BUFOMIX EASYHALER 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/belégzés inhalációs por betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bufomix Easyhaler 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/belégzés inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leadott dózisonként (a szájrészt elhagyó dózisonként):

4,5 mikrogramm formoterol‑fumarát‑dihidrát és 160 mikrogramm budezonid belégzésenként.

Az Easyhaler eszköz által leadott dózis (ex-actuator) hasonló mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mint az adagolószelepes inhaláló által leadott dózis (ex-reservoir).

Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát, 3800 mikrogramm leadott adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por, adagolós inhaláló készülékben (Easyhaler).

Fehér vagy sárgás por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Asztma

A Bufomix Easyhaler 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm/belégzés, inhalációs por nevű készítmény (a továbbiakban: Bufomix Easyhaler 4,5/160) az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőtteknek és serdülőknek (12 éves kortól), olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta₂‑adrenoceptor‑agonista) alkalmazására van szükség:

• inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta₂‑adrenoceptor‑agonistával nem megfelelően kezelhető betegek esetében,

vagy

• azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta₂‑adrenoceptor‑agonistával már megfelelően kezelnek.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 olyan krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő 18 éves, vagy annál idősebb felnőtt betegek tüneti kezelésére javallt, akiknek a FEV₁ (Forced Expiratory Volume) értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%‑a és akiknek kórtörténetében a rendszeres hörgőtágító terápia ellenére is ismételt exacerbációk szerepelnek (lásd még 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Asztma

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 nem az asztma bevezető kezelésére szolgál. A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑ban a hatóanyag komponensek adagja individuális, és azokat a betegség súlyossága szerint kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs készítmény alkalmazásának elkezdésekor, hanem a fenntartó adag módosításakor is figyelembe kell venni. Ha a kombinációs kezelés során a betegnek az egyes komponensek olyan adagjára van szüksége, amely kombinációs készítményként nem áll rendelkezésre, a béta₂‑adrenoceptor‑agonista és/vagy a kortikoszteroid megfelelő adagját külön‑külön inhalációs eszközben kell rendelni számára.

A dózist arra a legalacsonyabb adagra kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. A betegeket rendszeresen ellenőriznie kell a kezelőorvosnak/egészségügyi szakszemélyzetnek, hogy a Bufomix Easyhaler 4,5/160 dózisa optimális maradjon.

Ha a tüneti kontroll hosszú távon a legkisebb javasolt dózissal fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid‑terápia önmagában történő alkalmazásának kipróbálása lehet.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑nal kétféle kezelési mód áll rendelkezésre:

A. Bufomix Easyhaler 4,5/160 fenntartó terápia: A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at rendszeresen alkalmazza a beteg fenntartó kezelésként és szükség esetén rohamoldásra, külön gyors hatású hörgőtágítót használ.

B. Bufomix Easyhaler 4,5/160 fenntartó és akut rohamoldó terápia: A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at a beteg rendszeresen alkalmazza fenntartó kezelésként, valamint tünetek esetén szükség szerint rohamoldásra is.

A. Fenntartó terápia

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gyors hatású hörgőtágító (rohamoldó) gyógyszerük mindenkor legyen kéznél.

Javasolt adagolás:

Felnőttek (18 éves kortól): naponta kétszer 1-2 belégzés. Néhány betegnek legfeljebb maximum naponta kétszer 4 belégzésre is szüksége lehet.

Serdülők (12–17 év között): naponta kétszer 1-2 belégzés.

Gyermekek (6 éves és idősebb): 6‑11 éves gyermekek számára egy kisebb hatáserősségű (4,5 mikrogramm/80 mikrogramm/adag) készítmény áll rendelkezésre.

Gyermekek 6 éves kor alatt: Mivel korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a Bufomix Easyhaler nem ajánlott gyermekeknek 6 éves kor alatt.

A mindennapi gyakorlatban, ha napi kétszeri adagolás mellett tünetmentesség érhető el, akkor a legkisebb hatásos adagra történő beállítás során át lehet térni a Bufomix Easyhaler 4,5/160 napi egyszeri adagolására, amennyiben a kezelőorvos hosszú hatású hörgőtágító használatát tartja indokoltnak a tünetmentesség fenntartása érdekében.

