BROTIZOLAM AMDIPHARM 0,25 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Brotizolam Amdipharm 0,25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,25 mg brotizolám tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, sima, metszett élű, mindkét oldalán domború, egyik oldalán a bemetszés mindkét oldalán „N25” jelzéssel ellátott, másik oldalán sima tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Álmatlanság rövidtávú kezelésére.

A benzodiazepinek és a benzodiazepin-szerű anyagok kizárólag a klinikailag jelentős álmatlanság kezelésére alkalmazhatók.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adag naponta 0,125 mg - 0,25 mg brotizolám.

A kezelést 0,125 mg brotizolám dózissal kell elkezdeni. Az egyéni választól függően a 0,125 mg brotizolám dózis elegendő lehet. A nemkívánatos központi idegrendszeri mellékhatások fokozott kockázata miatt a maximális 0,25 mg-os dózist nem szabad túllépni.

A kezelés időtartamát a lehető legrövidebb időre kell korlátozni, ami általában néhány nap, de legfeljebb 2 hét lehet. A gyógyszer elvonását fokozatosan, egyénileg meghatározott módon kell végrehajtani. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy az insomnia kezdetben súlyosabb formában térhet vissza a megvonás eredményeként és ritkán nyugtalanság és stressz tünetei észlelhetők (lásd 4.4 pont).

Olykor elkerülhetetlen a 2 hetes kezelési idő túllépése – ezt azonban csak a beteg állapotának újraértékelése után szabad megtenni.

A kezelés megkezdésekor figyelmeztetni kell a beteget, hogy a kezelés csak korlátozott ideig fog tartani és világosan el kell elmagyarázni nekik, hogy az adagot hogyan fogják fokozatosan csökkenteni.

A Brotizolam Amdipharm tablettát nem szabad tele gyomorra bevenni annak érdekében, hogy az étel ne befolyásolja a hatás kifejlődését és időtartamát.

Speciális betegcsoport

Idős és legyengült betegek napi dózisa 0,125 mg brotizolám.

Májműködési zavarban vagy krónikus légzőszervi megbetegedésben szenvedő betegeknél a dózist csökkenteni kell. A beszűkült veseműködéssel rendelkező betegeknél nem szükséges módosítani a dózist (lásd 5.2 pont).

CYP3A4 enziminduktorral kezelt betegek

A brotizolám dózisának módosítására (növelésére) kerülhet sor annak mértékében, hogy az enzimindukció által kiváltott brotizolám vérszint csökkentést ellensúlyozni lehessen.

CYP3A4 enzimgátlóval kezelt betegek

A brotizolám dózisának módosítására (csökkentésére) kerülhet sor annak mértékében, hogy az enzimgátlás által kiváltott brotizolám vérszint növekedést ellensúlyozni lehessen.

Gyermekek

A brotizolám nem adható gyermekeknek és 18 évesnél fiatalabb serdülőknek (lásd 4.3 pont).

Alkalmazás módja

A Brotizolam Amdipharm tablettát közvetlenül lefekvés előtt szájon át kell bevenni és kevés folyadékkal lenyelni.

Ez a gyógyszer nem alkalmazható sublingválisan.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, egyéb benzodiazepin származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység

• Myasthenia gravis

• Súlyos légzési elégtelenség

• Alvási apnoe szindróma

• Súlyos májkárosodás, mert a benzodiazepinek encephalopátiát válthatnak ki

• Kórtörténetben szereplő függőség (alkohol, gyógyszer vagy kábítószer)

• Alkohol, altatószer, (opiát) fájdalomcsillapító vagy más pszichotróp gyógyszer (neuroleptikumok, antidepresszánsok vagy lítium) okozta mérgezés

• Gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tolerancia

Néhány héten keresztül ismételten alkalmazva csökkenhet valamelyest a rövid hatástartamú benzodiazepinek altató hatása.

