BUDENOFALK 3 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Budenofalk 3 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3,00 mg budezonidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok: 240 mg szacharózt és 12 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.

1-es méretű, rózsaszín, átlátszatlan kemény zselatin kapszulába töltött fehér, kerek gyomornedv‑ellenálló pelletek.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

- Remisszió elérése az ileumot és/vagy a colon ascendenst érintő enyhe és közepesen súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

- Mikroszkópos (kollagén és lymphocytás) colitis.

- Autoimmun hepatitis.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Crohn-betegség

Remisszió eléréséhez

Az ajánlott napi adag 3 kapszula reggel, egy adagban bevéve vagy naponta 3-szor 1 kapszula (reggel, délben és este, ami napi 9 mg budezonidnak felel meg), amennyiben ez a betegnek kényelmesebb.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartama aktív Crohn-betegségben legfeljebb 8 hét.

Mikroszkópos colitis

Remisszió eléréséhez

Az ajánlott adagja 3 kapszula (9 mg budezonid) naponta egy alkalommal, reggel bevéve.

Remisszió fenntartásához

A fenntartó terápia csak a sikeres indukciós kezelés esetén kezdhető el olyan betegeknél, akiknél a mikroszkópos colitis tünetei gyakran visszatérnek. Az adagolás a beteg egyéni szükségleteinek megfelelően lehet napi két kapszula reggel (6 mg budezonid), vagy felváltva két kapszula az egyik nap reggelén, majd egy kapszula minden második napon, szintén reggel bevéve (ez naponta átlagosan 4,5 mg budezonidnak felel meg). A lehető legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartama aktív mikroszkópos colitisben legfeljebb 8 hét.

Fenntartó kezelés esetén a kezelés hatását rendszeresen értékelni kell, hogy fel lehessen mérni, szükség van-e a kezelés folytatására, a fenntartó kezelés megkezdését követően legfeljebb 12 hónapig. A fenntartó kezelés akkor lehet hosszabb 12 hónapnál, ha a beteg számára elérhető haszon meghaladja a kockázatot.

Autoimmun hepatitis (AIH)

Remisszió eléréséhez

A remisszió eléréséhez (azaz a megemelkedett laborértékek normalizálódásához) az ajánlott adag naponta 3-szor 1 (3 mg budezonidot tartalmazó) kapszula (reggel, délben és este, ami napi 9 mg budezonidnak felel meg).

Remisszió fenntartásához

A remisszió elérése után az ajánlott adag napi 2-szer 1 kapszula (reggel és este, ami napi 6 mg budezonidnak felel meg).

Ha a GPT- és/vagy GOT-szint a fenntartó kezelés során megemelkedik, az adagot a remisszió eléréséhez szükséges dózisnak megfelelően napi 3 kapszulára kell emelni (ami napi 9 mg budezonidnak felel meg).

Azoknál a betegeknél, akik az azatioprin-kezelést tolerálják, az indukciós és fenntartó kezelés során a budezonidot azatioprinnal kell kombinálni.

A kezelés időtartama

A remisszió eléréséhez napi 9 mg budezonidot kell adni a remissziós állapot bekövetkeztéig. Ezután a remisszió fenntartásához napi 6 mg budezonidot kell adni. A remisszió fenntartásához a kezelést legalább 24 hónapon keresztül kell folytatni. A kezelést akkor lehet abbahagyni, ha a biokémiai remisszió állandósul, és a májbiopsziában nincs nyoma gyulladásnak.

A kezelés befejezése

A Budenofalk kapszulával végzett kezelést nem szabad hirtelen, csak fokozatosan abbahagyni. Javasolt a dózis fokozatos lecsökkentése 2 hetes időtartam alatt.

Gyermekek és serdülők

12 év alatti gyermekek

12 év alatti gyermekek megfelelő tapasztalat hiányában és a mellékvesekéreg‑szuppresszió kockázatának lehetséges fokozódása miatt nem szedhetik a Budenofalk kapszulát.

12 és 18 éves közötti korú gyermekek és serdülők

A Budenofalk kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12–18 éves korú betegeknél nem bizonyították. A 12–18 éves korú betegeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok Crohn-betegségre és AIH-ra vonatkozóan a 4.8 és 5.1 pontokban találhatók, de ezek alapján nem állapítható meg ajánlott adagolás.