A különálló gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi és a terápia felülvizsgálatának szükségességére figyelmeztet.

B. Fenntartó és akut rohamoldó terápia

A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at a beteg rendszeresen alkalmazza fenntartó kezelésként és ezen felül – ha szükséges –, a tüneteknek megfelelően, plusz adagokat lélegez be. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Bufomix Easyhaler 4,5/160 mindig legyen kéznél náluk rohamoldás céljára.

A Bufomix Easyhalert akut rohamoldóként alkalmazó betegek esetében a Bufomix Easyhaler allergén- vagy testmozgás által kiváltott hörgőszűkületet megelőző használata előtt ezt meg kell beszélnie a kezelőorvosnak és a betegnek. Az ajánlott alkalmazásnál figyelembe kell venni a használat szükségességének gyakoriságát. Amennyiben gyakran van szükség hörgőtágításra anélkül, hogy egyidejűleg az inhalációs kortikoszteroid adagjának emelése is indokolt lenne, más rohamoldót kell alkalmazni.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 fenntartó és akut rohamoldó terápiát különösen azoknál a betegeknél kell fontolóra venni,

• akiknél nem megfelelő az asztma‑kontroll és gyakran szükséges rohamoldó gyógyszer használata

• akiknek orvosi beavatkozást igénylő exacerbációik voltak.

A dózisfüggő mellékhatások szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik gyakran alkalmazzák nagy mennyiségben a Bufomix Easyhaler 4,5/160 szükség szerinti adagokat.

Ajánlott adagolás:

Felnőttek és serdülők (12 éves kortól): a javasolt fenntartó adag naponta 2 belégzés, amely belélegezhető két alkalommal (1 belégzés reggel és 1 este), vagy napi egy alkalommal (2 belégzés vagy reggel, vagy este). Néhány betegnek napi kétszer 2 belégzés fenntartó adagra is szüksége lehet. Ha a tüneteik alapján szükséges, a betegeknek egy további adagot kell belélegezni. Ha a tünetek néhány perc múlva is fennállnak, még egy további adagot kell belélegezni. Egy alkalommal 6 belégzésnél több gyógyszert nem szabad alkalmazni.

Napi 8 belégzésnél magasabb adagra normál esetben nincs szükség, azonban korlátozott ideig legfeljebb napi 12 belégzés alkalmazható. Azoknak a betegeknek, akik napi 8‑nál több adag gyógyszert alkalmaznak, feltétlenül javasolt orvoshoz fordulni. Állapotukat és a fenntartó kezelést újra kell értékelni.

Gyermekek 12 éves kor alatt: A fenntartó és akut rohamoldó terápia nem javasolt gyermekeknek.

Olyan adagolások esetén, melyek a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑nal nem biztosíthatók, a budezonid/formoterol‑tartalmú gyógyszerek egyéb hatáserősségei állnak rendelkezésre.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

Ajánlott adagolás:

Felnőttek: naponta kétszer 2 belégzés.

Általános információk

Speciális betegcsoportok

Idős betegek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A Bufomix Easyhaler 4,5/160 máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható.

Az alkalmazás módja

Inhalációs alkalmazásra.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 helyes használatára vonatkozó utasítások:

Az inhalálót a belégzési áramlás hozza működésbe, ami azt jelenti, hogy a belégzés során keletkező légáramlás juttatja be a szájrészen keresztül a gyógyszert a légutakba.

Figyelem: Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el:

• Olvassa el figyelmesen a Bufomix Easyhaler 4,5/160 csomagolásában található részletes betegtájékoztatót.

• Rázza fel és hozza működésbe az inhalálót minden egyes belégzés előtt.

• Erőteljesen és mélyen lélegezzen be a szájrészen keresztül, ezzel tudja biztosítani a gyógyszer megfelelő mennyiségének a tüdőbe jutását.

• Soha ne lélegezzen ki a szájrészen keresztül, mivel ez csökkenti a bejuttatott adagot. Ha ez mégis megtörténik, a beteg ütögesse a szájrészt az asztal lapjához vagy a tenyerébe, hogy kiürítse a port, majd ezt követően ismételje meg az adagolást.

