BRALTUS 10 mikrogramm adagolt inhalációs por kemény kapszulában betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Braltus 10 mikrogramm adagolt inhalációs por kemény kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

13 mikrogramm tiotropium – 16 mikrogramm tiotropium-bromid-monohidrát formájában – kapszulánként.

Az egyszeri adagolt dózis 10 mikrogramm tiotropium kapszulánként (ekkora dózis távozik a Zonda inhaláló készülék szájcsutoráján keresztül).

Ismert hatású segédanyag:

18 mg laktóz-monohidrát kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por kemény kapszulában.

Színtelen, átlátszó, 3-as méretű, fehér port tartalmazó kemény zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Braltus hörgőtágító, mely krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedő betegek fenntartó kezelésére, tüneteik enyhítésére szolgál (COPD).

A Braltus kizárólag felnőttek kezelésére alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra.

Ajánlott adag

18 éves és idősebb felnőttek:

Naponta egy alkalommal egy kapszula tartalmát kell belélegezni a Zonda inhaláló készülék segítségével.

Az adag belélegzését minden nap ugyanabban az időben kell végezni.

Az ajánlott adagot nem szabad túllépni.

Az egy kapszulából leadott adag (10 mikrogramm) a Braltus-szal történő kezelés során elegendő, és ez jelenti a standard dózist.

A Braltus kapszula kizárólag inhalációs alkalmazásra való; a kapszulát nem szabad lenyelni.

A Braltus kapszula tartalma kizárólag a Zonda inhaláló készülék segítségével lélegezhető be.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek: a tiotropium-bromid a javasolt dózisban alkalmazható.

Enyhén beszűkült veseműködésű betegek (kreatinin‑clearance >50 ml/perc): a tiotropium-bromid a javasolt adagolásban alkalmazható. A középsúlyos-súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó alkalmazást lásd 4.4 és 5.2 pont.

Károsodott májműködésű betegek: a tiotropium-bromid a javasolt adagban alkalmazható (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Braltus 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A készítmény biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A tiotropium-bromidnak a COPD indikációban gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

A tiotropium-bromid biztonságosságát és hatásosságát cisztikus fibrózis indikációban 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja/A kezelésre és alkalmazásra vonatkozó használati útmutató

A gyógyszer megfelelő alkalmazása érdekében vagy a kezelőorvosnak vagy az egészségügyi szakszemélyzetnek meg kell tanítania a betegeknek az inhaláló készülék helyes használatát.

A Zonda inhaláló készüléket kifejezetten a Braltus kapszulák adagolására tervezték; a betegek nem használhatják más gyógyszer alkalmazására. A Braltus kapszulák tartalmának belélegzéséhez kizárólag a Zonda inhaláló készülék használható. A betegek nem használhatnak más inhaláló készüléket a Braltus kapszulák tartalmának belélegzéséhez. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tartsák be pontosan a betegtájékoztatóban található használati utasítást. Fel kell hívni a betegek figyelmét a doboz fülének belső oldalán található további ábrákra, amelyek a kapszula inhalátorba történő behelyezésének helyes módját mutatják be. A fulladás veszélyének elkerülése érdekében figyelmeztetni kell a betegeket arra, hogy a kapszulát SOHA ne helyezzék közvetlenül a szájcsutorába.

A Zonda inhaláló készülék kizárólag a hozzá mellékelt kapszulákkal vagy a külön dobozban, de az inhaláló készülék dobozával egy kötegbe csomagolt kapszulákkal együtt alkalmazható. A Zonda készüléket 180 használat után dobja ki.

1. Zárófedél

2. Szájcsutora

3. Készüléktest

4. Lyukasztógomb

5. Központi kamra

1. Felfelé tolva nyissa fel a készülék zárófedelét.

2. Az inhaláló készülék testét tartsa erősen, és nyissa fel a szájcsutorát, a nyíllal feltüntetett irányban felfelé tolva.

3. Vegye ki a Braltus kapszulát a tartályból közvetlenül felhasználás előtt, és a tartályt szorosan zárja vissza. Helyezzen egy kapszulát az inhaláló készülék testében lévő központi kamrába. Ne tárolja a kapszulát a Zonda inhaláló készülékben!