Az alkalmazás módja

A gyomornedv-ellenálló pelleteket tartalmazó kapszulákat étkezés előtt fél órával, szétrágás nélkül, bőséges folyadékbevitellel (pl. egy pohár víz) kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Budenofalk kapszula nem adható:

● a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

● májcirrhosis esetén.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Budenofalk kapszulával végzett kezelés alacsonyabb szisztémás szteroidszintet eredményez, mint a hagyományos per os adott glükokortikoszteroid-kezelés. Más glükokortikoszteroiddal történő kezelésről való átállítás a szisztémás szteroidszintek változására utaló tüneteket válthat ki.

A Budenofalk kapszula alkalmazása fokozott óvatosságot igényel tuberculosis, hypertensio, diabetes mellitus, osteoporosis, peptikus fekély, glaucoma vagy cataracta esetén, továbbá diabetes vagy glaucoma családi előfordulása esetén, illetve egyéb olyan esetekben, amikor a glükokortikoszteroidoknak nemkívánatos hatásai lehetnek.

Ez a gyógyszer nem alkalmas a gastrointestinalis rendszer felső szakaszát érintő Crohn‑betegség kezelésére.

A hatóanyag elsődleges helyi hatásánál fogva nem várható javulás extraintestinalis tünetek (pl. szemet, bőrt, ízületeket érintő tünetek) esetén.

Szisztémás glükokortikoszteroid-hatások előfordulhatnak nagyobb adagok hosszabb ideig tartó alkalmazása esetén. Ilyen hatások lehetnek: Cushing‑szindróma, mellékvesekéreg-szuppresszió, a növekedés visszamaradása, a csontsűrűség csökkenése, cataracta, glaucoma és pszichiátriai/viselkedési zavarok széles skálája (lásd 4.8 pont).

Fertőzések

A gyulladásra adott válasz és az immunrendszer szuppressziója növeli a fertőzésekre való hajlamot és azok súlyosságát. Bakteriális, gombás, amőbás és virális fertőzések súlyosabbá válhatnak glükokortikoszteroid-kezelés során, amire figyelemmel kell lenni. A klinikai kép gyakran atípusos lehet, a súlyos fertőzések – mint a sepsis és a tuberculosis – tüneteit elnyomhatja, azok késői stádiumba léphetnek, mielőtt diagnosztizálják őket.

Varicella

A varicella – ami normális körülmények között enyhe megbetegedés – halálos kimenetelű állapotot válthat ki az immunrendszer legyengülése esetén. Ezen a betegségen még át nem esett egyének esetében különösen ügyelni kell arra, hogy kerüljék a személyes kontaktust varicellás vagy herpes zosteres betegekkel, és amennyiben mégis történik kontaktus, sürgős orvosi ellátásra van szükség. Amennyiben gyermek a beteg, a szülők figyelmét kell erre felhívni. Varicella zoster-immunglobulinnal való passzív immunizáció szükséges azon nem immunizált betegeknél, akik szisztémás glükokortikoszteroid-kezelést kapnak, ill. korábban 3 hónapon keresztül kaptak. A betegnek az immunizációt a varicellával való érintkezést követő 10 napon belül kell megkapnia. Ha a varicella diagnózisa megerősítést nyert, sürgős szakorvosi kezelésre van szükség. A glükokortikoszteroidok adását nem kell felfüggeszteni, az adag növelése szükséges lehet.

Morbilli

Csökkent immunitású betegeknek morbillivel történt kontaktus esetén – amennyiben lehetséges – az expozíciót követően a lehető leghamarabb normál immunglobulint kell kapniuk.

Vakcinák

Tartós glükokortikoszteroid-alkalmazás esetén nem szabad élő vírust tartalmazó vakcinát adni a betegeknek. Más vakcinákkal szembeni antitestválasz csökkenhet.

Májfunkciós zavarok

A májcirrhosissal járó kései stádiumú primer biliaris cirrhosisban (PBC) szenvedő betegekkel szerzett tapasztalatok alapján minden, súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegnél a budezonid szisztémás hasznosulásának növekedése várható.

Ugyanakkor azoknál a májbetegeknél, akiknél májcirrhosis nem alakult még ki, a napi 9 mg budezonid‑adag biztonságos és jól tolerálható. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy speciális adagolást kellene követni nem-cirrhotikus májbetegségben, ill. csak enyhén károsodott májfunkció esetén.

Látászavar

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket szisztémás és helyi kortikoszteroid-alkalmazás után jelentettek.

Egyéb

A glükokortikoszteroidok a hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) tengely szuppresszióját okozhatják és csökkenthetik a stresszre adott választ. Ha a beteg műtétnek vagy egyéb stressznek van kitéve, kiegészítő szisztémás glükokortikoszteroid-kezelés ajánlott.