• Ne működtesse az eszközt egynél többször a por belégzése nélkül. Ha ez mégis megtörténik, a beteg ütögesse a szájrészt az asztal lapjához vagy a tenyerébe, hogy kiürítse a port, majd ezt követően ismételje meg az adagolást.

• Használat után mindig helyezze vissza a porvédő kupakot és ‑ amennyiben használja ‑ a védőborítást, hogy az eszköz véletlen működtetését elkerülje (ami túladagolást vagy aluldozírozást okozhat a betegnek a következő használat során).

• A száj‑ és garatgombásodás kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó gyógyszeradag bejuttatása után öblítse ki a száját vízzel. Ha gombásodás jelentkezik, a szükség esetén belélegzett adagok után is öblítse ki a száját.

• Rendszeresen tisztítsa meg a szájrészt egy száraz ruhával. Víz nem használható a tisztításhoz, mert a por érzékeny a nedvességre.

• Cserélje ki a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at, ha a számláló nullát mutat, még akkor is, ha az inhalálóban még látható por.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (laktóz, amely kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés megszüntetésekor az adag fokozatos csökkentése javasolt, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Az inhalációs kortikoszteroid alkalmazásának teljes leállítása csak abban az esetben megfontolandó, amennyiben az asztma diagnózisának megerősítése céljából ez átmenetileg indokolt.

Ha a betegek a kezelést hatástalannak találják, vagy túllépik a Bufomix Easyhaler 4,5/160 javasolt legmagasabb dózisát, orvosi felülvizsgálat javasolt (lásd 4.2 pont). Az asztmás vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni a nagyobb dózisú kortikoszteroid‑kezelés szükségességét, pl. orális szteroid‑kúra bevezetését, vagy fertőzés esetén antibiotikum‑kezelést.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rohamoldó gyógyszerük mindig legyen elérhető, ami vagy a Bufomix Easyhaler 4,5/160 (azoknak a betegeknek, akik a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at fenntartó és rohamoldó kezelésként alkalmazzák) vagy egy külön gyors hatású hörgőtágító (azoknak a betegeknek, akik a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑at csak fenntartó kezelésként alkalmazzák).

A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a fenntartó Bufomix Easyhaler 4,5/160 adagot az előírás szerint akkor is alkalmazniuk kell, amikor éppen tünetmentesek.

Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Bufomix Easyhaler 4,5/160 adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Bufomix Easyhaler 4,5/160 dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Nem szabad elkezdeni a Bufomix Easyhaler 4,5/160 alkalmazását exacerbáció esetén, vagy ha a beteg állapota jelentősen rosszabbodik, vagy az asztma akutan súlyosbodik.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos, nemkívánatos események és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑terápia elkezdését követően.

A kombinált budezonid/formoterol készítményekkel nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan COPD-s betegekkel, akiknek a bronchodilatátor előtti FEV₁-értéke nagyobb, mint a várható normálérték 50%-a és a bronchodilatátor utáni FEV₁‑értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a (lásd 5.1 pont).

Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan előfordulhat paradox bronchospasmus, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. Ha a beteg paradox bronchospasmust tapasztal, a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát értékelni kell és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni. A paradox bronchospasmus jól reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra és azonnal kezelni kell (lásd 4.8 pont).

Szisztémás mellékhatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb az inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szupresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont).

Látászavar

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.

A csontdenzitásra gyakorolt lehetséges hatásokat különösen azoknál a betegeknél kell mérlegelni, akik hosszú ideig magas dózisú kezelésben részesülnek és az osteoporosis kockázati tényezői állnak fenn náluk. Inhalációs budezoniddal végzett hosszú távú vizsgálatokban gyermekek esetén 400 mikrogrammos (adagolószelepes), felnőtteknél pedig 800 mikrogrammos (adagolószelepes) átlagos napi dózis esetén nem mutatkozott szignifikáns hatás a csontok ásványianyag‑sűrűségében. Magasabb dózisok hatására vonatkozóan nincsenek adatok.

Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid‑terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Bufomix Easyhaler 4,5/160‑terápiára való átállításakor óvatosan kell eljárni.

