésre, például a megfelelő ruházat viselésére és magas (sun protection factor, SPF) faktorszámú fényvédő használatára.

Citokróm P450 (CYP)3A-gátlók

Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős, ill. közepesen erős CYP3A-gátlókkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).

Ha lehetséges, ajánlott olyan egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer kiválasztása, amelynek nincs, vagy csak minimális a CYP3A-gátló potenciálja.

Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a dózis csökkentését.

CYP3A-induktorok

Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).

Élelmiszerek hatása

Kerülni kell a grépfrútot tartalmazó termékeket, köztük a grépfrútlét és egyéb élelmiszereket, amelyek ismerten gátolják a CYP3A-t (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a bozutinibre

CYP3A-gátlók

Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, boceprevir, telaprevir, grépfrút-tartalmú termékek, beleértve a grépfrútlét is), vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: flukonazol, ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fozamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni.

A gyenge CYP3A-gátlók és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.

Ha lehetséges, akkor gyenge vagy CYP3A-gátló hatással nem rendelkező, egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer választása ajánlott.

Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a bozutinib dózisának csökkentését.

Egy, 24, egészséges alannyal végzett vizsgálatban, akiknek éhgyomorra naponta ötször 400 mg ketokonazol (erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 100 mg bozutinibbel, a ketokonazol az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib C_max-értékét 5,2-szeresére, míg plazma AUC-értékét 8,6-szeresére növelte.

Egy, 20, egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, akiknek étkezés után egyszeri 125 mg aprepitant (közepesen erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 500 mg bozutinibbel, az aprepitant az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib C_max-értékét 1,5-szeresére, míg plazma AUC-értékét 2,0-szeresére növelte.

CYP3A-induktorok

Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni.

Annak alapján, hogy a bozutinib-expozíció nagymértékű csökkenése következett be bozutinib és rifampicin egyidejű alkalmazása esetén, a bozutinib dózisának emelése erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy megfelelő mértékben kompenzálná az expozíció csökkenését.

Gyenge CYP3A-induktorok és bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.

A bozutinib egyszeri dózisának 600 mg rifampicin 6 napi dózisával történt egyidejű alkalmazását követően 24 egészséges alanynál telt gyomorra, a bozutinib-expozíció a C_max vonatkozásában 14%‑kal, míg a plazma AUC vonatkozásában 6%‑kal csökkent ahhoz képest, mint amikor 500 mg bozutinibet adtak önmagában.

Protonpumpagátlók (PPI-k)

Bozutinib és protonpumpagátlók egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Rövid hatástartamú antacidok alkalmazását kell mérlegelni a PPI-k alternatívájaként, és – ha lehetséges – a bozutinib, valamint az antacidok bevételének időpontjait szét kell választani egymástól (pl. a bozutinib bevételére reggel, míg az antacidokéra este kerüljön sor). A bozutinib in vitro pH-függő kioldódást mutat. Amikor egy 24, egészséges alannyal éhgyomorra végzett vizsgálatban a bozutinib (400 mg) egyszeri per os dózisát adták egyidejűleg lanzoprazol (60 mg) többszöri per os dózisaival, a bozutinib C_max-értéke 54%-kal, míg AUC-értéke 74%-kal csökkent azokhoz az értékekhez képest, amelyeket a bozutinib (400 mg) önmagában történt alkalmazásakor észleltek.

A bozutinib hatása egyéb gyógyszerekre

Egy, 27 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, amelyben étkezés után egyszeri 500 mg bozutinib-dózist adtak egyidejűleg egyszeri 150 mg dabigatrán-etexilát-meziláttal (egy P‑glikoprotein‑ [P-gp] szubsztrát), a bozutinib az önmagában adott dabigatrán-etexilát-meziláthoz képest nem növelte a dabigatránnak sem a C_max-értékét, sem a plazma AUC-értékét. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bozutinib nem fejt ki klinikailag jelentős P-gp-gátló hatást.

Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt induktor hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, ill. a CYP3A4 szubsztrátjai.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt gátló hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, ill. a CYP3A4/5 szubsztrátjai.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bozutinibnek klinikailag releváns koncentrációkban alacsony az emlőrák-rezisztenciafehérje- (BRCP, szisztémásan), a szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1-, az OATP1B3-, a szervesanion-transzporter (OAT)1-, az OAT3-, a szerveskation-transzporter (OCT)2-gátló potenciálja, mindazonáltal gátolhatja a BRCP-t a gastrointestinalis traktusban, valamint az OCT1-et.

Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb, esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagok

A bozutinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-szakasz-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, beleértve azokat, akik antiarrhythmiás gyógyszereket (pl. amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt), ill. esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagokat (pl. klorokint, halofantrint, klaritromicint, domperidont, haloperidolt, metadont és moxifloxacint) szednek (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a bozutinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó dózis bevétele után még legalább egy hónapig alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást, hogy a bozutinib szedése alatt elkerüljék a teherbeesést. Ezen felül a betegeknek el kell magyarázni, hogy a hányás, ill. a hasmenés a teljes mértékű felszívódás megakadályozásával csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Terhesség

A bozutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A bozutinib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a bozutinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bozutinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Egy vizsgálatban, amelyben [¹⁴C]-jelzett bozutinibet adtak patkányoknak, kimutatták a bozutinibből származó radioaktivitás tejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A bozutinib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A nem klinikai eredmények alapján a bozutinib rendelkezik a humán reproduktív funkciót és termékenységet károsító potenciállal (lásd 5.3 pont). A bozutinibbel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy kérjenek tanácsot a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a csökkent nemzőképesség kockázata a bozutinib-kezelés hatására.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bozutinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, ha a bozutinibet szedő betegek olyan szédülést, fáradtságot, látásromlást vagy egyéb olyan nemkívánatos hatásokat tapasztalnak, amely potenciálisan hatást gyakorol a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, tartózkodniuk kell ezektől a tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 1372, felnőtt leukaemiás beteg kapott legalább 1 dózis önmagában alkalmazott bozutinibet. A kezelés medián időtartama 26,30 hónap volt (tartomány: 0,03‑170,49 hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedtek, vagy olyan krónikus, akcelerált, ill. blasztos fázisú CML-es, vagy Ph+ akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegek voltak, akik rezisztensnek vagy intoleránsnak bizonyultak az előzetes kezelésekre. A biztonságossági elemzésekben egy befejezett kiterjesztett vizsgálatból származó adatok is szerepeltek.

Legalább 1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 1349 betegnél (98,3%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a betegek ≥ 20%-ánál előforduló hasmenés (80,4%), hányinger (41,5%), hasi fájdalom (35,6%), thrombocytopenia (34,4%), hányás (33,7%), bőrkiütés (32,8%), emelkedett GOT (28,0%), anaemia (27,2%), láz (23,4%), emelkedett GPT (22,5%), fáradtság (32,0%) és fejfájás (20,3%). Legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást 943 betegnél (68,7%) jelentettek. A betegek ≥ 5%-ánál előforduló 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (19,7%), az emelkedett GPT (14,6%), a neutropenia (10,6%), a hasmenés (10,6%), az anaemia (10,3%), az emelkedett lipázszint (10,1%) az emelkedett GOT (6,7%) és a bőrkiütés (5,0%) tartozott.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Ezek a mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A bozutinib mellékhatásai

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Nasopharyngitis Légúti fertőzésa
Gyakori	Influenzab Pneumoniac Bronchitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori	Tumorlízis-szindróma**
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Thrombocytopeniad Anaemiae Neutropeniaf
Gyakori	Leukopeniag
Nem gyakori	Lázas neutropenia Granulocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Gyógyszer-túlérzékenység
Nem gyakori	Anaphylaxiás shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
Gyakori	Hypophosphataemiah Dehydratio Hyperkalaemiai
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás, Szédülés
Gyakori	Dysgeusia
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori	Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Pericardialis effusio, szívelégtelenségj, cardialis ischaemiak,
Nem gyakori	Pericarditis
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypertensiol
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Köhögés Dyspnoe Pleuralis effusio
Gyakori	Pulmonalis hypertensiom
Nem gyakori	Légzési elégtelenség Akut pulmonalis oedeman
Nem ismert	Interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hasmenés Hányinger Hasi fájdalomo Hányás
Gyakori	Gastritis Gastrointestinalis haemorrhagiap Akut pancreatitisq
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Kóros májfunkciór Hepatotoxicitáss
Nem gyakori	Májkárosodást
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Kiütésu
Gyakori	Pruritus Acne Urticaria Fényérzékenységi reakcióv
Nem gyakori	Gyógyszer okozta eruptio Exfoliatív bőrkiütés Erythema multiforme
Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma**, toxicus epidermalis necrolysis**
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Arthralgia, hátfájdalom
Gyakori	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Akut vesekárosodás Veseelégtelenség Vesekárosodás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradtságw Láz Oedemax
Gyakori	Mellkasi fájdalomy Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szintz Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett lipázszintaa Emelkedett kreatininszint a vérben
Gyakori	Emelkedett amilázszintbb Emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint a vérben Emelkedett bilirubinszint a vérbencc Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint QT-megnyúlás az elekrokardiogrammondd

^a Légúti fertőzés, beleértve az alsó légúti fertőzést, légúti fertőzést, légúti vírusfertőzést, felső légúti fertőzést, felső légúti vírusfertőzést.

^b Influenza, beleértve a H1N1 influenzát, influenzát.