Az egyidejű, ketokonazollal vagy egyéb CYP3A-inhibitorral történő kezelést kerülni kell (lásd 4.5 pont).

A készítmény segédanyagként laktóz-monohidrátot és szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz- vagy fruktózintoleranciában, glükóz‑galaktóz malabszorpcióban, szacharáz-izomaltáz-hiányban vagy teljes laktázhiányban a készítmény nem szedhető.

Autoimmun hepatitisben a szérum-transzaminázszinteket (GPT, GOT) rendszeresen kell ellenőrizni, hogy a budezonid adagját megfelelően be lehessen állítani. A kezelés első hónapja során a transzamináz szinteket minden 2. héten, ezt követően legalább 3 havonta ellenőrizni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Szívglikozidok

A glikozidhatás megerősödhet a káliumhiány miatt.

Diuretikumok

A káliumürítés fokozódhat.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Citokróm P450

• CYP3A4-inhibitorok

Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásainak fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki a kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásai.

200 mg naponta egyszer szájon át adott ketokonazol kb. hatszorosára növelte az együttesen alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmakoncentrációját. Ha a ketokonazolt 12 órával a budezonid bevétele után adták, a plazmaszint kb. a háromszorosára nőtt. Mivel nincs elegendő tapasztalat az adagolást illetőleg, ezt a kombinációt kerülni kell.

További CYP3A4-inhibitorok – mint a ritonavir, az itrakonazol, a klaritromicin és a grépfrútlé – szintén jelentősen megemelhetik a budezonid plazmaszintjét. Ezért a budezonid együttes adását kerülni kell.

• CYP3A4-induktorok

Olyan vegyületek, mint pl. a karbamazepin és a rifampicin, melyek indukálják a CYP3A4 enzimet, csökkenthetik a budezonid szisztémás és helyi expozícióját a bélnyálkahártyán. A budezonid adagjának módosítása válhat szükségessé.

• CYP3A4-szubsztrátok

Azok a hatóanyagok, melyeket a CYP3A4 bont le, az enzim kötőhelyeiért versenghetnek a budezoniddal. Ha a másik hatóanyag nagyobb affinitásal kötődik a CYP3A4‑hez, az a budezonid magasabb szérumszintjéhez vezethet. Ha a budezonid erősebben kötődik a CYP3A4‑hez, az a versenytárs hatóanyag nagyobb plazmaszintjéhez vezethet. Szükségessé válhat a versenytárs hatóanyag adagjának módosítása, vagy csökkentése.

Emelkedett plazmaszintekről és fokozott glükokortikoszteroid‑hatásról számoltak be nőknél, akik ösztrogént kaptak vagy orális fogamzásgátlót szedtek, de kis dózisú kombinált orális fogamzásgátlók esetében ezt nem figyelték meg.

Cimetidin és budezonid egyidejű adása a budezonid plazmaszintjének kicsi, klinikailag nem szignifikáns emelkedését eredményezte. Az omeprazol nem befolyásolta a budezonid farmakokinetikáját.

Szteroidkötő vegyületek

Elméletileg lehetséges kölcsönhatás a szteroidkötő műgyantával (pl. kolesztiraminnal) és antacidokkal nem zárható ki. Budenofalk kapszulával együtt adva a budezonid hatásának gyengülése következhet be. Éppen ezért ezeket a készítményeket egyidejűleg nem szabad, hanem legalább 2 óra időeltolódással kell bevenni.

Mivel a budezonid‑kezelés gátolhatja a mellékvese működését, a hypophysis elégtelenségének diagnosztizálására szolgáló ACTH‑stimulációs teszt hibás eredményt (alacsony értéket) adhat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség során való alkalmazást kerülni kell, hacsak nincs sürgető oka a Budenofalk kapszulával történő kezelésnek. Kevés terhességi kimeneteli adat van a budezonid terhesség alatti orális alkalmazásával kapcsolatban embereknél. Noha a budezonid terhesség alatti inhalációs alkalmazásával kapcsolatosan nagy vizsgálatialany-számnál nem lépett fel mellékhatás, Budenofalk kapszula alkalmazása során a maximális plazmakoncentráció várhatóan magasabb, mint az budezonid inhalációs alkalmazásakor. Vemhes állatoknál a budezonid, mint a többi glükokortikoszteroid is, a magzat fejlődésében rendellenességeket okozott (5.3 pont). Ennek a humán alkalmazásra vonatkozó jelentőségét nem vizsgálták.