4. SOHA ne helyezze a kapszulát közvetlenül a szájcsutorába a fulladásveszély elkerülése érdekében.

5. Zárja vissza a szájcsutorát, ennek megtörténtét kattanó hang jelzi; a zárófedelet tartsa nyitva.

6. Tartsa az inhaláló készüléket szájcsutorájával felfelé, majd a lyukasztógombot ütközésig nyomja be egyszer. Engedje fel a gombot. Ez a művelet perforálja a kapszulát, és ezáltal a beteg számára belélegezhetővé teszi annak tartalmát.

7. Lélegezzen ki teljesen. Fontos, hogy ezt ne a szájcsutorán keresztül tegye. Soha ne lélegezzen ki a készülék szájcsutoráján keresztül!

8. Helyezze a szájába a készülék szájcsutoráját, és tartsa fejét egyenesen. Szorosan zárja össze ajkait a szájcsutora körül. Lélegezzen be elég mélyen és lassan ahhoz, hogy a belégzés keltette légáramlás hatására rezegni kezdjen a készülék központi kamrájába helyezett kapszula.

Tartsa vissza a lélegzetét mindaddig, amíg ez kényelmes Önnek – közben vegye ki a szájcsutorát az ajkai közül. Ezután lélegezzen ki a szokványos módon. Ismételje meg még egyszer a 7.-8. műveleteket, hogy a kapszula teljes tartalmát belélegezhesse.

9. Használat után nyissa fel újra a szájcsutorát, és billentse ki a készülékből a kiürült kapszulát. Zárja vissza a szájcsutorát és a készülék zárófedelét, és tegye el a Zonda inhaláló készüléket.

A Braltus kapszulák csak kis mennyiségű port tartalmaznak, ezért az csak részben tölti ki a kapszula térfogatát.

Ha szükséges, a beteg a Zonda inhaláló készülék szájcsutoráját használat után száraz textíliával vagy papírkendővel letörölheti.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a tiotropium-bromiddal, atropinnal vagy annak származékaival (pl. ipratropiummal vagy oxitropiummal), vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, köztük a laktóz-monohidráttal (ami tejfehérjét is tartalmaz) szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fenntartó kezelésként naponta egyszer adagolható tiotropium-bromidot nem szabad alkalmazni bronchospasmus akut epizódjainak kezdeti terápiájára, vagyis akut epizódok sürgősségi ellátására.

Az inhalálható tiotropium‑bromid por belélegzése után azonnali típusú túlérzékenységi reakció léphet fel.

Mivel a tiotropium‑bromid antikolinerg aktivitással rendelkezik, óvatosan alkalmazható zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában és hólyagnyak-obstrukcióban (lásd 4.8 pont).

Mint más inhalációs terápiák esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő a dózis belégzése után azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál a gyors hatású hörgőtágító kezelésre, amit azonnal meg kell kezdeni. A Braltus alkalmazását azonnal le kell állítani, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A tiotropiumot kellő óvatossággal kell alkalmazni a következő esetekben: 6 hónapon belüli myocardialis infarctus; bármilyen instabil vagy életveszélyes szívritmuszavar, vagy beavatkozást vagy a gyógyszeres kezelés módosítását szükségessé tevő szívritmuszavar az elmúlt évben; szívelégtelenség miatti kórházi kezelés (NYHA III. vagy IV. osztály) egy éven belül. Ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és ezeket az állapotokat befolyásolhatja az antikolinerg hatásmechanizmusú gyógyszeres terápia.

Középsúlyos-súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc) az emelkedő plazmakoncentráció miatt csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek hosszú távú tapasztalatok (lásd 5.2 pont).

A betegeket figyelmeztetni kell: ügyeljenek arra, hogy a por ne juthasson a szemükbe. Ez ugyanis kiválthatja vagy súlyosbíthatja a zárt zugú glaucomát; szemfájdalom vagy diszkomfort érzés jelentkezhet, átmeneti homályos látás, fényudvar látása, a színlátás zavara léphet fel a conjunctiva hyperaemiája, illetve a cornea oedemája miatti „vörös szem”-hez társultan. Amennyiben ezen szemtünetek bármelyike észlelhető, a tiotropium-bromid kezelést azonnal le kell állítani, és haladéktalanul szakorvoshoz kell fordulni.

A szájszárazság, melyet az antikolinerg kezelés mellett figyeltek meg, hosszú távon fogszuvasodáshoz vezethet.

A tiotropium-bromid naponta legfeljebb egyszer inhalálható (lásd 4.9 pont).