^c Pneumonia, beleértve az atípusos pneumoniát, pneumoniát, bakteriális pneumoniát, gombás pneumoniát, nekrotizáló pneumoniát és a Streptococcus baktérium okozta pneumoniát

^d Thrombocytopenia, beleértve a csökkent vérlemezkeszámot, thrombocytopeniát

^e Anaemia, beleértve az anaemiát, csökkent hemoglobinszintet, csökkent vörösvértestszámot)

^f Neutropenia, beleértve a neutropeniát, csökkent neutrophilszámot,

^g Leukopenia, beleértve a leukopeniát, a fehérvérsejtszám csökkenését

^h Hypophosphataemia, beleértve a vér csökkent foszforszintjét, hypophosphataemiát

ⁱ Hyperkalaemia, beleértve a vér emelkedett káliumszintjét, hyperkalaemiát

^j Szívelégtelenség, beleértve a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, a cardiorenalis szindrómát, a csökkent ejekciós frakciót, a balkamra-elégtelenséget

^k Cardialis ischaemia, beleértve az akut coronaria szindrómát, akut myocardialis infarctust, angina pectorist, instabil anginát, a koszorúér-meszesedést, koszorúér-betegséget, koszorúér-elzáródást, koszorúér-stenosist, a myocardialis infarctust, myocardialis ischaemiát, az emelkedett troponinszintet

^l Hypertensio, beleértve az emelkedett vérnyomást, emelkedett szisztolés vérnyomást, essentialis hypertoniát, hypertensiv krízist

^m Pulmonalis hypertensio, beleértve a pulmonalis artériás hypertensiót, emelkedett pulmonalis artériás nyomást, pulmonalis hypertensiót

ⁿ Akut pulmonalis oedema, beleértve az akut pulmonalis oedemát, pulmonalis oedemát

^o Hasi fájdalom, beleértve a hasi diszkomfortot, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, gyomortáji fájdalmat, hasi érzékenységet, gastrointestinalis fájdalmat)

^p Gastrointestinalis haemorrhagia, beleértve a végbélvérzést, a gyomorvérzést, gastrointestinalis haemorrhagiát, bélvérzést, a tápcsatorna alsó részéről eredő vérzést, rectalis haemorrhagiát, felső gastrointestinalis haemorrhagiát

^q Akut pancreatitis beleértve a pancreatitist, az akut pancreatitist

^r Kóros májfunkció, beleértve az emelkedett májenzimszintet, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, a májfunkciós vizsgálati eredmények emelkedését, a transzaminázszintek emelkedését

s Hepatotoxicitás, beleértve a hepatitist, a toxikus hepatitist, a hepatotoxicitást, májbetegséget,

^t Májkárosodás, beleértve a gyógyszer okozta májkárosodást, hepatocelluláris károsodást, májkárosodást

^u Kiütés, beleértve a kiütést, maculosus kiütést, a maculopapulosus kiütést, a papulosus kiütést, a viszkető kiütést

^v Fényérzékenységi reakció, beleértve a fényérzékenységi reakciót, polimorf fény-exanthemát

^w Fáradtság, beleértve az astheniát, fáradtságot, rossz közérzetet

^x Oedema, beleértve a szemhéjödémát, az arcödémát, generalizált oedemát, lokalizált oedemát, oedemát, a peripheriás oedemát, a periorbitalis oedemát, a periorbitalis duzzanatot, a peripheriás duzzanatot, duzzanatot, a szemhéj duzzanatát,

^y Mellkasi fájdalom, beleértve a mellkasi diszkomfort érzést, mellkasi fájdalmat

^z Emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szint, beleértve a rendellenes glutamát‑piruvát‑transzamináz-szintet, emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szintet

^aa Emelkedett lipázszint, beleértve a hyperlipasaemiát, emelkedett lipázszintet

^bb Emelkedett amilázszint, beleértve az emelkedett amilázszintet, hyperamylasaemiát

^cc Emelkedett bilirubinszint a vérben, beleértve az emelkedett konjugált bilirubinszintet, emelkedett bilirubinszintet a vérben, emelkedett nem konjugált bilirubinszintet, a hyperbilirubinaemiát,

^dd QT-megnyúlás az elektrokardiogrammon, beleértve a QT-megnyúlást az elekrokardiogrammon, hosszú QT szindrómát

** A forgalomba hozatalt követően felnőtteknél azonosított mellékhatás.

Gyermekek és serdülők

Összesen 55, 1 éves vagy annál idősebb gyermek és serdülő beteg kapott legalább 1 dózis bozutinibet az I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű, BCHILD vizsgálatban. A kezelés medián időtartama 13,5 hónap volt (tartomány: 0,2–60,9 hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben szenvedtek, vagy rezisztens vagy a kezeléssel szemben intoleráns Ph+ CML-CP és CML-AP betegek voltak.

Legalább 1, bármilyen toxicitási fokozatú mellékhatást jelentettek 54 (98,2%) gyermek és serdülő betegnél. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (82%), hasi fájdalom (65%), hányás (56%), hányinger (51%), kiütés (36%), fáradtság (35%), thrombocytopenia (35%), fejfájás (33%), láz (33%), emelkedett GPT-szint (29%) és étvágycsökkenés (24%) voltak.

A leggyakrabban jelentett 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a thrombocytopenia (18%), az emelkedett GPT-szint (15%) és a hasmenés (13%) voltak.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A BCHILD vizsgálatban résztvevő 55 gyermeknél és serdülőnél előforduló vérképzőszervi és nyirokrendszeri események közé tartozott a 19 betegnél (34,5%) előforduló thrombocytopenia, a 10 betegnél (18,2%) jelentkező anaemia és 7 betegnél (12,7%) a neutropenia. Egy beteg 4. fokozatú neutropenia miatt abbahagyta a kezelést. A vérképzőszervi és nyirokrendszeri eseményekben érintett betegek 37,5%-ánál az állapotot a kezelés megszakításával kezelték, 16,7%-uknál pedig dóziscsökkentésre volt szükség. A kezelés megszakítását igénylő betegek közül a vérképzőszervi és nyirokrendszeri események senkinél sem jelentkeztek ismét a bozutinib újraindításakor. Az első eseményig eltelt medián idő 13 nap volt (tartomány: 1-757 nap), a 3/4. fokozatú események medián kumulatív időtartama pedig 16,0 nap (tartomány: 4-47).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Az 55 résztvevő közül a laboratóriumi adatokon alapuló GPT- és GOT-emelkedés előfordulása sorrendben 67,3%, illetve 63,6% volt, 43 esetben (a résztvevők 78,2%-ánál vagy a GPT, vagy a GOT emelkedését tapasztalták). A transzamináz-emelkedés eseteinek többsége a kezelés korai szakaszában jelentkezett; a bármilyen fokú transzamináz-emelkedést tapasztaló résztvevők 83,7%-ánál 3 hónapon belül jelentkezett az első esemény. A GPT- és GOT-emelkedés kialakulásának medián ideje 22,0 nap (tartomány: 9-847 nap), illetve 18,5 nap (tartomány: 9-169 nap) volt. A 3/4. fokozatú események medián időtartama a GPT és GOT emelkedése esetében 18,0 nap (tartomány: 2-132 nap), illetve 12 nap (tartomány: 5-19 nap) volt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Az emésztőrendszeri betegségek közül a BCHILD vizsgálatban bozutinibbel kezelt 55 gyermeknél és

serdülőnél a hasmenés 81,8%-ánál, a hányás 56,4%-ánál és a hányinger 50,9%-ánál jelentkezett.

Három beteg (5,5%) hagyta abba a bozutinib-kezelést hasmenés (n = 3), hasi fájdalom (n = 2),

hányinger (n = 1) és/vagy hányás (n = 1) miatt. Az emésztőrendszeri betegségeket tapasztaló

gyermekek és serdülők közül 9-nél (19%) meg kellett szakítani a kezelést, és 4 (8,3%) igényelte a

dózis csökkentését. A kezelés megszakítását igénylő 9 beteg közül 8-nál (88,9%) végeztek re-challenge-t.

Ebből 55,6%-nál volt sikeres a re-challenge. A hasmenés kialakulásáig eltelt idő mediánja 2 nap volt,

és a bármely fokú hasmenés időtartamának mediánja 2 nap volt.

Vesebetegségek

A gyermekgyógyászati vizsgálatban az összesen 55 beteg közül 45-nek (82%) volt normális eGFR-értéke (≥ 90 ml/perc/1,73 m², a Bedside Schwartz-egyenlettel becsülve) a vizsgálat kezdetén. Ezen 45 beteg közül 19-nél (34,5%) az eGFR 1. fokozatúra (60–< 90 ml/perc/1,73 m²), 1-nél (1,8%) pedig 2. fokozatúra (30‑60 ml/perc/1,73 m²) történő csökkenése volt tapasztalható 13,47 hónap elteltével. Egyik résztvevőnél sem volt 45 ml/perc/1,73 m² alatti eGFR a vizsgálat kezdete után, a vizsgálat kiindulási értékeitől függetlenül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A 372 (27,1%) felnőtt betegből, akiknél anaemia mellékhatást jelentettek, 6 hagyta abba a bozutinib szedését anaemia miatt. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 95 (25,5%) betegnél, 2. fokozatút 135-nél (36,3%), 3. fokozatút 113-nál (30,4%), míg 4. fokozatút 29-nél (7,8%) észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 29 nap (tartomány: 1‑3999 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 22 nap (tartomány: 1‑3682 nap) volt.

Abból a 209 (15,2%) felnőtt betegből, akiknél neutropenia mellékhatást jelentettek, 19 hagyta abba neutropenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 19 (9,1%) betegnél, 2. fokozatút 45 (21,5%) betegnél, 3. fokozatút 95 (45,5%) betegnél, míg 4. fokozatút 50 (23,9%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 56 nap (tartomány: 1‑1769 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15 nap (tartomány: 1‑913 nap) volt.

Abból a 472 (34,4%) felnőtt betegből, akiknél thrombocytopenia mellékhatást jelentettek, 42 hagyta abba thrombocytopenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 114 (24,2%) betegnél, 2. fokozatút 88 (18,6%) betegnél, 3. fokozatút 172 (36,4%) betegnél, míg 4. fokozatút 98 (20,8%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 28 nap (tartomány: 1‑1688 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15 nap (tartomány: 1‑3921 nap) volt.

Máj- és epebetegségek, ill. tünetek

Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél (összes fokozatú) GPT- vagy GOT-szint-emelkedés mellékhatást jelentettek, a mellékhatás kialakulásáig eltelt, megfigyelt időtartam mediánja 29 nap, a mellékhatás kialakulásáig eltelt időtartomány a GPT és a GOT esetében 1‑3995 nap volt. Az egyes események időtartamának mediánja a GPT esetében 17 nap (tartomány: 1‑1148 nap), míg a GOT esetében 15 nap (tartomány: 1‑803 nap) volt.

1711, bozutinibbel kezelt felnőtt beteg közül két esetben (2/1711: 0,1%) jelentkezett gyógyszer indukálta májkárosodás (meghatározása: az ULN ≥ 3-szorosát kitevő GPT- vagy GOT- és az ULN > 2-szeresét kitevő összbilirubinszint emelkedés, valamint az ULN < 2‑szeresét kitevő alkalikusfoszfatázszint-emelkedés egyidejűleg) egyéb kiváltó ok nélkül.

Hepatitis B-reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A hasmenést tapasztaló 1103 (80,4%) beteg közül 14 beteg hagyta abba a bozutinib szedését hasmenés miatt. A betegek közül 756 (68,5%) kapott egyidejű gyógyszeres kezelést a hasmenés ellen. 575 (52,1%) betegnél legfeljebb 1. fokozatú toxicitást, 383-nál (34,7%) 2. fokozatút, 144-nél (13,1%) 3. fokozatút, míg 1 betegnél (0,1%) 4. fokozatú eseményt észleltek. A hasmenéses betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 2 nap (tartomány: 1‑2702 nap), míg a bármely fokozatú hasmenés időtartamának mediánja 2 nap (tartomány: 1‑4247 nap) volt.

Az 1103, hasmenéses beteg közül 218-at (19,8%) kezeltek a terápia megszakításával, és közülük 208 (95,4%) esetében kezdték újra adni a bozutinibet. A kezelést újrakezdő betegek közül 201-nél (96,6%) nem fordult elő további epizód, ill. nem hagyta abba a bozutinib szedését további hasmenéses epizódok miatt.

Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek

1372 beteg közül 50 betegnél (3,6%) fordult elő szívelégtelenség és 57 betegnél (4,2%) jelentkeztek cardialis ischaemiás események.