Függőség

A benzodiazepinek alkalmazása során (akár terápiás dózisok mellett is) fizikai és pszichés függőség alakulhat ki. A függőség kockázata az adaggal és a kezelés időtartamával arányosan nő. A kórelőzményben szereplő alkohol-, gyógyszer- vagy kábítószer-abúzus esetén szintén nagyobb a hozzászokás veszélye. Amennyiben fizikai függőség alakult ki, a kezelés hirtelen abbahagyását elvonási tünetek kísérik. Ezek a következők lehetnek: fejfájás, izomfájdalom, szorongás, feszültség, álmatlanság, nyugtalanság, zavartság vagy zaklatottság. Súlyos esetben a következő megvonási tünetek fordulhatnak elő: deperszonalizáció, a valóságérzék elvesztése, érzékelési zavar a végtagokban, fény- és zajhatásokkal, valamint fizikai érintéssel szembeni túlérzékenység, hallucinációk vagy epilepsziás görcsök jelentkezhetnek. Az elvonási tünetek a kezelés abbahagyása után néhány nappal jelentkezhetnek.

A kezelés leállításával járó tünetek/ elvonási tünetek (rebound tünetek)

A kezelés leállításával összefüggő és a rebound hatások a függőség kialakulásának előfutárai lehetnek.

Amennyiben fizikai függőség alakult ki, a kezelés hirtelen abbahagyását elvonási tünetek kísérik, például fejfájás, izomfájdalom, súlyos mértékű szorongás, feszültség, álmatlanság, nyugtalanság, zavartság vagy ingerlékenység.

Súlyos esetben a következő megvonási tünetek fordulhatnak elő: a valóságérzék elvesztése, deperszonalizáció/hangulati hullámzás, hyperacusis, végtagzsibbadás és fonákérzés, fény- és zajhatásokkal, valamint fizikai érintéssel szembeni túlérzékenység, hallucinációk vagy epilepsziás görcsök.

Mivel a kezelés hirtelen abbahagyása esetén fokozott az elvonási szindróma /rebound-jelenség kialakulásának kockázata, javasolt az adag fokozatos csökkentése.

Fontos, hogy figyelmeztesse a betegeket a lehetséges rebound tünetekre, ezáltal enyhíthető valamelyest a gyógyszer elvonásakor kiújuló panaszok okozta ingerlékenység.

A benzodiazepinek hirtelen abbahagyása egytől több hétig tartó paraesthesiát, az érzékelés elváltozását és deperszonalizációt okozhat. Egyes esetekben görcsrohamokról számoltak be.

Amnesia

A brotizolám anterográd amnesiát idézhet elő, ami leggyakrabban néhány órával a készítmény bevétele után lép fel, ezt szem előtt tartva, a kockázat csökkentése érdekében a betegeknek ügyelniük kell arra, hogy a tabletta bevétele után elegendően hosszú idejük (általában 7 – 8 óra) legyen zavartalan alvásra.

Pszichiátriai és paradox reakciók

A benzodiazepinekkel végzett kezelés során pszichiátriai és paradox reakciók fordulhatnak elő, különösen idős betegek esetében. Amennyiben nyugtalanság, agitáltság/ingerlékenység, izgatottság, dühkitörés, rémálmok, fokozott álmatlanság, hallucinációk, pszichózisok, nem megfelelő viselkedés, delírium és egyéb magatartási zavarok jelentkeznek, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő időskorúaknál és gyermekeknél.

Különleges betegcsoportok

Időskorú és legyengült, valamint károsodott májműködésű vagy hypercapniával járó krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek esetében mérlegelni kell a dózis csökkentését (a légzésdepresszió kockázata miatt, különösen éjszaka) (lásd 4.2 pont).

A benzodiazepinek izomrelaxáns hatása miatt a betegeknél fennáll az elesés veszélye. A brotizolám ezért óvatosan alkalmazható idős betegek esetében, különösen, ha éjszaka felkelnek.

A benzodiazepinek önmagukban nem javalltak pszichotikus betegségek kezelésére.