A Braltus 18 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható. A laktóz segédanyag nyomokban tejfehérjét tartalmazhat, ami reakciókat válthat ki azoknál, akik súlyosan túlérzékenyek vagy allergiásak a tejfehérjére.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat, az inhalálható tiotropium-bromid port már alkalmazták más, a COPD kezelésére szokványosan használatos gyógyszerekkel (hörgőtágító szimpatomimetikumokkal, metilxantin-származékokkal, orális és inhalációs szteroidokkal) együtt, és a kombinált kezelések során gyógyszerinterakcióra utaló klinikai jelet nem észleltek.

A hosszú hatású β₂-agonisták (LABA) vagy inhalációs kortikoszteroidok (ICS) alkalmazása nem változtatta meg a tiotropium expozícióját.

A tiotropium-bromid és más antikolinerg hatóanyagot tartalmazó szerek egyidejű alkalmazásának hatásait nem tanulmányozták, ezért ilyen kombináció alkalmazása nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre a tiotropium emberi termékenységre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatok. A tiotropiummal végzett állatkísérletekben nem mutattak ki fertilitást befolyásoló káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A tiotropium-bromid terhesség ideje alatt történő alkalmazásáról nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során klinikailag releváns dózisokban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból célszerű a Braltus alkalmazását terhesség alatt elkerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tiotropium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Annak ellenére, hogy rágcsálókon végzett kísérletek eredményei szerint a tiotropium-bromid csak kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe, a tiotropium-bromid alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. A tiotropium-bromid hosszú hatású szer. Szoptatás ideje alatt mind a gyermekre, mind az anyára nézve az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat. Az alkalmazás során szédülés, homályos látás vagy fejfájás jelentkezhet, ami hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felsorolt mellékhatások közül számos a tiotropium-bromid antikolinerg hatásainak tudható be.

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisági jellemzői a nyers incidencia adatok (pl. tiotropiumnak tulajdonított nemkívánatos események) alapján készültek, melyeket a 4 héttől 4 éves időtartamig terjedő kezelési időt magába foglaló, 28 placebo-kontrollos klinikai vizsgálat tiotropium-bromiddal kezeltek (9647 beteg) csoportjában észleltek:

A mellékhatásokat gyakoriság szerint a következő, egyezményes kategóriákba csoportosították:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer/A mellékhatás MedDRA terminológia szerinti elnevezéssel	Gyakoriság
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Dehydratio	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás Az ízérzés zavara Insomnia	Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Glaucoma A szem belnyomásának fokozódása	Nem gyakori Ritka Ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrillatio Supraventricularis tachycardia Tachycardia Palpitatio	Nem gyakori Ritka Ritka Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngitis Dysphonia Köhögés Bronchospasmus Orrvérzés Laryngitis Sinusitis	Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Gastrooesophagealis reflux betegség Székrekedés Oropharyngealis candidiasis Bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is Gingivitis Glossitis Dysphagia Stomatitis Hányinger Fogszuvasodás	Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei, immunrendszeri betegségek és tünetek Bőrkiütés Csalánkiütés Bőrviszketés Túlérzékenység (beleértve az azonnali reakciókat is) Angiooedema Anaphylaxiás reakció Bőrinfekció, bőrfekély Száraz bőr	Nem gyakori Ritka Ritka Ritka Ritka Nem ismert Nem ismert Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi duzzanat	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Vizeletretenció Húgyúti fertőzés	Nem gyakori Nem gyakori Ritka

Allergiás reakciók

A laktóz segédanyag nyomokban tejfehérjét tartalmazhat, ami reakciókat válthat ki azoknál, akik súlyos mértékben túlérzékenyek vagy allergiásak a tejfehérjére.

Túlérzékenység vagy allergiás reakciók előfordulásakor a tiotropium-bromid kezelést azonnal abba kell hagyni, és ezt követően a beteg állapotát a szokásos módon kell rendezni.

Paradox bronchospasmus

Mint más inhalációs terápiák esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő a dózis belégzése után azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál a gyors hatású hörgőtágító kezelésre, amit azonnal meg kell kezdeni. A Braltus alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások antikolinerg aktivitásra visszavezethető mellékhatások voltak, mint pl. a szájszárazság, mely a betegek kb. 4%-ánál fordult elő.

A 28 klinikai vizsgálat 9647 tiotropium-‑bromiddal kezelt résztvevője közül szájszárazság miatt mindössze 18 (0,2%) hagyta abba a kezelést.

Súlyos antikolinerg mechanizmusú mellékhatások voltak többek között a glaucoma, székrekedés és bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is, valamint a vizeletretenció.