Hét betegnél (0,5%) észleltek (500 ms-nál nagyobb) QTcF-megnyúlást. Tizenegy (0,8%) betegnél tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A kezeletlen vagy jelentős cardiovascularis betegségben (beleértve a QTc-szakasz kiindulási időpontban fennálló megnyúlását) szenvedők, nem kerültek bevonásra a klinikai vizsgálatokba (lásd 5.1 és 5.3 pont).

Vesebetegségek

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, 400 mg-mal kezelt betegeknél az eGFR kiindulási értékhez viszonyított medián csökkenése (az MDRD-egyenlettel becsülve) 11,1 ml/perc/1,73 m² volt 1 év elteltével, és 14,1 ml/perc/1,73 m² 5 év elteltével a kezelés alatt álló betegeknél. A korábban kezelésben nem részesült CML-es betegeknél, akiket 500 mg-mal kezeltek, az eGFR medián csökkenése 9,2 ml/perc/1,73 m² volt 1 év elteltével, 12,0 ml/perc/1,73 m² 5 év után és 16,6 ml/perc/1,73 m² a 10 év kezelés alatt álló betegeknél. Az 500 mg-mal kezelt, krónikus fázisú és előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, előzetesen már kezelést kapott betegeknél a medián eGFR-csökkenés 7,6 ml/perc/1,73 m² volt 1 év után, 12,3 ml/perc/1,73 m² 5 év után és 15,9 ml/perc/1,73 m² 10 év elteltével a kezelés alatt álló betegeknél. A korábban egy vagy több TKI‑vel kezelt Ph+ CML-ben szenvedő betegeknél, akiket 500 mg-mal kezeltek, a medián eGFR-csökkenés a kiindulási értékhez képest 9,2 ml/perc/1,73 m² volt 1 év után és 14,5 ml/perc/1,73 m² 4 év után a kezelés alatt álló betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban a bozutinib túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok elszigetelt esetekre korlátozódtak. A bozutinibet túladagoló betegeket megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA04.

Hatásmechanizmus

A bozutinib a kináz-gátlók néven ismert gyógyszercsaládba tartozik.

A bozutinib gátolja a CML-ért felelős BCR-ABL kináz működését. Modellvizsgálatok azt jelzik, hogy a bozutinib a BCR-ABL-kináz doménjéhez kötődik. A bozutinib az Src kináz-család, köztük az Src, a Lyn és a Hck inhibitora is. A bozutinib minimális mértékben gátolja a vérlemezke eredetű növekedési faktor- (PDGF-) receptort és a c-Kit-et.

In vitro vizsgálatokban a bozutinib gátolja a széles körben alkalmazott CML sejtvonalak, a Ph+ ALL sejtvonalak és a betegekből származó primer, primitív CML sejtek osztódását és túlélését. A bozutinib a 18 murin myeloid sejtvonalakban expresszált imatinib-rezisztens BCR-ABL forma közül 16-ot gátolt. A bozutinib-kezelés csökkentette a kopasz egerekben növő CML-tumor méretét, és gátolta azoknak a murin myeloid tumoroknak a növekedését, amelyek imatinib-rezisztens BCR-ABL formákat expresszáltak. A bozutinib gátolja a c-Fms receptor tirozin-kinázokat, az EphA- és B‑receptorokat, a Trk családba tartozó kinázokat, az Ax1 családba tartozó kinázokat, a Tec családba tartozó kinázokat, az ErbB család egyes tagjait, a nem-receptor tirozin-kináz Csk-t, az Ste 20 családba tartozó szerin/treonin-kinázokat és 2 kalmodulin-dependens protein-kinázt.

Farmakodinámiás hatások

Az 500 mg bozutinib alkalmazásának hatásait a korrigált QTc egy randomizált, egyszeri adagolású (a bozutinib vonatkozásában) kettős vak, keresztezett, placebokontrollos és nyílt elrendezésű, moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban értékelték egészséges alanyoknál.

A fenti vizsgálat adatai azt jelzik, hogy a bozutinib egészséges alanyoknál nem nyújtja meg a QTc-t napi 500 mg dózisnál, étkezés közben bevéve, és olyan körülmények mellett, amelyek szupraterápiás plazmakoncentrációkat eredményeznek. Egy, egyszeri per os 500 mg bozutinib-dózis (terápiás dózis), és egy, 500 mg-os bozutinib-dózis 400 mg ketokonazollal (a bozutinib szupraterápiás koncentrációinak elérése céljából) együtt történő bevétele után egészséges alanyoknál az egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső korlátja a QTc-változás átlagértéke körül kevesebb mint 10 ms volt minden adagolást követő időpontban, és nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely a QTc megnyúlására utalt volna.

Egy, májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a májfunkció csökkenésének függvényében a 450 ms-nál nagyobb QTc-megnyúlás fokozódó gyakoriságát figyelték meg. A korábban kezelt Ph+ leukaemiákban szenvedő, 500 mg bozutinibbel kezelt betegekkel végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást az 570 beteg közül 9 (1,6%) esetében figyeltek meg. A 400 mg bozutinibbel kezelt, CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában nem volt olyan beteg a bozutinib-kezelést kapó csoportban (N = 268), akinél a QTcF a kiindulási értékhez képest > 60 ms-mal emelkedett volna. Az 500 mg bozutinibbel kezelt, Ph+ CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegeknél a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást a 248, bozutinibet kapó beteg közül 2-nél (0,8%) figyeltek meg. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő, napi 500 mg bozutinibbel kezelt betegek IV. fázisú vizsgálatában (N = 163) egyetlen betegnél sem figyeltek meg a kiindulási értékhez képest > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A bozutinib proarrhythmiás potenciálja nem zárható ki.

Klinikai hatásosság

Krónikus fázisú, korábban nem kezelt CML klinikai vizsgálata felnőtt betegeknél

A 400 mg bozutinib vizsgálata

Kétkarú, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus szuperioritási vizsgálatot végeztek a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg bozutinib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg imatinibbel összehasonlítva újonnan diagnosztizált Ph+ CP CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 536, Ph+ vagy Ph– újonnan diagnosztizált CP CML-es beteget (kezelési csoportonként 268 főt) randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] populáció), köztük 487, olyan Ph+ CML-es beteget, akik b2a2 és/vagy b3a2 transzkriptumokat hordoztak, és a kiindulási BCR-ABL kópiaszámuk > 0 volt (módosított beválasztás szerinti [modified intent-to-treat, mITT] populáció).

Az elsődleges hatásossági végpont azok aránya volt, akiknél major molekuláris választ (major molecular response, MMR) igazoltak 12 hónap (48 hét) elteltével a bozutinib kezelési csoportban az imatinib kezelési csoporttal összehasonlítva, az mITT populációban. A major molekuláris válasz meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal.

A fő másodlagos végpontok a következők voltak: teljes citogenetikai válasz (CCyR) 12 hónap után, a CCyR időtartama, az MMR időtartama, eseménymentes túlélés (EFS) és teljes túlélés (OS). A 12. havi CCyR meghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ≥ 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. A 12 havi MMR és a 12. havi CCyR kivételével a végpontokhoz tartozó p-értékeket nem korrigálták a többszörös összehasonlításokra.

Az mITT populáció kiindulási jellemzői a 2 kezelési csoport között jól kiegyensúlyozottak voltak az életkor (a medián életkor a bozutinib-csoportban 52 év, az imatinib-csoportban 53 év volt, a 65 éves vagy idősebb betegek aránya 19,5%, ill. 17,4% volt), a nem (a nők aránya 42,3%, ill. 44,0%), a rassz (fehér bőrűek aránya 78,0%, ill. 77,6%, ázsiaiak aránya 12,2%, ill. 12,4%, fekete bőrűek vagy afroamerikaiak aránya 4,1%, ill. 4,1%, egyéb rasszok aránya 5,7%, ill. 5,4%, az imatinib-csoportban 1 ismeretlennel), valamint a Sokal-féle kockázatértékelés (az alacsony kockázat aránya 35,0%, ill. 39,4%, a közepes kockázat aránya 43,5%, ill. 38,2%, a magas kockázat aránya 21,5%, ill. 22,4%) tekintetében.

Az mITT populációban 60 havi követés után a bozutinibbel kezelt betegek 60,2%-a (N = 246) és az imatinibbel kezelt betegek 59,8%-a (N = 239) még mindig elsővonalbeli kezelést kapott.

Az mITT populációban 60 havi követés után a betegség AP- vagy BP CML-ig történő progressziója miatti abbahagyásának aránya a bozutinibbel kezelt betegeknél 0,8%-volt, míg az imatinibbel kezelt betegeknél 1,7%. Hat (2,4%) bozutinibbel kezelt beteg és 7 (2,9%) imatinibbel kezelt beteg állapota alakult át AP CML-lé vagy BP CML-lé. A vizsgáló orvos megítélése szerinti szuboptimális válasz vagy a kezelés sikertelensége miatti abbahagyás a bozutinibbel kezelt csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg az imatinibbel kezelt csoport 15,5%-ánál fordult elő. A vizsgálat során tizenkettő (4,9%) bozutinibbel kezelt és 14 (5,8%) imatinibbel kezelt beteg halt meg. Az ITT populációban nem következett be további transzformáció, és a bozutinib kezelési karon további 2 haláleset történt az ITT populációban.

Az MMR és CCyR hatásossági eredményeit a 4. táblázat összesíti.

4. táblázat – A 12. és a 18. havi major molekuláris válasz (MMR), valamint a 12. havi teljes citogenetikai válasz (CCyR) összefoglalása kezelési csoportonként az mITT populációban

Válasz	Bozutinib (N = 246)	Imatinib (N = 241)	Esélyhányados (95%-os CI)a
Major molekuláris válasz MMR a 12. hónapban (n, %) (95%-os CI)	116 (47,2)b (40,9; 53,4)	89 (36,9) (30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
1 oldalas p-érték	0,0100b
MMR a 18. hónapban (n, %) 95%-os CI	140 (56,9) (50,7; 63,1)	115 (47,7) (41,4; 54,0)	1,45 (1,02; 2,07)
1 oldalas p-érték	0,0208c
Teljes citogenetikai válasz CCyR a 12. hónapban n (%) (95%-os CI)	190 (77,2)b (72,0; 82,5)	160 (66,4) (60,4; 72,4)	1,74 (1,16; 2,61)
1 oldalas p-érték	0,0037b

Megjegyzés: Az MMR meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal. A teljes citogenetikai válasz meghatározása: a Ph + metafázisok hiánya ≥ 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR.

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; CMH = Cochran–Mantel–Haenszel; CCyR = teljes citogenetikai válasz; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/ = betegszám; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív.

^a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

^b Statisztikailag szignifikáns összehasonlítás az előre megadott szignifikanciaszinten; a randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.

^c A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.