Az inhalációs budezonid‑terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetében még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezerv-kapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid‑terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid‑terápiára átállított orális szteroid‑dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese‑funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA‑tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges.

Az inhalációs kortikoszteroidok nagy dózisaival történő hosszan tartó kezelés, különösen az ajánlottnál magasabb adagok esetén, szintén klinikailag szignifikáns mellékvese-szuppressziót eredményezhet. Ezért fontolóra kell venni kiegészítő szisztémás kortikoszteroid‑terápia bevezetését a stresszes időszakokban, például súlyos infekciók vagy tervezett műtétek esetén. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben tapasztalható tünetek és jelek nem jellegzetesek, de előfordulhat anorexia, hasi fájdalom, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent éberségi szint, rohamok, hypotensio és hypoglykaemia.

A kiegészítő szisztémás szteroid‑ vagy inhalációs budezonid‑kezelést nem szabad hirtelen megszakítani.

Az orális terápiáról Bufomix Easyhaler 4,5/160-ra történő átállítás során általában alacsonyabb szteroidhatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, eczema, izom‑ és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általánosan elégtelen glükokortikoid-hatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése.

A száj- és garatüregi candidiasis (lásd 4.8 pont) kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy száját minden fenntartó adag belélegzését követően vízzel öblítse ki. Ha gombásodás jelentkezik, a betegnek a szükség esetén belélegzett adagok után is ki kell öblítenie a száját.

Itrakonazollal, ritonavirral vagy más erős CYP3A‑inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, akkor az egymással kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alkalmazása közötti időtartamot a lehető leghosszabbra kell nyújtani. Az erős CYP 3A‑inhibitorokkal kezelt betegek számára a Bufomix Easyhaler 4,5/160 fenntartó és akut rohamoldó terápia nem javasolt.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160-at óvatosan kell alkalmazni thyreotoxicosis, phaeochromocytoma, diabetes mellitus, nem kezelt hypokalaemia, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, idiopathiás subvalvularis aortastenosis, súlyos hypertensio, aneurysma vagy más súlyos cardiovascularis betegség, mint pl. ischaemiás szívbetegség, tachyarrhythmiák vagy súlyos szívelégtelenség fennállása esetén.

Óvatosság szükséges azon betegek esetében, akiknél a QT‑intervallum megnyúlt. A formoterol maga is a QT-intervallum megnyúlását okozhatja.

Az inhalációs kortikoszteroid‑terápia szükségességét és adagját újra kell értékelni aktív vagy lappangó tüdőtuberkulózis, gombás vagy vírusos légúti infekciók esetén.

Potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhatnak a magas dózisban adott béta₂‑adrenoceptor-agonisták. Hypokalaemiát kiváltó vagy a hypokalaemiás hatást erősítő gyógyszerek, pl. xantin‑származékok, szteroidok és diuretikumok együttadása fokozhatja a béta₂‑adrenoceptor-agonisták káliumszint‑csökkentő hatását. Különös óvatosság ajánlott instabil asztmában, változó hörgőtágító használat mellett, valamint súlyos akut asztmában, mivel a hypoxia megemelheti a hypokalaemia kockázatát; továbbá más olyan esetekben, amikor megnő a hypokalaemia valószínűsége. Ilyen körülmények között ajánlott a szérum kálium szintjének ellenőrzése.

Mint minden béta₂‑adrenoceptor-agonista alkalmazásakor, diabeteses betegeknél megfontolandó a vércukorszint többszöri ellenőrzése.

Pneumonia COPD-s betegeknél

Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia ‑ beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket ‑ incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat.

Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében.

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik.

A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 belégzésenként körülbelül 4 mg laktózt tartalmaz. Ez a mennyiség rendszerint nem okoz panaszt a laktóz‑intoleranciában szenvedő betegeknek. A laktóz segédanyag kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki.

Gyermekek és serdülők

A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid‑terápiában részesülő serdülők és gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a növekedés lelassul, a terápiát újra kell értékelni, hogy az inhalációs kortikoszteroid adagját arra a legalacsonyabb dózisra lehessen csökkenteni, amellyel a megfelelő asztma‑kontroll fenntartható. Gondosan mérlegelni kell a kortikoszteroid‑kezelés várható előnyét és a növekedés lassulásának lehetséges kockázatát. Megfontolandó továbbá a gyermek beutalása gyermek‑tüdőgyógyász szakorvoshoz.