Egyéb különleges betegcsoport

Az antikolinerg mellékhatások az életkor növekedésével valószínűleg gyakrabban fordulnak elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tiotropium-bromid nagy dózisainak alkalmazása után antikolinerg hatás által okozott panaszok és tünetek jelentkezhetnek.

Egészséges önkénteseknél akár 340 mikrogrammos egyszeri inhalált tiotropium-bromid dózis után sem észleltek szisztémás antikolinerg mellékhatásokat. Úgyszintén egészséges, 7 napon keresztül legfeljebb 170 mikrogramm/nap tiotropium-bromiddal kezelt önkénteseknél a szájszárazságot leszámítva nem észleltek a gyógyszerrel kapcsolatos releváns mellékhatásokat. Egy COPD-s betegek bevonásával végzett ismételt adagok hatásait tanulmányozó vizsgálat során a 4 héten keresztül legfeljebb 43 mikrogramm/nap dózisban adagolt tiotropium-bromid nem idézett elő számottevő mellékhatásokat.

Nem valószínű, hogy a tiotropium-bromid kapszulák véletlen lenyelése heveny mérgezést okoz, mert a hatóanyag orális biohasznosulása kicsi.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, inhalációs szerek, antikolinergikumok

ATC kód: R03B B04

Hatásmechanizmus

A tiotropium-bromid hosszú hatástartamú, szelektív muszkarinreceptor-antagonista – a klinikai terminológia szerint antikolinerg hatású gyógyszer. A hörgőfali simaizomzatban található muszkarinreceptorokhoz kötődve a tiotropium-bromid gátolja a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin kolinerg (bronchoconstrictiv) hatásait. A tiotropium-bromid hasonló affinitással kötődik az M₁‑M₅ muszkarinreceptorokhoz. A légutakban a tiotropium-bromid az M₃ receptorok kompetitív és reverzíbilis gátlásával a hörgőfali simaizomzat ellazulását eredményezi. A hatás erőssége arányos az alkalmazott dózis nagyságával, és időtartama meghaladta a 24 órát. A hosszú hatástartam oka minden bizonnyal az, hogy a tiotropium-bromid rendkívül lassan disszociál az M₃ receptorokról, disszociációs felezési ideje számottevően hosszabb az ipratropiuménál. Lévén N‑kvaterner vegyület, az inhalációban alkalmazott tiotropium-bromid antikolinerg hatása csak lokálisan érvényesül (szelektíven, a hörgőrendszerben); terápiás tartománya elegendően széles, és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást.

Farmakodinámiás hatások

A tiotropium-bromid inhalálása után jelentkező hörgőtágulat elsősorban a lokális (légúti) és nem a szisztémás hatás következménye. A tiotropium-bromid az M₂ receptorokról hamarabb disszociál, mint az M₃ receptorokról. Az in vitro funkcionális vizsgálatok eredményei alapján (kinetikailag kontrollált) a tiotropium-bromid a receptorok M₃ altípusához szelektívebben kötődik, mint az M₂ altípushoz. Számottevő hatáserőssége és receptorokról történő disszociációjának lassúsága folytán jelentős mértékű és hosszan tartó hörgőtágító hatást fejt ki COPD-ben szenvedő betegeknél.

Szív elektrofiziológia

Elektrofiziológia: A tiotropium 18 mikrogrammos és 54 mikrogrammos dózissal (azaz a terápiás dózis háromszorosával) több mint 12 napig kezelt 53 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban az EKG-mérések során nem észlelték a QT szakasz megnyúlását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai fejlesztési program keretében 4 egy év időtartamú és 2 hat hónap időtartamú, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2663 beteggel (közülük 1308-at kezeltek tiotropium-bromiddal). Az egy éves vizsgálatok közül kettőben placebót, a másik kettő során ipratropiumot használtak kontroll készítményként. Mind a két hathónapos vizsgálatban a szalmeterolt és placebót használták kontroll készítményként. A kezelés hatékonyságát a légzésfunkciós paraméterek, a dyspnoe súlyossága, a exacerbációk gyakorisága és az egészségi állapottól függő életminőség változásai alapján ítélték meg.