A 12. hónapban az MR⁴ aránya (meghatározása: ≤ 0,01% BCR-ABL [ez a standardizált kiindulási értékhez képest ≥ 4 log csökkenésnek felel meg] legalább 9800 ABL transzkriptummal) magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (20,7% [95%-os CI: 15,7%, 25,8%], ill. 12,0% [95%-os CI: 7,9%, 16,1%], esélyhányados [odds ratio, OR] = 1,88 [95%-os CI: 1,15, 3,08], 1 oldalas p-érték = 0,0052).

A 3., 6. és 9. hónapban az MMR-rel rendelkező betegek aránya magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (5. táblázat).

5. táblázat – A 3., 6. és 9. havi major molekuláris válasz (MMR) összehasonlítása kezelések szerint az mITT populációban

Idő	MMR-rel rendelkező résztvevők száma (%)		Esélyhányados (95%-os CI)a
Bozutinib (N = 246)	Imatinib (N = 241)
3. hónap (95%-os CI)	10 (4,1) (1,6; 6,5)	4 (1,7) (0,0; 3,3)	2,48 (0,77; 7,98)
1 oldalas p-értékb	0,0578
6. hónap (95%-os CI)	86 (35,0) (29,0; 40,9)	44 (18,3) (13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
1 oldalas p-értékb	< 0,0001
9. hónap (95%-os CI)	104 (42,3) (36,1; 48,4)	71 (29,5) (23,7; 35,2)	1,78 (1,22; 2,60)
1 oldalas p-értékb	0,0015

Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL‑ transzkriptummal.

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; CMH = Cochran– Mantel–Haenszel; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N = betegek száma.

^a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

^b A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszten alapul.

A 60. hónapban az MMR, MR⁴ és MR^4,5 incidenciája az mITT populációban magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (6. táblázat). A Sokal-féle kockázati alcsoportok közötti, 60. havi MMR-arányokat a 7. táblázat foglalja össze.

6. táblázat – A 60. havi molekuláris válasz az mITT populációban

Válasz	Bozutinib (N = 246)	Imatinib (N = 241)	Esélyhányados (95%-os CI)a
Molekuláris válasz a 60. hónapban (n, %) (95%-os CI)
MMR	182 (74,0) (68,5; 79,5)	158 (65,6) (59,6; 71,6)	1,52 (1,02; 2,25)
MR4	145 (58,9) (52,8; 65,1)	120 (49,8) (43,5; 56,1)	1,46 (1,02; 2,09)
MR4,5	119 (48,4) (42,1; 54,6)	93 (38,6) (32,4; 44,7)	1,50 (1,05; 2,16)

Megjegyzés: Az MMR/MR⁴/MR^4,5 meghatározása ≤ 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3/4/4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000/9800/30 990 ABL-transzkriptummal.

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz; N/n = betegek száma.

^a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

7. táblázat – A 60. havi MMR Sokal-féle kockázati pontszám szerinti összefoglalása az mITT populációban

Válasz	Bozutinib	Imatinib	Esélyhányados (95%-os CI)
Alacsony Sokal-kockázat	N = 86	N = 95	1,40 (0,71; 2,76)
MMR, (n, %)	67 (77,9)	68 (71,6)
(95%-os CI)	(69,1; 86,7)	(62,5; 80,6)
Közepes Sokal-kockázat	N = 107	N = 92	1,37 (0,74; 2,52)
MMR, (n, %)	79 (73,8)	62 (67,4)
(95%-os CI)	(65,5; 82,2)	(57,8; 77,0)
Magas Sokal-kockázat	N = 53	N = 54	1,97 (0,90; 4,32)
MMR, (n, %)	36 (67,9)	28 (51,9)
(95%-os CI)	(55,4; 80,5)	(38,5; 65,2)

Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL‑transzkriptummal.

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/n = betegek száma.

A kezelés CCyR nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított CCyR kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (83,3% [95%-os CI: 78,1%, 87,4%] ill. 76,8% [95%-os CI: 70,9%, 81,6%], a 60. hónapban; kockázati arány [HR] egy rétegzett arányos szubdiszribúciós kockázati modell alapján: 1,35 [95%-os CI: 1,11; 1,64]). A CCyR-ig eltelt idő mediánja (csak válaszadók)) a válaszadóknál a bozutinib kezelési csoportban 24,0 hét (tartomány: 11,4‑120,7), az imatinib kezelési csoportban 24,3 hét (tartomány: 11,4‑96,6) volt.

Az MMR, MR⁴ és MR^4,5 medián ideje a bozutinib kezelési csoportban (csak válaszadók) 36,1 hét (tartomány: 11,9‑241,9), 83,7 hét (tartomány: 12,4‑244,3), ill. 108,0 hét (tartomány: 24,1‑242,1), ezzel szemben 47,7 hét (tartomány: 12,1‑216,1), 84,4 hét (tartomány: 23,6‑241,9), ill. 120,4 hét (tartomány: 24,6‑240,7) az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban.

A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR⁴ és MR^4,5 kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban – lásd 1‑3. ábra.

1. ábra – Az MMR kumulatív incidenciája (mITT populáció)

2. ábra – Az MR⁴ kumulatív incidenciája (mITT populáció)

3. ábra – Az MR^4,5 kumulatív incidenciája (mITT populáció)

Az mITT populációban, azon betegek körében, akik elérték a CCyR-t, a válasz fenntartásának Kaplan‑Meier-becslése a 4. évben 97,4% (95%-os CI: 93,9%, 98,9%) volt a bozutinib, ill. 93,7% (95%-os CI: 88,9%, 96,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 0,39 [95%-os CI: 0,14; 1,13]). Azon betegek körében, akik elérték az MMR-t, a válasz fenntartásának Kaplan‑Meier-becslése a 4. évben 92,2% (95%-os CI: 86,8%, 95,4%) volt a bozutinib, ill. 92,0% (95%-os CI: 85,9%, 95,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 1,09 [95%-os CI: 0,49; 2,44]).

A 60. hónapra a bozutinibbel kezelt betegek 43,9%-ánál (95%-os CI: 37,7%, 50,1%), az imatinibbel kezelt betegek 38,6%-ánál (95%-os CI: 32,4%, 44,7%) (OR: 1,24 [95%-os CI: 0,87; 1,78]) az mITT populációban, volt tartós az MR⁴ a következő kritériumok alapján definiálva: legalább 3 évig tartó kezelés egy olyan 1 éves időszakkal, amely során minden értékelésen igazolható volt legalább az MR⁴.

A 60. hónapban az mITT populációban, a még mindig kezelést kapó betegek körében az EFS események kumulatív incidenciája 6,9% (95%-os CI: 4,2%, 10,5%) volt a bozutinib kezelési karon és 10,4% (95%-os CI: 6,9%, 14,6%) volt az imatinib kezelési karon (HR: 0,64 [95%-os CI: 0,35; 1,17]).

A teljes túlélés Kaplan‑Meier-becslése a 60. hónapban az mITT populációban bozutinibbel és imatinibbel kezelt betegeknél 94,9% (95%-os CI: 91,1%, 97,0%), ill. 94,0% (95%-os CI: 90,1%, 96,4%) volt (HR: 0,80 [95%-os CI: 0,37; 1,73]).

Az ITT populáció kiértékelhető betegeinek körében végzett retrospektív elemzés alapján a bozutinib kezelési karon több beteg (248-ból 200 [80,6%]) ért el korai molekuláris választ (BCL-ABL transzkriptumok aránya ≤ 10% a 3. hónapban) az imatinib kezelési kar betegeihez (253-ból 153 [60,5%]) képest (OR: 2,72 [95%-os CI: 1,82; 4,08]). A bozutinibbel kezelt, korai molekuláris választ mutató és nem mutató betegek 60. havi MMR és EFS eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban látható.

8. táblázat – A 60. hónap eredményei azon bozutinibbel kezelt betegeknél, akiknél a BCR-ABL aránya vagy ≤ 10%, vagy > 10% volt a 3. hónapban az ITT populációban

Bozutinib (N = 248)	Betegek ≤ 10% BCR‑ABL aránnyal a 3. hónapban (N = 200)	Betegek > 10% BCR‑ABL aránnyal a 3. hónapban (N = 48)	Relatív hazárd (95%-os CI)a
MMR kumulatív incidenciája %, (95%-os CI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
EFS események kumulatív incidenciája %, (95%-os CI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; EFS = eseménymentes túlélés; N = alanyok száma legalább 3000 ABL-transzkriptummal a 3. hónapban.

^a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

Az mITT populációban a bozutinib kezelési csoportban kevesebb betegnél (6 [2,4%] a bozutinib és 12 [5,0%] az imatinib esetén) volt kimutatható újonnan detektálható mutáció a 60. hónapban.

I/II. fázisú klinikai vizsgálat imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-ben CP, AP és BP során

Egy egykaros, I./II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500 mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, CML-ben szenvedő betegek krónikus, akcelerált és blasztos fázisú betegségben szenvedők különálló kohorszában, akiket előzőleg egy tirozin-kináz gátóval (tyrosine kinase inhibitor – TKI) (imatinib) vagy egynél több TKI-vel (imatinib, utána dazatinib és/vagy nilotinib) kezeltek.

Ebben a vizsgálatban 570, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt, akcelerált vagy blasztos fázisú CML betegeket és az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt betegeket, valamint az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt Ph+ ALL betegeket.

A vizsgálat primer hatásossági végpontja a 24. héten megfigyelt major citogenetikai válaszarány (major cytogenetic response rate – MCyR-ráta) volt a korábban csak egy TKI-vel (imatinib) kezelt imatinib-rezisztens CP CML-betegeknél. Az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarányokat, a citogenetikai és molekuláris válaszokig eltelt időt és a válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést az összes kohorszra.

Azon betegek voltak bevonhatók a kiterjesztett vizsgálatba, akik az I/II. fázisú vizsgálat végén még mindig kapták a bozutinibet, és akiknél a vizsgáló véleménye szerint a bozutinib-kezelés előnyös volt; valamint azon betegek, akik az I/II. fázisú vizsgálat részeként abbahagyták a bozutinib alkalmazását és hosszú távú, a túlélést vizsgáló utánkövetésben vettek részt; ill. akik teljesítették az I/II. fázisú vizsgálatot. A bozutinib-kezelésben részesülő, valamint a hosszú távú túlélést vizsgáló utánkövetésben részt vevő összes beteg részt vett a kiterjesztett vizsgálatban, amíg az utolsó beteg is elérte a bozutinib első dózisának az I/II. fázisú vizsgálatban történt beadásától számított 10 éves utánkövetést.

A kiterjesztett vizsgálat hatásossági végpontjai magukban foglalták a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t.

A hatásossági elemzések adatai ebből a befejezett kiterjesztett vizsgálatból származtak.

CP CML-es betegek

A korábban imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 9 hónap (tartomány: 0,23‑64,28 hónap) és a 60. hónapban 20,2%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek hatásossági eredményeit és az előzetesen csak imatinibbel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 26 hónap (tartomány: 0,16‑170,49 hónap) és a 60. hónapban 40,5%, a 120. hónapban 19,4% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek eredményeit a 8. táblázat ismerteti.