Depressziós vagy szorongásos depresszióban szenvedő betegek kezelésére a benzodiazepinek önmagukban nem adhatók, mivel ezeknél a betegeknél fennáll az öngyilkosság kockázata. Amikor a gyógyszert súlyosan depressziós és öngyilkosságra hajlamos betegeknél alkalmazzák, meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. A kezelés előhozhatja a már előzetesen fennálló depressziót.

A benzodiazepinek nem adhatók azoknak a betegeknek sem, akiknek a kórelőzményében alkohol- vagy gyógyszer-abúzus szerepel.

Ügyelni kell arra, hogy a beteg elegendő ideig tudjon aludni, ezzel megelőzve, hogy a következő reggel megnövekedjen a reakcióidő (pl. gépjárművezetés közben). Ezért a tabletta bevétele után a betegnek legalább 7–8 órát kell aludnia.

Ópiátokkal való egyidejű alkalmazás kockázata

A Brotizolam Amdipharm 0,25 mg tabletta és ópiátok egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. E kockázatok miatt az ópiátokat szedatív gyógyszerekkel, mint a benzodiazepinek és származékaik, amilyen a Brotizolam Amdipharm 0,25 mg tabletta, csak azoknak a betegetknek lehet egyidejűleg adagolni, akik esetében alternatív terápia nem alkalmazható. Amennyiben a Brotizolam Amdipharm 0,25 mg tabletta ópiátokkal együtt kerül felírásra, a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni és a kezelést a lehető legrövidebb ideig kell folytatni (lásd 4.2 pont).

A betegeket szorosan ellenőrzni kell a légzésdepresszió és szedációs tüneteket illetően. Ennek megfelelően kifejezetten javasolt, hogy a betegek és gondozóik (ahol lehetséges) figyelmét is felhívják ezekre a tünetekre (lásd 4.5 pont)

Ez a készítmény sublingualisan nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A brotizolám és az alkohol egyidejű alkalmazásakor növekedhet a szedatív hatás, a fáradtság és a koncentrációzavar mértéke.

A brotizolám kezelés során kerülni kell az alkoholfogyasztást, mert ez előre nem látható módon megváltoztathatja és felerősítheti a brotizolám hatását (lásd 5.2 pont).

A központi idegrendszer működését gátló más gyógyszerekkel (neuroleptikumok, antidepresszánsok, altatók, szorongásoldók, szedatívumok, kábító fájdalomcsillapítók, narkotikumok, antiepileptikumok és szedatív hatású antihisztaminok) való kombináció kölcsönösen fokozhatja a központi idegrendszer működését gátló hatást, és ezért kritikusan mérlegelendő.

A kábító fájdalomcsillapítókkal való kombináció fokozhatja az euforizáló hatást és így felgyorsíthatja a függőség kialakulását.

Mivel az egyedi esetekben a más gyógyszerekkel (antidiabetikumok, vérnyomáscsökkentők, szívglikozidok és hormonok) való kölcsönhatások jellege és hatóköre nem jelezhető előre megbízhatóan, az ilyen gyógyszereket szedő betegek esetében a brotizolám kezelés mérlegelése esetén óvatosság javasolt.

Ha a brotizolámot izomrelaxánsokkal egyidejűleg alkalmazzák, akkor az izomlazító hatás fokozódhat.

A brotizolám főként a citokróm P450 CYP 3A4 izoenzim útján metabolizálódik. A szubsztrátként a CYP 3A4 izoenzimért versengő gyógyszerek (kompetitív gátlás) és a CYP 3A4 inhibitorok fokozzák a brotizolám hatását.

A CYP 3A4 ismert szubsztrátjai az asztemizol, az azol típusú gombaellenes szerek (pl. itrakonazol és ketokonazol), immunszuppresszív szerek (pl. ciklosporin A, szirolimusz és takrolimusz), kalcium-antagonisták, makrolid antibiotikumok (pl. klaritromicin és eritromicin), malária elleni szerek (pl. halofantrin és meflokin), midazolám, pimozid, proteáz-gátlók (pl. indinavir, nelfinavir és ritonavir), szildenafil, sztatinok (pl. atorvasztatin, lovasztatin és szimvasztatin), szteroidok (pl. etinilösztradiol), tamoxifén and terfenadin.

