1. A GYÓGYSZER NEVE

BOTOX 200 Allergan egység por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 Allergan egység A típusú botulinum toxint^* tartalmaz injekciós üvegenként.

^*Clostridium botulinum eredetű

Az egyik készítmény esetében megadott botulinum toxin egységek nem válthatók át a másik készítmény egységeire.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér por.

A BOTOX finom, fehér lerakódásként jelenik meg, amely nehezen látható az injekciós üveg alján.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Neurológiai rendellenességek:

A BOTOX az alábbi indikációk tüneti kezelésére javallott:

• A boka és lábfej fokális spaszticitása, a gyermekkori cerebralis paresisben szenvedő 2 éves vagy idősebb ambuláns betegeknél, a rehabilitációs terápia kiegészítéseként.

• Fokális spaszticitás a csuklóban és a kézben, stroke után álló felnőtt betegeknél.

• Fokális spaszticitás a bokában és a lábfejben, stroke után álló felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont).

• Blepharospasmus, hemifacialis spasmus és társuló fokális dystoniák.

• Cervicalis dystonia (spasticus torticollis).

• Krónikus migrén kritériumainak (azaz havonta legalább 15 napig vagy tovább tartó fejfájás, amelyekből legalább havonta 8 nap migrénes panaszokkal jár) megfelelő tünetek enyhítése olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a profilaktikus migrén elleni gyógyszerekre vagy ezeket nem tudták tolerálni (lásd 4.4 pont).

A BOTOX az alábbiak kezelésére javallott:

A húgyhólyag működési zavarai:

• Idiopathiás hiperaktív hólyag a vizeletinkontinencia tüneteivel, vagy gyakran jelentkező, sürgető vizeletürítési ingerrel, olyan felnőtt betegeknél, akik nem kielégítően reagálnak az antikolinerg gyógyszerekre, vagy ezeket nem képesek tolerálni.

• Felnőtteknél stabil subcervicalis gerincvelő-sérülés vagy sclerosis multiplex következményeként a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt kialakult neurogén hólyaghoz társuló vizeletinkontinencia.

A bőr és a bőr függelékeinek rendellenességei:

• A hónaljárkok perzisztáló, súlyos primer hyperhidrosisa, amely a napi életvitelt hátrányosan befolyásolja, és helyi kezelésre nem reagál.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az egyik készítmény esetében megadott botulinum toxin egységek nem válthatók át a másik készítmény egységeire. Az Allergan egységekben javasolt adagok különböznek más botulinum toxin készítményekétől.

Krónikus migrén esetében a diagnózis felállítását és az alkalmazandó BOTOX‑kezelést kizárólag a krónikus migrén kezelésében jártas neurológus ellenőrzése mellett lehet végezni.

Idősek

Időseknél nincs szükség az adag módosítására. Kezdetben az egyes javallatoknak megfelelően javasolt legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. Az injekciókat a legalacsonyabb hatásos dózisban és a kezelések közötti leghosszabb klinikailag javallott intervallumokkal ajánlott ismételni. Azokat az időskorú betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos betegség szerepel, illetve akik egyidejűleg más gyógyszereket is szednek, fokozott óvatossággal kell kezelni. Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a 65 évesnél idősebb, stroke után álló betegeknél a felső és az alsó végtag spaszticitásának BOTOX-szal történő kezelésére. További információk a 4.4, 4.8 és 5.1 pontokban találhatók.

Gyermekek és serdülők

A BOTOX injekció biztonságosságát és hatásosságát a 4.1 pontban gyermekek és serdülők számára felsorolt javallatokon kívül más javallatokra nem igazolták. A cerebralis paresishez kapcsolódó gyermekkori fokális spaszticitás kezelésén kívül más javallatra nem tehető adagolási javaslat. Ennél a javallatnál a rehabilitáció strukturált programjának részeként a BOTOX‑ot csak olyan orvos adhatja be, aki jártas a gyermekkori fokális spaszticitás vizsgálatában és kezelésében.

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontok írják le, ahogyan azt az alábbi táblázat mutatja.

Blepharospasmus/hemifacialis spasmus	12 éves (lásd 4.4 és 4.8 pont)
Cervicalis dystonia	12 éves (lásd 4.4 és 4.8 pont)
Gyermekkori fokális spaszticitás	2 éves (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont)
Hónaljak primer hyperhidrosisa	12 éves (12–17 éves gyermekek és serdülők körében korlátozott a tapasztalat, lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont)
A detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése gyermek- és serdülőkorban	5–17 éves (lásd 4.8 és 5.1 pont)
Hiperaktív hólyag gyermekeknél és serdülőknél	12–17 éves (lásd 4.8 és 5.1 pont)

Fontos információk:

Amennyiben különböző űrtartalmú BOTOX-készítményeket használ egyazon injekciós eljárás során, akkor figyelni kell a megfelelő mennyiségű oldószer alkalmazására, amikor egy meghatározott számú egység/0,1 ml-t oldunk fel. Az oldószer mennyisége eltér a BOTOX 50 Allergan egység, a BOTOX 100 Allergan egység és a BOTOX 200 Allergan egység esetében. Minden fecskendőt ennek megfelelően kell felcímkézni.

A BOTOX-ot kizárólag steril, tartósítószer-mentes, 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldatban szabad feloldani. Az oldószer megfelelő mennyiségét kell egy fecskendőbe felszívni. Lásd a hígítási táblázatot a 6.6 pontban.

A készítmény egyszeri használatra szolgál, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Az injekciós üvegek alkalmazására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az alkalmazás módja

Lásd az egyes javallatokra vonatkozóan alább megadott specifikus útmutatót.

A BOTOX-ot csak megfelelően képzett, a kezelésben és a megfelelő eszközök alkalmazásában jártas orvos adhatja be.

Általánosságban nem állapították meg a megbízható optimális dózisszinteket és az egyes izmokba adandó injekciók helyének a számát minden egyes javallat esetében. Ezért ilyen esetekben a kezelőorvosnak kell meghatároznia az egyedi kezelési sémákat. Az optimális dózist titrálással kell meghatározni, de a maximális ajánlott dózist nem szabad túllépni.

NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:

Alsó végtag fokális spaszticitása gyermekeknél és serdülőknél

Javasolt injekciós tű: Megfelelő méretű steril tű. A tű hosszát az izom elhelyezkedése és vastagsága alapján kell meghatározni.

Beadási utasítás: Az érintett izmok helyének meghatározása olyan technikákkal javasolt, mint az elektromiográfia (EMG), idegstimuláció vagy ultrahang. Az injekció beadása előtt helyi érzéstelenítés vagy minimális vagy mérsékelt szedációval kombinált helyi érzéstelenítés alkalmazható a helyi gyakorlat szerint. A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát gyermekkori spaszticitás kezelésében nem vizsgálták általános érzéstelenítésben vagy mély szedációban/fájdalomcsillapításban.

A következő ábra a gyermekkori alsó végtag spaszticitás injekciózási helyeit jelöli:

Javasolt adag: Az ajánlott adag a gyermekkori alsó végtag spaszticitás kezelésére 4‑8 egység/ttkg az érintett izmok között elosztva.

A BOTOX adagolása izmonként gyermekkori alsó végtag spaszticitásnál:

Izom	BOTOX 4 egység/ttkg* (maximális egység izmonként)	BOTOX 8 egység/ttkg** (maximális egység izmonként)	Injekciós helyek száma
Kötelező boka izmok Kétfejű lábikraizom mediális fej (M. gastrocnemius medialis)	1 egység/ttkg (37,5 egység)	2 egység/ttkg (75 egység)	2
Kétfejű lábikraizom laterális fej (M. gastrocnemius lateralis)	1 egység/ttkg (37,5 egység)	2 egység/ttkg (75 egység)	2
Talpemelő izom (M. soleus)	1 egység/ttkg (37,5 egység)	2 egység/ttkg (75 egység)	2
Hátulsó sípcsonti izom (M. tibialis posterior)	1 egység/ttkg (37,5 egység)	2 egység/ttkg (75 egység)	2

* a teljes adag nem haladhatja meg a 150 egységet

** a teljes adag nem haladhatja meg a 300 egységet

Maximális teljes adag: A BOTOX teljes beadott adagja az alsó végtagi kezelésenként nem haladhatja meg a 8 egység/ttkg-ot vagy a 300 egységet (attól függően, hogy melyik az alacsonyabb). Ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, a beteg újbóli injektálása mérlegelendő, amennyiben az előző injekció klinikai hatása csökkent, azonban az legkorábban 12 héttel az előző injekció beadása után történhet. Mindkét alsó végtag kezelésekor a teljes adag 12 hetes időközönként nem haladhatja meg a 10 egység/ttkg-ot vagy a 340 egységet (attól függően, hogy melyik az alacsonyabb).

További információk: A BOTOX-kezelés nem hivatott helyettesíteni a szokásos szabványos rehabilitációs kezelést. A klinikai javulás általában a kezelés utáni első két hétben jelentkezik. Ismételt kezelést az előző injekció klinikai hatásának csökkenésekor lehet végezni, de nem gyakrabban, mint három havonta.

Stroke utáni fokális felső végtag spaszticitás felnőtteknél

Javasolt injekciós tű: Steril, 25, 27 vagy 30 G tű. A tű hosszát az izom elhelyezkedése és mélysége alapján kell meghatározni.

Beadási utasítás: Az érintett izmok lokalizálásához az elektromiográfiás ellenőrzés vagy az idegstimulálási vagy ultrahangos technikák hasznosak lehetnek. A több helyre történő beadás lehetővé teheti, hogy a BOTOX minél egyenletesebben kerüljön kapcsolatba az izom beidegzési területével, és különösen hasznos nagyobb izmok esetén.

A következő ábra a felnőttkori felső végtag spaszticitás injekciózási helyeit jelöli:

Javasolt adag: A felnőttkori felső végtagi spaszticitás kezelésére javasolt adag az érintett izmok között elosztott legfeljebb 240 egység az alábbi táblázat szerint. Egy kezelés során a javasolt maximális adag 240 egység.

A pontos dózist és a beadási helyek számát a beteg egyéni igényei szerint kell meghatározni, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és elhelyezkedését, a spaszticitás súlyosságát, az esetleges helyi izomgyengeséget és a beteg korábbi kezelésekre adott válaszát.

* A mindkét kéz gilisztaizmaiba és/vagy csont közötti izmaiba történő fecskendezés esetén a javasolt maximális dózis kezenként 50 egység.

További információk: Kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek állapotát egy-egy kezelés után 12 hétig követték figyelemmel. Az izomtónusban mutatkozó klinikai javulás általában két héten belül jelentkezik, maximumát négy–hat héten belül éri el. Egy nyílt, követéses vizsgálatban a legtöbb beteget 12–16 hét után injektálták újra, amikor az izomtónusra gyakorolt hatás lecsökkent. Ezek a betegek 54 hét alatt legfeljebb 4 injekciót kaptak 960 egység maximális kumulatív dózissal. Ha a kezelőorvos szükségesnek tartja, az előző injekció hatásának csökkenésével, de legkorábban az előző injekció után 12 héttel ismételt adagokat lehet adni. A spaszticitás foka és jellege az ismételt kezelésnél szükségessé teheti más izmok injektálását és a BOTOX injekció adagjának módosítását. A legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni.

Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás felnőtteknél

Javasolt injekciós tű: Steril, 25, 27 vagy 30 G tű. A tű hosszát az izom elhelyezkedése és mélysége alapján kell meghatározni.

Beadási utasítás: Az érintett izmok lokalizálásához az elektromiográfiás ellenőrzés vagy az idegstimulálási technikák hasznosak lehetnek. A több helyre történő beadás lehetővé teheti, hogy a BOTOX minél egyenletesebben kerüljön kapcsolatba az izom beidegzési területével, és különösen hasznos nagyobb izmok esetén.

A következő ábra az alsó végtagi spaszticitás injekciózási helyeit jelöli felnőtteknél:

Javasolt adag: A bokát és a lábfejet is érintő, felnőttkori alsó végtagi spaszticitás kezelésére javasolt adag akár hat izom közt elosztott 300-400 egység az alábbi táblázat szerint. Egy kezelés során a javasolt maximális adag 400 egység.

A BOTOX adagolása izmonként felnőttkori alsó végtagi spaszticitás esetén:

Izom	Javasolt adag Teljes adag; helyek száma
Gastrocnemius medialis fej lateralis fej	75 egység; 3 helyre 75 egység; 3 helyre
Talpemelő izom (Soleus)	75 egység; 3 helyre
Sípcsonti hátsó izom (Tibialis posterior)	75 egység; 3 helyre
Hosszú öregujj hajlító izom (Flexor hallucis longus)	50 egység; 2 helyre
Hosszú lábujj hajlító izom (Flexor digitorum longus)	50 egység; 2 helyre
Rövid lábujj hajlító izom (Flexor digitorum brevis)	25 egység; 1 helyre

További információk: Ha a kezelőorvos szükségesnek tartja, az előző injekció hatásának csökkenésével, de legkorábban az előző injekció után 12 héttel ismételt adagokat lehet adni.

Blepharospasmus/hemifacialis spasmus

Javasolt injekciós tű: Steril, 27–30 G (0,40–0,30 mm) tű.

Beadási utasítás: Elektromiográfiás irányítás nem szükséges.

Javasolt adag: A javasolt kezdő dózis 1,25–2,5 egység a felső szemhéj m. orbicularis oculi mediális és laterális, valamint az alsó szemhéj m. orbicularis oculi laterális részeibe fecskendezve. A kezelés kiegészíthető a szemöldök területének és az orbicularis izom laterális részének, valamint az arc felső részén lévő pontok injektálásával, ha az itt jelentkező spasmus a látást is befolyásolja.

Maximális teljes adag: A kezdő dózis ne haladja meg a szemenkénti 25 egységet. Blepharospasmus kezelésénél az összdózis nem haladhatja meg a 12 hetenkénti 100 egységet.

További információk: A levator palpebrae superioris közelében végzett injektálás elkerülése csökkentheti ptosis fellépésének veszélyét. Az alsó szemhéj mediális részét érintő injektálásnak az elkerülése, és ezáltal az alsó ferde szemizomba történő diffúzió csökkentése csökkentheti a diplopia kialakulásának veszélyét. Az alábbi ábrák mutatják a lehetséges beadási helyeket:

Szem nyitva			Szem csukva
Mediális	Laterális		Mediális	Laterális

Az érezhető hatás kezdete általában három napon belül jelentkezik, és a kezelés után 1-2 héttel éri el maximumát. A kezelés hatása kb. három hónapig tart, ezután szükség szerint ismételhető. Ismételt kezelésnél a dózis akár a kétszeresére is emelhető, ha az első beadás után nem volt kielégítő a hatás. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy a beadási helyenkénti 5,0 egységnél nagyobb dózis alkalmazása már nem jár lényeges előnnyel. Általában nem várható hatásfokozódás a három hónapnál gyakoribb alkalmazástól sem.

A hemifacialis spasmusban vagy a VII. agyideg rendellenességeiben szenvedő betegeket a féloldali blepharospasmushoz hasonlóan kell kezelni, az egyéb érintett arcizmok (például zygomaticus major, orbicularis oris) szükség szerinti beinjektálásával kísérve.