AP és BP CML-es betegek

Az akcelerált (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 10 hónap [tartomány: 0,10–156,15 hónap] és a 60. hónapban 12,7%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) és a blasztos fázisú (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 2,8 hónap [tartomány: 0,03‑71,38 hónap] és a 60. hónapban 3,1%, a 120. hónapban 0% még mindig kezelést kap) Ph+ CML-betegek hatásossági eredményeit a 9. táblázat ismerteti.

9. táblázat – Hatásossági eredmények a korábban kezelésben részesült krónikus és előrehaladott fázisú CML-betegeknél*

	Ph+ CP CML korábban csak imatinib kezeléssel	Ph+ CP CML korábban imatinib és dazatinib vagy nilotinib kezeléssel	Akcelerált fázis korábban legalább imatinibbel végzett kezeléssel	Blasztos fázis korábban legalább imatinibbel végzett kezeléssel
Kumulatív citogenetikai válasza MCyR, % (95%‑os CI) CCyR, % (95%‑os CI)	N = 262 59,9 (53,7; 65,9) 49,6 (43,4; 55,8)	N = 112 42,0 (32,7; 51,7) 32,1 (23,6; 41,6)	N = 72 40,3 (28,9; 52,5) 30,6 (20,2; 42,5)	N = 54 37,0 (24,3; 51,3) 27,8 (16,5; 41,6)
Kumulatív molekuláris válasza MMR, % (95%-os CI) MR4, % (95%-os CI)	N = 197 42,1 (35,1; 49,4) 37,1 (30,3; 44,2)	N = 107 17,8 (11,0; 26,3) 15,0 (8,8; 23,1)	N = 54 16,7 (7,9; 29,3) 13,0 (5,4; 24,9)	N = 48 10,4 (3,5; 22,7) 10,4 (3,5; 22,7)
A McyR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét	12,3 (4,0; 346,0)	12,3 (3,9; 550,6)	12,0 (3,9; 144,7)	8,2 (3,9; 25,1)
A MCyR időtartamab 5 éves K-M, % (95%‑os CI) 10 éves K-M, % (95%‑os CI) Medián, hét (95%‑os CI)	N = 157 70,7 (63,1; 78,3) 65,3 (56,6; 74,0) N/R	N = 47 66,6 (51,5; 81,7) 55,3 (36,3; 74,4) N/R	N = 29 40,8 (20,9; 60,7) 40,8 (20,9; 60,7) 84,0 (24,0, N/E)	N = 20 21,2 (0,1; 42,3) N/E 29,1 (11,9; 38,3)
A CCyR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét	24,0 (7,7; 240,6)	24,0 (11,6; 216,0)	23,8 (4,1; 120,0)	8,4 (3,9; 25,1)
A CCyR időtartamab 5 éves K‑M, % (95%-os CI) 10 éves K‑M, % (95%-os CI) Medián, hét (95%-os CI)	N = 130 69,7 (61,3; 78,2) 63,4 (54,0; 72,8) N/R	N = 36 54,4 (36,7; 72,1) 40,8 (22,0; 59,6) 252,0 (24,0; N/E)	N = 22 40,0 (18,5; 61,5) 40,0 (18,5; 61,5) 72,0 (36,1; N/E)	N = 15 24,9 (0,9; 48,9) N/E 20,0 (9,1; 29,6)
Az MMR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét	35,6 (3,1; 367,1)	12,4 (4,0; 171,7)	36,1 (12,1; 144,1)	4,7 (3,9; 168,9)
Az MMR időtartamab 5 éves K‑M, % (95%-os CI) 10 éves K‑M, % (95%-os CI) Medián, hét (95%-os CI)	N = 83 74,1 (64,2; 83,9) 63,4 (50,2; 76,6) N/R	N = 19 70,0 (47,5; 92,5) 70,0 (47,5; 92,5) N/R	N = 9 66,7 (35,9; 97,5) 66,7 (35,9; 97,5) N/R	N = 5 60,0 (17,1; 100,0) N/E N/R
Az MR4 kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét	28,0 (3,1; 583,1)	23,8 (4,0; 240,1)	24,1 (22,9; 96,0)	4,7 (3,9; 284,9)
Az MR időtartama4b,e 5 éves K‑M, % (95%-os CI) 10 éves K‑M, % (95%-os CI) Medián, hét (95%-os CI)	N = 73 74,7 (64,2; 85,2) 60,8 (46,1; 75,4) N/R	N/A	N/A	N/A
Transzformáció AP‑be/BP-bec Kezelés közbeni transzformáció, n	N = 284 15	N = 119 5	N = 79 3	N/A
Progressziómentes túlélésc 5 éves CumInc, % (95%‑os CI)d 10 éves CumInc, % (95%‑os CI)d	N = 284 19,7 (15,6; 24,9) 23,9 (19,5; 29,5)	N = 119 24,4 (17,8; 33,4) 26,9 (20,0; 36,2)	N = 79 41,8 (32,2; 54,2) 41,8 (32,2; 54,2)	N = 64 67,2 (56,6; 79,7) N/E
Teljes túlélésc 5 éves K-M, % (95%‑os CI) 10 éves K-M, % (95%‑os CI) Medián, hónap (95%‑os CI)	N = 284 83,5 (78,7; 88,3) 71,5 (64,4; 78,7) N/R	N = 119 74,1 (64,8; 83,4) 60,4 (47,2; 73,7) N/R	N = 79 58,5 (46,9; 70,2) 50,7 (36,5; 65,0) N/R	N = 64 22,5 (7,1; 37,9) 22,5 (7,1; 37,9) 10,9 (8,7; 19,7)

Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2., kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.

Citogenetikai válaszkritériumok: MCyR, benne a teljes (0% Ph+ metafázisok a csontvelőből vagy < 1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1%‑35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥ 20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában.

A FISH analízis (≥ 200 sejt) használható a kiindulási állapotot követő citogenetikai értékelésre, ha ≥ 20 metafázisos sejt nem érhető el. A kiterjesztett vizsgálatban a CCyR adatait az MMR-ből vették át, ha egy adott dátumhoz nem állt rendelkezésre érvényes citogenetikai értékelés.

A molekuláris válasz kritériumai: Az I/II. fázisú vizsgálatban az MMR/MR⁴ meghatározása: ≤ 0,1/0,01% BCR‑ABL transzkriptum a központi laboratórium értékelése szerint (nem a nemzetközi skálán). A kiterjesztett vizsgálatban a reszpondereknél az MMR/MR⁴ a vizsgálati adatlapon a helyi laboratórium értékelése alapján volt feltüntetve.

Rövidítések: AP = akcelerált fázis; BP = blasztos fázis; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; K-M = Kaplan–Meier; N/n = betegszám; N/A = nem alkalmazható; N/R = nem került elérésre a minimális követésig; N/E = nem becsülhető meg; CI = konfidenciaintervallum; MCyR = major citogenetikai válasz; CCyR = teljes citogenetikai válasz; CumInc = kumulatív incidencia; MMR = major molekuláris válasz; BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson.

^a. Érvényes kiindulási citogenetikai értékeléssel, valamint a kínai, dél-afrikai, indiai vagy oroszországi betegeken kívüli, érvényes kiindulási molekuláris értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában, mivel ez utóbbi országokban a minták nem exportálhatók a molekuláris értékeléshez. Az analízis lehetővé teszi a reszponderként való részvételt azon kiindulási reszponderek számára, akiknél a terápiás válasz fennmaradt a kiindulási időpontot követően. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 120 hónap.

^b. Köztük a választ elérő, ill. fenntartó betegekkel (N).

^c. Köztük a legalább 1 dózis bozutinibet kapott betegekkel (N).

^d. Kumulatívincidencia-analízis a kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázatának figyelembevételével.

^e A korlátozott létszámú csoportok esetében nem történt elemzés.

A CP-, AP- és BP-kohorszok esetében a teljes túlélés grafikus ábrázolása az 4. ábrán látható.

4. ábra – A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-becslése a CP2L, CP3L, AP és BP esetében

Az I/II. fázisú vizsgálatokból származó korlátozott klinikai információk alapján BCR-ABL mutációkkal rendelkező betegeknél a klinikai aktivitás néhány bizonyítékát megfigyelték (lásd 10. táblázat).

10. táblázat – Válasz a kiindulási BCR-ABL mutációs státusz alapján CP CML-es értékelhető populációban: imatinib és dazatinib és/vagy nilotinib előtt (harmadik vonalban)

Kiindulási BCR-ABL mutációs státusz	Kiindulási incidencia n (%)a	Elért vagy fenntartott MCyR Resp/Evalb (%) N = 112
Értékelt mutáció	98 (100,0)	36/92 (39,1)
Nincs mutáció	59 (60,2)	23/55 (41,8)
Legalább egy mutáció	39 (39,8)	13/37 (35,1)
Dazatinib-rezisztens mutációk	10 (10,2)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,2)	1/7 (14,3)
Nilotinib-rezisztens mutációkc	13 (13,3)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,1)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,1)	5/7 (71,4)

Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.

Megjegyzés: A kiindulási mutációkat az előtt azonosították, mielőtt a beteg az első dózis vizsgálati készítményt megkapta.

Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; MCyR = major citogenetikai válasz; N/n = betegszám; Resp = reszponderek; Eval = értékelhetők (evaluable).

^a A százalékos arány a kiindulási mutációértékeléssel rendelkező betegek számán alapul.

^b Az értékelhető populációba beletartoznak azok a betegek, akik érvényes kiindulási betegségértékeléssel rendelkeztek.

^c Ebben a kategóriában 2 résztvevőnek egynél több mutációja volt.

Egy E255V mutációval rendelkező beteg, akit korábban nilotinibbel kezeltek, legjobb válaszként elérte a CHR-t.

Az in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib korlátozott aktivitással rendelkezik a T315I, ill. a V299L mutációval szemben. Ezért klinikai aktivitás ilyen mutációval rendelkező betegeknél nem várható.

Az előzetesen 1 vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-es betegek IV. fázisú klinikai vizsgálata

Egy egykaros, IV. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500 mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére előzőleg 1 vagy több TKI-vel kezelt, TKI-rezisztens vagy TKI-intoleráns CML-es betegekkel, különálló kohorsszal a CP, AP vagy BP betegség tekintetében. Ebben a vizsgálatban 163, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib vagy dazatinib vagy nilotinib) kezelt 46, CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen 2 TKI- vel (imatinib és/vagy dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt 61 CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen 3 TKI-vel (imatinib és dazatinib és nilotinib) kezelt 49, CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen legalább 1 TKI-vel (2 beteget kezeltek előzetesen 2 TKI-vel és 2 beteget kezeltek előzetesen 3 TKI-vel) kezelt 4, AP Ph+ CML-beteget és az előzetesen legalább 1 TKI-vel kezelt 3, Ph– CML-beteget.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az 1 éves (52. hét) kumulatív megerősített MCyR volt a korábban 1 vagy 2 TKI-vel kezelt CP Ph+ CML-betegeknél és a korábban 3 TKI-vel kezelt CP Ph+ CML-betegeknél. Az előzetesen bármilyen TKI-kezelést kapott AP és BP Ph+ CML- betegeknél az elsődleges hatásossági végpont az 1 éves (52. hét) kumulatív megerősített általános hematológiai válasz (OHR) volt. A Ph+ CP CML-betegeknél az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris választ, a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést. A Ph+ AP/BP-kohorszban az egyéb végpontok közé tartozik a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarány, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés.