A CYP 3A4 enzimet gátló gyógyszerek, amelyek így fokozhatják a brotizolám toxicitását az azol típusú gombaellenes szerek, a cimetidin, a grépfrútlé, a makrolid antibiotikumok és a proteáz-gátlók.

Azok a gyógyszerek, amelyek fokozzák a CYP 3A4 enzimaktivitását (serkentik azt), csökkenthetik a brotizolám hatását, pl. karbamazepin, efavirenz, közönséges orbáncfű, nevirapin, fenobarbitál, fenitoin, primidon, rifabutin és rifampicin.

A benzodiazepinek és származékaik, amilyen a Brotizolam Amdipharm 0,25 mg tabletta és ópiátok egyidejű alkalmazása megnöveli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál előfordulásának kockázatát, mivel a központi idegrendszer működését gátló hatások összeadódnak. A kombinációs kezelés során a dózisokat és az időtartamot korlátozni kell (lásd 4.4 pont)

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A készítmény terhes és szoptató nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ, ezért a brotizolám alkalmazása nem javasolt terhesség és szoptatás alatt.

Terhesség

Amennyiben a gyógyszert fogamzóképes nőnek rendelik, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy vegye fel a kapcsolatot kezelőorvosával a gyógyszer szedésének abbahagyására vonatkozó útmutatásért, mielőtt gyermeket akar vállalni, vagy ha úgy gondolja, hogy terhes.

A terhesség korai szakaszában terápiás dózisokban alkalmazott benzodiazepinek esetében emberben a malformációk kockázata alacsonynak mutatkozik, noha egyes epidemiológiai vizsgálatok a szájpadhasadék kockázatának növekedését jelezték. Malformációkról és mentális retardációról érkeztek bejelentések olyan gyermekek esetében, akiknél születés előtt benzodiazepin-túladagolás vagy -mérgezés fordult elő.

Ha annak ellenére, hogy nem javasolt, a brotizolámot a terhesség késői szakaszában vagy szülés során adják, az újszülöttben különböző hatások, például hypothermia, csökkent izomtónus, mérsékelt légzésdepresszió és szopási nehézség (Floppy Infant Syndrome) jelentkezésére lehet számítani a gyógyszer farmakológiai hatása miatt.

Ezen kívül, a terhesség késői szakaszában hosszú időn át benzodiazepint szedő anyák csecsemőinél fizikai gyógyszerfüggőség alakulhat ki és a postnatalis időszakban fennáll a megvonási tünetek jelentkezésének kockázata.

Szoptatás

Mivel a benzodiazepinek kimutathatók az anyatejben, a brotizolám alkalmazása nem javasolt szoptató anyák esetében.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a brotizolám termékenységet befolyásoló hatására vonatkozóan. A brotizolámmal végzett preklinikai vizsgálatok során nem mutattak ki termékenységet befolyásoló nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer előírásszerű alkalmazás esetén is olyan jelentősen növeli a reakcióidőt, hogy romlik a beteg képessége a gépjárművezetésre vagy a gépek kezelésére, különösen, ha a gyógyszert alkohollal és/vagy a központi idegrendszert gátló más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket ettől függetlenül figyelmeztetni kell arra, hogy a brotizolám szedése során mellékhatásokat észlelhetnek (lásd 4.8 pont), például szedációt, amnesiát és a pszichomotoros képességek romlását. A pszichomotoros képességek romlása megnövelheti az elesés vagy a közlekedési balesetek kockázatát.

Ezért a betegnek óvatosan kell eljárni gépek kezelésekor vagy gépjárművezetéskor. Ha a beteg nem aludt eleget, akkor megnövekszik annak valószínűsége, hogy nehezebben tud figyelni. Ha a beteg ezt a jelenséget észleli, akkor kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatokat, például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az eddig megfigyelt mellékhatások többsége a gyógyszer farmakológiai hatásával hozható összefüggésbe. Ezek a jelenségek elsősorban a terápia kezdetekor jelentkeznek és a gyógyszer további alkalmazása során általában megszűnnek.