Hosszú távú vizsgálatokból származó, korlátozott számú adat arra utal, hogy az inhalációs kortikoszteroiddal kezelt gyermekek és serdülők legtöbbje végül elérte a várható felnőtt testmagasságot. Kezdetben azonban kismértékű átmeneti növekedés‑lassulást figyeltek meg (kb. 1 cm). Ez rendszerint a kezelés első évében jelentkezik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók:

A CYP3A erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, kobicisztát és a HIV-proteáz‑inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjeit, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP 3A‑inhibitorokkal kezelt betegek számára a fenntartó és akut rohamoldó terápia nem javasolt.

Az erős CYP3A4‑inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg‑os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan a hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid adása után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint‑emelkedést. A nagydózisú inhalációs budezonid fenti interakciójára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak.

Az egyidejű kezelés CYP3A-inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Cushing-szindróma és mellékvese‑szuppresszió eseteiről számoltak be. Kerülni kell a kombinációt, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-hatások.

Farmakodinámiás interakciók:

A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását.

A Bufomix Easyhaler 4,5/160-at ezért nem szabad együtt alkalmazni béta‑adrenerg blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges.

Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok (terfenadin) és triciklikus antidepresszánsok együttes adása a QT‑intervallum megnyúlását és a kamrai ritmuszavarok kockázatának emelkedését okozhatja.

Ezen kívül az L-dopa, az L-tiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta₂‑szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén.

Egyidejűleg alkalmazott monoaminooxidáz‑inhibitor készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak.

Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén-vegyületekkel végeznek műtéti altatást.

Más béta-adrenerg agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet.

Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot.

Béta₂‑agonista-kezelés okozhat hypokalaemiát, melyet a xantin-származékokkal, kortikoszteroidokkal és diuretikumokkal való együttes alkalmazás potencírozhat (lásd 4.4 pont).

Sem a budezonid, sem a formoterol esetében nem figyeltek meg kölcsönhatást az asztma kezelésében használt más gyógyszerekkel.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Bufomix Easyhaler 4,5/160 vagy a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokon végzett, magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás.

Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás expozíciós szint mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont).

Mintegy 2000, budezonid‑kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ennek valószínűleg nincs jelentősége a javasolt dózisokkal kezelt emberek esetében.

Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid‑túlsúly, a teratogén dózistartomány alatti expozíció esetén, fokozott kockázatot jelent az intrauterin növekedési retardáció, a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések, valamint a glükokortikoid‑receptorok sűrűségében, a neurotranszmitter‑forgalomban és a viselkedésben bekövetkező állandó változásokban.

Terhesség alatt a Bufomix Easyhaler 4,5/160-at csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A legalacsonyabb hatásos budezonid adagot kell alkalmazni, amellyel megfelelő asztma-kontroll tartható fenn.

Szoptatás

A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Bufomix Easyhaler 4,5/160-at csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat.

Termékenység

Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben, hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Mivel a Bufomix Easyhaler 4,5/160 budezonidot és formoterolt egyaránt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön‑külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett.

A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta₂‑agonista hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. E mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek.

A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Candida fertőzés a száj- és garatüregben, pneumonia (COPD-s betegeknél)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Ritka	Hypokalaemia
Nagyon ritka	Hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	Agresszió, pszichomotoros hiperaktivitás, szorongás, alvászavarok
Nagyon ritka	Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás, tremor
Nem gyakori	Szédülés
Nagyon ritka	Ízérzés zavarok
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon ritka	Cataracta és glaucoma
Nem gyakori	Homályos látás (lásd még 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Palpitatio
Nem gyakori	Tachycardia
Ritka	Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia, extrasystolék
Nagyon ritka	Angina pectoris, a QTc‑szakasz megnyúlása
Érbetegségek és tünetek	Nagyon ritka	Vérnyomás‑ingadozás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget
Ritka	Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Hányinger
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Véraláfutások
A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Izomgörcsök

A száj- és garatüreg Candida-fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden fenntartó adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és garatüreg Candida-fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid‑kezelés megszüntetése nélkül. Ha a száj‑ és garatüregi gombásodás megjelenik, a betegeknek a szükség szerint alkalmazott belégzések után is ki kell öblíteni a szájukat.