Cervicalis dystonia

Javasolt injekciós tű: Megfelelő méretű tű (általában 25–30 G/0,50–0,30 mm).

Beadási utasítás: Klinikai vizsgálatokban a cervicalis dystonia kezelése jellemzően a sternocleidomastoideus, a levator scapulae, a scalenus, a splenius capitis, semispinalis, longissimus és/vagy a trapezius izom BOTOX injekcióval való injektálásával történt. Ez a lista nem teljes, mivel a fejtartásért felelős izmok bármelyike érintett lehet, és ily módon kezelést igényelhet.

A megfelelő dózis kiválasztásakor figyelembe kell venni az izomtömeget és a hypertrophia vagy atrophia fokát. Cervicalis dystoniában az izomaktivációs mintázatok spontán változhatnak anélkül, hogy a dystonia klinikai megjelenésében változás lenne észlelhető.

Ha nehézséget jelent az egyes izmok izolálása, akkor az injekciót elektromiográfiás ellenőrzés mellett kell beadni.

Javasolt adag: Az első kezelés alkalmával semmiképpen ne adjon 200 egységnél nagyobb összdózist. A következő kezelések alkalmával a dózist a kezelésre adott kezdeti válasz függvényében határozza meg.

A cervicalis dystoniában végzett BOTOX‑kezelés biztonságosságának és hatásosságának megállapítása érdekében végzett kezdeti kontrollos klinikai vizsgálatokban a feloldott BOTOX adagja 140–280 egység volt. Az újabb vizsgálatokban az adag 95–360 egység között változott (kb. 240 egység átlaggal). Mint minden gyógyszeres kezelésnél, a korábban kezelésben nem részesült betegek kezelését a legalacsonyabb hatásos dózissal kell kezdeni. Ne adjon 50 egységnél nagyobb dózist ugyanazon beadási helyre. Ne adjon 100 egységnél nagyobb dózist a sternocleidomastoideusba. A dysphagia kockázatának csökkentése érdekében a sternocleidomastoideus izmot ne injektálja bilaterálisan.

Maximális teljes adag: Egy kezelés alkalmával ne adjon 300 egységnél nagyobb összdózist. A beadási helyek optimális száma az izom méretétől függ. 10 hétnél rövidebb kezelési időközök nem javasoltak.

További információk: A klinikai javulás általában a kezelés utáni első két hétben jelentkezik. A klinikai hatás az injektálás után körülbelül hat héttel éri el maximumát. A pozitív hatás időtartamában a klinikai vizsgálatok során jelentős különbségek mutatkoztak (2–33 hét). A hatás jellemzően kb. 12 hétig tart.

Krónikus migrén

Javasolt injekciós tű: Steril, 30 G (0,5 hüvelyk) tű.

Beadási utasítás: Az injekciókat 7 specifikus fej/nyak izom terület közt kell felosztani a lenti táblázatban meghatározott módon. Az 1 hüvelyk hosszúságú tűre rendkívül vastag nyakizomzatú beteg nyaki területén lehet szükség. A m. procerus kivételével, amelyet 1 helyen kell injektálni (középvonal), minden izmot bilaterálisan kell injektálni úgy, hogy az injekciós helyek fele a bal, fele a jobb oldalra essen a fej és nyak területén. Ha van(nak) olyan hely(ek), ahol a fájdalom dominánsan jelen van, egyik vagy mindkét oldalon további injekciókat lehet adni legfeljebb 3 specifikus izomcsoportba (az occipitalis, a temporalis és a trapezius izomba), izmonként legfeljebb az alábbi táblázatban jelölt maximális adagban.

Az alábbi ábrák az injekciós helyeket mutatják:

Az alábbi ábrák javasolt izomcsoportokat mutatnak tetszőleges további injekciós helyekkel:

Javasolt adag: 155–195 egység intramuscularisan beadva 0,1 ml (5 egység) injekciókként 31–39 helyre.

A BOTOX izmonkénti adagolása krónikus migrén esetén:

	Javasolt adag
Fej/nyak terület	Teljes dózis (beadási helyek száma*)
Szemöldökizom (Corrugator**)	10 egység (2 beadási hely)
Procerus	5 egység (1 beadási hely)
Frontalis**	20 egység (4 beadási hely)
Temporalis**	40 egység (8 beadási hely), legfeljebb 50 egység (legfeljebb 10 beadási hely)
Occipitalis**	30 egység (6 beadási hely), legfeljebb 40 egység (legfeljebb 8 beadási hely)
Nyaki (Cervicalis) paraspinalis izomcsoport**	20 egység (4 beadási hely)
Trapézizom**	30 egység (6 beadási hely), legfeljebb 50 egység (legfeljebb 10 beadási hely)
Teljes dózistartomány:	155–195 egység 31–39 beadási hely

^*1 im. injekciós hely = 0,1 ml = 5 egység BOTOX

^**Az adag bilaterálisan elosztva

További információk: Az ismételt kezelés ajánlott ütemezése: 12 hetenként.

A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI:

Heveny húgyúti fertőzésben szenvedő beteget nem szabad kezelni.

A kezelés előtti 1–3. napon, a kezelés napján, valamint a kezelést követő 1–3. napon antibiotikum‑profilaxist kell adni a betegnek.

Javasolt, hogy legalább 3 nappal az injekciók beadása előtt a beteg hagyja abba thrombocyta‑aggregáció-gátlók szedését. Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket a vérzés kockázatának csökkentése érdekében megfelelően kell kezelni.

A vizeletinkontinencia kezelésére a BOTOX-ot olyan orvos adhatja be, aki jártas a hólyagműködési zavar kivizsgálásában és kezelésében (például urológus vagy urológus-nőgyógyász).

Hiperaktív hólyag

Javasolt injekciós tű: Hajlékony vagy merev cisztoszkóp használható. Az injekciós tűt az injekciók beadásának elkezdése előtt körülbelül 1 ml (a tű hosszától függően változó térfogatú) feloldott BOTOX készítménnyel fel kell tölteni, a tűben lévő levegő eltávolítása érdekében.

Beadási utasítás: A kezelést végző intézmény helyi gyakorlatának megfelelően az injekció beadása előtt hígított helyi érzéstelenítőt lehet intravesicalisan alkalmazni, a beteg szedálása mellett vagy anélkül. Ha lokális anesztetikummal feltöltik a hólyagot, az injekciós kezeléssel kapcsolatos további lépések megtétele előtt a hólyagot drenálni kell és steril nátrium‑klorid oldattal át kell öblíteni.

A feloldott BOTOX (100 egység/10 ml) készítményt a detrusor izomzatba hajlékony vagy merev cisztoszkópon keresztül lehet befecskendezni, a trigonum és a hólyagalap elkerülése mellett. A hólyagot megfelelő mennyiségű nátrium‑klorid oldattal fel kell tölteni annak érdekében, hogy az injekciók beadásához megfelelő mértékben láthatóvá váljon a kezelendő terület, azonban a hólyag túlfeszítését kerülni kell.

A tűt a detrusor izomzatba körülbelül 2 mm mélyen kell beszúrni és 20, egyenként 0,5 ml (összesen 10 ml) térfogatú injekciót kell beadni egymástól körülbelül 1 cm-re (lásd az alábbi ábrát). Az utolsó injekcióhoz körülbelül 1 ml steril, 0,9%-os nátrium‑klorid injekciós oldatot is be kell injekciózni annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Az injekciók beadása után a hólyagfal láthatóvá tétele érdekében használt nátrium‑klorid oldatot nem szabad drenálni, hogy a beteg még a rendelő elhagyása előtt demonstrálni tudja, hogy képes vizeletürítésre. A beteget az injektálás után legalább 30 percen át meg kell figyelni, amíg a spontán vizeletürítésre sor nem kerül.

Javasolt adag: A javasolt adag 100 egység BOTOX, amit a detrusor izomzatba 20 helyre, 0,5 ml-es (5 egység) injekciónként kell beadni.

További információk: A klinikai javulás általában 2 héten belül következik be. A betegeknél fontolóra lehet venni az ismételt injektálást akkor, ha a korábbi injekciós kezelés klinikai hatása csökkent (a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban a hatás időtartamának mediánértéke 166 nap [~24 hét] volt a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján), de a hólyag korábbi injekciós kezelését követő 3 hónapon belül nem kerülhet erre sor.

Vizeletinkontinencia a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt

Javasolt injekciós tű: Hajlékony vagy merev cisztoszkóp használható. Az injekciós tűt az injekciók beadásának elkezdése előtt körülbelül 1 ml (a tű hosszától függően változó térfogatú) készítménnyel fel kell tölteni a tűben lévő levegő eltávolítása érdekében.

Beadási utasítás: A kezelést végző intézmény helyi gyakorlatának megfelelően az injekció beadása előtt hígított anesztetikumot lehet intravesicalisan alkalmazni – szedációban vagy anélkül –, vagy általános anesztéziát lehet alkalmazni. Ha lokális anesztetikummal feltöltik a hólyagot, az injekciós kezeléssel kapcsolatos további lépések megtétele előtt a hólyagot drenálni kell és steril nátrium‑klorid oldattal át kell öblíteni.

A feloldott BOTOX (200 egység/30 ml) készítményt a detrusor izomzatba hajlékony vagy merev cisztoszkópon keresztül lehet befecskendezni, a trigonum és a bázis elkerülése mellett. A hólyagot megfelelő mennyiségű nátrium‑klorid oldattal fel kell tölteni annak érdekében, hogy az injekciók beadásához megfelelő mértékben láthatóvá váljon a kezelendő terület, azonban a hólyag túlfeszítését kerülni kell.

A tűt a detrusor izomzatba körülbelül 2 mm mélyen kell beszúrni és 30 db, egyenként 1 ml‑es (összesen 30 ml) térfogatú injekciót kell beadni, egymástól körülbelül 1 cm-re (lásd a fenti ábrát). Az utolsó injekcióhoz körülbelül 1 ml steril, 0,9%-os nátrium‑klorid injekciós oldatot is be kell injektálni annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Az injekciók beadását követően a hólyagfal vizualizálása érdekében használt nátrium‑klorid oldatot drenálni kell. A beteget az injekciók beadása után legalább 30 percen keresztül megfigyelés alatt kell tartani.

Javasolt adag: A javasolt adag 200 egység BOTOX, amit a detrusor izomzatba 30 helyre, 1 ml-es (~6,7 egység) injekciónként kell beadni.

További információk: A klinikai javulás általában 2 héten belül következik be. A betegeknél fontolóra lehet venni az ismételt injektálást akkor, ha a korábbi injekciós kezelés klinikai hatása csökkent (a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban a BOTOX 200 egység hatástartamának mediánértéke 256–295 nap [~36‑42 hét] volt) a beteg újabb kezelésre vonatkozó kérése alapján, de a hólyag korábbi injekciós kezelését követő 3 hónapon belül nem kerülhet erre sor.

A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI:

Hónaljak primer hyperhidrosisa

Javasolt injekciós tű: Steril, 30 G tű.

Beadási utasítás: A hiperhidrotikus terület standard festési eljárásokkal (pl. a Minor-féle jód-keményítő próbával) határozható meg.

Javasolt adag: Egy-egy hónalj kezelése során 50 egység BOTOX-ot kell befecskendezni intradermalisan, több helyre egyenletesen elosztva, egymástól megközelítőleg 1-2 cm-re a hónalj hiperhidrotikus területén.

Maximális teljes adag: Az axillánkénti 50 egységtől eltérő dózis nem javasolt. Az injekciók nem adhatók 16 hétnél gyakrabban (lásd 5.1 pont).

További információk: A klinikai javulás rendszerint az injekció beadását követő egy héten belül következik be. A BOTOX-injekció ismételt adására akkor kerülhet sor, ha az előző injekció klinikai hatása csökken, és a kezelőorvos szükségesnek tartja.

AZ ÖSSZES INDIKÁCIÓRA VONATKOZÓ TUDNIVALÓK:

Az első kezelés sikertelensége esetén – vagyis ha nem jelentkezik szignifikáns klinikai javulás a kiinduláshoz képest az injekció után egy hónapon belül – a következőket kell tenni:

• A toxin injektált izmokra gyakorolt hatásának ellenőrzése, ami elektromiográfiás vizsgálatot is magában foglalhat;

• A sikertelenség okainak elemzése, pl. az injektált izmok helytelen megválasztása, nem megfelelő dózis, rossz injekciós technika, rögzült kontraktúrák, az antagonista izmok túl gyengék, toxin-neutralizáló antitestek képződése;

• Az A típusú botulinum toxinnal végzett kezelés megfelelőségének újraértékelése;

• Ha nem jelentkeznek nemkívánatos hatások az első kezelés után, akkor a második kezelést az alábbiak figyelembevételével kell végezni: 1) módosítsa a dózist, figyelembe véve a korábbi kezelés sikertelenségének elemzését; 2) használjon EMG-t; 3) tartson 3 hónapos szünetet a két kezelés között.

Ha az ismételt alkalmazás után is sikertelen a kezelés, vagy a hatás csökken, alternatív kezelést kell alkalmazni.

Felnőtt betegek kezelése során, többféle javallatban történő kezelés esetén is, a maximális kumulatív dózis 12 hetes időtartam alatt nem haladhatja meg a 400 egységet.

4.3 Ellenjavallatok

A BOTOX ellenjavallt:

- az A típusú botulinum toxinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

- a tervezett kezelési terület(ek) fennálló fertőzése esetén.

A hólyag működési zavarainak kezelésére alkalmazott BOTOX‑kezelés az alábbi esetekben is ellenjavallt:

- a kezelés tervezett időpontjában húgyúti fertőzésben szenvedő betegek;

- a kezelés tervezett időpontjában olyan heveny húgyúti retencióban szenvedő betegek, akiket nem katétereznek rutinszerűen;

- olyan betegek, akik nem képesek és/vagy nem hajlandóak rutinszerű katéterezésre a kezelés után, amennyiben az szükségessé válik.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A BOTOX javasolt adagját és az adagolás gyakoriságát nem szabad túllépni, mégpedig a túladagolásnak, a fokozott izomgyengeségnek, a toxin távoli helyre való terjedésének és a neutralizáló ellenanyagok képződésének lehetősége miatt. A korábban még nem kezelt betegeknél a terápia során a kezdő adagolás az adott javallatban javasolt legalacsonyabb dózis legyen.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A készítményt rendelő orvosok és a betegek tisztában kell legyenek azzal, hogy mellékhatások attól függetlenül előfordulhatnak, hogy a korábbi injekciókat a beteg jól tolerálta. Ezért minden egyes beadáskor óvatosságra van szükség.

Beszámoltak olyan mellékhatásokról, amelyek azzal voltak kapcsolatosak, hogy a toxin a beadás helyétől távolra került (lásd 4.8 pont). Ez néha halálhoz vezetett, és néha dysphagiával, pneumoniával és/vagy súlyos gyengeséggel volt kapcsolatba hozható. A tünetek megfelelnek a botulinum toxin hatásmechanizmusának; a jelentések szerint az injekció beadása után órákon belül, de néha csak heteken belül jelennek meg. A tünetek kockázata valószínűleg azoknál a betegeknél a legnagyobb, akiknél olyan alap- és társbetegségek vannak jelen, amelyek hajlamosítják őket ezekre a tünetekre, például spaszticitás miatt kezelt, illetve nagy adagokkal kezelt gyermekeknél és felnőtteknél.