CP CML-betegek

Az 1 éves (52 hét) kumulatív megerősített MCyR-arány (95%-os CI) elsődleges végpont 76,5% (66,9; 84,5) volt az előzetesen 1 vagy 2 TKI-vel kezelt betegeknél, és 62,2% (46,5; 76,2) volt az előzetesen 3 TKI-vel kezelt betegeknél.

A korábban 1 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 47,5 hónap [tartomány: 0,9‑50,1 hónap], és 60,9% még mindig kezelést kap), a korábban 2 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 41,9 hónap [tartomány: 0,4‑48,9 hónap], és 45,9% még mindig kezelést kap) és a korábban 3 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 20,0 hónap [tartomány: 0,2‑48,9 hónap], és 38,8% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegeknek a vizsgálat lezárásakor, legalább 3 éves követési időtartam után kapott további hatásossági eredményeit a 11. táblázat ismerteti.

11. táblázat – A korábban kezelt, krónikus fázisú Ph+ CML-betegek hatásossági eredményei

	Ph+ CP CML korábban 1 TKI-vel kezelt	Ph+ CP CML korábban 2 TKI-vel kezelt	Ph+ CP CML korábban 3 TKI-vel kezelt	Teljes Ph+ CP CML kohorsz
Kumulatív megerősített	N = 43	N = 55	N = 45	N = 143
1 éves MCyRa, % (95%-os CI)	83,7 (69,3; 93,2)	70,9 (57,1; 82,4)	62,2 (46,5; 76,2)	72,0 (63,9; 79,2)
Kumulatív citogenetikai válasza,b	N = 43	N = 55	N = 45	N = 143
MCyR, % (95%-os CI)	88,4 (74,9; 96,1)	85,5 (73,3; 93,5)	77,8 (62,9; 88,8)	83,9 (76,9; 89,5)
CCyR, % (95%-os CI)	86,0 (72,1; 94,7)	83,6 (71,2; 92,2)	73,3 (58,1; 85,4)	81,1 (73,7; 87,2)
Kumulatív molekuláris válasza,b MMR, % (95%-os CI) MR4, % (95%-os CI) MR4,5, % (95%-os CI)	N = 46	N = 55	N = 48	N = 149
	82,6 (68,6; 92,2)	76,4 (63,0; 86,8)	56,3 (41,2; 70,5)	71,8 (63,9; 78,9)
	73,9 (58,9; 85,7)	63,6 (49,6; 76,2)	41,7 (27,6; 56,8)	59,7 (51,4; 67,7)
	58,7 (43,2; 73,0)	50,9 (37,1; 64,6)	35,4 (22,2; 50,5)	48,3 (40,1; 56,6)
A citogenetikai válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hónap
MCyR	3,0 (1,0; 11,8)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 11,8)
CCyR	3,0 (1,0; 17,6)	2,9 (0,3; 6,4)	3,0 (1,8; 8,8)	3,0 (0,3; 17,6)
A citogenetikai válasz időtartamab
MCyR, 3 éves K-M, % (95%-os CI)	96,6 (77,9; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6)	96,9 (79,8; 99,6)	95,6 (88,7; 98,4)
CCyR, 3 éves K-M, % (95%-os CI)	96,4 (77,2; 99,5)	94,4 (79,2; 98,6)	100,0 (100,0; 100,0)	96,5 (89,5; 98,9)
A molekuláris válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknél, medián (tartomány), hónap
MMR	3,0 (2,8; 23,3)	3,0 (1,0; 35,9)	3,1 (1,8; 9,3)	3,0 (1,0; 35,9)
MR4	6,0 (2,8; 47,4)	3,1 (1,0; 36,1)	3,2 (1,8; 47,9)	5,5 (1,0; 47,9)
MR4,5	9,2 (2,8; 47,6)	6,0 (2,8; 36,2)	5,8 (1,8; 18,0)	6,0 (1,8; 47,6)
A molekuláris válasz időtartamab
MMR, 3 éves K-M, % (95%-os CI)	90,7 (73,9; 96,9)	81,5 (63,2; 91,3)	90,2 (65,9; 97,5)	87,2 (78,0; 92,7)
MR4, 3 éves K-M, % (95%-os CI)	89,5 (70,9; 96,5)	68,7 (48,0; 82,5)	85,2 (51,9; 96,2)	80,7 (69,4; 88,1)

Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020. november 23.

Rövidítések: Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; K-M = Kaplan–Meier; N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; MCyR = major citogenetikai válasz; CCyR = teljes citogenetikai válasz; MMR = major molekuláris válasz; MR⁴ = ≥ 4 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR^4,5 = ≥ 4,5 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest.

A kumulatív megerősített MCyR kritériumai: A választ 2 egymást követő, legalább 28 nap különbséggel végzett értékeléssel igazolják. Azon betegek minősülnek reszpondernek, akik legalább 52 hétig fenn tudják tartani a kiindulási választ, vagy a kiinduláshoz képest javul a válaszuk. A kiinduláskor részleges citogenetikai választ (PCyR) adó betegeknek a kezelés során CCyR-t kell elérniük ahhoz, hogy citogenetikai reszpondernek minősüljenek. A legalább MMR-t és a kiindulásinál mélyebb molekuláris választ elérő betegek megerősített CCyR-t elérőknek minősülnek.

A kumulatív citogenetikai válasz kritériumai: a major citogenetikai válasz, benne a teljes (0% Ph+ metafázis a csontvelőből vagy < 1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1%‑35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥ 20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában. A FISH-analízis (≥ 200 sejt) akkor volt használható a CCyR értékelésére, ha nem állt rendelkezésre ≥ 20 metafázisos sejt. Az érvényes csontvelő- vagy FISH-analízis nélküli és a legalább MMR-t elérő betegeket CCyR-t elérőként értékelték.

A kumulatív molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR⁴ és MR^4,5 meghatározása sorrendben ≤ 0,1%, ≤ 0,01% és ≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥ 3, ≥ 4 és ≥ 4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10 000, 10 000 és 32 000 ABL-transzkriptummal.

^a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 36 hónap.

^b Köztük választ elérő, ill. fenntartó betegekkel (N).

A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR⁴ és MR^4,5 kumulatív incidenciája a 5. ábrán látható.

5. ábra – A molekuláris válasz kumulatív incidenciája (CP értékelhető populáció)

A kezelésenként elért molekuláris válaszokat a 12. táblázat ismerteti.

12. táblázat – Elért molekuláris válaszok

	Ph+ CP CML korábban 1 TKI-vel kezelt	Ph+ CP CML korábban 2 TKI-vel kezelt	Ph+ CP CML korábban 3 TKI-vel kezelt	Teljes Ph+ CP CML kohorsz
A kiinduláskor MMR nélküli betegeka	N = 25	N = 28	N = 26	N = 79
MMR, % (95%-os CI)	76,0 (54,9; 90,6)	64,3 (44,1; 81,4)	38,5 (20,2; 59,4)	59,5 (47,9; 70,4)
A kiinduláskor MR4 nélküli betegeka	N = 37	N = 38	N = 37	N = 112
MR4, % (95%-os CI)	70,3 (53,0; 84,1)	55,3 (38,3; 71,4)	32,4 (18,0; 49,8)	52,7 (43,0; 62,2)
A kiinduláskor MR4.5 nélküli betegeka	N = 42	N = 46	N = 43	N = 131
MR4.5, % (95%-os CI)	54,8 (38,7; 70,2)	43,5 (28,9; 58,9)	30,2 (17,2; 46,1)	42,7 (34,1; 51,7)
A kiinduláskor MMR-rel rendelkező betegeka	N = 21	N = 27	N = 22	N = 70
Mélyebb MR, % (95%-os CI)	85,7 (63,7; 97,0)	66,7 (46,0; 83,5)	63,6 (40,7; 82,8)	71,4 (59,4; 81,6)
Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020. november 23. Rövidítések: Ph+ = Philadelphia kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz; MR4 = ≥ 4 log csökkenés a BCR‑ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR4,5 = ≥ 4,5 log csökkenés a BCR‑ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest. a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. Ahhoz, hogy reszpondernek minősüljön, a beteg válaszának a kiinduláshoz képest javulnia kell. A molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR4 és MR4,5 meghatározása sorrendben ≤ 0,1%, ≤ 0,01% és ≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥ 3, ≥ 4 és ≥ 4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10 000, 10 000 és 32 000 ABL-transzkriptummal.

A CP-betegek állapota a kezelés során nem progrediált AP vagy BP CML-re.

AP CML-betegek

A Ph+ AP CML-betegeknél a kezelés időtartamának mediánja 22,1 hónap (tartomány: 1,6‑50,1 hónap) volt, az 1 éves (52 hét) kumulatív megerősített OHR 75,0% (95%-os CI: 19,4; 99,4) volt, akárcsak a kumulatív CCyR-arány, és mind a 3 betegnél fennmaradt a CCyR.

A kiindulási BCR-ABL mutációk szerinti válasz

A CP-kohorszban tíz betegnél figyeltek meg mutációkat a kiinduláskor (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [mindegyik esetében n = 1], Y253F és G250E [mindkettő esetében n = 2]). A CP-kohorszban egy betegnél azonosítottak F359I mutációt a vizsgálat 8. napján. Az AP-kohorszban egy betegnél azonosítottak 2 mutációt (F311L és L387F) a kiinduláskor. A CP-kohorszban a mutációval rendelkező betegek közül molekuláris választ 4/11 (36,4%) betegnél figyeltek meg; egy E255V mutációval rendelkező beteg ért el MMR-t, és három F359I, Y253F és A365V mutációval rendelkező beteg ért el MR^4,5-t. Az AP-kohorsz mutációkkal rendelkező betege nem ért el semmilyen választ.

Gyermekek és serdülők

Az originátor (referencia gyógyszerkészítmény) hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél a BCHILD vizsgálatban értékelték, melynek elnevezése „A bozutinib I/II. fázisú vizsgálata újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú vagy rezisztens/intoleráns Ph+ CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél”.

A BCHILD vizsgálat egy I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelynek célja a bozutinib naponta egyszer alkalmazott, ajánlott per os dózisának meghatározása, olyan gyermekeknél és serdülőknél (1 és < 18 év közötti korosztályban), akik újonnan diagnosztizált krónikus fázisú Ph+ CML-ben (ND CML) vagy Ph+ CML-ben szenvednek, és akik legalább egy korábbi TKI-terápiában részesültek (R/I CML), valamint a biztonságossági tolerálhatóság és a hatékonyság előzetes becslése, továbbá a bozutinib gyermekgyógyászati farmakokinetikájának értékelése ebben a betegpopulációban.

Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők

A bozutinib hatásosságát újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben (CP1L) szenvedő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat részeként értékelték. A II. fázisú dózisbővítési szakaszban 30, újonnan diagnosztizált (ND) CML-ben szenvedő beteg kapott bozutinibet 300 mg/m² dózisban naponta egyszer. A teljes túlélés medián követési időtartama a teljes kohorszban (N = 30) 21,91 (1,08, 45,11) hónap volt az ND CML-ben szenvedő betegeknél, a medián kezelési időtartam pedig 13,68 (0,20, 43,70). Az ND CML-ben szenvedő betegeknél bármely időpontban tapasztalt kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását a 14. táblázat mutatja. A reagálók közül egy betegnél nem maradt fenn a CCyR és az MCyR.

Az értékelhető, újonnan diagnosztizált (ND) betegek (ABL kópiák ≥ 10 000) közül 81,08%-nál (95%-os CI: 64,2, 97,7) volt a BCR-ABL arány ≤ 10%, 3 hónap elteltével, és 62,5%-nál (95%-os CI: 38,8, 86,2) volt a BCR-ABL arány ≤ 1% 6 hónap elteltével.

Az ND kohorszban nem volt haláleset, és nem volt AP-be vagy BP-be történő progresszió.

Imatinib-rezisztens vagy a kezelést nem toleráló Ph+ CP, CML-es gyermekek és serdülők

A bozutinib hatékonyságát rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-es gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat részeként értékelték.

Az I. fázisú dózisemelési szakaszban 28, rezisztens vagy intoleráns (R/I) CML-es beteg kapott bozutinibet napi egyszer 300-400 mg/m² dózisban. 6 beteget vontak be a II. fázisú szakaszba (400 mg/m²).

13. táblázat –A CML-es betegek demográfiai jellemzői

	fázisú 300 mg/m2) (N = 6)	fázisú (350 mg/m2) (N = 11)	fázisú (400 mg/m2) (N = 11)	fázisú CP1L (300 mg/m2) (N = 30)	fázisú R/I (400 mg/m2) (N = 6)
Kor (év), n (%)
≥1-<6	2 (33,3)	2 (18,2)	0	2 (6,7)	0
≥6-<12	3 (50,0)	4 (36,4)	3 (27,3)	10 (33,3)	1 (16,7)
≥12-<18	1 (16,7)	5 (45,5)	8 (72,7)	18 (60,0)	5 (83,3)
Medián (tartomány)	8,50 (1, 17)	11,00 (4, 17)	15,00 (6, 17)	12,50 (5,17)	14,50 (11, 16)
Nem (%)
Férfi	5 (83,3)	4 (36,4)	7 (63,6)	18 (60,0)	4 (66,7)
Nő	1 (16,7)	7 (63,6)	4 (36,4)	12 (40,0)	2 (33,3)
Rassz n (%)
Fehér bőrű	0	5 (45,5)	7 (63,6)	22 (73,3)	4 (66,7)
Fekete bőrű vagy Afro-amerikai	0	1 (9,1)	1 (9,1)	5 (16,7)	1 (16,7)
Ázsiai	0	1 (9,1)	3 (27,3)	1 (3,3)	1 (16,7)
Amerikai indián vagy Alaszkai őslakos	0	0	0	0	0
Hawaii őslakos vagy más Csendes óceáni szigetlakó	0	0	0	2 (6,7)	0
Nem ismert	6 (100,0)	4 (36,4)	0	0	0
Etnikai hovatar-tozás n (%)
Hispán vagy latino	0	0	2 (18,2)	7 (23,3)	0
Nem hispán vagy latino	0	8 (72,7)	9 (81,8)	23 (76,7)	6 (100,0)
Nem ismert	6 (100,0)	3 (27,3)	0	0	0

A teljes I. fázisú részben a teljes túlélés medián követési időtartama (N = 28) 29,27 hónap (15,21, 85,88), a II. fázisú szakaszban (N = 6) pedig 9,66 hónap (2,00, 15,54) volt. Az I. fázisú szakaszban a kezelés medián időtartama 17,26 hónap (0,30–60,85 tartomány), a II. fázisú szakaszban pedig 9,64 hónap (1,97, 15,54) volt.

A CML-ben szenvedő betegeknél a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalása bármely időpontban a 14. táblázatban látható. Az I. fázisban a reagálók közül három beteg vesztette el a CCyR-t, és 2 beteg vesztette el a MCyR-t. Az I. fázisú szakaszban az MMR 18 hónap utáni fenntartásának valószínűsége 92,3% volt (95%-os CI: 56,6, 98,8).

AP-be vagy BP-be nem történt progresszió.

14. táblázat – Hatásossági eredmények rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-es gyermekeknél és serdülőknél

	fázisú Teljes (R/I) (N = 28)	fázisú CP1L (300 mg/m2) (N = 30)	II. fázisú R/I (400 mg/m2) (N = 6)
Kumulatív MCyR, n% (95%-os CI)	24 (85,7) (67,3, 96,0)	26 (86,7) (69,3, 96,2)	6 (100,0) (54,1, 100,0)
Kumulatív CCyR, n% (95%-os CI)	23 (82,1) (63,1, 93,9)	25 (83,3) (65,3, 94,4)	6 (100,0) (54,1, 100,0)
Kiinduláskor MCyR nélküli betegek, N	4	N/A	1
MCyR, n% (95%-os CI)	3 (75,0) (19,4, 99,4)	N/A	1 (100,0) (2,5, 100,0)
Kiinduláskor CCyR nélküli betegek, N	9	N/A	2
CCyR n% (95%-os CI)	7 (77,8) (40,0, 97,2)	N/A	2 (100,0) (15,8, 100,0)
Kumulatív MMR, n% (95%-os CI)	16 (57,1) (37,2, 75,5)	13 (43,3) (25,5, 62,6)	4 (66,7) (22,3, 95,7)
Kumulatív MR4, n% (95%-os CI)	6 (21,4) (8,3, 41,0)	5 (16,7) (5,6, 34,7)	1 (16,7) (0,4, 64,1)
Kumulatív MR4.5, n% (95%-os CI)	5 (17,9) (6,1, 36,9)	0 (0,0) (0,0, 11,6)	0 (0,0) (0,0, 45,9)

Rövidítések: CCyR = teljes citogenetikai válasz (complete cytogenetic response); CI = konfidenciaintervallum; CML = krónikus myeloid leukaemia; CP = krónikus fázis (chronic phase); MCyR = major citogenetikai válasz (major cytogenetic response); CI = konfidenciaintervallum; MMR = major molekuláris válasz (major molecular response); MR = molekuláris válasz (molecular response); N = betegszám; n = események száma; Ph+ = Philadelphia kromoszóma-pozitív; R/I = rezisztens vagy intoleráns

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bozutinib farmakokinetikáját CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél, étkezés közben, per os adagolás után értékelték, és mértani átlagként (CV%) adták meg, hacsak másképp nincs jelezve.

Felszívódás

Egyszeri bozutinib (500 mg) dózis étkezés közben történő bevételét követően egészséges vizsgálati alanyoknál az abszolút biohasznosulás 34% volt. A felszívódás viszonylag lassú volt. A csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam (t_max) mediánja 6 óra múlva alakult ki. A bozutinib az AUC-érték dózisarányos emelkedését mutatja a 100‑600 mg dózistartományban. A bozutinib felnőttekre vonatkozó farmakokinetikai paraméterei egy populációs farmakokinetikai elemzésből származnak, amely a vizsgálatok összesített adatait használta fel. A bozutinib dinamikus egyensúlyi állapotú C_max értéke 127 ng/ml (31%), a C_min 68 ng/ml (39%), továbbá az AUC 2370 ng×h/ml (34%) volt 400 mg bozutinib ismételt, per os adagolását követően. A bozutinib dinamikus egyensúlyi állapotú C_max értéke 171 ng/ml (38%), a C_min, 91 ng/ml (42%) az AUC pedig 3150 ng×h/ml (38%) volt 500 mg bozutinib ismételt, per os adagolását követően.

A bozutinib oldhatósága pH-függő, és felszívódása a gyomor pH-értékének emelkedésével csökken (lásd 4.5 pont).

Az étel hatása

Amikor a bozutinib tablettákat magas zsírtartalmú étkezés közben adták be egészséges alanyoknak, a bozutinib C_max értéke az éhgyomorra történő bevételhez képest 1,8-szorosára, az AUC értéke pedig 1,7-szeresére nőtt.

Eloszlás

Egyszeri intravénás 120 mg bozutinib-dózis beadását követően egészséges vizsgálati alanyoknál a bozutinib eloszlási térfogatának átlagértéke (variációs koefficiens % [CV]) 2331 (32) l volt, ami arra utalt, hogy a bozutinib kiterjedten oszlik el az extravascularis térben.

A bozutinib nagymértékű plazmafehérje-kötődést mutatott in vitro (94%) és egészséges vizsgálati alanyoknál ex vivo (96%), és a kötődés mértéke nem volt koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

In vitro és in vivo vizsgálatok jelzik, hogy a bozutinib (intakt hatóanyag) emberben legfőképpen a májban metabolizálódik. A bozutinib egyszeri és ismételt dózisainak (400‑500 mg) humán adagolását követően a fő keringő metabolitok közé tartozott az oxideklorinált (M2) és az N-dezmetilált (M5) bozutinib a bozutinib N-oxiddal (M6), mint minor keringő metabolittal. Az N-demetilált metabolit szisztémás expozíciója 25%-a, míg az oxideklorinált metabolité 19%-a volt az anyavegyületének.

Mind a 3 metabolit a bozutinib aktivitásának ≤ 5%-ával rendelkezett az Src-transzformált fibroblaszt, felületi tapadást nem mutató (anchorage independent) proliferációs vizsgálatban. A székletben a bozutinib és az N-dezmetil-bozutinib volt a fő gyógyszereredetű komponens.

Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib metabolizmusában szerepet játszó fő citokróm P450 izoenzim a CYP3A4, és gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol és a riampicin jelentős hatással van a bozutinib farmakokinetikájára (lásd 4.5 pont). A bozutinib metabolizmusát nem figyelték meg 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ill. 3A5 CYP izoenzimek esetében.