Mint más inhalációs terápia esetében is, nagyon ritkán, 10 000-ből legfeljebb 1 betegnél, paradox bronchospasmus fordulhat elő, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus jól reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra és azonnal kezelni kell. A Bufomix Easyhaler 4,5/160‑kezelést azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát értékelni kell és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont).

Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának a valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság fokozódhat, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciós időtől, az egyidejű vagy korábbi szteroid‑terheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől.

Béta₂-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje.

Gyermekek és serdülők

A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid‑terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A formoterol túladagolása a béta₂-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Szórványos esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT‑szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. 90 mikrogrammos adag 3 óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél.

A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid hatások – például mellékvesekéreg‑túlműködés és a mellékvese‑működés gátlása – jelentkezhetnek.

Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Bufomix Easyhaler 4,5/160‑kezelést le kell állítani, gondoskodni kell a megfelelő inhalációs kortikoszteroid‑terápiáról.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek és kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek. Formoterol és budezonid.

ATC kód: R03AK07

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások:

A Bufomix Easyhaler 4,5/160 egyaránt tartalmaz formoterolt és budezonidot, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérséklik az asztmás exacerbációkat.

A budezonid és a formoterol specifikus tulajdonságainak köszönhetően lehetőség van arra, hogy a Budesonid Easyhaler 4,5/160‑at akár fenntartó és rohamoldó terápiaként, akár csak fenntartó terápiaként is alkalmazzák asztmában.

Budezonid

A budezonid olyan glükokortikoszteroid vegyület, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen az asztma tünetei enyhülnek, és az asztma exacerbációinak gyakorisága csökken. Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás kortikoszteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert.

Formoterol

A formoterol szelektív béta₂‑adrenoceptor-agonista vegyület, amely a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzibilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1‑3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Asztma

A budezonid/formoterol fenntartó terápia klinikai hatásossága

Felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid mellé kiegészítésül adott formoterol‑kezelés enyhítette az asztma tüneteit, javította a légzésfunkciót és csökkentette az asztmás exacerbációk számát. Két, 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol azonos mértékű hatást gyakorolt a légzésfunkcióra, mint a budezonid és formoterol szabad kombinációja, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Minden kezelési csoportban rövid hatású béta₂‑adrenoceptor-agonistát használtak szükség szerint. Nem volt jele annak, hogy az asztmaellenes hatás idővel gyengülne.

Két, 12 hetes gyermekgyógyászati vizsgálatot végeztek, amelyekben 265, 6‑11 év közötti gyermeket kezeltek budezonid/formoterol fenntartó adaggal (naponta kétszer 2 belégzés a 80/4,5 mikrogrammos hatáserősségből) és szükség esetén rövid hatású béta₂‑adrenoceptor-agonistával. Összehasonlítva az azonos dózisú budezonid‑kezeléssel, a légzésfunkció mindkét vizsgálatban javult és a kezelést betegek jól tolerálták.

A budezonid/formoterol fenntartó és akut rohamoldó terápia klinikai hatásossága

Összesen 12 076 beteg vett részt öt, kettős‑vak, hatásossági és biztonságossági vizsgálatban (4447 beteget randomizáltak budezonid/formoterol fenntartó és rohamoldó terápiára), 6 illetve 12 hónapon keresztül. Olyan betegek kerülhettek be a vizsgálatba, akiknek az inhalációs szteroid‑kezelés ellenére tüneteik voltak.