A terápiás dózisokkal kezelt betegek túlzott izomgyengeséget is tapasztalhatnak.

Mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket az adott betegnél a BOTOX-szal végzett kezelés elkezdése előtt.

A cervicalis izomzattól eltérő helyek injektálása után is beszámoltak dysphagiáról (lásd a 4.4 Cervicalis dystonia részt).

A BOTOX injekció csak rendkívüli körültekintéssel és szoros ellenőrzés mellett adható olyan betegeknek, akiknél a neuromuscularis ingerületátvitel zavarára utaló szubklinikai vagy klinikai jel van jelen, például myasthenia gravis vagy Lambert-Eaton-szindróma esetén, perifériás motoros neuropathiás betegségekben szenvedő betegek esetében (pl. amyotrophiás lateral sclerosis vagy motoros neuropathia esetén), valamint idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknek. Ezeknek a betegeknek még terápiás adagok mellett is fokozott lehet az érzékenysége az olyan szerek, mint a BOTOX injekció iránt, ami túlzott izomgyengeséget és a klinikailag jelentős szisztémás hatások, így súlyos dysphagia és légzési elégtelenség fokozott kockázatát eredményezheti. Ezeknél a betegeknél a botulinum toxint tartalmazó készítmények alkalmazása szakorvos felügyelete mellett történhet, és csak akkor kerülhet rá sor, ha a terápiából származó várható előnyök meghaladják a beavatkozás kockázatát. A kórtörténetben szereplő dysphagia és aspiratio esetén a beteg különlegesen nagy óvatossággal kezelendő.

A betegeket vagy gondviselőiket tájékoztatni kell, hogy nyelési, beszéd- vagy légzési problémák jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget.

Mint minden olyan kezelésnél, amely lehetővé teszi, hogy korábban ülésre kényszerülő betegek ismét visszanyerjék aktivitásukat, ügyelni kell arra, hogy az ülő betegek fokozatosan nyerjék vissza aktivitásukat.

A BOTOX alkalmazása előtt az érintett területek anatómiájának és a korábbi műtétek okozta anatómiai eltéréseknek a pontos ismerete szükséges, és kerülni kell a sérülékeny anatómiai képletekbe történő injektálást.

Az injekciós beavatkozással kapcsolatos pneumothoraxról számoltak be azt követően, hogy a BOTOX-ot a mellkas közelébe injektálták. Óvatosság javasolt, ha az injekció helye a tüdőhöz, különösen, ha a tüdőcsúcshoz vagy egyéb sérülékeny anatómiai struktúrákhoz esik közel.

Súlyos mellékhatásokról, így halálos kimenetelű esetekről számoltak be olyan betegeknél, akik nem a jóváhagyott indikációban, közvetlenül a nyálmirigybe, az oro-lingualis-pharyngealis régióba, a nyelőcsőbe és a gyomorba kaptak BOTOX injekciót. Néhány betegnél már a kezelés előtt fennállt a dysphagia vagy a kifejezett fizikai gyengeség.

Ritka esetekben súlyos és/vagy azonnali túlérzékenységi reakciókról, úgymint anaphylaxiáról, szérumbetegségről, csalánkiütésről, lágyszövet ödémáról és dyspnoéről számoltak be. Ezen reakciók egy részéről a BOTOX önmagában történő, vagy más, hasonló hatású termékekkel együtt történő használata esetén számoltak be. Ha ilyen reakció lépne fel, a BOTOX további injektálását abba kell hagyni, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő – például epinefrin – kezelést. Egy olyan esetről számoltak be, amelyben fatális kimenetelű anaphylaxiás reakció lépett fel egy BOTOX-injekció után, amelyet helytelenül 5 ml 1%-os lidokainnal hígítottak.

Mint minden injekciónál, előfordulhatnak az eljáráshoz kapcsolódó sérülések. Az injekció okozhat helyi fertőzést, fájdalmat, gyulladást, paraesthesiát, hypaesthesiát, nyomásérzékenységet, duzzanatot, erythemát és/vagy vérzést/véraláfutást a beadás helyén. A tűszúrással összefüggő fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reakciókat – pl. ájulást, vérnyomásesést stb. – okozhat.

Óvatossággal kell alkalmazni a BOTOX-ot, ha a javasolt beadási hely(ek) területén gyulladásos folyamat zajlik, illetve ha a célizom túlzottan gyenge vagy atrophiás. Szintén óvatosan kell eljárni, ha a BOTOX-ot olyan beteg kezelésére használjuk, akinek perifériás motoros neuropathiás betegsége van (pl. amyotrophiás laterális sclerosis vagy motoros neuropátia).

Beszámoltak a BOTOX beadását követő cardiovascularis mellékhatásokról is, beleértve az arrhythmiát és a myocardialis infarctust, amelyek egyes esetekben halálos kimenetelűek voltak. Ezek közül néhány beteg a kockázati csoportba tartozott, pl. cardiovascularis betegségük volt.

Újonnan kialakuló vagy visszatérő rohamokról számoltak be általában olyan felnőtt és gyermek betegeknél, akik erre hajlamosak. Ezeknek a jelenségeknek és a botulinum toxin injekciónak a pontos összefüggését még nem állapították meg. Gyermekek kapcsán túlnyomórészt olyan beszámolók érkeztek, amelyek cerebralis paresisben szenvedő, spaszticitással kezelt betegekről szóltak.

Az A típusú botulinum toxint neutralizáló antitestek képződése csökkentheti a BOTOX‑kezelés hatékonyságát a toxin biológiai hatásának inaktiválása által. Néhány klinikai kutatás eredménye arra utal, hogy a BOTOX injekciók gyakoribb alkalmazása és a magasabb adagok az antitestképződés gyakoribb kialakulásához vezethetnek. Az antitestképződés veszélye minimalizálható a legalacsonyabb hatásos adagnak az injektálások közötti legnagyobb klinikailag javallott intervallum mellett történő alkalmazásával, olyan esetekben, amikor ez megfelelő.

Az ismételt BOTOX injekciók esetén (csakúgy, mint minden más botulinum toxinnál) észlelt klinikai ingadozásokat eredményezhetik a különböző rekonstitúciós módszerek, az injekciók között eltelt idő, az injektált izmok, valamint a használt biológiai tesztmódszer által kimutatott potenciálértékek közti enyhe különbségek.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Gyermekek és serdülők

A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát a gyermekek és serdülők számára a 4.1 pontban leírtaktól eltérő javallatokban nem igazolták. Nagyon ritka esetben beszámoltak a forgalomba hozatal után a toxin esetleges távolra terjedéséről, más egyidejű betegségekben, főleg cerebralis paresisben szenvedő gyermekek esetén. Ezekben az esetekben az alkalmazott dózis általában meghaladta az ajánlott mennyiséget (lásd 4.8 pont).

Ritka esetekben haláleset bekövetkeztét jelentették spontán aspirációs pneumoniához kapcsolódóan súlyos cerebralis paresisben szenvedő gyermekeknél botulinum toxin kezelést követően, beleértve a nem a jóváhagyott indikációban történő alkalmazást (pl. a nyak területén). Rendkívül óvatosan kell alkalmazni a BOTOX-ot olyan gyermekek kezelése során, akik súlyos idegrendszeri gyengeségben vagy dysphagiában szenvednek, illetve kórtörténetükben közelmúltbéli aspirációs pneumonia vagy tüdőbetegség szerepel. A rossz egészségi állapotú betegeknél a kezelést csak akkor szabad elvégezni, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy az adott betegnél a potenciális előny meghaladja a kockázatokat.

NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:

Gyermekkori cerebralis paresishez társuló, bokát és lábfejet érintő fokális spaszticitás, valamint felnőttek stroke utáni, bokát, lábfejet, csuklót és kezet érintő fokális spaszticitása

A BOTOX-ot a fokális spaszticitás kezelésében csak más szokásos kezelési módokkal együtt vizsgálták, és nem szolgál azok helyettesítésére. Nem valószínű, hogy a BOTOX hatékony lenne és javítaná az ízület mozgástartományát, ha az ízületek rögzült kontraktúrában vannak.

A BOTOX azokban az esetekben nem alkalmazható a felső végtag (kéz és csukló), valamint az alsó végtag (boka és lábfej) fokális spaszticitásának kezelésére stroke után álló felnőttek körében, ha nem várható, hogy az izomtónus‑csökkenés a végtagműködés (pl. járás) javulását eredményezi, vagy nem javítja a tüneteket (pl. a fájdalmat nem csökkenti), vagy pedig nem segíti elő a kezelést. Az alsó végtag spaszticitása esetében a végtagműködés javulása korlátozott lehet, ha a BOTOX‑kezelést a stroke után több mint 2 évvel kezdik meg, vagy ha a boka spaszticitása kevésbé súlyos (Módosított Ashworth Skála (MAS) < 3).

Körültekintően kell eljárni, ha olyan felnőtt beteget kezelnek stroke utáni spaszticitás miatt, akinél fennáll az elesés veszélye.

• A BOTOX-ot körültekintően kell alkalmazni a felső végtag (csukló és kéz), valamint az alsó végtag (boka és lábfej) fokális spaszticitására olyan időskorú, stroke utáni betegek esetében, akiknél valamilyen más súlyos betegség is fennáll, és a kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a kezeléstől várható előny vélhetően meghaladja a potenciális kockázatokat.

• A BOTOX a stroke utáni felső és/vagy alsó végtagi spaszticitás kezelésére csak a stroke-betegek rehabilitációjában jártas egészségügyi szakember által történő kivizsgálást követően alkalmazható.

A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések a botulinum toxin alkalmazása utáni halálesetekről (néha aspirációs pneumoniához kapcsolódóan), valamint a toxin esetleges tovaterjedéséről olyan gyermekek esetében, akiknél más betegség is fennállt, elsősorban cerebralis paresis. Lásd a figyelmeztetéseket a 4.4 pont „Gyermekek és serdülők” című részében.

Blepharospasmus

Az orbicularis izom kezelését követő csökkent pislogás a cornea expozíciójához, tartós epitheliális rendellenességekhez és cornea-fekélyekhez vezethet, főleg a VII. ideg rendellenességeiben szenvedő betegeknél. A korábban műtéten átesett szem esetében a cornea-érzékenység gondos vizsgálata szükséges, és az ectropia megelőzése érdekében kerülni kell az alsó szemhéj területére való beadást. Erőteljes terápiát kell alkalmazni bármilyen epithelium-defektus esetén. Ennek során szükség lehet védő szemcseppekre, kenőcsre, terápiás lágy kontaktlencsére, a szem kötéssel vagy egyéb módon történő fedésére.

Ecchymosis jelenhet meg a szemhéjak laza kötőszövetében. Ennek esélyét csökkenteni lehet, ha rögtön az injekció beadása után enyhe nyomást gyakorol a beadás helyére.

A botulinum toxint az antikolinerg hatása miatt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknél fennáll a zárt zugú glaucoma kialakulásának a veszélye, beleértve az anatómiailag szűk zugú betegeket is.

Cervicalis dystonia

A cervicalis dystoniával kezelt betegeket tájékoztatni kell a dysphagia fellépésének lehetőségéről, ami lehet enyhe fokú, de lehet súlyos is. A dysphagia fennmaradhat az injekciót követő két-három héten át, de beszámoltak már öt hónapos posztinjekciós fennmaradásról is. A dysphagia következtében aspiratio és dyspnoe jelentkezhet, ami esetleg szondatáplálást is szükségessé tehet. Ritka esetekben dysphagiát követő aspiratio miatt kialakult pneumoniáról és halálesetről is beszámoltak.

Ne adjon 100 egységnél többet a sternocleidomastoideusba, ezáltal csökkentheti a dysphagia előfordulásának a valószínűségét. Ha a beteg nyaki izmai kisebb tömegűek, vagy ha a sternocleidomastoideust bilaterálisan injektálják, akkor a jelentések szerint nagyobb a dysphagia előfordulásának kockázata.

A dysphagia a toxinnak a nyelőcső izomzatába való tovaterjedésének tulajdonítható. A levator scapulae injektálása felső légúti fertőzés és dysphagia fokozott kockázatával járhat.

A dysphagia hozzájárulhat a csökkent táplálék- és folyadékbevitelhez, ami testtömegcsökkenéshez és dehidratálódáshoz vezethet. A szubklinikai dysphagiás betegeknél fokozott mértékben fennáll a súlyos dysphagia veszélye BOTOX injektálását követően.

Krónikus migrén

A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták epizodikus migrénben (fejfájás havonta 15-nél kevesebb napon) vagy krónikus tenziós típusú fejfájásban jelentkező fejfájás profilaxisára. A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknek a fejfájását túlzott gyógyszerhasználat okozta (másodlagos fejfájás).

A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI:

Cisztoszkópia végrehajtásakor megfelelő orvosi körültekintés szükséges.

A katétert nem használó betegek esetében a vizeletürítés utáni reziduális vizelet mennyiségét fel kell mérni 2 héttel a kezelés után, majd azt követően rendszeresen, az indokolt gyakorisággal, akár 12 hétig. A betegeket utasítani kell arra, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha vizelési nehézséget tapasztalnak, mert katéterezés válhat szükségessé.

Hiperaktív hólyag

A hiperaktív húgyhólyaggal rendelkező és húgyúti obstrukció jeleit vagy tüneteit mutató férfi betegek nem kezelhetők BOTOX-szal.

Vizeletinkontinencia a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt

Az eljáráshoz társuló autonom dysreflexia jelentkezhet. Azonnali orvosi ellátásra lehet szükség.

A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI:

Hónaljak primer hyperhidrosisa

A másodlagos hyperhidrosis (pl. hyperthyreosis, phaeochromocytoma) potenciális eseteinek kiszűrése érdekében szükséges a kórtörténet felvétele és fizikális vizsgálat elvégzése, szükség szerint speciális vizsgálatokkal kiegészítve. Ezzel elkerülhető, hogy csupán tünetileg kezeljék a hyperhidrosist, miközben elmulasztják diagnosztizálni és kezelni a háttérben lévő betegséget.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Elméletileg a botulinum toxin hatását erősíthetik az aminoglikozid antibiotikumok, a spektinomicin, illetve egyéb olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a neuromuscularis ingerületátvitelt (pl. neuromuscularis blokkolók).

Eltérő botulinum neurotoxin szerotípusokkal való, egyidejűleg vagy néhány hónapon belül történő kezelés hatása nem ismert. A túlzott mértékű neuromuscularis gyengeséget súlyosbíthatja, ha egy előzőleg alkalmazott botulinum toxin hatásának elmúlása előtt egy másik botulinum toxint adnak be.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikailag szignifikáns kölcsönhatásról nem számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat gyermekek és serdülők körében nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az A típusú botulinum toxin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre elegendő adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre nézve a potenciális veszély nem ismert. A BOTOX alkalmazása terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, csak egyértelműen indokolt esetben javasolt.