Szoptatás

A budezonid kiválasztódik az anyatejbe (inhalációs alkalmazás utáni kiválasztódással kapcsolatos adatok rendelkezésre állnak).

A terápiás dózishatárokon belül csak enyhe tünetek előfordulására lehet számítani Budenofalk kapszula adása után. A budezonid alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nincs human adat a budezonid termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Állatkísérletekben a budezonid-kezelés nem befolyásolta a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre vonatkozó hatásokkal kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Budenofalk kapszulával kapcsolatban a következő mellékhatásokat és előfordulási gyakoriságokat jelentették:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000)

nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)

Szervrendszer	Gyakoriság a MedDRA besorolás szerint	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Cushing-szindróma: holdvilágarc, törzsi obesitas, csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus, hypertensio, nátriumretenció ödémaképződéssel, fokozott káliumkiválasztás, mellékvesekéreg-inaktivitás vagy -atrófia, vörös striák, szteroidra jellemző acne, szexuálhormonok szekréciójának zavara (pl. amenorrhoea, hirsutismus, impotencia).
Nagyon ritka	a növekedés visszamaradása gyermekeknél
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka	glaucoma, cataracta, homályos látás (lásd még 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	dyspepsia, hasi fájdalom
Nem gyakori	gyomor- és nyombélfekély
Ritka	pancreatitis
Nagyon ritka	székrekedés
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	a fertőzések kockázatának fokozódása
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	izom- és ízületi fájdalom, izomgyengeség és izomrángás, osteoporosis
Ritka	csontnecrosis
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás
Nagyon ritka	serdülőknél pseudotumor cerebri, esetenként a látóidegfő duzzanatával
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	depresszió, irritabilitás, eufória
Nem gyakori	pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás
Ritka	agresszió
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	allergiás exanthema, petechia, elhúzódó sebgyógyulás, kontakt dermatitis
Ritka	ecchimosis
Érbetegségek és tünetek	Nagyon ritka	megnövekedett thrombosis-veszély, vasculitis megnövekedett valószínűsége (hosszú távú kezelés utáni megvonási szindróma)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon ritka	fáradtság, rossz közérzet

Az Alkalmazási előírásban említett nemkívánatos események legtöbbje más glükokortikoszteroidokkal végzett kezelés esetén is előfordulhatnak.

Esetenként előfordulhatnak olyan nemkívánatos események, melyek a szisztémás glükokortikoidokra jellemzőek. Ezek a nemkívánatos események az adagolástól, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg vagy korábban alkalmazott egyéb glükokortikoidoktól és az egyéni érzékenységtől függenek.

Klinikai vizsgálati eredmények kimutatták, hogy a glükokortikoszteroidokra jellemző nemkívánatos események gyakorisága Budenofalk kapszula esetében kisebb, mint a prednizolon megfelelő adagjának per os adása esetén.

Extraintestinalis manifesztációk (elsősorban a bőrt és az ízületeket érintő) kialakulását vagy újbóli kifejlődését idézheti elő a betegeknél a szisztémás glükokortikoszteroidokról helyi hatású budezonidra való áttérés.

Mellékhatások előfordulása gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során

Crohn-betegség

Klinikai vizsgálatokban 82 Crohn-beteg gyermeknél Budenofalk kapszulával történő kezelés során mellékhatásként leggyakrabban a mellékvesekéreg szuppresszióját és fejfájást észleltek. Glükokortikoszteroidokra jellemző mellékhatásokról, valamint egyéb ritka tünetekről számoltak be, mint szédülés, hányinger, hányás és hyperacusis (lásd még az 5.1 pontot).

Autoimmun hepatitis

Egy klinikai vizsgálat 42, autoimmun hepatitisben szenvedő gyermekből álló alcsoportjának biztonságossági eredményei azt mutatták, hogy a mellékhatások sem minőségben, sem gyakoriságban nem különböztek a felnőtteknél megfigyeltekhez képest (lásd még az 5.1 pontot).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A budezonid túladagolásával kapcsolatos eset mostanáig nem ismert.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Bélre ható gyulladásgátló szerek

ATC kód: A07EA06

Hatásmechanizmus

A budezonid hatásmechanizmusa a Crohn-betegség kezelésében nem teljesen tisztázott. Klinikai farmakológiai és kontrollos klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a budezonid hatásmechanizmusa a bélben kifejtett helyi hatásán alapul. A budezonid erős helyi gyulladáscsökkentő hatású glükokortikoid. A szisztémásan ható glükokortikoidok klinikailag hatékony adagjának megfelelő adagban a budezonid kevésbé befolyásolja a HPA (hipotalamusz-hipofízis-mellékvese) tengely működését és kevésbé befolyásolja a gyulladásos markereket.