A budezonid/formoterol fenntartó és akut rohamoldó terápia statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős mértékben csökkentette a súlyos exacerbációk gyakoriságát minden összehasonlításban, mind az öt vizsgálatban. Ez magában foglalta a budezonid/formoterol magasabb fenntartó dózisban történő alkalmazását terbutalin rohamoldóval (735. sz. vizsgálat), és a budezonid azonos fenntartó dózisban történő alkalmazását formoterol vagy terbutalin rohamoldóval (734. sz. vizsgálat (2. táblázat). A 735. sz. vizsgálatban a tüdőfunkció, a tüneti kontroll és a rohamoldó‑használat azonos volt mindegyik terápiás csoportban. A 734. sz. vizsgálatban a tünetek enyhültek, a rohamoldó‑használat csökkent és a tüdőfunkció javult, mindkét összehasonlító terápiához képest. Az öt vizsgálatban a budezonid/formoterol fenntartó és akut rohamoldó terápiában részesülő betegek átlagosan a kezelési napok 57%‑ában nem használták a gyógyszert rohamoldásra. Nem mutatkozott jele annak, hogy az idő folyamán tolerancia alakult volna ki a gyógyszer hatásával szemben.

2. táblázat: A súlyos exacerbációk áttekintése a klinikai vizsgálatokban

A vizsgálat száma és időtartama	Kezelési csoportok	Betegszám (n)	Súlyos exacerbációka
			Események száma	Esemény/betegév
735. sz vizsg. 6 hónap	Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + szükség szerint	1103	125	0,23b
	Budezonid/formoterol 320/9 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint	1099	173	0,32
	Szalmeterol/flutikazon 2×25/125 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint	1119	208	0,38
734. sz. vizsg. 12 hónap	Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + szükség szerint	1107	194	0,19b
	Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + formoterol 4,5 mikrogramm szükség szerint	1137	296	0,29
	Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint	1138	377	0,37

^a Kórházi kezelés/kórházi sürgősségi ellátás vagy orális szteroid‑kezelés

^b Az exacerbációk gyakoriságának csökkenése statisztikailag szignifikáns (P‑érték < 0,01) / mindkét összehasonlításban

Serdülők és felnőttek körében végzett hat kettős vak vizsgálatban összehasonlíthatónak bizonyult a hatásosság és a biztonságosság, a fentebb említett öt vizsgálat adatai és egy további vizsgálat alapján, melyben 160/4,5 mikrogrammos fenntartó terápiát alkalmaztak magasabb dózissal, naponta kétszer két belégzéssel. Ez az értékelés 14 385 asztmás beteg adatain alapult, melyből 1847 volt serdülő. A budezonid/formoterol fenntartó és rohamoldó terápia részeként legalább egy napon belül több mint 8 belégzést alkalmazó serdülő betegek száma limitált volt és ez a használat nem volt gyakori.

További 2 klinikai vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik akut asztmás tünetek miatt orvosi segítséget kértek, a budezonid/formoterol gyors és hatásos hörgőtágító hatást biztosított, a szalbutamolhoz és formoterolhoz hasonlóan.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

Két, 12 hónapos klinikai vizsgálatban, közepesensúlyos ‑ súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél értékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (az orális szteroid- és/vagy antibiotikum‑kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg). Mindkét vizsgálatba beválogatási kritérium volt, hogy a bronchodilatátor-használat előtti FEV₁‑érték alacsonyabb legyen, mint a várható normálérték 50%-a. A bronchodilatátor-használat utáni FEV₁ medián értéke, a vizsgálatba történő bevonáskor, a várható normálérték 42%‑a volt.

Az exacerbációk évi átlagos száma (a fentiek alapján meghatározva) szignifikánsan csökkent a budezonid/formoterol‑kezelés hatására, összehasonlítva a formoterol-monoterápiával, illetve a placebóval (átlagos érték 1,4 volt, összehasonlítva a placebo‑ és a formoterol‑csoportban tapasztalt 1,8‑1,9 értékkel). Az orális szteroid kezelési napok átlagos száma betegenként a 12 hónap alatt enyhén csökkent a budezonid/formoterol‑csoportban (7‑8 nap/beteg/évre, összehasonlítva a 11‑12 és 9‑12 nappal, amelyeket a placebo‑ illetve a formoterol‑csoportban tapasztaltak). A légzésfunkciót jellemző értékek, mint pl. a FEV₁ tekintetében, a budezonid/formoterol nem mutatkozott előnyösebb hatásúnak, mint a formoterol önmagában.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A budezonid és formoterol fix kombinációját tartalmazó Bufomix Easyhaler 4,5/160 és a Symbicort Turbuhaler bioegyenértékűnek bizonyultak a teljes szisztémás és tüdőn keresztüli expozíciót tekintve.