Szoptatás

Nincs arról információ, hogy a BOTOX kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A BOTOX használata a szoptatás időszakában nem javasolt.

Termékenység

Nem áll rendelkezésre elegendő adat az A típusú botulinum toxin fogamzóképes nők termékenységére kifejtett hatásáról. Hím- és nősténypatkányokkal végzett vizsgálatok a termékenység csökkenését mutatták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Azonban a BOTOX okozhat gyengeséget, izomgyengeséget, szédülést és látászavart, amelyek befolyásolhatják a járművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Általános

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a vizsgálók által a BOTOX-nak tulajdonított mellékhatásokról számoltak be a betegek 35%‑ánál blepharospasmus esetében, a betegek 28%‑ánál cervicalis dystonia esetében, a betegek 8%‑ánál gyermekkori spaszticitás esetében, a betegek 11%‑ánál a hónaljak primer hyperhidrosisa esetében, a betegek 16%-ánál a stroke utáni felső végtagi fokális spaszticitás esetében, valamint a betegek 15%-ánál a stroke utáni alsó végtagi fokális spaszticitás esetében. A hiperaktív húgyhólyag kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 26% volt az első kezeléskor és 22% a második kezeléskor. A detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése kapcsán felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 32% volt az első kezeléskor, ami 18%-ra csökkent a második kezeléskor. A gyermekgyógyászati betegeknél a neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködése kapcsán a mellékhatások előfordulása 6,2% volt az első kezeléskor. A krónikus migrén kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 26% volt az első kezeléskor és 11% a második kezeléskor.

A mellékhatások általában az injekció utáni néhány napon belül jelentkeznek, és bár általában átmeneti jellegűek, előfordulhat, hogy több hónapig, és ritka esetekben ennél tovább is eltartanak.

A helyi izomgyengeség a botulinum toxin várt farmakológiai hatását reprezentálja izomszövetben. Ugyanakkor beszámoltak a szomszédos izmok és/vagy az injekciótól távoli izmok gyengeségéről is.

Mint minden injekciónál, helyi fájdalom, gyulladás, paraesthesia, hypaesthesia, nyomásérzékenység, duzzanat/oedema, erythema, lokális fertőzés, vérzés és/vagy véraláfutás előfordulhat a beadás helyén. A tűszúrással összefüggő fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reakciókat okozhat, pl. átmeneti tüneti vérnyomásesést és ájulást. Lázról és influenzás tünetekről szintén beszámoltak botulinum toxin injekció után.

A mellékhatások az alábbi kategóriákba vannak rendezve, az előfordulási gyakoriságuk alapján:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatok alapján).

Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek aszerint jelentkezhetnek, hogy a BOTOX-ot a test mely részébe adják be.

NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:

Alsó végtag fokális spaszticitása gyermekeknél és serdülőknél

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgyengeség	Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Inszalaghúzódás, bőrhorzsolás	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Járászavar, fájdalom az injekció beadásának helyén	Gyakori

Stroke utáni fokális felső végtag spaszticitás felnőtteknél

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom, izomgyengeség	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség, perifériás oedema	Gyakori

Ismételt adagolás mellett az általános biztonságossági profilban nem figyeltek meg változást.

Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás felnőtteknél

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, musculoskeletalis merevség, izomgyengeség	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Perifériás oedema	Gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Gyakori

Ismételt adagolás mellett az általános biztonságossági profilban nem figyeltek meg változást.

Blepharospasmus, hemifacialis spasmus és társuló dystoniák

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, facialis paresis, facialis bénulás	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéj ptosis	Nagyon gyakori
Keratitis punctata, lagophthalmus, száraz szem, photophobia, szemirritáció, fokozott könnyezés	Gyakori
Keratitis, ectropium, diplopia, entropium, látászavarok, homályos látás	Nem gyakori
Szemhéj oedema	Ritka
Fekélyes ulcerativ keratitis, cornealis epithelium defectus, szaruhártya-perforáció	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Ecchymosis	Gyakori
Kiütés/dermatitis	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Irritáció, arc oedema	Gyakori
Kimerültség	Nem gyakori

Cervicalis dystonia

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis, felső légúti fertőzés	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, hypertonia, hypaesthesia, somnolentia, fejfájás	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Diplopia, szemhéj ptosis	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe, dysphonia	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Dysphagia	Nagyon gyakori
Száraz száj, hányinger	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgyengeség	Nagyon gyakori
Musculoskeletalis merevség, érzékenység	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom	Nagyon gyakori
Általános gyengeség, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet	Gyakori
Láz	Nem gyakori

Krónikus migrén

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, migrén, beleértve a migrén súlyosbodását, facialis paresis	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szemhéj ptosis	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritis, kiütés	Gyakori
Bőrfájdalom	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nyakfájdalom, myalgia, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis merevség, izomspasmusok, izomfeszülés, izomgyengeség	Gyakori
Állkapocs-fájdalom	Nem gyakori
„Mefisztó” tünet (szemöldökök laterális megemelkedése)	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom az injekció beadásának helyén	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Dysphagia	Nem gyakori

Ezekben a 3. fázisú vizsgálatokban a mellékhatások miatti kezelés-megszakítás aránya 3,8% volt a BOTOX esetén, míg 1,2% volt a placebónál.

A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI:

Felnőttkori hiperaktív hólyag

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori
Bacteriuria	Gyakori
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Dysuria	Nagyon gyakori
Vizeletretenció, pollakisuria, leukocyturia	Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Reziduális vizelet mennyisége*	Gyakori

*A vizeletürítést követően visszamaradó vizelet mennyisége (PVR) emelkedett, ami nem igényel katéterezést

A beavatkozással kapcsolatosan gyakran előforduló mellékhatás a dysuria és a haematuria volt.

A BOTOX 100 egységgel végzett kezelést követően tiszta intermittáló katéterezést a betegek 6,5%‑ánál, míg a placebocsoport tagjainak 0,4%-ánál indítottak el.

A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban részt vevő 1242 beteg 41,4%-a (n=514) ≥ 65 éves, 14,7%-a (n=182) pedig ≥ 75 éves volt. Összességében ezekben a vizsgálatokban nem figyeltek meg a ≥ 65 éves és a < 65 éves betegek összehasonlításakor a BOTOX‑kezelés utáni biztonságossági profilban különbséget a húgyúti fertőzést leszámítva; annak gyakorisága mind a placebo-, mind a BOTOX csoportokban az idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatalabb betegeknél.

Ismételt adagolás mellett az általános biztonságossági profilban nem figyeltek meg változást.

Hiperaktív hólyag gyermekeknél és serdülőknél

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Húgyúti fertőzés	Gyakori
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Dysuria*, urethralis fájdalom*	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, alhasi fájdalom	Gyakori

* beavatkozással kapcsolatos mellékhatás

Egy kettős vak, párhuzamos csoportos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatban, amelyben 55, 12–17 éves beteg vett részt, a mellékhatások általánosságban összevethetők voltak a felnőttkori hiperaktív hólyag esetén már ismert biztonságossági profillal, azonban ebben a kis betegszámú, hiperaktív hólyaggal kapcsolatos gyermekgyógyászati vizsgálatban húgycsőfájdalomról és hasi fájdalomról is beszámoltak.

Lásd 4.2 és 5.1 pont.

Vizeletinkontinencia a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt felnőtteknél

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Húgyúti fertőzésa,b, bacteriuriab	Nagyon gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Reziduális vizelet mennyisége**b	Nagyon gyakori
Pszichiátriai kórképek	Álmatlansága	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Obstipatioa	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgyengeséga, izomgörcsa	Gyakori
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletretencióa,b	Nagyon gyakori
Haematuria*,a,b, dysuria*,a,b, húgyhólyag-diverticuluma	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültséga, járászavara	Gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Autonom dysreflexia*a, elesésa	Gyakori

* beavatkozással kapcsolatos mellékhatások

** emelkedett PVR, ami nem igényel katéterezést

^a a 2. fázisú és a 3. fázisú pivotális klinikai vizsgálatban jelentkező mellékhatások

^b a forgalomba hozatalt követő vizsgálatban 100 egység BOTOX injekcióval kezelt, a kiinduláskor nem katéterezett, sclerosis multiplexes (MS) betegekben jelentkező mellékhatások

Klinikai vizsgálatokban a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 49,2%-ában és a placebót kapó betegek 35,7%-ában figyeltek meg húgyúti fertőzést (sclerosis multiplexben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 53,0%-ánál, a placebóval kezelt betegek 29,3%-ánál; gerincvelő-sérülésben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 45,4%-ánál és a placebót kapó betegek 41,7%-ánál). Vizeletretencióról számoltak be 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 17,2%‑ánál és a placebót kapó betegek 2,9%-ánál (sclerosis multiplexben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 28,8%-ánál, a placebóval kezelt betegek 4,5%-ánál; gerincvelő-sérülésben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 5,4%-ánál és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál).

Ismételt adagolás kapcsán a mellékhatások jellegében nem figyeltek meg változást.

Az MS exacerbációk évenkénti arányában (vagyis az MS exacerbációs események betegévenkénti számában) nem figyeltek meg különbséget sem a pivotális vizsgálatokba vont sclerosis multiplexes (MS) betegek esetében a (BOTOX=0,23, placebo=0,20), sem a forgalomba hozatalt követő vizsgálatban 100 egység BOTOX injekcióval kezelt, a kiinduláskor nem katéterezett, MS‑ben szenvedő betegekben (BOTOX=0, placebo=0,07).

Egy pivotális vizsgálatban 200 egység BOTOX injekcióval végzett kezelést követően a kezelés előtt (vagyis kiinduláskor) még nem katéterezett betegek 38,9%-ánál helyeztek be katétert; szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az arány 17,3% volt.

Egy forgalomba hozatalt követő, 100 egység BOTOX injekcióval végzett vizsgálatban, a kiinduláskor nem katéterezett MS‑ben szenvedő betegeknél, a 100 egység BOTOX-kezelést követően 15,2%‑ánál helyeztek be katétert; szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az arány 2,6% volt (lásd 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél előforduló neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködés

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bacteriuria	Nagyon gyakori
Húgyúti fertőzés, leukocyturia	Gyakori
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Haematuria, Húgyhólyagfájdalom*	Gyakori

* beavatkozással kapcsolatos mellékhatások

Ismételt adagolás kapcsán a mellékhatásokban nem volt változás.

Lásd 4.2 és 5.1 pont.

A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI:

Hónaljak primer hyperhidrosisa

Szervrendszer	Preferált megnevezés	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, paraesthesia	Gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhidrosis (nem hónaljtáji verejtékezés), a bőr rendellenes szaga, pruritus, bőr alatti csomó, alopecia	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Gyakori
Izomgyengeség, myalgia, arthropathia	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom az injekció beadásának helyén	Nagyon gyakori
Fájdalom, az injekció helyén oedema, vérzés, túlérzékenységi reakció, irritáció, gyengeség, egyéb reakciók	Gyakori

A primer axillaris hyperhidrosis kezelése során a betegek 4,5%-ánál az injekció beadását követő egy hónapon belül a nem axillaris területeken a verejtékezés fokozódásáról számoltak be, és az érintett anatómiai területek nem mutattak mintázatot. A betegek körülbelül 30%-ánál ez a tünet négy hónapon belül megszűnt.

Nem gyakran (0,7%) kargyengeségről is beszámoltak. Ez enyhe és átmeneti jellegű volt, nem igényelt kezelést és nyomtalanul elmúlt. Ez a mellékhatás összefüggésbe hozható a kezeléssel, az injekciós technikával vagy mindkettővel. Abban a nem gyakori esetben, ha a beteg izomgyengeségről számol be, mérlegelni lehet a neurológiai kivizsgálást. Ezen túl a következő injekció beadása előtt az injekciós technika újraértékelése javasolt annak biztosítására, hogy az injekciók intradermalisan kerüljenek beadásra.

Egy nem kontrollos, hónaljárkonként 50 egység adásával járó BOTOX biztonságossági vizsgálat során 12–17 éves kor közötti gyermekek (n=144) esetében a több mint egy betegnél előforduló (esetenként 2 beteget érintő) mellékhatás a beadási helyen fellépő fájdalom és a (nem a hónaljárok területén fellépő) hyperhidrosis volt.

További információk

Az alábbi felsorolás – javallattól függetlenül – azokat a gyógyszer-mellékhatásokat és egyéb, orvosilag jelentős nemkívánatos eseményeket tartalmazza, amelyeket a gyógyszer forgalomba hozatal óta jelentettek, és amelyek a 4.4 (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és 4.8 (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) pontokban felsoroltakat kiegészíthetik.

Szervrendszer	Preferált megnevezés
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anaphylaxia, angiooedema, szérumbetegség, urticaria
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Brachialis plexus károsodása, dysphonia, dysarthria, facialis paresis, hypaesthesia, izomgyengeség, myasthenia gravis, perifériás neuropathia, paraesthesia, radiculopathia, görcsrohamok, syncope és facialis bénulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szűkzugú glaucoma (blepharospasmus kezelése esetén), strabismus, homályos látás, látászavar, szemszárazság (szemkörüli injekciókkal összefüggésben), szemhéjödéma
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Hypacusis, tinnitus, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Arrhythmia, myocardialis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Aspiratiós pneumonia (egyes esetekben halálos kimenetellel), dyspnoe, légzésdepresszió, légzési elégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hasmenés, obstipatio, szájszárazság, dysphagia, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia, psoriasiform dermatitis, erythema multiforme, hyperhidrosis, madarosis, pruritus, bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izom atrophia, myalgia, lokalizált izomrángás/önkéntelen izomösszehúzódások
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Denervatiós atrophia, rossz közérzet, láz

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A BOTOX-túladagolás viszonylagos fogalom, függ az adagtól, az injekció helyétől és a kezelt szövet tulajdonságaitól. Nem figyeltek meg olyan szisztémás toxicitással járó eseteket, amelyek a BOTOX injekció véletlen beadásának az eredményeként léptek volna fel. A túl nagy adagok lokális vagy távoli, generalizált és súlyos neuromuscularis bénulást okozhatnak.

BOTOX lenyeléséről nem számoltak be.

A túladagolás jelei és tünetei nem mutatkoznak közvetlenül az injekció beadása után. Véletlen injekció vagy lenyelés esetén a beteget akár több hétig is orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e progresszív módon az injekciózás helyén vagy attól távol az izomgyengeség jelei és tünetei, pl. ptosis, kettőslátás, nyelés- és beszédzavarok, általános gyengeség vagy légzési elégtelenség. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a további orvosi kivizsgálást és a megfelelő orvosi kezelés azonnali alkalmazását, ennek részeként akár a kórházi kezelést.

Ha a szájgarat és a nyelőcső izomzata érintett, aspiráció következhet be, ami aspirációs pneumonia kialakulásához vezethet. Ha a légzőizmok bénulnak vagy túlságosan gyengülnek, intubatió és asszisztált lélegeztetés szükséges a beteg felépüléséig, beleértve a tracheostomia szükségességét vagy a hosszú távú gépi lélegeztetést az egyéb általános támogató kezelésen kívül.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb izomrelaxánsok, perifériás támadásponttal

ATC kód: M03A X01

Hatásmechanizmus

Az A típusú botulinum toxin a preszinaptikus kolinerg idegvégződésekben a SNAP-25 fehérje hasításával gátolja az acetilkolin felszabadulást. A SNAP-25 fehérje nélkülözhetetlen az acetilkolin sikeres dokkolásához és felszabadulásához az idegvégződésekben található vesiculumokból.