A Budenofalk kapszula az adagolás nagyságától függően befolyásolja a kortizol plazmaszintjét, ami az ajánlott napi 3-szor 3 mg budezonid esetén szignifikánsan alacsonyabb, mint a szisztémás glükokortikoidok azonos hatékonyságú adagjainak adása esetén.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Crohn-betegség

Klinikai vizsgálatok felnőtt Crohn-betegek bevonásával

Randomizált, kettős vak, double-dummy vizsgálatban naponta egyszeri 9 mg budezonid (9 mg OD) hatásosságát hasonlították össze naponta 3-szor adott 3 mg budezonid (3 mg TID) hatásával enyhe és közepesen súlyos, a terminális ileumot és/vagy a vastagbél felszálló ágát érintő Crohn-betegségben (200 < Crohn-betegség aktivitási index (CDAI)< 400). Elsődleges végpont a remisszióba került betegek (CDAI < 150) aránya volt a 8. héten.

Összesen 471 beteget vontak be a vizsgálatba (full analysis set, FAS). 439 beteg volt per protokoll (PP) vizsgálatban. Nem volt lényeges különbség a két csoport között az kiindulási jellemzőket illetően. A napi egyszer 9 mg-ot kapók csoportjában a betegek 71,3%-a, a napi 3-szor 3 mg-ot kapók csoportjában (PP) pedig 75,1%-a került remisszióba (p = 0,01975), ami azt mutatja, hogy a naponta egyszer adott 9 mg budezonid (OD) hatása nem marad el a naponta 3-szor adott (TID) budezonid hatásától.

A hatóanyaghoz köthető, súlyos mellékhatásokat nem észleltek.

Klinikai vizsgálatok gyermekkori Crohn-betegeken

Két randomizált, kontrollos vizsgálatot végeztek Budenofalk 3 mg kapszulával 8–19 éves betegek bevonásával enyhe és közepesen súlyos, az ileumot, az ileum és vastagbél átmenetét, valamint a vastagbélben izolált gyulladásos helyeket érintő Crohn-betegségben (PCDAI – pediatric CD activity index, gyermekkori Crohn-betegség aktivitási index – 12,5–40).

Az egyik vizsgálatban összesen 33 beteget kezeltek napi 9 mg budezoniddal (naponta 3-szor 3 mg) 8 héten keresztül, majd a 9. héten napi 6 mg budezoniddal, a 10. héten napi 3 mg budezoniddal vagy prednizonnal (40 mg/nap 2 héten át, majd 5 mg/hét adaggal fokozatosan csökkentve egészen az elhagyásig). Remissziót (PDCAI ≤ 10) 19 betegből 9-nél értek el a budezonid-csoportban (47,3% a 4. és a 12. héten) és 14 betegből 8-nál (57,1% a 4. héten), valamint 14 betegből 7-nél (50% a 12. héten) a prednizon-csoportban.

A másik vizsgálatban 70 Crohn-beteg gyermeket kezeltek kétféle budezonid adagolási séma alapján: az 1. csoportban a betegeket 7 héten keresztül napi 9 mg (3-szor 3 mg) budezoniddal, majd 3 hétig napi 6 mg (2-szer 3 mg) budezoniddal kezelték. A 2. csoportban a betegeket 4 hétig naponta 12 mg (3‑szor 3 mg, és további 3 mg naponta egyszer) budezoniddal, majd a következő 3 hét mindegyikén 9 mg (3-szor 3 mg), ill. 6 mg (2-szer 3 mg) budezoniddal kezeltek. Az elsődleges hatásossági végpont a PCDAI 7. héten mért átlagos csökkenése volt. A PCDAI jelentősen csökkent mindkét csoportban. A csökkenés kifejezettebb volt a 2. csoportban, de a két csoport közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

A másodlagos hatásossági végpontok az alábbiak voltak: a javulás (PCDAI csökkenése ≥ 10 ponttal) aránya 51,4% volt az 1. csoportban és 74,3% a 2. csoportban (statisztikailag nem volt szignifikáns); remissziót (PCDAI ≤ 12,5) a betegek 42,9%-ánál észleltek az 1. csoportban és 65,7%-nál a 2. csoportban (statisztikailag nem volt szignifikáns).

Mikroszkópos colitis

Klinikai vizsgálatok a remisszió elérésével kapcsolatban kollagén colitis esetében

A budezonid hatásosságát és biztonságosságát remisszió elérésénél kollagén colitis esetében két prospektív, kettős vak, randomizált, plcacebokontrollos, multicentrikus, aktív kollagén colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.