Mivel a gyógyszerfüggőség (pl. rebound hatás, hangulat-ingadozás, szorongás és nyugtalanság) kialakulásának a kockázata nagyobb a brotizolám-terápia időtartamának növelésével, a kezelés nem lépheti túl a két hetet.

A gyakorisági kategóriák a következők:

Nagyon gyakori( ≥ 1/10)

Gyakori ( ≥ 1/100, <1/10)

Nem gyakori ( ≥ 1/1000,<1/100)

Ritka ( ≥ 1/10 000, <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)

Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori:	Rémálmok, depresszió, hangulatingadozás, szorongás, gyógyszerfüggőség, érzelmi zavarok, szokatlan viselkedés, agitáltság, megváltozott libidó.
Ritka:	Nyugtalanság, zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	Gyakori:	Álmosság, fejfájás
Nem gyakori:	Szédülés, szedáció, ataxia, anterográd amnézia, dementia*, mentális képességek romlása *, pszichomotoros képességek romlása*
Ritka:	Csökkent éberség
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori:	Kettős látás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	Gyakori:	Gastrointestinális panaszok
Nem gyakori:	Szájszárazság
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nem gyakori:	Májműködés rendellenességei, sárgaság
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori:	Bőrreakciók
A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori:	Izomgyengeség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori:	Elvonási tünetek és rebound-jelenség, paradox reakciók, ingerlékenység, fáradtság,
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori:	Májfunkciós értékek megváltozása
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori:	Közlekedési baleset*, elesés*

* A benzodiazepinek osztályára jellemző mellékhatás.

A brotizolám izomrelaxáló hatása miatt különös óvatosság ajánlatos az idős betegeknél (az elesés kockázata megnő).

Beszámoltak benzodiazepin-abúzusról.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás rendszerint nem veszélyezteti a beteg életét, feltéve, hogy a gyógyszerrel egyidejűleg más központi idegrendszert deprimáló egyéb szert (beleértve az alkoholt) nem alkalmaztak.

Bármely gyógyszerrel történő túladagolás kezelésekor gondolni kell arra, hogy a beteg többféle gyógyszert vehetett be.

1. Túladagolás tünetei:

A benzodiazepin-túladagolás általában különböző mértékű, a bevett adagtól függően az aluszékonyságtól a kómáig terjedő központi idegrendszeri depressziót okoz. Enyhe esetekben a tünetek közé az aluszékonyság, mentális zavartság és levertség tartozik, súlyosabb esetekben tünetként ataxia, csökkent izomtónus (hypotensio), alacsony vérnyomás (hypotonia), légzésdepresszió, ritkán kóma és nagyon ritkán halál fordulhat elő.

2. Terápiás javaslatok túladagolás esetén:

Per os benzodiazepin-készítményekkel bekövetkező túladagolást követően, amennyiben a beteg eszméleténél van, hánytatás szükséges (egy órán belül), eszméletlen betegnél pedig a légutak védelme mellett gyomormosást kell végezni. Amennyiben a gyomor kiürítésének nincs kedvező hatása, a felszívódás csökkentése érdekében aktív szenet kell adni. Intenzív terápiás körülmények között külön oda kell figyelni a légzésre és a kardiovaszkuláris funkciókra.

Szükség esetén antidotumként flumazenil adható. Használata előtt a flumazenil alkalmazási előírását el kell olvasni.

A forszírozott dialízis és haemodialízis valószínűleg csekély haszonnal jár a tisztán brotizolámmal történő mérgezés esetén, mivel a gyógyszernek nagy a megoszlási térfogata és erősen kötődik a plazma fehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, hypnotikumok és szedatívumok, benzodiazepin-származékok

ATC kód: N05C D09

A brotizolám tienotriazol-helyettesítésű diazepin származék (hetrazepin), ami szelektíven és nagy affinitással kötődik a központi idegrendszerben lévő benzodiazepin-receptorokhoz és ezáltal fejti ki a benzodiazepinekre jellemző farmakológiai hatását.