Farmakodinámiás hatások

Az injekció beadása után a toxin gyorsan, nagy affinitással kötődik a specifikus sejtfelszíni receptorokhoz. Ezt követi a toxin átjutása a plazmamembránon receptor által mediált endocytosissal. Végül a toxin bejut a cytosolba. Ezt az utolsó folyamatot kíséri az acetilkolin felszabadulásának progresszív gátlása. A klinikai javulás 2-3 napon belül jelentkezik, és maximumát az injekció után 5‑6 héten belül éri el. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a BOTOX csökkenti a fájdalmat és a neurogén gyulladást, valamint megemeli a bőr hő- és fájdalomküszöbét a kapszaicin által kiváltott trigeminus túlérzékenységi modellben.

A hatás általában az intramuscularis injekció után 12 héten belül megszűnik, ahogy az idegvégződések újraképződnek és újracsatlakoznak a véglemezekhez. Intradermalis injekció esetén, amikor a célpont az exokrin verejtékmirigy, azon betegeknél, akiket hónaljanként 50 egységgel kezeltek, a hatás átlagosan 7,5 hónapig tartott az első injekciót követően. A betegek 27,5%-ánál azonban a hatás időtartama 1 év vagy annál több volt. A verejtékmirigyeket beidegző szimpatikus idegvégződések újraképződését BOTOX intradermalis injekció alkalmazását követően nem vizsgálták.

A detrusor izomzatba adott injekciót követően a BOTOX a detrusor aktivitás efferens útvonalaira az acetilkolin-felszabadulás gátlásán keresztül hat. Ezen túl a BOTOX az afferens neurotranszmittereket és a szenzoros útvonalakat is gátolhatja.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK

Felső végtag fokális spaszticitása gyermekeknél és serdülőknél

A BOTOX hatásosságát és biztonságosságát a felső végtag spaszticitásának kezelésében 2 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatba 235 gyermeket és serdülőt (77 BOTOX 6 egység/ttkg, 78 BOTOX 3 egység/ttkg és 80 placebo) randomizáltak, akik felső végtag spaszticitásban szenvedtek cerebralis paresis (87%) vagy stroke (13%) miatt és a Módosított Ashworth Skálán (MAS) a könyök vagy csukló kiindulási pontszámuk legalább 2 volt. Összesen 3 egység/ttkg (maximum 100 egység) vagy 6 egység/ttkg (maximum 200 egység) adagot vagy placebot adtak be intramuszkulárisan, elosztva a könyök, a csukló és az ujj izmai között. Valamennyi beteg szabványos ergoterápiában részesült. Elektromiográfia, idegstimuláció vagy ultrahang technikák alkalmazására volt szükség az izom helyének megfelelő meghatározásához az injekciókhoz. Az elsődleges végpont a fő izomcsoport (könyök vagy csukló) MAS pontszámának a kiindulási értékhez viszonyított változásának átlaga volt a 4. és 6. héten, a legfontosabb másodlagos végpont pedig a Klinikai Globális Összbenyomás (Clinical Global Impression, CGI) volt a 4. és 6. héten. Másodlagos végpontként az orvosok által készített Cél Elérési Skálát (Goal Attainment Scale, GAS) használták az aktív és passzív célok értékeléséhez a 8. és a 12. héten. A betegeket 12 hétig követték nyomon.

Az alkalmas betegek beléphettek egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba, amelyben legfeljebb öt kezelést kaptak, legfeljebb 10 egység/ttkg (maximum 340 egység) adagban, amikor az alsó végtagot a felső végtaggal kombinálva is kezelték.

Statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a placebóhoz képest az elsődleges végpontban és a 12 héten keresztül minden időpontban azoknál a betegeknél, akiket BOTOX 3 és 6 egység/ttkg-mal kezeltek. A MAS pontszám javulása mindkét BOTOX‑kezelési csoportban hasonló volt. Azonban egyik időpontban sem volt a placebótól ≥1 MAS pont különbség. Lásd az alábbi táblázatot. A válasz-reakció analízis szerint a kezelés hatása körülbelül 10-20% között mozgott.

Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok (mITT populáció)

	BOTOX 3 egység/ttkg (n=78)	BOTOX 6 egység/ttkg (n=77)	Placebo (n=79)
A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a fő izomcsoportokban (könyök vagy csukló)a
a 4. és 6. hét átlaga	-1,92*	-1,87*	-1,21
Átlagos CGI pontszámb
a 4. és 6. hét átlaga	1,88	1,87	1,66
Átlagos GAS pontszámc
passzív célok 8. hét	0,23	0,30	0,06
passzív célok 12. hét	0,31	0,71*	0,11
aktív célok 8. hét	0,12	0,11	0,21
aktív célok 12. hét	0,26	0,49	0,52
Az FPS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képestd	n=11	n=11	n=18
4. hét	-4,91	-3,17	-3,55
6. hét	-3,12	-2,53	-3,27

* Statisztikailag szignifikáns különbség a placebotól (p < 0,05)

^a A MAS egy 6 pontos skála (0 [nincs izomtónus-növekedés], 1, 1+, 2, 3 és 4 [hajlításban vagy nyújtásban merev végtag]), amely egy végtag ízület körüli mozgatásához szükséges erőt méri, a pontszám csökkenése a spaszticitás javulását jelenti.

^b A CGI egy 9 pontos skála alapján értékeli a páciens életében bekövetkező változásokat a kezelésre hatására (-4 = nagyon súlyos romlás +4 = nagyon markáns javulás).

^c A GAS egy 6 pontos skála (-3 [rosszabb, mint kezdetben], -2 [megegyezik a kezdetivel], -1 [a vártnál kevesebb], 0 [várt cél], +1 [valamivel több a vártnál], +2 [a vártnál sokkal több]).

^d A fájdalmat a Faces Pain Scale, (FPS: 0 = nincs fájdalom 10-ig = nagyon nagy fájdalom) segítségével értékelték olyan résztvevőknél, akik 4 évesek vagy idősebbek voltak, és akiknek a kiindulási értéküknél a fájdalom pontszáma > 0 volt.

mITT = módosított intent-to-treat; minden olyan randomizált jelöltet tartalmazott, akiknek érvényes MAS kiindulási pontszáma volt a fő izomcsoportra vonatkozóan, és az orvos a 2., 4. vagy 6. héten legalább egy, kiindulás utáni, fő izomcsoportra vonatkozó MAS és CGI pontszám mérést végzett. Az mITT populációt randomizációs hozzárendelés szerint elemezték, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől.

Alsó végtag fokális spaszticitása gyermekeknél és serdülőknél

A BOTOX hatásosságát és biztonságosságát az alsó végtag spaszticitásának kezelésében 2 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 384 gyermeket és serdülőt (128 BOTOX 8 egység/ttkg, 126 BOTOX 4 egység/ttkg és 130 placebo) randomizáltak, akik alsó végtag spaszticitásban szenvedtek cerebralis paresis miatt és a boka pontszáma legalább 2 volt. Összesen 4 egység/ttkg (maximum 150 egység) vagy 8 egység/ttkg (maximum 300 egység) adagot vagy placebot adtak be intramuszkulárisan, elosztva a m. gastrocnemius, m. soleus és a m. posterior tibialis között. Valamennyi beteg standardizált fizikoterápiában részesült. Elektromiográfia, idegstimuláció vagy ultrahangos technikák alkalmazására volt szükség az izmon az injekció megfelelő beadási helyének meghatározásához. Az elsődleges végpont a boka MAS pontszámának a kiindulási értékhez viszonyított változásának átlaga volt a 4. és 6. héten, a legfontosabb másodlagos végpont pedig a Klinikai Globális Összbenyomás (Clinical Global Impression, CGI) volt a 4. és 6. héten. Másodlagos végpontként az orvosok által készített Cél Elérési Skálát (Goal Attainment Scale, GAS) használták az aktív és passzív célok értékeléséhez a 8. és a 12. héten. A járást Edinburgh Visual Gait (EVG) pontszámok segítségével értékelték a betegek egy részénél a 8. és a 12. héten. A betegeket 12 hétig követték nyomon.

Az arra alkalmas betegek beléphettek egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba, amelyben legfeljebb öt kezelést kaptak, legfeljebb 10 egység/ttkg (maximum 340 egység) adagban, ha több mint egy végtagot kezeltek.

Statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a placebohoz képest az elsődleges végpontban és

12 héten keresztül a legtöbb időpontban azoknál a betegeknél, akiket BOTOX 4 és 8 egység/ttkg-mal kezeltek. A MAS pontszám javulása mindkét BOTOX‑kezelési csoportban hasonló volt. Azonban egyik időpontban sem volt a placebótól ≥ 1 MAS pont különbség. Lásd az alábbi táblázatot. A válasz-reakció analízis szerint a kezelés hatása kevesebb mint 15% volt minden időpontban.

Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok (mITT populáció)

	BOTOX 4 egység/ttkg (n=125)	BOTOX 8 egység/ttkg (n=127)	Placebo (n=129)
A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka talpi hajlítóizmai esetébena
a 4. és 6. hét átlaga	-1,01*	-1,06*	-0,80
Átlagos CGI pontszámb
a 4. és 6. hét átlaga	1,49	1,65*	1,36
Átlagos GAS pontszámc
passzív célok 8. hét	0,18*	0,19*	-0,26
passzív célok 12. hét	0,27	0,40*	0,00
aktív célok 8. hét	-0,03*	0,10*	-0,31
aktív célok 12. hét	0,09	0,37*	-0,12
Az EVG pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képestd
8. hét	-2,11	-3,12*	-0,86
12. hét	-2,07	-2,57	-1,68

* Statisztikailag szignifikáns különbség a placebotól (p<0,05)

^a A MAS egy 6 pontos skála (0 [nincs izomtónus-növekedés], 1, 1+, 2, 3 és 4 [hajlításban vagy nyújtásban merev végtag]), amely egy végtag ízület körüli mozgatásához szükséges erőt méri, a pontszám csökkenése a spaszticitás javulását jelenti.

^b A CGI egy 9 pontos skála alapján értékeli a páciens életében bekövetkező változásokat a kezelés hatására (-4 = nagyon súlyos romlás +4 = nagyon markáns javulás).

^c A GAS egy 6 pontos skála (-3 [rosszabb, mint kezdetben], -2 [megegyezik a kezdetivel], -1 [a vártnál kevesebb], 0 [várt cél], +1 [valamivel több a vártnál], + 2 [a vártnál sokkal több]).

^d Az EVG egy 11 tételes skála, amely a járást értékeli a lábfej támaszfázisbeli pozíciója (5 tétel), a térd támaszfázisbeli pozíciója (2 tétel), a lábfej lendítőfázisbeli pozíciója (2 tétel) és a térd lendítőfázisbeli pozíciója (2 tétel) alapján, 3 pontos skálán mérve (0 [normális], 1 [hajlítás 1 vagy nyújtás 1] és 2 [hajlítás 2 vagy nyújtás 2] minden egyes tételre vonatkoztatva).

mITT = módosított intent-to-treat; minden olyan randomizált jelöltet tartalmazott, akiknek érvényes MAS kiindulási boka pontszáma volt (nyújtott térddel), és az orvos a 2., 4. vagy 6. héten legalább egy, kiindulás utáni MAS boka pontszám (nyújtott térddel) és CGI pontszám mérést végzett. Az mITT populációt randomizációs hozzárendelés szerint elemezték, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől

Gyermekkori alsó végtag spaszticitásában szenvedő betegek egy 3. fázisú klinikai vizsgálatának és a nyílt, kiterjesztett vizsgálatának az elemzett mintáiból 264 BOTOX-szal kezelt betegből 2-nél (0,8%) jelentkeztek neutralizáló antitestek, legfeljebb 5 kezelési ciklus alatt. A későbbi BOTOX‑kezeléseket követően mindkét beteg továbbra is tapasztalt klinikai előnyöket.

Stroke utáni fokális felső végtag spaszticitás felnőtteknél

A BOTOX felnőttkori felső végtagi spaszticitás kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték.

A vizsgálatba 126 olyan felnőtt, felső végtagi spaszticitásban szenvedő (az Ashworth-skálán a csuklóhajlító izom tónusára legalább 3 pontot, az ujjhajlító izom tónusára legalább 2 pontot elérő) beteget randomizáltak (64 főt a BOTOX és 62 főt a placebocsoportba), akik legalább hat hónapja sztrókon estek át. A vizsgálatban BOTOX-ot (összesen 200–240 egységet) vagy placebót intramuszkulárisan injekcióztak a flexor digitorum profundus (mély ujjhajlító), flexor digitorum sublimis (felületes ujjhajlító), flexor carpi radialis (orsócsonti csuklóhajlító), flexor carpi ulnaris (singcsonti csuklóhajlító), valamint szükség esetén az adductor pollicis (hüvelykujj-közelítő) és flexor pollicis longus (hosszú hüvelykujjhajlító) izmokba. A megfelelő izom helyének injekciózáshoz való megállapítása érdekében EMG/idegstimulátor használatát javasolták. A betegeket 12 hétig követték nyomon.

Az elsődleges hatásossági végpont a csuklóhajlító izmok 6. heti tónusa volt Ashworth-skálán mérve. A fontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az ujjhajlító izmok és a hüvelykujjhajlító izmok 6. heti tónusa a Physician Global Assessment (orvos általi általános értékelés) alapján. A vizsgálat elsődleges végpontjának, illetve fontosabb másodlagos végpontjainak az eredményeit az alábbi táblázat ismerteti.

Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok eredményei a 6. héten

	BOTOX 200–240 egység (n=64)	Placebo (n=62)
A csuklóhajlító izmok tónusának átlagos változása a kiinduláshoz képest Ashworth-skálán mérvea	-1,7*	-0,5
A kezelésre adott válasz Physician Global Assessment alapján felmérveb	1,8*	0,6
Az ujjhajlító izmok tónusának átlagos változása a kiinduláshoz képest Ashworth-skálán mérvea	-1,3*	-0,5
A hüvelykujjhajlító izmok tónusának átlagos változása a kiinduláshoz képest Ashworth-skálán mérvea	-1,66*	-0,48

^* Szignifikáns különbség a placebótól (p<0,05)

^a Az Ashworth-skála egy 5 pontos skála (0 [nincs izomtónus-növekedés], 1, 2, 3 és 4 [hajlításban vagy nyújtásban merev végtag]), amely egy végtag ízület körüli mozgatásához szükséges erőt méri, a pontszám csökkenése a spaszticitás javulását jelenti.

^b A Physician Global Assessment a kezelésre adott választ értékeli a páciens életében bekövetkező változások alapján egy -4 (nagyon súlyos romlás) és +4 (nagyon markáns javulás) közötti skálán.

Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás felnőtteknél

A BOTOX alsó végtagi spaszticitás kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 468 (233 fő a BOTOX és 235 fő a placebocsoportban) sztrókot legalább három hónapja átélt és boka spaszticitásban szenvedő (a Módosított Ashworth Skálán [MAS] a bokára legalább három pontot elérő) beteget randomizáltak. A vizsgálatban 300-400 egység BOTOX-ot vagy placebót intramuszkulárisan injekcióztak kötelezően a gastrocnemius, soleus és a posterior tibialis valamint opcionálisan a flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis és rectus femoris izmokba. Az elsődleges végpont a 4. és a 6. héten felvett MAS boka pontszám átlagának a kiindulási értékhez képest való változása; a másodlagos végpont a 4. és 6. héten felvett CGI (Klinikai Globális Összbenyomás) átlaga volt. A MAS elsődleges és a CGI másodlagos végpont esetében statisztikailag és klinikailag szignifikáns csoportközi különbséget mutattak ki a BOTOX javára a placebo ellenében, amint azt az alábbi táblázat mutatja. A 4. és a 6. héten az átlagos MAS boka pontszám elsődleges végpont esetében a BOTOX csoportban a 65 éves és idősebb betegeknél a placebohoz képest nem figyeltek meg javulást, valószínűleg a kis betegszám miatt.

Elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok (ITT populáció)

	BOTOX 300‑400 egység (ITT) (n=233)	Placebo (n=235)
A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka talpi hajlítóizmai esetében
a 4. és 6. hét átlaga	-0,8*	-0,6
A vizsgáló által megállapított Klinikai Globális Összbenyomás átlaga
a 4. és 6. hét átlaga	0,9*	0,7
A MAS lábujjhajlító pontszám átlaga
a 4. és 6. hét átlaga: flexor hallucis longus	-1,02*	-0,6
a 4. és 6. hét átlaga: flexor digitalis longus	-0,88	- 0,77
A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka talpi hajlítóizmai esetében 65 éves és idősebb betegeknél	≥65 év n=60	≥65 év n=64
a 4. és 6. hét átlaga	-0,7	-0,7

* Szignifikáns különbség a placebotól (p<0,05)

ITT – intent-to-treat

Egy másik kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus, 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek stroke-on átesett felnőtt betegek körében, akiknek a bokát érintő alsó végtagi spaszticitásuk volt. Összesen 120 beteget randomizáltak BOTOX (n=58) (összdózis: 300 egység) vagy placebo kezelésre (n=62). A vizsgálatot kizárólag japán betegekkel végezték, akiknek a Módosított Ashworth Skála (MAS) pontszámuk ≥ 3 volt, és átlagosan 6,5 évvel voltak a stroke után.

Szignifikáns javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az elsődleges végpontot illetően: a MAS boka pontszám teljes változása a kiindulástól legfeljebb 12 hétig, amit a görbe alatti terület (AUC) megközelítéssel számítottak ki. Szignifikáns javulást észleltek a placebóhoz képest a MAS boka pontszám átlagos változásában is a 4., 6. és 8. heti viziteken. Ezeken a viziteken a responderek (legalább 1 fokozatnyi javulást mutató betegek) aránya is szignifikánsan magasabb volt, mint a placebocsoportban.

A BOTOX-kezelés esetében a placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a funkcionális mozgáskorlátozottság vizsgáló általi klinikai globális benyomása (CGI) tekintetében (másodlagos végpont, multiplicitási korrekció nélkül). Nem volt klinikailag jelentős javulás a működésben az orvosi osztályozási skála (PRS) és a járássebesség alapján.

Ennek a 3. fázisú vizsgálatnak az eredményei olvashatók alább.

Elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok

	BOTOX (n=58)	Placebo (n=62)	p-érték
Átlagos AUC a MAS pontszámban
AUC (0. naptól a 12. hétig)	-8,5	-5,1	0,006
Az MAS pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest
Kiindulás	3,28	3,24
1. hét	-0,61	-0,52	0,222
4. hét	-0,88	-0,43	<0,001
6. hét	-0,91	-0,47	<0,001
8. hét	-0,82	-0,43	<0,001
12. hét	-0,56	-0,40	0,240
Responderek* százalékos aránya
1. hét	52,6%	38,7%	0,128
4. hét	67,9%	30,6%	<0,001
6. hét	68,4%	36,1%	<0,001
8. hét	66,7%	32,8%	<0,001
12. hét	44,4%	34,4%	0,272

*Azon betegek, akik legalább 1 fokozatnyi javulást mutatnak a MAS pontszámban a kiinduláshoz képest.

Újbóli kezelés esetén hasonló válaszokat figyeltek meg.

Krónikus migrén

A BOTOX injekció gátolja a fájdalom keletkezésével összefüggésben levő neurotranszmitterek felszabadulását. A BOTOX hatásmechanizmusa a krónikus migrénes tünetek enyhítésében nem teljesen ismert. Preklinikai és klinikai farmakodinámiás vizsgálatok arra utalnak, hogy a BOTOX elnyomja a perifériás szenzitizációt, ezáltal valószínűleg gátolja a centrális szenzitizációt is.

Két 3. fázisú klinikai vizsgálatban olyan krónikus migrénben szenvedő betegeket vizsgáltak, akiknek egy 28 napos kezdeti időszak alatt legalább 4 epizódja és ≥15 fejfájásos napja volt (legalább 4 óra folyamatos fejfájással); és a fejfájásos napok legalább 50%-a migrénes/valószínűsíthetően migrénes nap volt. A vizsgálatok során a két, 12 hetes különbséggel alkalmazott BOTOX‑kezelést követően az összesített adatok alapján végzett hatásossági elemzés főbb eredményeit az alábbi táblázat mutatja:

A kiindulási értékhez képest bekövetkező átlagos változás a 24. héten	BOTOX n=688	Placebo n=696	p-érték
A fejfájásos napok gyakorisága	-8,4	-6,6	p<0,001
A közepes/súlyos erősségű fejfájásos napok gyakorisága	-7,7	-5,8	p<0,001
A migrénes/valószínűleg migrénes napok gyakorisága	-8,2	-6,2	p<0,001
A fejfájásos napok számában 50%-os csökkenést észlelő betegek százalékos aránya	47%	35%	p<0,001
A fejfájásos napokon jelentkező fejfájás teljes kumulatív időtartama órában	-120	-80	p<0,001
A fejfájásos epizódok gyakorisága	-5,2	-4,9	p=0,009
A fejfájás hatásait felmérő teljes „Headache Impact Test” (HIT-6) teszt pontértéke	-4,8	-2,4	p<0,001

Bár a vizsgálatoknak nem volt akkora a statisztikai ereje, hogy az alcsoportokban különbségeket lehessen velük kimutatni, a kezelés hatása kisebbnek tűnt férfi betegeknél (n=188), illetve a nem kaukázusi rasszba tartozóknál (n=137), mint a teljes vizsgálati populációban.

A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI

Felnőttkori hiperaktív hólyag

Húgyhólyag-hiperaktivitásban szenvedő, vizeletinkontinencia, sürgősséggel és nagy gyakorisággal jelentkező vizeletürítési inger tüneteit mutató betegek bevonásával két kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus, 24 hétig tartó 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 1105 olyan beteget, akinél a tüneteket legalább egy antikolinerg gyógyszerrel nem lehetett megfelelően kezelni (nem volt kielégítő a válasz, vagy nem tolerálható mellékhatások léptek fel), vagy a 100 egység BOTOX-szal kezelt csoportba (n=557), vagy a placebóval kezelt csoportba (n=548) soroltak véletlenszerűen.

Mindkét vizsgálatban az elsődleges időpontként kiválasztott 12. héten a BOTOX (100 egység) esetében a placebóhoz képest szignifikáns javulást tapasztaltak abból a szempontból, hogy a kiindulási értékhez képest milyen mértékben változott a vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága (a kiindulási érték a BOTOX esetében 5,49, placebo esetében 5,39 volt), illetve milyen arányban voltak szárazak a betegek. Mindkét vizsgálatban a kezelés kedvező hatását értékelő skála alapján a pozitív terápiás válaszról beszámoló betegek aránya (akiknek az állapota „nagymértékben javult” vagy „javult”) szignifikánsan nagyobb volt a BOTOX-szal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. A placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a vizeletürítések, a sürgős és a nocturiás epizódok napi gyakoriságában is. A vizelésenként ürített mennyiség is szignifikánsan nagyobb volt. Az összes OAB-tünet esetében a második héttől szignifikáns javulást figyeltek meg.

A placebóhoz képest a BOTOX‑kezelés szignifikáns javulással járt az egészséggel kapcsolatos életminőség tekintetében is, amit az inkontinencia életminőségre gyakorolt hatását felmérő „Incontinence Quality of Life (I-QOL)” kérdőív (beleértve az elkerülő és limitáló magatartást, pszichoszociális hatásokat és szociális szégyenérzetet) és a „King’s Health Questionnaire” (KHQ) (amely magában foglalja az inkontinencia hatását, a napi tevékenységek korlátozottságát, a társadalmi korlátozottságot, a fizikai korlátozottságot, a személyes kapcsolatok, érzelmek, alvás/életenergia és a súlyosság/betegséggel való küzdelem felmérését) kérdőív alapján mértek fel.

A BOTOX‑kezelés hatásossága tekintetében általánosságban nem figyeltek meg különbséget a 65 éves, vagy idősebb és a 65 év alatti betegek között.

A pivotális vizsgálatok összesített eredményeit az alábbi táblázat mutatja:

Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás a pivotális vizsgálatok összesített eredményei alapján:

	BOTOX 100 egység (n=557)	Placebo (n=548)	p-érték
A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága*
Átlagos kiindulási érték	5,49	5,39
Átlagos változás a 2. héten	-2,85	-1,21	< 0,001
Átlagos változás a 6. héten	-3,11	-1,22	< 0,001
Átlagos változás a 12. hétena	-2,80	-0,95	< 0,001
A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív kezelési választ mutató betegek aránya (%)
2. hét	64,4	34,7	< 0,001
6. hét	68,1	32,8	< 0,001
12. héta	61,8	28,0	< 0,001
A vizeletürítések napi gyakorisága
Átlagos kiindulási érték	11,99	11,48
Átlagos változás a 2. héten	-1,53	-0,78	< 0,001
Átlagos változás a 6. héten	-2,18	-0,97	< 0,001
Átlagos változás a 12. hétenb	-2,35	-0,87	< 0,001
A sürgős vizeletürítések napi gyakorisága
Átlagos kiindulási érték	8,82	8,31
Átlagos változás a 2. héten	-2,89	-1,35	< 0,001
Átlagos változás a 6. héten	-3,56	-1,40	< 0,001
Átlagos változás a 12. hétenb	-3,30	-1,23	< 0,001
I-QOL teljes pontszám
Átlagos kiindulási érték	34,1	34,7
Átlagos változás a 12. hétenbc	+22,5	+6,6	< 0,001
KHQ: Társadalmi szerepet érintő korlátok
Átlagos kiindulási érték	65,4	61,2
Átlagos változás a 12. hétenbc	-25,4	-3,7	< 0,001
KHQ: Szociális korlátok
Átlagos kiindulási érték	44,8	42,4
Átlagos változás a 12. hétenbc	-16,8	-2,5	< 0,001

* Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik szárazak (inkontinencia-mentesek) voltak a 12. héten, a BOTOX-szal kezelt csoportban 27,1%, és a placebocsoportban 8,4%. A vizeletinkontinenciával járó epizódok számának a kiindulási értékéhez képest legalább 75%-os, illetve 50%-os csökkenését elérő betegek száma a BOTOX-szal kezelt csoportban 46,0%, illetve 60,5%, míg a placebocsoportban 17,7%, illetve 31,0% volt.

^a Elsődleges társvégpontok

^b Másodlagos végpontok

^c Az I-QOL esetében +10 pont, a KHQ esetében -5 pont volt a kiindulási értékhez képest minimálisan fontos változásként előzetesen definiált pontérték

A BOTOX‑kezelést követően a terápiás válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján 166 nap (~24 hét) volt. A válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján azoknál a betegeknél, akik folytatták a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot és csak 100 egység BOTOX injekció-kezelést kaptak (n=438), 212 nap volt (~30 hét).

Bár két 3. fázisú klinikai vizsgálatban csak korlátozott számban szerepeltek 40 évesnél fiatalabbak (n=88, 8,0%), nem kaukázusi rasszba tartozók (n=101, 9,1%) és férfiak (n=135, 12,2%), az ezekben az alcsoportokban szerzett adatok alátámasztják a kezelés pozitív hatását. Azt figyelték meg, hogy a vizeletretenció, a reziduális vizeletmennyiség és pollakisuria nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal jelentkeznek férfiakban a nőkhöz képest. A férfiaknál az elsődleges társvégpontok tekintetében kapott eredmények az alábbiak:

Elsődleges társvégpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás férfi betegeknél (a pivotális vizsgálatok összesített eredményei):

	BOTOX 100 egység (n=61)	Placebo (n=74)	p-érték
A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága
Átlagos kiindulási érték	5,61	4,33
Átlagos változás a 12. héten	-1,86	-1,23	0,612
A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív kezelési választ mutató betegek aránya (%)
12. hét	40,7	25,4	0,060

Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálat során összesen 839 beteget értékeltek (n=758 nő, n=81 férfi). Az összes hatásossági végpont tekintetében a betegek konzisztensen reagáltak az ismételt kezelésekre. Abban a 345 betegből (n=316 nő, n=29 férfi) álló alcsoportban, ahol a betegek a 3. kezelési ciklus 12. hetét elérték, a napi vizeletinkontinencia-epizódokban bekövetkező átlagos csökkenés a BOTOX 100 egységgel végzett első kezelés után 12 héttel -3,07; a második kezelés után 12 héttel -3,49; a harmadik kezelés után 12 héttel pedig ismét -3,49 volt. A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív terápiás választ mutató betegek aránya ezekben az időpontokban 63,6%, 76,9%, illetve 77,3% volt.

A pivotális vizsgálatok során abból a 615 betegből, akiknek elemezték a mintáját, egyetlen egynél sem alakult ki neutralizáló ellenanyag. A pivotális 3. fázisú, illetve a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek elemezték a mintáját 100 egység BOTOX injekció alkalmazása esetén 954‑ből 0 esetben (0,0%), azoknál a betegeknél pedig, akik a későbbiekben legalább egyszer 150 egység dózist kaptak 260‑ból 3 betegben (1,2%) alakult ki neutralizáló ellenanyag. A három beteg közül az egyik továbbra is tapasztalt klinikai előnyt. Összehasonlítva a teljes BOTOX‑kezelt populációval azoknál a betegeknél, akiknél neutralizáló antitestek alakultak ki általában rövidebb volt a válasz időtartama, következésképpen gyakrabban kaptak kezelést (lásd 4.4 pont).

Hiperaktív hólyag gyermekeknél és serdülőknél

Korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre egy kettős vak, párhuzamos csoportos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatból (191622‑137), amelyet 12–17 éves, vizeletinkontinencia tüneteit mutató hiperaktív hólyagos betegek részvételével végeztek. Összesen 55 olyan beteget választottak be (a tervezett 108 helyett), akik nem megfelelően reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy antikolinerg gyógyszerre, ami elégtelen mintanagyságot eredményezett a hatásosság igazolására ebben a populációban. A betegek a randomizáció után 25, 50 vagy 100 egységet, legfeljebb 6 egység/ttkg‑ot kaptak; 25 egység BOTOX‑ot 18 beteg, 50 egység BOTOX‑ot 17 beteg, 100 egység BOTOX‑ot pedig 20 beteg kapott. A kezelés megkezdése előtt a betegeket érzéstelenítették a helyi gyakorlatnak megfelelően. Minden beteg általános érzéstelenítést vagy bódítást kapott.

Elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás egy kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban

	BOTOX 100 egység n=20	BOTOX 50 egység n=17	BOTOX 25 egység n=18	p‑érték BOTOX 100 vs. 25 egység	p‑érték BOTOX 50 vs. 25 egység
A vizelet-inkontinenciával járó nappali epizódok napi gyakoriságaa Átlagos kiindulási érték Átlagos változás* a 12. héten** (95%-os CI)	3,6 -2,3 (-3,8; -0,9)	3,5 -1,0 (-2,6; 0,7)	5,3 -1,4 (-3,0; 0,2)	0,3802	0,7330
A vizelet-inkontinenciával járó nappali epizódok napi számában a kiinduláshoz képest legalább 50%‑os csökkenést mutató betegek arányab (%) 12. hétc (95%-os CI)	80,0 (56,3; 94,3)	47,1 (23,0; 72,2)	50,0 (26,0; 74,0)	0,0472	0,9924
Pozitív terápiás válasz („nagymérték­ben javult” vagy „javult”)b (%) 12. hétc (95%-os CI)	68,4 (43,5; 87,4)	70,6 (44,0; 89,7)	52,9 (27,8; 77,0)	0,6092	0,4824
A nappali vizeletürítések napi gyakoriságab Átlagos kiindulási érték	8,1	8,5	11,2	0,5743	0,1451
Átlagos változás* a 12. héten** (95%-os CI)	-1,0 (-3,0; 1,0)	0,3 (-1,7; 2,4)	-1,8 (-3,9; 0,2)
A nappali sürgős vizeletürítések napi gyakoriságab Átlagos kiindulási érték	4,4	5,4	7,5	0,8206	0,9604
Átlagos változás* a 12. héten** (95%-os CI)	-2,2 (-4,1; -0,3)	-1,8 (-3,8; 0,2)	-1,9 (-3,9; 0,2)

CI = konfidenciaintervallum

* A legkisebb négyzetek kiinduláshoz viszonyított átlagos változása, a kezelések közötti különbség, a 95%-os CI és a p‑érték kovarianciaanalízis alapján lettek megállapítva, amelyben a kiindulási érték kovariáns, a kezelési csoport pedig tényező. Az utolsó megfigyelés továbbvitelének módszere szerinti értékeket használták az elsődleges hatásossági változó elemzésére.

** Elsődleges időpillanat

a. Elsődleges változó.

b. Másodlagos változó.

c. A p‑értékeket a sürgős vizeletürítésekkel járó nappali inkontinencia-epizódok kiinduláskori száma (≤ 6, illetve > 6) szerint rétegezett Cochran–Mantel–Haenszel-teszttel határozzák meg. A pontos (Clopper–Pearson) 95%-os CI‑t a binomiális eloszlás használatával állapítják meg.

Az 55 pediátriai betegből, akinek kiinduláskor negatív eredménye volt kötődő vagy neutralizáló antitestekre, és legalább egy értékelhető, kiindulás utáni eredménye volt egy randomizált, kettős vak vizsgálatból, egy betegnél sem termelődtek neutralizáló antitestek 25-100 egység BOTOX beadása után.

Vizeletinkontinencia a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt felnőtteknél

Pivotális fázis 3. klinikai vizsgálat

Két kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél a neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködés miatt alakult ki vizeletinkontinencia. A betegek a vizsgálat kezdetekor vagy spontán ürítettek vizeletet, vagy már katétert helyeztek be náluk. Összesen 691 olyan gerincvelő-sérült vagy sclerosis multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiknél legalább egy antikolinerg szer adásával nem lehetett megfelelően kezelni ezt az állapotot. A betegeket véletlenszerűen vagy a 200 egység BOTOX (n=227), vagy a 300 egység BOTOX (n=223), vagy a placebo (n=241) adásával kezelt csoportok egyikébe sorolták.

Mindkét 3. fázisú vizsgálat során a placebóhoz képest azt figyelték meg, hogy a 6. héten, az elsődleges hatásossági időpontban szignifikánsan jobban csökkent az elsődleges hatásossági változó, az inkontinens epizódok heti gyakorisága, illetve a száraz betegek százalékos aránya a BOTOX (200 egység és 300 egység) csoportokban. Az urodinámiás paraméterek, így a maximális cisztometriás kapacitás növekedésében és az első akaratlan detrusor izomzat-kontrakció során mért csúcs detrusor izomzat-nyomás csökkenésében is szignifikáns javulást figyeltek meg. Megfigyelték, hogy szignifikánsan jobban javul a placebóhoz képest a betegek által jelentett inkontinencia-specifikus egészségi állapottal kapcsolatos életminőségi pontérték is. Ezt az Incontinence Quality of Life (I‑QOL) kérdőív alapján határozták meg (amely méri az inkontinens epizódot kerülő magatartást, a pszichoszociális hatásokat és a szociális szégyenérzetet is). A BOTOX 300 egységével végzett kezelés esetében nem mutattak ki a BOTOX 200 egységével végzett kezeléshez képest további előnyt, és a 200 egység esetében kedvezőbb volt a biztonságossági profil.

A pivotális vizsgálatok összesített eredményeit az alábbi táblázat mutatja:

Elsődleges és másodlagos végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás a pivotális vizsgálatok összesített eredményei alapján:

	BOTOX 200 egység (n=227)	Placebo (n=241)	p-érték
Vizeletinkontinencia heti gyakorisága* Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 2. héten Átlagos változás a 6. hétena Átlagos változás a 12. héten	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Maximális cisztometriás kapacitás (ml) Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p<0,001
Maximális detrusor izomzat nyomás az első akaratlan detrusor izomzatkontrakció során (cmH2O) Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p<0,001
I-QOL teljes pontszámc,d Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb Átlagos változás a 12. héten	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11, 15 +8,86	p<0,001 p<0,001

* A száraz (inkontinencia-mentes) betegek százalékos aránya a 6. hétre a 200 egység BOTOX-csoport esetében 37%, a placebocsoport esetében 9% volt. Az inkontinencia-epizódok számában a kiindulási értékhez képest 75%-os csökkenést elérő betegek aránya 63%, illetve 24% volt. A kiindulási értékhez képest 50%-os csökkenést elérő betegek aránya 76%, illetve 39% volt.

^a Elsődleges végpont

^b Másodlagos végpontok

^c Az I-QOL összpontszám 0-tól (maximális probléma) 100-ig (egyáltalán nincs probléma) terjed.

^d A pivotális vizsgálatok során az előre meghatározott minimálisan fontosnak tekintett különbség (minimally important difference, MID) értéke az I-QOL összpontszám esetében 8 volt a neurogén detrusor izomzat túlműködéses betegekben jelentett 4–11 pontos MID becslések alapján.

A két pivotális vizsgálat során a terápiás válasz időtartamának mediánértéke (amit a betegek ismételt kezelés iránti igénye alapján határoztak meg), 256–295 nap (36–42 hét) volt a 200 egységgel kezelt csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 92 nap (13 hét) időtartammal. A válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján azoknál a betegeknél, akik folytatták a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot és csak 200 egység BOTOX injekció‑kezelést kaptak (n=174), 253 nap volt (~36 hét).

Az összes hatásossági végpont tekintetében a betegek konzisztensen reagáltak az ismételt kezelésre.

A pivotális vizsgálatok során abból a 475, neurogén detrusor túlműködéses betegből, akiknek elemezték a mintáját, egyetlen egynél sem alakult ki neutralizáló ellenanyag. A gyógyszerfejlesztési programban (beleértve a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot) azoknál a betegeknél, akiknek elemezték a mintáját csak 200 egység BOTOX injekció alkalmazása esetén 300-ból 3 esetben (1,0%), azoknál a betegeknél pedig, akik legalább egyszer 300 egység dózist kaptak 258‑ból 5 betegben (1,9%) alakult ki neutralizáló ellenanyag. A nyolc beteg közül négy továbbra is tapasztalt klinikai előnyt. Összehasonlítva a teljes BOTOX‑kezelt populációval azoknál a betegeknél, akiknél neutralizáló antitestek alakultak ki általában rövidebb volt a válasz időtartama, következésképpen gyakrabban kaptak kezelést (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő vizsgálat

Egy placebokontrollos, kettős vak forgalomba hozatalt követő vizsgálatot végeztek a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt kialakult neurogén hólyaghoz társuló vizeletinkontinenciában szenvedő, sclerosis multiplexes (MS) betegekkel, akiket nem kezeltek megfelelően legalább egy antikolinerg szerrel, és kiinduláskor nem kellett őket katéterezni. Ezeket a betegeket randomizálták, vagy 100 egység BOTOX injekciót (n=66) vagy placebót (n=78) kaptak.

A placebóhoz képest azt figyelték meg, hogy a 6. héten, az elsődleges hatásossági időpontban szignifikánsan jobban csökkent az elsődleges hatásossági változó, az inkontinens epizódok napi gyakorisága, illetve a száraz betegek százalékos aránya a BOTOX (100 egység) csoportban.

Jelentős javulást figyeltek meg az urodinámiás paraméterekben és az Incontinence Quality of Life (I‑QOL) kérdőívben, ideértve az inkontinens epizódot kerülő magatartást, a pszichoszociális hatásokat és a szociális szégyenérzetet is.

A forgalomba hozatalt követő vizsgálat eredményeit az alábbiakban mutatjuk be:

Elsődleges és másodlagos végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás 100 egység BOTOX injekciót kapott, a kiinduláskor nem katéterezett MS betegek esetén forgalomba hozatalt követő vizsgálatban:

	BOTOX 100 egység (n=66)	Placebo (n=78)	p-érték
Vizeletinkontinencia napi gyakorisága* Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 2. héten Átlagos változás a 6. hétena Átlagos változás a 12. héten	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Maximális cisztometriás kapacitás (ml) Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb	246,4 +127,2	245,7 -1,8	p<0,001
Maximális detrusor izomzat nyomás az első akaratlan detrusor izomzatkontrakció során (cmH2O) Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p=0,007
I-QOL teljes pontszámc,d Átlagos kiindulási érték Átlagos változás a 6. hétenb Átlagos változás a 12. héten	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p<0,001 p<0,001

* A száraz (inkontinencia-mentes) betegek százalékos aránya a 6. hétre a 100 egység BOTOX-csoport esetében 53,0%, a placebocsoport esetében 10,3% volt.

^a Elsődleges végpont

^b Másodlagos végpontok

^c Az I-QOL összpontszám 0-tól (maximális probléma) 100-ig (egyáltalán nincs probléma) terjed.

^d A pivotális vizsgálatok során az előre meghatározott minimálisan fontosnak tekintett különbség (minimally important difference, MID) értéke az I-QOL összpontszám esetében 11 volt a neurogén detrusor izomzat túlműködéses betegekben jelentett 4–11 pontos MID becslések alapján.

A terápiás válasz időtartamának mediánértéke (amit a betegek ismételt kezelés iránti igénye alapján határoztak meg), 362 nap (~52 hét) volt a 100 egység BOTOX injekcióval kezelt csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 88 nap (~13 hét) időtartammal.

Gyermekgyógyászati betegeknél a neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködése

Kettős vak, párhuzamos csoportos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek (191622‑120) neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködés okozta vizeletinkontinenciában szenvedő, tisztított időszakos katéterezést alkalmazó 5-17 éves betegnél. Összesen 113 beteget vontak be (ideértve 99 nyitott gerincű, pl. spina bifida, 13 gerincsérült és 1 myelitis transversában szenvedő beteget), akik nem megfelelően reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy antikolinerg gyógyszerre. A betegek a randomizáció után 50, 100 vagy 200 egységet, legfeljebb 6 egység/ttkg-ot kaptak. Azokat a betegeket, akik a maximálisan adható 6 egység/ttkg miatt a randomizált dózisnál kevesebbet kaptak, a legközelebbi dóziscsoportba sorolták az értékelés során: BOTOX 50 egység n = 38, BOTOX 100 egység n = 45 és BOTOX 200 egység n = 30. A kezelés megkezdése előtt a betegeket érzéstelenítették életkornak és a helyi gyakorlatnak megfelelően. 109 beteg (97,3%) kapott általános érzéstelenítést vagy bódítást (12 éven aluli betegeknél szükséges) és 3 beteg (2,7%) kapott helyi érzéstelenítést (csak a 12 éven felüli betegeknek megengedett).

A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága, a vizelettérfogat az első reggeli katéterezéskor és a maximális detrusor nyomás a tárolási szakaszban (cmH₂O) kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változása egy kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban

	BOTOX 200 egység (n = 30)	BOTOX 100 egység (n = 45)	BOTOX 50 egység (n = 38)	p-érték*  BOTOX 200 vs. 50 egység	p-érték *  BOTOX 100 vs. 50 egység
A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakoriságaa
Átlagos kiindulási érték (SD)	3,7 (5,06)	3,0 (1,07)	2,8 (1,04)
Átlagos változás* a 2. héten	-1,1	-1,0	-1,2
Átlagos változás* a 6. héten**	-1,3 (-1,8, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)	0,9123	0,9949
Átlagos változás* a 12. héten	-0,9	-1,4	-1,2
Vizelettérfogat az első reggeli katéterezéskor (ml)b
Átlagos kiindulási érték (SD)	187,7 (135,70)	164,2 (114,48)	203,5 (167,48)
Átlagos változás* a 2. héten	63,2	29,4	31,6
Átlagos változás* a 6. héten**	87,5 (52,1; 122,8)	34,9 (7,9, 61,9)	21,9 (-7,2, 51,1)	0,0055	0,5117
Átlagos változás* a 12. héten	45,2	55,8	12,9
Maximális detrusor nyomás a tárolási szakaszban (cmH2O)b
Átlagos kiindulási érték (SD)	56,7 (33,89)	56.5 (26,86)	58,2 (29,45)
Átlagos változás* a 6. héten** (95% CI)	-27,3 (-36,4, -18,2)	-20,1 (-27,3, -12,8)	-12,9 (-20,4, -5,3)	0,0157	0,1737

CI= konfidenciaintervallum

*A legkisebb négyzetek átlagos változása, a 95%-os CI és a p-értékek kovarianciaanalízis alapján lettek megállapítva, amelyben a kiindulási érték kovariáns, a kezelési csoport, az életkor (12 év alatti, vagy legalább 12 éves), a kiindulási inkontinencia-epizódok száma (legfeljebb 6, vagy 6-nál több), és az antikolinerg terápia megléte a kiinduláskor (igen/nem) pedig tényezők voltak.

** Elsődleges időpillanat

^a Elsődleges végpont

^b Másodlagos végpont

Ebben a vizsgálatban a válasz időtartamának mediánja, a beteg által kért új kezelés időpontja alapján, a BOTOX 50 egység esetén 214 nap (31 hét), a BOTOX 100 egység esetén 169 nap (24 hét) és a BOTOX 200 egység esetén 207 nap (30 hét) volt.