Légzésfunkció

A naponta egyszer inhalált tiotropium-bromid hatására számottevően javult a légzésfunkció (erőltetett kilégzési volumen 1 másodpercre jutó hányada – FEV₁; és erőltetett vitálkapacitás – FVC). A javulás már az első dózis alkalmazását követő 30 percen belül észlelhető volt, és 24 órán keresztül fennmaradt. A farmakodinamikai egyensúlyi állapot (steady-state) 1 héten belül kialakult; a hörgőtágító hatás a kezelés harmadik napján már maximális volt. A betegek által naponta ismételt mérések eredményei alapján a tiotropium-bromid hatására jelentős mértékben nőtt a reggeli, illetve az esti órákban mért PEFR (kilégzési csúcsáramlás, peak expiratory flow rate). Az egy éves kezelés időtartama alatt mindvégig töretlenül érvényesült a tiotropium-bromid hörgőtágító hatása; nem észlelték gyógyszertolerancia kialakulását.

Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 105 COPD-ben szenvedő résztvevőjénél megállapították, hogy a tiotropium placebóhoz hasonlított hörgőtágító hatása a 24 órás adagolási intervallum során mindvégig érvényesült – függetlenül attól, hogy reggelente vagy esténként alkalmazták-e a napi adagot.

Klinikai vizsgálatok (legfeljebb 12 hónapig)

Dyspnoe, terhelési tolerancia

A tiotropium-bromid szignifikáns mértékben enyhítette a dyspnoét – az átmeneti légszomj index [Transitional Dyspnoea Index] alapján mérve. Ez a javulás a kezelés ideje alatt mindvégig észlelhető maradt.

COPD-ben szenvedő, középsúlyos-súlyos tüneteket mutató betegek bevonásával végzett két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat 433 betegénél a dyspnoe javulásának hatását vizsgálták terhelési toleranciára. E vizsgálatokban a 6 hetes tiotropium-bromid kezelés szignifikánsan javította a tünetek által korlátozott terhelési tolerancia idejét a kerékpár ergometria során, a placebóhoz képest a maximális munkateljesítmény 75%-ánál az egyik (A) vizsgálatban 19,7%-kal, illetve a másik (B) vizsgálatban pedig 28,3%-kal.

Egészséggel összefüggő életminőség

Egy 9 hónapos, 492 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid szignifikánsan növelte az életminőséget a St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) kérdőívvel meghatározott összpontszám (total score) alapján. Az SGRQ összpontszámban jelentős javulást elérő (értsd > 4 egység) betegek aránya 10,9%-kal magasabb volt a placebo csoporttal összehasonlítva (59,1% volt a tiotropium csoportban a kontroll-csoport 48,2%-ával szemben (p=0,029)). Az átlagos különbség a csoportok közt 4,19 egység volt (p=0,001, konfidenciaintervallum 1,69‑6,68). Az SGRQ pontszám szerinti javulás a „tüneti” szegmens esetén 8,19 egység, az „aktivitási” szegmensre 3,91 egység, míg az „impakt (mindennapi életre gyakorolt hatás)” szegmensnél 3,61 egység volt. Minden egyes szegmens javulása statisztikailag szignifikáns volt.

COPD exacerbációk

Egy 1829 középsúlyos-nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegen végzett, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid statisztikailag szignifikánsan (32,2%-ról 27,8%‑ra) csökkentette azon betegek arányát, akik a COPD exacerbációját tapasztalták, és statisztikailag szignifikánsan (19%-kal) csökkentette az exacerbációk számát (1,05-ről 0,85-re csökkent az eset/kezelt betegév). Továbbá a tiotropium-bromidot kapó csoport betegeinek 7%-a és a placebo csoport betegeinek 9,5%-a került kórházba a COPD exacerbációja (p=0,056) miatt. A COPD miatt hospitalizáltak száma 30%-kal csökkent (0,25-ról 0,18-ra csökkent az eset/kezelt betegév).

Egy 1 éves, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak, paralell csoportos vizsgálatban a naponta egyszer adott 18 mikrogramm tiotropium-bromid kezelés és a naponta kétszer adott 50 mikrogramm HFA pMDI szalmeterol kezelés közepesen súlyos és súlyos exacerbációk incidenciájára kifejtett hatásait hasonlították össze 7376 olyan COPD-s betegnél, akiknek a megelőző évben exacerbáció szerepelt az anamnézisben.

1. táblázat: Az exacerbációs végpontok összefoglalása

Végpont	Tiotropium 18 mikrogramm inhalációs por4 N=3707	Salmeterol 50 mikrogramm HFA pMDI N=3669	Arány (95% CI)	p-érték
Az első exacerbációig eltelt idő [napok]1	187	145	0,83 (0,77‑0,90)	< 0,001
Az első súlyos (kórházi felvételt szükségessé tevő) exacerbációig eltelt idő2	-	-	0,72 (0,61‑0,85)	< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több exacerbációval, n (%)3	1277 (34,4)	1414 (38,5)	0,90 (0,85‑0,95)	< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációval, n (%)3	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66‑0,89)	< 0,001

¹ Az idő [napok] a betegek első kvartilisára vonatkozik. Az eseményig eltelt idő elemzését Cox‑féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti.