Az egyik vizsgálatban 30 beteget randomizáltak napi 9 mg budezoniddal végzett kezelésre, 25 beteget napi 3 g meszalazinnal végzett kezelésre, 37-en pedig placebót kaptak. Az elsődleges hatásossági változó a klinikai remissziót elérő betegek aránya volt, ennek meghatározása ≤ 3 székletürítés naponta. A budezoniddal kezelt betegek 80%-a, a meszalazinnal kezeltek 44%-a, illetve a placebocsoport 59,5%-a érte el az elsődleges végpontot (budezonid kontra placebo = 0,072). A klinikai remisszió egy másik meghatározása szerint, amely a széklet állagára is kiterjed – átlag < 3 székletürítés naponta és átlag < 1 vizes állagú széklet naponta a vizsgálati készítmény utolsó bevételét megelőző 7 nap során – a budezonidot szedő betegek 80%-a, meszalazint szedők 32,0%-a, illetve a placebocsoport 37,8%-a esetében következett be remisszió (budezonid kontra placebo: p < 0,0006). A budezonid biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. A budezonidot szedő csoport tagjainál bekövetkezett nemkívánatos események egyikét sem tekintették a vizsgálati készítménnyel összefüggésben lévőnek.

Egy másik vizsgálat során 14 beteget randomizáltak a napi 9 mg budezoniddal folytatott kezelésre, illetve 14 beteget a placebocsoportba. Az elsődleges hatásossági változó a betegségaktivitásnak a kiindulási érték ≤ 50%-ára csökkenéseként meghatározott klinikai válasz volt, a klinikai betegségaktivitást pedig a megelőző 7 nap székletürítéseinek számában határozták meg. A budezonidot kapó betegek 57,1%-ánál, illetve a placebocsoport tagjainak 21,4%-ánál került sor klinikai válaszra (p = 0,05). A budezonid biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. A budezonidot kapó csoportban nem fordult elő súlyos nemkívánatos gyógyszerhatás.

Klinikai vizsgálat a remisszió fenntartásával kapcsolatban kollagén colitis esetében

A budezonid klinikai hatásosságát és biztonságosságát a remisszió fenntartásánál kollagén colitis esetében prospektív, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, remisszióban lévő kollagén colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a klinikai remisszió 52 hétnél tovább tartott. A remisszió meghatározása: átlag < 3 székletürítés naponta, ebből átlag < 1 vizes állagú széklet naponta az utolsó vizitet megelőző hét során, illetve relapszus hiánya az 1 éves időszakban. A relapszus meghatározása: a megelőző héten átlag ≥ 3 székletürítés naponta, amelyből átlag ≥ 1 vizes állagú széklet.

A kettős vak fázisban 92 beteget randomizáltak kezelésre (44-et budezonid és 48-at placebo szedésére), és legalább egy dózist kaptak a vizsgálati készítményből (teljes elemzési készlet, FAS). Az adagolás másnaponként váltakozva napi 6 mg, majd napi 3 mg budezonid volt (ami napi átlagban 4,5 mg budezonidnak felel meg). A végső kiértékelés szerint a budezonid-csoportban szignifikánsan több beteg (61,4%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebocsoportban (16,7%), ami igazolja a budezonid placebóval szembeni szignifikáns szuperioritását (p < 0,001).

Klinikai vizsgálat a remisszió elérésével kapcsolatban lymphocytás colitis esetében

A budezonid klinikai hatásosságát és biztonságosságát remisszió elérésénél lymphocytás colitis esetében egy prospektív, kettős vak, dupla placebós, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, aktív lymphocytás colitisben szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat során értékelték.

Az elsődleges végpont a klinikai remisszió elérése volt, melynek meghatározása legfeljebb 21 székletürítés, ebből legfeljebb 6 vizes állagú széklet az utolsó vizitet megelőző 7 nap során.

57 beteget randomizáltak (mind a budezonid-, mind a meszalazin-, mind pedig a placebocsoportba 19-et), akik a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapták (budezonid: 9 mg napi egyszer; meszalazin: 3 g napi egyszer). A kezelés időtartama 8 hét volt.

A megerősítő elemzés szerint a budezonid-csoportban szignifikánsan több beteg (78,9%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebocsoportban (42,1%), ami a budezonid placebóval szembeni szignifikáns szuperioritását mutatja (p = 0,010). A meszalazin-csoport tagjainak 63,2%-a ért el remissziót (p = 0,097).