Elimináció

Egészséges egyéneknek egyszeri intravénás 120 mg bozutinib-dózis az átlagos (%CV) eliminációs felezési idő 35,5 (24) óra, az átlagos (%CV) clearance-érték (61,9 (26) l/h volt. Egy per os bozutinibbel végzett tömeg-egyensúly vizsgálatban 9 nap alatt átlagosan a teljes dózis 94,6%-át nyerték vissza. A fő kiürülési út a széklet volt (a dózis 91,3%-a), míg a vizelettel a dózis 3,29%-a ürült ki. A dózis 75%-át 96 órán belül nyerték vissza. Az intakt bozutinib vizelettel történő kiürülése alacsony mértékű volt, a dózis kb. 1%-át tette ki mind egészséges alanyokban, mind előrehaladott malignus szolid tumoros betegségben szenvedőknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Egy étkezés közben adott 200 mg-os bozutinib-dózist értékeltek 18, májkárosodásban szenvedő betegből (Child–Pugh A, B és C stádium) álló kohorszban, valamint 9, illesztett paraméterekkel rendelkező egészséges alanynál. A bozutinib plazma-C_max-értéke a Child–Pugh A stádiumú betegeknél 2,4-szeresére, a Child–Pugh B stádiumú betegeknél 2-szeresére, míg a Child–Pugh C stádiumú betegeknél 1,5-szeresére emelkedett. A bozutinib plazma-AUC-értéke az előző sorrendben 2,3-szeres, 2-szeres és 1,9-szeres mértékben emelkedett. A bozutinib t_1/2-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokéhoz képest emelkedést mutatott.

Vesekárosodás

Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban egyszeri 200 mg bozutinibet adtak étkezés közben 26, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynak, és 8, egyéb paraméterekben hozzájuk hasonló, egészséges önkéntesnek. A vesekárosodást a (Cockroft–Gault képlettel kiszámított) CrCl alapján határozták meg: < 30 ml/perc esetén súlyos vesekárosodás, 30-50 ml/perc esetén közepesen súlyos vesekárosodás, 50-80 ml/perc esetén pedig enyhe vesekárosodás. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az AUC 35%-kal, ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az AUC 60%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. A maximális expozíció, a C_max 28%-kal volt magasabb a közepesen súlyos, és 34%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportokban. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem növekedett a bozutinib-expozíció. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bozutinib eliminációs felezési ideje hasonló volt, mint az egészséges alanyoknál.

A vesekárosodás miatti dózismódosítások ezen vizsgálat eredményein, valamint a bozutinib, 200‑600 mg közti dózistartományában ismert lineáris farmakokinetikáján alapultak.

Életkor, nem, rassz

Ezen demográfiai tényezők hatásainak értékelésére nem végeztek formális vizsgálatokat. A Ph+ leukaemiás, a malignus szolid tumoros betegek, ill. az egészséges alanyok populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek és a testtömegnek nincs klinikailag jelentős hatása. A populációs farmakokinetikai analízisek az ázsiai betegeknél 18%-kal alacsonyabb clearence-értéket mutattak, amely a bozutinib-expozíció (AUC) kb. 25%-os növekedésének felel meg.

Gyermekek és serdülők

A bozutinib farmakokinetikáját 41, újonnan diagnosztizált vagy rezisztens/intoleráns, 1 és < 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél értékelték, napi egyszeri, per os, étkezés közben alkalmazott 300 mg/m² – 400 mg/m² dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél a medián t_max körülbelül 3 órával az adagolás után jelentkezett (1-8 órával a dózis bevétele után). Az expozíciók dózisarányosan nőttek 100-600 mg között. A 300 mg/m² – 400 mg/m² kohorszokban a mértani átlag AUC_tau a felnőtt dózisszint mértani átlag AUC_tau tartományán belül volt (+/- 20%) az adott, újonnan diagnosztizált és rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML indikációkban, azonban a C_max és a clearance magasabb, a C_min pedig alacsonyabb volt a gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bozutinibet biztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási és fototoxicitási vizsgálatokban értékelték.

Biztonságossági farmakológia

A bozutinibnek nem volt hatása a légzésfunkciókra. Egy központi idegrendszeri vizsgálatban a bozutinibbel kezelt patkányoknál pupillaszűkűletet és a járóképesség károsodását észleltek. A pupillaméret esetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet (no observed effect level, NOEL) nem állapították meg, de a járóképesség károsodása esetében a NOEL a 400 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 11-szeresénél és az 500 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció 8-szorosánál jelentkezett (az adott fajoknál mért, nem kötött C_max alapján). A bozutinib in vitro aktivitása a hERG vizsgálatban a kamrai repolarizáció (QTc-szakasz) megnyúlásának lehetőségére utalt. Egy kutyákon végzett per os bozutinib vizsgálatban a bozutinib nem idézett elő változásokat a vérnyomásban, nem okozott kóros pitvari és kamrai arrhythmiákat, ill. nem nyújtotta meg az EKG-ban a PR-, a QRS- vagy a QTc-szakaszt a 400 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 3-szorosáig és az 500 mg-os klinikai dózisnak megfelelő humán megfigyelt expozíció 2-szereséig terjedő expozícióknál (az adott fajoknál mért, nem kötött C_max alapján). A szívfrekvencia késleltetett emelkedését figyelték meg. Egy, kutyákkal végzett intravénás vizsgálatban a szívfrekvencia átmeneti emelkedését és a vérnyomás csökkenését, valamint a QTc- szakasz minimális megnyúlását (< 10 ms) észlelték a 400 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 6‑20-szorosánál és az 500 mg-os klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció 4‑15-szöröséig terjedő expozícióknál (az adott fajoknál mért, nem kötött C_max alapján). A megfigyelt hatások és a gyógyszeres kezelés közötti kapcsolat nem egyértelmű.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Patkányokkal végzett, legfeljebb 6 hónapos, és kutyákkal végzett legfeljebb 9 hónapos időtartamú ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban kimutatták, hogy a bozutinib toxicitásának elsődleges célszerve az emésztőrendszer. A toxicitás klinikai jelei közé tartoztak az ürülék változásai, és összefüggésben álltak a táplálékfogyasztás és a testtömeg csökkenésével, amely esetenként halálozáshoz vagy elektív euthanasiához vezetett.

Hisztopatológiailag a tápcsatornában lumen dilatációt, kehelysejt-hyperplasiát, haemorrhagiát, erosiót és oedemát, továbbá a mesenterialis nyirokcsomókban sinus erythrocytosist és haemorrhagiát észleltek. Patkányban a májat is célszervként azonosították. A toxicitást a máj tömegének növekedése jellemezte hepatocellularis hypertrophiával együtt, amely májenzimszint-emelkedések vagy a hepatocellularis citotoxicitás mikroszkópos jelei nélkül fordult elő, és humán vonatkozásban jelentősége ismeretlen. A fajok közötti expozíciós összehasonlítás azt jelzi, hogy a patkányokban a 6 hónapos és kutyákban 9 hónapos toxicitási vizsgálatokban mellékhatást nem okozó expozíciók hasonlóak voltak a 400 mg vagy 500 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozícióhoz (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-értéke alapján az adott fajoknál).

Genotoxicitás

A bakteriális in vitro rendszerekben, valamint az emlős in vitro és in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval és a nélkül végzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen bizonyítékot a bozutinib mutagén potenciáljára.

Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás

Egy, patkány termékenységi vizsgálatban a hímek termékenysége enyhén csökkent. A nőstényeknél fokozott embryo-resorptiót, valamint az implantáció és az életképes embriók számának csökkenését figyelték meg. A reproduktív mellékhatásokat nem okozó dózisszint hímeknél (30 mg/ttkg/nap) és nőstényeknél (3 mg/ttkg/nap) olyan expozíciót eredményezett, amely a 400 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció 0,6-szerese, ill. 0,3-szerese, valamint az 500 mg-os humán klinikai dózisnak megfelelő expozíció 0,5-szerese, ill. 0,2-szerese a megadott sorrendben (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC alapján az adott fajokban). A férfi termékenységre gyakorolt hatás nem zárható ki (lásd 4.6 pont).

Vemhes Sprague–Dawley patkányokon végzett placentáris transzfer vizsgálatokban a bozutinibből származó radioaktivitás magzati expozícióját igazolták a vemhesség alatt. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban csökkent számú utód született ≥ 30 mg/ttkg/nap dózisnál, ill. megnövekedett a teljes alom elvesztésének incidenciája és csökkent az utódok születés utáni növekedése 70 mg/ttkg/nap dózisnál. Az a dózis, amelynél nem figyeltek meg a fejlődésre gyakorolt mellékhatást (10 mg/ttkg/nap), 1,3-szerese és 1,0-szerese volt az emberben 400 mg és 500 mg klinikai dózisnál fennálló expozíciónak (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-érték alapján az adott fajokban). Egy nyulakon végzett fejlődési toxicitási vizsgálatban az anyai toxicitást okozó dózisnál magzati rendellenességeket (sternalis lécek összenövése, valamint 2 magzatnál különféle visceralis leletek), és a magzati testtömeg enyhe csökkenését figyelték meg. A nyulaknál vizsgált legnagyobb dózis (10 mg/ttkg/nap) mellett kialakuló expozíció, amely nem okozott káros magzati hatásokat, 0,9-szerese és 0,7-szerese volt az emberben 400 mg vagy 500 mg klinikai dózisnál fennálló expozíciónak (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-érték alapján az adott fajokban).

A [¹⁴C]-jelzett radioaktív bozutinib egyszeri per os (10 mg/ttkg) dózisának szoptató Sprague–Dawley patkányoknak történt beadását követően a radioaktivitás gyorsan, már 0,5 órával a beadást követően kiválasztódott a tejbe. A radioaktivitás koncentrációja a tejben akár 8-szorosan is meghaladta a plazmakoncentrációt. Ez lehetővé tette azt, hogy a szoptatott utódállatoknál a plazmában mérhető koncentrációkban jelenjen meg a radioaktivitás.

Karcinogenitás

A bozutinib a 2 éves patkány- és a 6 hónapos rasH2 egér-karcinogenitási vizsgálatokban nem volt karcinogén.

Fototoxicitás

A bozutinibről igazolták a fényelnyelő képességet az UV-B és az UV-A tartományban, továbbá pigmentált patkányoknál azt, hogy bejut a bőrbe és a szembe. Azonban pigmentált patkányokban a bozutinib a bőrben és a szemben UV-sugárzás mellett nem mutatott fototoxicitási potenciált olyan expozíciók mellett, amelyek legfeljebb 3-szorosan és 2-szeresen haladták meg a 400 mg vagy 500 mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíciót (az adott fajoknál mért, nem kötött C_max alapján).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460)

kroszpovidon

poloxamer

povidon (E1201)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol

sárga vas-oxid (E172)

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol

talkum (E553b)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28 db, 28×1 db, 30 db, 30×1 db, 112 db vagy 112×1 db filmtabletta.

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28 db, 28×1 db, 30 db vagy 30×1 db filmtabletta.

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28 db, 28×1 db, 30 db vagy 30×1 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Bosutinib Sandoz 100 mg filmtabletta

OGYI-T-24625/01 28× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24625/02 30× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24625/03 112× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

Bosutinib Sandoz 400 mg filmtabletta

OGYI-T-24625/04 28× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24625/05 30× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

Bosutinib Sandoz 500 mg filmtabletta

OGYI-T-24625/06 28× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24625/07 30× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 7.