² Az eseményig eltelt idő elemzését Cox‑féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti. A betegek első kvartilisára vonatkozó idő [napok] nem volt kiszámítható, mivel a súlyos exacerbációjú betegek aránya túl alacsony volt.

³ Eseményt tapasztaló betegek száma, Cochran–Mantel–Haenszel teszttel megállapítva, összesített centrumok szerint; az arány a rizikó arányt jelenti.

⁴ A tiotropium 18 mikrogramm inhalációs por által leadott tiotropium adag 10 mikrogramm.

A szalmeterollal összehasonlítva a tiotropium-bromid növelte az első exacerbációig eltelt időt (187 nap vs. 145 nap), és 17%-kal csökkentette a kockázatát (kockázati arány, 0,83; 95% konfidenciaintervallum [CI], 0,77‑0,90; p < 0,001). A tiotropium-bromid növelte az első súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációig eltelt időt is (kockázati arány, 0,72; 95% CI, 061‑0,85; p < 0,001).

Hosszú távú klinikai vizsgálatok (1 évnél hosszabb, 4 évig terjedő)

Egy 4 éven át tartó, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban 5993 randomizált betegnél (3006 beteg placebót, 2987 beteg tiotropiumot kapott) azt találták, hogy a placebóhoz képest a tiotropium-bromid alkalmazásának köszönhetően a FEV₁ javulása 4 éven át tartósan fennmaradt. A tiotropium-bromid csoportban a betegek nagyobb hányada teljesítette a ≥ 45 hónapos kezelést, mint a placebo csoportban (63,8% vs. 55,4%, p < 0,001). A FEV₁ csökkenésének évekre lebontott sebessége a placebóhoz képest hasonló volt a tiotropium-bromid és a placebo között. A kezelés során 16%-kal csökkent a halálozás kockázata. A halálozási arány 4,79 volt 100 betegévenként a placebo csoportban, míg 4,1 per 100 betegév a tiotropium csoportban (kockázati arány (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73‑0,97). A tiotropium-kezelés (amint azt a mellékhatás-jelentés során regisztrálták) a légzési elégtelenség kockázatát 19%-kal csökkentette (2,09 vs. 1,68 eset 100 betegévenként, relatív kockázat (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65‑0,999).

Tiotropium aktív kontrollos vizsgálat

Egy hosszú távú, nagy volumenű, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban maximum 3 éves megfigyelési periódusban hasonlították össze a tiotropium-bromid inhalációs por és a tiotropium-bromid porlasztásra szánt inhalációs oldat hatásosságát és biztonságosságát (5694 betegnél alkalmaztak tiotropium-bromid inhalációs port; 5711 betegnél tiotropium‑bromid inhalációs oldatot). Az elsődleges végpontok az első COPD exacerbációig eltelt idő, a bármely okú mortalitásig eltelt idő, és egy alcsoport vizsgálatban (906 beteg) a mélyponti (dózis előtti) FEV₁ voltak.

Az első COPD exacerbációig eltelt idő numerikusan hasonló volt a tiotropium-bromid inhalációs porral és a tiotropium-bromid inhalációs oldattal végzett vizsgálatban (kockázati arány (tiotropium-bromid inhalációs por /tiotropium-bromid inhalációs oldat) 1,02; 95% CI: 0,97‑1,08). Az első COPD exacerbációig eltelt napok medián száma 719 volt a tiotropium bromid inhalációs por, és 756 volt a tiotropium-bromid inhalációs oldat esetében.

A tiotropium-bromid inhalációs por hörgőtágító hatása 120 héten át fennmaradt, és hasonló volt a tiotropium-bromid inhalációs oldatéhoz. A mélyponti FEV₁ átlagos különbsége a tiotropium-bromid inhalációs por és a tiotropium-bromid inhalációs oldat között 0,010 l volt (95% CI: ‑0,018‑0,038 l).