Autoimmun hepatitis

Klinikai vizsgálatok felnőtt autoimmun hepatitises betegeken

Prospektív, kettős vak, randomizált multicentrikus vizsgálatban 207, nem cirrhosisos, autoimmun hepatitisben (AIH) szenvedő beteget kezeltek legfeljebb 6 hónapon át napi 9 mg budezoniddal (n=102) vagy 40 mg prednizonnal (10 mg/nap adagra csökkentve, n=105). A biokémiai remisszió elérésekor a budezonid adagját 6 mg/nap-ra csökkentették. A betegek 1‑2 mg/ttkg/nap azatioprint is kaptak a vizsgálat során.

Az elsődleges összetett végpont a teljes biokémiai remisszió volt (azaz a GOT és a GPT szintjének normalizálódása) előre meghatározott, a szteroidokra jellemző mellékhatások nélkül 6 hónap elmúltával. Az elsődleges végpontot a budezonid-csoportban a betegek 47%-a, a prednizon-csoportban a 18%‑a érte el. (p < 0,001).

A másodlagos hatékonysági tényezőket tekintve 6 hónap múltán teljes biokémiai remissziót a budezonid-csoportban a betegek 60%-ánál, a prednizon-csoportban a betegek 39%-ánál (p < 0,001) értek el. A szteroidokra jellemző mellékhatások a budezonid-csoportban a betegek 72%-ánál, a prednizon-csoportban a betegek 47%-ánál nem alakultak ki. Az IgG- és gamma-globulin-koncentrációk átlagértékeit, valamint azon betegek arányának csökkenését tekintve, akiknél ezek az értékek emelkedettek voltak, nem volt különbség a két csoport között.

További 6 hónapos, nyílt elrendezésű, nyomonkövető kezelést ajánlottak fel minden betegnek a kontrollos, kettős vak kezelést követően. Összesen 176 beteg vett részt ebben a fázisban, ők 6 mg/nap budezonidot kaptak 1-2 mg/ttkg/nap azatioprinnal kombinálva. A biokémiai remissziót és a teljes választ mutató betegek aránya ebben az esetben is magasabb volt (bár nem statisztikailag szignifikáns mértékben) az eredetileg budezoniddal kezelt betegek csoportjában (teljes válasz 60%, biokémiai remisszió 68,2% a nyílt elrendezésű szakasz végén), mint az eredetileg prednizonnal kezelt betegek csoportjában (teljes válasz 49%, biokémiai remisszió 50,6% a nyílt elrendezésű szakasz végén).

Klinikai vizsgálat gyermekkori autoimmun hepatitiszben

A budezonid biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták 46 gyermeknél és serdülőnél (11 fiú, 35 lány, 9 és 18 éves kor között) a fent említett vizsgálat részeként. 19 beteg napi 9 mg budezonidot, 27 aktív kontrollt (prednizont) kapott a remisszió eléréséhez. 6 hónap múltán a csoportból 42 beteg folytatta további 6 hónapon keresztül a budezonid nyomonkövető vizsgálatot.

A teljes választ (biokémiai válasz, azaz a májtranszamináz-szintek – GOT, GPT – normalizálódása és a szteroidokra jellemző mellékhatások elmaradása) adók aránya a ≤ 18 évesek csoportjában sokkal alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél. A kétféle kezelt csoport között nem volt szignifikáns különbség. A nyomonkövetési szakaszban a további 6 hónapos budezonid-kezelés során a teljes választ adó gyermekek és serdülők aránya még mindig kissé alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél, de a különbség a két korcsoport között sokkal kisebb volt. Nem volt szignifikáns különbség a teljes választ adók arányát illetőleg az eredetileg prednizonnal kezeltek és a csak budezoniddal kezeltek csoportja között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Budenofalk kapszula gyomornedv-ellenálló bevonatú pellet tartalmánál fogva 2-3 óra múltán szívódik fel. Egészségeseknél és Crohn betegeknél is a Budenofalk étkezés előtti bevétele után 5 órával kialakuló 1–2 ng/ml plazmaszintet figyeltek meg 3 mg egyszeri dózis esetén. A maximális felszívódás eszerint a terminális ileumban és a coecumban történik meg, ami a Crohn-betegségben a gyulladás kialakulásának fő területe.