A 99 pediátriai betegből, akinek kiinduláskor negatív eredménye volt kötődő vagy neutralizáló antitestekre, és legalább egy értékelhető, kiindulás utáni eredménye volt egy randomizált, kettős vak vizsgálatból és egy kettős vak, kiterjesztéses vizsgálatból, egy betegnél sem termelődtek neutralizó antitestek 50-200 egység BOTOX beadása után.

A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI

Hónaljak primer hyperhidrosisa

Kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek kétoldali primer axillaris hyperhidrosisban szenvedő betegek körében. A primer hyperhidrosist úgy definiálták, hogy gravimetriás méréssel legalább 50 mg spontán verejtéktermelődést mutattak ki axillánként, szobahőmérsékleten, pihenés közben 5 perc alatt. 320 beteget véletlenszerűen két csoportba osztottak, az egyik csoport (n=242) 50 egység BOTOX-ot kapott, a másik (n=78) placebót. Respondernek az számított, akinél a hónalj izzadása a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent. Az elsődleges végpontnál (az injekciót követő 4. héten) a BOTOX injekcióval kezelt csoportban a terápiás választ mutató betegek aránya 93,8% volt, szemben a placebóval kezelt csoport 35,9%-ával (p<0,001). A BOTOX-szal kezelt csoportban a responderek előfordulása mindvégig szignifikánsan (p<0,001) magasabb volt, mint a placebo kezelésben részesült csoportban, minden időpontban, 16 hétig.

Egy követéses, nyílt vizsgálat során 207 alkalmas beteg kapott legfeljebb 3 BOTOX‑kezelést. Összesen 174 beteg fejezte be a 16 hónapig tartó kombinált vizsgálatot (4 hónap kettős vak vizsgálat és 12 hónap nyílt címkés követés). A klinikai válasz aránya a 16. hét végén az első (n=287), a második (n=123) és a harmadik (n=30) kezelést követően 85,0%, 86,2% illetve 80% volt. A hatás átlagos időtartama 7,5 hónap volt az egyadagos és nyílt követéses vizsgálatok összevont eredményei alapján, de megjegyzendő, hogy a betegek 27,5%-ánál a hatás 1 évig vagy még tovább tartott.

A hónaljárok primer hyperhidrosisában szenvedő 12–18 éves kor közötti gyermekeknél a BOTOX alkalmazására vonatkozóan csak korlátozottak a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok. Az Egyesült Államokban súlyos mértékű axillaris primer hyperhidrosisban szenvedő 12–17 éves gyermekek (n=144) bevonásával egy 1 évig tartó, nem kontrollos, ismételt dózisú biztonságossági vizsgálatot végeztek. A résztvevők zöme nőnemű (86,1%) és kaukázusi (82,6%) volt. A résztvevőket 50 egység/hónalj, vagyis kezelésenként 100 egység/beteg összdózissal kezelték. Dóziskereső vizsgálatot serdülőknél azonban nem végeztek, így az adagolásra vonatkozóan sem lehet ajánlást tenni. A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát ebben a csoportban nem igazolták meggyőzően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatóanyag általános jellemzői:

A patkányokban végzett eloszlási vizsgálatok, a ¹²⁵I-dal jelölt A típusú botulinum neurotoxin komplex lassú musculáris diffúzióját mutatják a m. gastrocnemiusba az injekció beadása után, amelyet gyors szisztémás metabolizáció és vizelettel való kiválasztódás követ. A radio-jelzett anyag mennyisége az izomban mintegy 10 órás felezési idővel csökkent. A radioaktivitás az injekció beadásának helyén nagy molekulatömegű proteinekhez kötötten, míg a plazmában kis molekulákhoz kötötten jelentkezett, ami az anyag gyors szisztémás metabolizációjára utal. A dózis beadását követő 24 órán belül a radioaktivitás 60%-a távozott a vizelettel. A toxint valószínűleg proteázok bontják le és a molekuláris alkotóelemek a normális anyagcsere-útvonalakon keresztül újra felhasználásra kerülnek.

Klasszikus felszívódási, eloszlási, biotranszformációs és eliminációs vizsgálatokat a hatóanyagon a készítmény sajátosságai miatt nem végeztek.

Jellemzők a betegeknél:

Feltételezhető, hogy a BOTOX terápiás dózisai kis mértékben szisztémásán is eloszlanak. Elektromiográfiás technikával végzett klinikai vizsgálatok az injekció beadási helyétől távol eső izmokban is megváltozott elektrofiziológiás neuromuscularis aktivitást mutattak, amit nem kísértek klinikai jelek vagy tünetek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Reprodukciós vizsgálatok

Vemhes egereknek, patkányoknak és nyulaknak az organogenezis időszakában intramuscularisan adott BOTOX injekciók fejlődésre vonatkozó No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) értéke 4, 1, illetve 0,125 egység/ttkg volt. Nagyobb dózisban a foetalis testtömeg csökkenését okozta és/vagy késleltette a csontosodást, valamint nyulaknál vetélést okozott.

Termékenység és reprodukció

A BOTOX intramuscularis injekcióját követően a reproduktív NOAEL érték hím patkányban 4 egység/ttkg, nőstény patkányban 8 egység/ttkg volt. Magasabb adagok mellett a termékenység dózisfüggő módon csökkent. Amennyiben a megtermékenyítés bekövetkezett, nem jelentkezett olyan mellékhatás, ami a kezelt hím vagy nőstény patkányoknál a nemzett, illetve megfogant embriók számát vagy életképességét befolyásolta volna.

Egyéb vizsgálatok

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatokon kívül az alábbi preklinikai biztonsági vizsgálatokat végezték a BOTOX injekcióval: akut toxicitás, toxicitás ismételt injekció esetén, lokális tolerancia, mutagenitás, antigenitás, kompatibilitás humán vérrel. Ezek a vizsgálatok a klinikailag releváns dózistartományban nem tártak fel emberekre vonatkozó veszélyeket.

Egy vizsgálatban, amelyben a fiatal patkányok minden második héten intramuszkuláris BOTOX injekciót kaptak a születés utáni 21. naptól 3 hónapon keresztül, 8, 16 vagy 24 egység/ttkg adagban, a csontsűrűség és csonttömeg csökkenésével járó csontméret/geometria változást, másodlagosan a végtag nemhasználását, az izomösszehúzódás hiányát és a testtömeg-növekedés csökkenését figyelték meg. A változások a legkisebb vizsgált adagnál kevésbé súlyosak voltak, a reverzibilitás jeleivel minden dózisszintnél. A fiatal állatoknál a nem észlelhető mellékhatás adagja (8 egység/ttkg) hasonló a maximális felnőtt adaghoz (400 egység), és alacsonyabb, mint a maximális gyermek és serdülő adag (340 egység) a testtömeg (kg) alapján.

Patkányon egy egyszeri <50 egység/ttkg BOTOX injekció detrusor izomzatba való adása után nem figyeltek meg szisztémás toxicitást. A véletlen injektálás szimulálására majmoknak egyszeri (~7 egység/ttkg) adagban adtak BOTOX-ot az urethra prosztatában futó szakaszába és a rectum proximális részébe, az ondóhólyagba és a húgyhólyag falába, illetve ~3 egység/ttkg adagban a méhébe, anélkül, hogy klinikai mellékhatások jelentkeztek volna. Egy 9 hónapig tartó ismételt dózisú, a detrusor izomzatba 4 injekció adásából álló vizsgálat során 24 egység/ttkg esetén ptosist, ≥24 egység/ttkg mellett mortalitást figyeltek meg. A legalább 24 egység/ttkg adaggal kezelt állatok vázizmaiban a myofibrillum degenerációját/regenerációját figyelték meg. Ezeket a myopathiás változásokat a szisztémás expozíció másodlagos hatásainak tekintették. Ezen túl myofibrillum-degenerációt figyeltek meg egy 12 egység/ttkg adaggal kezelt állatban. Ebben az állatban az elváltozás súlyossága minimális volt és úgy tekintették, mint ami nem jár klinikai következménnyel. Nem lehetett biztonsággal meghatározni, hogy ez összefüggött-e a BOTOX‑kezeléssel. A 12 egység/ttkg adag háromszoros BOTOX-expozíciót jelent ahhoz képest, ami a neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködés miatt bekövetkező vizeletinkontinencia kezelése során 200 egység adag mellett bekövetkezik (egy 50 kg-os testtömegű személynél).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Humán albumin

Nátrium-klorid

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Hatásosság vizsgálatok azt mutatták, hogy a készítmény a feloldást követően 2°C–8°C-on legfeljebb 5 napig tárolható.

Mikrobiológiai okok miatt a feloldott készítményt azonnal fel kell használni. Ha a feloldott készítményt nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2°C-8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) vagy mélyhűtőben (-5°C és -20°C közötti hőmérsékleten) tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I-es típusú, 10 ml-es névleges térfogatú injekciós üveg klórbutil gumidugóval és garanciazárást biztosító alumínium kupakkal lezárva.

Minden csomag 1, 2, 3, 6 vagy 10 injekciós üveget tartalmaz, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Érdemes az injekciós üveg tartalmának feloldását és a fecskendő előkészítését műanyag bevonatú papírtörlő felett végezni, hogy felfogja az esetlegesen kicseppenő folyadékot.

A BOTOX-ot kizárólag steril, tartósítószer-mentes, 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldatban szabad feloldani. A megfelelő mennyiségű oldószert kell egy fecskendőbe felszívni. A hígításra vonatkozó utasításokat lásd alább.

A BOTOX 50, 100 és 200 Allergan egységet tartalmazó injekciós üvegekre vonatkozó hígítási táblázat az összes javallatban, kivéve a húgyhólyag rendellenességeit:

	50 egységet tartalmazó injekciós üveg	100 egységet tartalmazó injekciós üveg	200 egységet tartalmazó injekciós üveg
Nyert dózis (egység/0,1 ml)	A hozzáadott oldószer* mennyisége 50 egységet tartalmazó injekciós üvegnél	A hozzáadott oldószer* mennyisége 100 egységet tartalmazó injekciós üvegnél	A hozzáadott oldószer* mennyisége 200 egységet tartalmazó injekciós üvegnél
20 egység	0,25 ml	0,5 ml	1 ml
10 egység	0,5 ml	1 ml	2 ml
5 egység	1 ml	2 ml	4 ml
2,5 egység	2 ml	4 ml	8 ml
1,25 egység	4 ml	8 ml	nem megvalósítható

* steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat

Hiperaktív hólyag:

A könnyebb elkészítés érdekében egy 100 egységet vagy két 50 egységet tartalmazó injekciós üveg használata javasolt.

Két, 50 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel két darab, 50 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindkettőt 5 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és üvegenként óvatosan keverje össze. Szívjon fel 5 ml-t mindkét injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe.
100 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel egy 100 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát 10 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és óvatosan keverje össze. Szívjon fel 10 ml-t az injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe.
200 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel egy 200 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát 8 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és óvatosan keverje össze. Szívjon fel 4 ml-t az injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe. Fejezze be a feloldást 6 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal hozzáadásával a 10 ml-es fecskendőbe, és keverje össze óvatosan.

Ennek eredményeként a 10 ml-es fecskendő összesen 100 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt nátrium-klorid oldatot meg kell semmisíteni.

Ez a termék csak egyszeri felhasználásra alkalmas; a fel nem használt feloldott készítményt meg kell semmisíteni.

Vizeletinkontinencia a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt:

A könnyebb elkészítés érdekében egy 200 egységet vagy két, 100 egységet tartalmazó injekciós üveg használata javasolt.

Négy, 50 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel a négy darab, egyenként 50 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindegyiket 3 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és üvegenként óvatosan keverje össze. Szívjon fel 3 ml-t az első injekciós üvegből és 1 ml-t a második injekciós üvegből egy 10 ml‑es fecskendőbe. Szívjon fel 3 ml-t a harmadik üvegből és 1 ml-t a negyedik üvegből egy második 10 ml-es fecskendőbe. Szívja fel a maradék 2 ml-t a második és a negyedik injekciós üvegből egy harmadik 10 ml‑es fecskendőbe. Fejezze be a feloldást 6 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat hozzáadásával a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe, és keverje össze óvatosan.
Két, 100 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel két darab, 100 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindkettőt 6 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és üvegenként óvatosan keverje össze. Szívjon fel 4 ml-t mindegyik injekciós üvegből a két 10 ml-es fecskendő mindegyikébe. Szívja fel a maradék 2 ml-t mindkét injekciós üvegből egy harmadik 10 ml-es fecskendőbe. Fejezze be a feloldást 6‑6 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat hozzáadásával a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe, és keverje össze óvatosan.
200 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások	Oldja fel egy 200 BOTOX egységet tartalmazó injekciós üveg tartalmát 6 ml steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldattal, és óvatosan keverje össze. Szívjon fel 2 ml-t az injekciós üvegből a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe. Fejezze be a feloldást 8 ml, steril, tartósítószer-mentes, 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat hozzáadásával mindegyik 10 ml-es fecskendőbe, és keverje össze óvatosan.

Ennek eredményeként a három 10 ml-es fecskendő összesen 200 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt nátrium-klorid oldatot meg kell semmisíteni.

Amennyiben különböző űrtartalmú BOTOX-készítményeket használ egyazon injekciós eljárás során, akkor figyelni kell a megfelelő mennyiségű oldószer alkalmazására, amikor egy meghatározott számú egység/0,1 ml-t oldunk fel. Az oldószer mennyisége eltér a BOTOX 50 Allergan egység, a BOTOX 100 Allergan egység és a BOTOX 200 Allergan egység esetében. Minden fecskendőt ennek megfelelően kell felcímkézni.

Mivel a BOTOX denaturálódik a buborékosodástól vagy más hasonló erőteljes rázástól, az oldószert óvatosan kell befecskendezni az üvegbe. Ha a vákuum nem szívja be az oldószert az injekciós üvegbe, az üveget ki kell dobni. A feloldott BOTOX tiszta, színtelen vagy enyhén sárga, szilárd részecskéket nem tartalmazó oldat. Beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az elkészített oldat tisztaságát és azt, hogy nincsenek benne szilárd részecskék. Amennyiben az injekciós üvegben oldották fel, a BOTOX injekció a beadás előtt legfeljebb 24 órán át tárolható hűtőszekrényben (2°C–8°C-on). Amennyiben a BOTOX-ot a detrusor izomzat injektáláshoz tovább hígítják egy fecskendőben, azonnal fel kell használni. A készítmény egyszeri használatra szolgál, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

A biztonságos hatástalanítás érdekében a fel nem használt üvegek tartalmát kevés vízzel hígítsa fel, majd autoklávozza. Az összes használt injekciós üveget, fecskendőt, szennyeződést stb. autoklávozni kell, vagy a maradék BOTOX-ot 0,5%-os hipoklorit oldattal inaktiválni kell 5 percig.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest

Lechner Ödön fasor 7.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8420/06 1×

OGYI-T-8420/07 2×

OGYI-T-8420/08 3×

OGYI-T-8420/09 6×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. október 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 17.