A forgalomba hozatalt követően a tiotropium-bromid inhalációs oldatot és a tiotropium-bromid inhalációs port összehasonlító vizsgálatban a bármely okú mortalitás (beleértve a vitális állapot utánkövetését is) hasonló volt, a kockázati arány (tiotropium-bromid inhalációs por/tiotropium-bromid inhalációs oldat) 1,04 volt, 95% CI: 0,91‑1,19).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tiotropium-bromid COPD-re és cisztikus fibrózisra vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tiotropium-bromid akirális, kvaterner ammóniumvegyület. Vízben kevéssé oldódik. Száraz porként, belélegeztetéssel kell a szervezetbe juttatni. Az inhalációs kezelés során alkalmazott dózis nagyobb része a tápcsatornába kerül, és csak kisebb hányada jut el a célszervbe, vagyis a tüdőbe. A következőkben ismertetett farmakokinetikai adatok jelentős részét a terápiás célokra javasoltnál nagyobb dózisok alkalmazása során gyűjtötték.

Felszívódás:

Száraz por inhalációt követően egészséges, fiatal önkénteseknél az abszolút biohasznosulás 19,5%-os volt, vagyis a tüdőbe jutó dózishányad biohasznosulása feltehetően nagymértékű. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotropium-bromid abszolút biohasznosulása 2‑3%-os. A tiotropium plazmakoncentrációja 5‑7 perccel a por inhalálása után éri el a maximumot.

COPD-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotban a tiotropium plazma csúcskoncentrációja 12,9 pg/ml volt – ez gyors ütemben, többkompartmentes modellel leírható módon csökkent. A legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmaszint 1,71 pg/ml volt. A tiotropium inhalációs por belélegzését követő szisztémás expozíció hasonló volt az inhalációs oldat használata során észlelthez.

Eloszlás:

A tiotropium plazmafehérjékhez való kötődése 72%, és az eloszlási térfogata 32 l/kg. A tüdőben kialakuló lokális koncentráció nem ismert, az alkalmazás módját figyelembe véve azonban valószínűleg jelentősen meghaladja a plazmaszintet. Patkányokon elvégzett kísérletek megállapítása szerint a tiotropium-bromid gyakorlatilag nem jut át a vér‑agy gáton.

Biotranszformáció:

A tiotropium-bromid kevéssé biotranszformálódik a szervezetben – fiatal, egészséges önkénteseknek intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában a vizelettel ürült. A tiotropium-bromid észter típusú vegyület, amely nem-enzimatikus reakció során alkohol természetű N‑metilszkopinná és sav természetű ditienil‑glikolsavvá bomlik – a bomlástermékek egyike sem kötődik a muszkarin-receptorokhoz. Emberi máj mikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%-ából) a citokróm P450 enzimrendszer általi oxidációval, illetve ezt követő glutation konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik.

Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az enzimatikus lebontás CYP 2D6 (és 3A4) inhibitorokkal (kinidinnel, ketokonazollal és gesztodennel) gátolható. Ily módon a CYP 2D6 és 3A4 enzimrendszerek a felelősek a gyógyszeradag kisebb hányadának lebontásáért. A tiotropium-bromid még a terápiás koncentrációnál magasabb szintet elérő adagban alkalmazva sem gátolja az emberi májmikroszómákból izolált citokróm CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, és 3A enzimek működését.

Elimináció:

A tiotropium tényleges felezési ideje COPD s betegeknél 27‑45 óra közötti. Egészséges önkénteseknek intravénásan adva a teljes clearance 880 ml/perc. Az intravénásan adott tiotropium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből. A COPD-s betegek által száraz porként, a farmakokinetikai egyensúlyi állapotig inhalált adag 7%-a (1,3 mikrogramm) 24 óra alatt változatlan formában a vizelettel választódik ki, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel kiürül. A tiotropium renalis clearance-e meghaladja a kreatininét, vagyis eliminációjában a tubularis szekréció is szerepet játszik. A tiotropium-bromidot COPD-ben szenvedő betegeknek hosszabb időn keresztül, naponta egyszer, inhalációban adagolva, 7 nap szükséges a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) kialakulásához; azonban ezt követően sem kumulálódik a szervezetben.

Linearitás/nemlinearitás:

A tiotropium farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban a gyógyszerformától függetlenül lineárisak.

Különleges betegcsoportok

Időskor: A főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotropium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD-s betegekben 365 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 271 ml/perc). Ez nem eredményez következményes emelkedést az AUC_0‑6,ss vagy C_max,ss értékekben.

Vesekárosodás: A tiotropium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő, inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Cl_kr: 50‑80 ml/perc) kissé magasabb AUC_0‑6,ss (1,8‑30% közötti magasabb) értékeket eredményezett a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Cl_kr: > 80 ml/perc).