Ileostomás betegeknél a hatóanyag felszabadulása a Budenofalk kapszulából hasonló az egészségeseknél és a Crohn betegeknél megfigyeltekhez. Ileostomásoknál megfigyelték, hogy a felszabadult budezonid 30‑40%‑a megtalálható az ileostomás tasakban, ami azt mutatja, hogy a Budenofalk kapszulából jelentős mennyiségű budezonid jut el a vastagbélbe. Az egyidejű étkezés 2‑3 órával késleltetheti a gyomor-bél passzázst. Ebben az esetben a késedelem 4‑6 óra lehet, de ez nem befolyásolja a felszívódást.

Eloszlás

A budezonid eloszlási térfogata nagy térfogatban (kb. 3 l/ttkg). Fehérjekötődése 85-90%.

Biotranszformáció

A budezonid jelentős mértékben (kb. 90%-ban) metabolizálódik a májban, minek során kis kortikoszteroid-aktivitású metabolitok keletkeznek. A két fő metabolit – a 6‑béta‑hidroxi‑budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon – kortikoszteroid-aktivitása kevesebb, mint 1%-a a budezonidénak.

Elimináció

Átlagos felezési idő kb. 3‑4 óra. Egészségeseknél, valamint Crohn-os betegeknél éhgyomorra bevéve a szisztémás hasznosulás 9‑13%. A budezonid átlagos clearance-értéke 10‑15 l/perc HPLC-alapú módszerrel meghatározva.

Különleges betegcsoportok

Májbetegség

A budezonid jelentős része a májban metabolizálódik. Májkárosodás esetén, a májbetegség típusától és súlyosságától függően, a budezonid CYP3A4 általi metabolizmusának csökkenése miatt a budezonid szisztémás expozíciója emelkedhet.

Gyermekek és serdülők

12 Crohn-beteg gyermeknél (5 és 15 év között) vizsgálták a budezonid farmakokinetikáját. Napi 3‑szor 3 mg budezonid 1 héten át történő adásának hatására a budezonid AUC-értéke 7 ng×óra/ml, C_max értéke 2 ng/ml volt. A szájon át adott (3 mg, egyszeri adag) budezonid szervezeten belüli farmakokinetikája hasonló volt a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Budezoniddal kapcsolatos akut, szubkrónikus és krónikus preklinikai toxikológiai vizsgálatok a thymus és a mellékvesekéreg visszafejlődését, valamint a lymphocyta-szám csökkenését mutatták. Ezek a hatások kevésbé voltak kifejezettek vagy legfeljebb azonos mértékűek voltak az egyéb glükokortikoszteroidoknál megfigyeltekkel. Mint az egyéb glükokortikoszteroidok esetében, az adagtól és a kezelés időtartamától, valamint a betegségtől függően ezek a hatások embereknél is kialakulhatnak.

A budezonidnak számos in vitro és in vivo vizsgálat alapján nincs mutagén hatása.

Budezoniddal kezelt hím patkányoknál a kontrollhoz képest valamivel több basophyl hepaticus csomót találtak. A karcinogenitási vizsgálatban szignifikánsan nőtt a primer hepatocellularis neoplasmák, astrocytomák (hím patkányoknál) és emlőtumorok (nőstény patkányoknál) előfordulása. Ezek a tumorok valószínűleg a szteroidreceptorra kifejtett specifikus aktivitásnak a máj fokozott metabolikus terhelésének és anabolikus hatásoknak tudhatók be. Ezeket a hatásokat, egyéb glükokortikoszteroidokkal, patkányokon végzett vizsgálatok során is felismerték, így ezek gyógyszercsoportra jellemző hatások. Hasonló hatásokat nem észleltek a budezoniddal embereknél, sem klinikai vizsgálatok, sem pedig spontán jelentések során.

Vemhes állatokban a budezonidról kimutatták, hogy – az egyéb glükokortikoszteroidokhoz hasonlóan – magzati fejlődési rendellenességeket indukál. Ennek emberre vonatkozó klinikai jelentősége még nem ismert (lásd 4.6 pont).

A budezonid hatóanyag környezeti kockázatot jelent a vízi élővilágra, különösen a halakra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása:

povidon K25

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

szacharóz

Bevonat:

Eudragit RL (A-típusú ammónium-metakrilát-kopolimer)

Eudragit RS (B-típusú ammónium-metakrilát-kopolimer)

trietil-citrát

Eudragit S (metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer [1:2])

Eudragit L (metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer [1:1])

talkum

Kapszulatok:

nátrium-lauril-szulfát

fekete vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

eritrozin (E127)

titán-dioxid (E171)

zselatin

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 db kemény kapszula színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezet számára (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

DR. FALK PHARMA GmbH

79108 Freiburg, Leinenweberstrasse 5.

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-8898/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. május 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 6.