A budezonid és formoterol fix kombinációját tartalmazó Symbicort Turbuhaler és a megfelelő egykomponensű készítmények bioegyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozícióját tekintve. Ennek ellenére a fix kombináció alkalmazását követően a kortizol‑szuppresszió kismértékű növekedése volt tapasztalható a monokomponensű készítményekkel összehasonlítva. Ez a különbség nem befolyásolja a készítmény klinikai biztonságosságát.

Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra.

A hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei a monokomponensű készítmények együttes alkalmazása során hasonlóak voltak a fix kombináció alkalmazásakor mért értékekhez. Budezonid esetében az AUC kissé magasabb, a felszívódás gyorsabb, és a maximális plazmakoncentráció is magasabb volt a fix kombináció adását követően. Formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció adásakor mért értékhez képest. Az inhalált budezonid gyorsan felszívódik és 30 percen belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. A budezonid átlagos tüdő‑depozíciója – a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően – az eszközből belélegezhető adag 32‑44%‑a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 49%‑a. 6-16 év közötti gyermekek esetén a tüdő‑depozíció ugyanabba az értéktartományba esik, mint azonos dózis esetén a felnőtteknél. A létrejövő plazmakoncentrációkat nem határozták meg.

A vizsgálatok szerint az inhalált formoterol gyorsan felszívódik és csúcskoncentrációját a plazmában az inhaláció után 10 percen belül éri el. A vizsgálatokban a formoterol átlagos tüdő‑depozíciója – a porinhaláló eszközből történő inhalációt követően – az eszközből belélegezhető adag 28‑49%‑a. A szisztémás biohasznosulás az eszközből belélegezhető adag kb. 61%‑a.

Eloszlás és biotranszformáció

A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciókon keresztül inaktiválódik (aktív O‑demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában fordulnak elő). A budezonid az ún. first‑pass effektus révén nagymértékű (kb. 90%‑os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid‑aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6‑béta‑hidroxi‑budezonid és a 16‑alfa‑hidroxi‑prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása a budezonidénak kevesebb mint 1%-a. Nincs arra utaló információ, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne.

Elimináció

A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8-13%‑a változatlan formában ürül a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési ideje pedig átlagosan 17 óra.

A budezonid főleg a CYP3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra.

A budezonid és a formoterol farmakokinetikája veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és betegeknél nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegeknél a budezonid- és formoterol‑expozíció megnőhet.

Linearitás/nem‑linearitás

A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön‑külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpadhasadék, csontfejlődési rendellenességek) idéznek elő. Ezekből az állatkísérletekből kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer embereknél alkalmazott terápiás adagjai esetén. Reprodukciós állatkísérletek során, magas formoterol szisztémás expozíció esetén a hím patkányoknál kissé csökkent a fertilitás, valamint a klinikai alkalmazás során elértnél lényegesen magasabb szisztémás expozíció esetén implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát (ami tejfehérjét is tartalmaz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan csomagolásban 2 év.

A laminált zacskó első felbontását követően 4 hónap. Legfeljebb 25 °C-on, nedvességtől védve tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A többadagos por-inhaláló eszköz hét műanyag részből és egy rozsdamentes acélrugóból áll. A műanyag részek a következők: polibutilén-tereftalát, alacsony sűrűségű polietilén, polikarbonát, sztirén-butadién, polipropilén. Az inhaláló leforrasztott laminált tasakban, védőtokkal (polipropilén és hőre lágyuló elasztomer) vagy tok nélkül, dobozban kerül forgalomba.

Kiszerelés:

Bufomix Easyhaler 4,5/160 mikrogramm/belégzés, inhalációs por:

60 adag

60 adag + védőtok

120 adag

120 adag + védőtok

180 adag (3×60 adag)

240 adag (2×120 adag)

360 adag (3×120 adag)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22655/01 120 adag inhalátorban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 11.

A forgalomba hozatali engedély első megújításának dátuma: 2019. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2020.09.26.

.