A középsúlyos-súlyos vesekárosodásban (Cl_kr: < 50 ml/perc) szenvedő COPD-s betegeknél az intravénásan adott tiotropium a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%-al magasabb AUC_0‑4h és 52%-kal magasabb C_max), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD-s betegekkel, akiknél a száraz por inhalációját követő plazmakoncentrációkat vették figyelembe.

Májkárosodás: A májműködés károsodása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotropium farmakokinetikáját. A tiotropium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%-os a renalis elimináció részaránya), illetve az észter típusú molekula egyszerű, nem enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké.

Japán COPD-s betegek: Keresztezett vizsgálati összehasonlításban az átlagos tiotropium plazmakoncentrációk a dinamikus egyensúlyi állapotban, a tiotropium inhalációt követően 10 perccel az adagolás után 20‑70%-kal magasabbak voltak a japánoknál a kaukázusi COPD-s betegekkel összehasonlítva, viszont nem volt jele a magasabb halálozási vagy cardialis kockázatnak japán betegeknél a kaukázusi betegekhez képest. Egyéb etnikumok és rasszok esetében elégtelen mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők: Lásd 4.2 pont.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A tiotropium farmakokinetikája és farmakodinamikája között nincs közvetlen összefüggés.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tiotropium-bromid farmakológiai biztonságosságát, ismételt dózisainak toxicitását és reprodukciós toxicitását értékelő vizsgálatok során regisztrált mellékhatások nagy része a tiotropium-bromid antikolinerg hatásaira voltak visszavezethetők. Állatoknál jellemző módon csökkent táplálékfelvétel, gátolt testtömeg-növekedés, száj- és orrszárazság, csökkent könny- és nyáltermelés, mydriasis és gyorsabb szívfrekvencia fordult elő. Ezen kívül, ismételt adagolással patkányoknál és egereknél enyhe felső légúti irritációt (rhinitis, az orr- és a gégenyálkahártyán hámelváltozásokat), patkányoknál prostatitist, a húgyhólyagban kőképződést és fehérjetartalmú lerakódások kialakulását észlelték.

Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embryonalis/magzati fejlődést, a szülés menetét, illetve az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. Patkányoknál vagy nyulaknál a tiotropium-bromid nem fejtett ki teratogén hatást. Egy patkányok bevonásával végzett, általános reprodukciós és termékenységi vizsgálat során az alkalmazott dózisok egyikénél sem figyeltek meg sem a szülő generáció, sem az utódok termékenységét vagy párzási képességét befolyásoló mellékhatást.

A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5-ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazással vizsgálták. Az esetleges genotoxicitást és a karcinogenitást értékelő vizsgálatok eredményei alapján a tiotropium-bromid alkalmazásakor humán vonatkozásban különös veszély nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát (amely tejfehérjét is tartalmaz).

A kapszulahéj hidroxipropil-metilcellulózból (HPMC), közismert nevén hipromellózból áll.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

24 hónap

Az első felbontás után 30 napig (15 db kapszulát tartalmazó tartály), illetve 60 napig (30 db kapszulát tartalmazó tartály) használható fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

A kapszulatartályt tartsa jól lezárva. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PE biztonsági gyűrűvel ellátott, PP csavaros kupakkal lezárt HDPE tartály, nedvszívó szilikagélt tartalmazó LDPE kapszulával.

15 vagy 30 db kapszulát tartalmazó tartály és Zonda inhaláló készülék dobozban.

A Zonda inhaláló készülék zöld színű készüléktestből és kupakból, valamint fehér nyomógombból álló, akrilonitril-butadién-stirénből (ABS) és rozsdamentes acélból készült, egyszeri adag belégzését biztosító készülék.

Egyszeres kiszerelés:15 db vagy 30 db kapszulából és 1 db Zonda inhaláló készülékből áll

Gyűjtőcsomagolás: 60 db kapszulából (2x30 db-os csomag) és 2 db Zonda inhaláló készülékből, vagy 90 db kapszulából (3x30 db-os csomag) és 3 db Zonda inhaláló készülékből áll.

Kötegelt kiszerelés: 30 db kapszula külön dobozba csomagolva és 1 db Zonda inhalátor külön dobozba csomagolva, a két csomagolás összekötegelve.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt) jelzés

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23055/01 30x HDPE tartály + 1 Zonda inhaláló készülék

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. június 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. 10. 11.