Csökkenti az elalváshoz szükséges időt, az éjszakai felébredések számát, és meghosszabbítja az alvás időtartamát.

A hypnotikus hatása mellett a brotizolám állatkísérletek szerint szorongásoldó, nyugtató és izomrelaxáns hatású.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A per os alkalmazott brotizolám rövid idő alatt szívódik fel a tápcsatornából. Egyszeri 0,25 mg-os adagot per os adva átlagosan 45 ± 12 percen belül alakul ki az 5,5 ± 0,7 ng/ml-es maximális plazmaszint. Az abszorbció elsőrendű kinetika szerinti félideje átlagosan 14,9 ± 8,5 perc. A per os alkalmazott brotizolám abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 70%.

Eloszlás:

A brotizolám 89-95%-a kötődik plazmafehérjékhez és a disztribúció félideje 7-26 perc. Az AUC értékek 31,0 ± 5,7 ng h/ml és 56,6 ± 21,3 ng h/ml közötti plazmakoncentrációt mutatnak. A brotizolám rendkívül jól oszlik el az egész szervezetben, átlagosan 0,66 l/kg megoszlást mutatva. Állatkísérletek eredményei alapján átjut a placentán és az anyatejbe is kiválasztódik.

Biotranszformáció:

A brotizolám a májban metabolizálódik oxidatív folyamatokon keresztül, a CYP3A4 izoenzim segítségével. E legjellemzőbb metabolizmus során a brotizolám molekula különböző részein (pl. a metilcsoporton és a diazepin gyűrűn) történik hidroxilezés.

A hidroxilált metabolitok majdnem teljes mértékben konjugálódnak glükuronsavval és/ vagy kénsavval. A hidroxilált metabolitok kevésbé aktívak az anyavegyületnél, így a klinikai hatás kialakulásához nem járulnak hozzá.

Elimináció

A per os alkalmazott brotizolámnak kb. kétharmada a vesén keresztül, a fennmaradó hányad a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis kevesebb, mint 1%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel. A brotizolám fő metabolitjai az -hidroxi-brotizolám és a 6-hidroxi-brotizolám a vizeletben 27%-os ill. 7%-os mennyiségben mutatható ki.

Ugyancsak kimutathatók a vizeletből egyéb, nagypolaritású, egynél több hidroxilcsoporttal rendelkező, de a brotizolámnál kisebb polaritással rendelkező metabolitok is.

A brotizolám plazmában mérhető átlagos felezési ideje rövid, egészséges egyénekben 3 és 8 óra közötti. A brotizolám a rövid hatástartamú benzodiazepinek közé tartozik. A brotizolám átlagos látszólagos clearance értékei 0,25 mg orális adagolás után 128,36 ml/perc és 188,37 ml/perc közti tartományba esnek. A megfigyelt különbségek a választott meghatározási módszereknek (pl: RIA, GLC) tulajdoníthatók. Napi 0,25 mg brotizolám ismételt adagolásakor nem észleltek akkumulációt, ill. az egyszeri adagolásra jellemző farmakokinetikához képest sem tapasztaltak változást.

Speciális csoportokra jellemző farmakokinetika:

Idősek:

Idős (82 éves átlagéletkorú) betegeknél 0,25 mg brotizolám per os adagolását követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció ideje kicsivel hosszabb (1, 7 óra), mint a fiatalabb (23 éves átlagéletkorú) populációban mérhető érték (1,1 óra). Idős betegeknél a 0,25 mg per os adagolást követően a plazmában mért átlagos csúcskoncentráció kb. 5,6 ng/ml, ami nem mutat eltérést a vizsgálatok mérései szerint a fiatal, egészséges önkénteseknél mért értékektől. Az orális eliminációs felezési idő szignifikánsan hosszabb a fiatal önkénteseknél mért értékeknél (9,1 óra vs. 5,0 óra, P < 0,02). A brotizolám abszolút biohasznosulása idős betegeknél kb. 66%. A brotizolámot 0,25 mg adagban 3 hétig folyamatosan alkalmazva sem akkumuláció, sem gyorsabb elimináció kialakulásáról nem számoltak be. A brotizolám farmakokinetikája 1,5 mg dózisszintig lineáris.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Különböző mértékben károsodott veseműködésű betegeknél (< 15 ml/perc, 15-45 ml/perc ill. 45 ‑ 80 ml/perc kreatinin‑clearance esetén) lényegében nem változnak a brotizolám farmakokinetikai jellemzői. Az átlagos eliminációs felezési idő enyhe, középsúlyos, ill. súlyos veseelégtelenségben

8,15 óra, 6,90 óra, ill. 7,61 óra.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A brotizolám abszorpciós csúcsideje és csúcskoncentrációja májcirrózisos betegeknél hasonló az egészséges populációnál mérhető értékekhez. A fehérjéhez kötődő ill. fehérjéhez nem kötött brotizolám clearance alacsonyabb az egészséges egyéneknél mérhető értékhez képest. Az átlagos eliminációs felezési 12,8 óra (9,4-25 óra).

Alkohol

Az egyidejűleg fogyasztott alkohol hatására szignifikánsan csökken a brotizolám clearance-e (2,2-ről 1,85 ml/perc/kg-ra), nő a maximális plazmakoncentráció (4,3-ról 5,3 ng/ml-re), továbbá megnyúlik a átlagos eliminációs felezési idő (4,4-ről 5,2 órára).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rutin biztonságossági farmakológiai és az akut és krónikus toxicitási vizsgálatok alapján nyert nem-klinikai adatok alapján a brotizolám nem jelent különleges kockázatot humán vonatkozásban.

A nem-klinikai vizsgálatok során hatásokat a maximális humán dózisok többszörösében tudtak észlelni, így ezeknek csekély a jelentőségük a humán alkalmazás szempontjából.

A szájon át adott brotizolám patkányoknál 30 mg/ttkg, nyulaknál 9 mg/ttkg dózisig nem fejtett ki embryotoxikus vagy teratogén hatást. Patkányoknál embryotoxikus hatást 250 mg/ttkg/nap maternális toxicitást jelentő dózisoknál jeleztek. A legfeljebb 10 mg/ttkg/nap-os adagok nem károsították a fertilitást. Patkányokban a peri- és postnatális fejlődésre vonatkozóan 2,5 mg/ttkg/nap (az MRHD kb. 80‑szorosának megfelelő) adagoknál szedáció, a nőstényeknél kisebb súlygyarapodás, az utódok mortalitásának megnövekedése volt megfigyelhető.

A brotizolám nem mutatott potenciális mutagenitást sem in vitro, sem in vivo teszteken.

Carcinogenitási vizsgálat során a brotizolám legfeljebb 200 mg/ttkg-os adagjai egérnél nem bizonyultak daganatkeltő hatásúnak. Patkányokon végzett vizsgálat során a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt. Naponta 200 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor a pajzsmirigy, a thymus és az uterus hiperpláziáját és neopláziáját figyelték meg, de ezeket az elváltozásokat fajspecifikusaknak, stressz-függőnek és szórványos előfordulásúnak minősítették, így ezek a tapasztalatok a humán alkalmazás szempontjából nem meghatározóak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Povidon K-30

Kukoricakeményítő

Vízmentes kolloid szilicium-dioxid

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

21 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 20, 30, 100 vagy 300 db tabletta PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (üres kereszt – pszichotrop szer)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amdipharm Limited

Temple Chambers

3 Burlington Road

Dublin 4

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22827/01 10x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22827/02 14x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22827/03 20x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22827/04 30x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22827/05 100x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22827/06 300x PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018.07.14.