BUSULFAN KOANAA 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Busulfan Koanaa 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

6 mg buszulfán egy milliliter koncentrátumban (60 mg 10 ml‑ben).

Hígítás után: 1 ml oldat 0,5 mg buszulfánt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A buszulfán, melyet ciklofoszfamid (BuCy2)-kezelés követ, kondicionáló kezelésként javallott felnőtt betegeknél hagyományos hemopoetikus őssejt‑transzplantációt (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően, amennyiben ez a kombináció tűnik a legjobb elérhető lehetőségnek.

A buszulfán fludarabin-kezelést követően (FB) kondicionáló kezelésként javallott hemopoetikus őssejt‑transzplantációt (HPCT) megelőzően olyan felnőtt betegeknél, akiknél csökkentett intenzitású kondicionáló (reduced intensity conditioning, RIC) kezelést terveznek.

A buszulfán, melyet ciklofoszfamid- (BuCy4) vagy melfalán- (BuMel) kezelés követ, kondicionáló kezelésként javallott gyermekeknél és serdülőknél hagyományos hemopoetikus őssejt‑transzplantációt megelőzően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Busulfan Koanaa alkalmazását egy, a hemopoetikus őssejt‑transzplantációt megelőző kondicionáló kezelésben tapasztalt szakorvosnak kell felügyelnie.

A Busulfan Koanaa a hemopoetikus őssejt‑transzplantáció (HPCT) előtt alkalmazandó.

Adagolás

Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Felnőtteknél

Javasolt dózis és adagolási rend:

• 0,8 mg/testtömeg‑kilogramm (ttkg) buszulfán kétórás infúzióban beadva, 6 óránként 4 egymást követő napon, összesen 16 dózisban,

• amit 60 mg/ttkg/nap ciklofoszfamid‑kezelés követ 2 napon át, amit legalább 24 órával a 16. Busulfan Koanaa dózis beadása után kell megkezdeni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők (0 és betöltött 18. életév között)

A Busulfan Koanaa ajánlott dózisa:

Aktuális testtömeg (kg)	Busulfan Koanaa dózis (mg/kg)
< 9	1,0
9‑< 16	1,2
16‑23	1,1
> 23‑34	0,95
> 34	0,8

amit:

• 4 ciklus 50 mg/testtömeg‑kilogramm (ttkg) ciklofoszfamid‑kezelés (BuCy4) vagy

• 140 mg/m² melfalán egyszeri alkalmazása (BuMel) követ, amit legalább 24 órával a 16. Busulfan Koanaa dózis beadása után kell megkezdeni (lásd 4.5 pont).

A Buszulfán Koanaa‑t 6 óránként kell beadni kétórás infúzióban, 4 egymást követő napon, összesen 16 dózisban, a ciklofoszfamid vagy melfalán alkalmazását és a hemopoetikus őssejt‑transzplantációt (HPCT) megelőzően.

Idősek

Ötven évesnél idősebb betegeket (n=23) sikeresen kezeltek buszulfánnal dózismódosítás nélkül. Ugyanakkor, a buszulfán biztonságosságáról 60 év feletti betegek esetében csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Idős betegeknél ugyanazt a dózist (lásd 5.2 pont) kell alkalmazni, mint a felnőtteknél (< 50 év).

Busulfan Koanaa fludarabinnal (FB) történő kombinációban

Felnőttek

Javasolt dózis és adagolási rend:

• 30 mg/m² fludarabin 5 egymást követő napon vagy 40 mg/m² fludarabin 4 egymást követő napon, napi egyszeri, egyórás infúzióban beadva.

• a Buszulfán Koanaa 3,2 mg/ttkg‑os dózisban, napi egyszeri, háromórás infúzióban rögtön a fludarabin beadása után, 2 vagy 3 egymást követő napon.

Gyermekek és serdülők (0 és betöltött 18. életév között)

Az FB biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.

Idősek

Az FB kezelési protokoll alkalmazását kifejezetten az idős betegekre vonatkozóan nem vizsgálták. Ugyanakkor a szakirodalomban több mint ötszáz, 55 éves vagy annál idősebb, FB kondicionáló kezelésben részesült betegről számoltak be, akinél a hatásosság hasonló volt, mint a fiatalabb betegeknél. Dózismódosítás nem volt szükséges.

Elhízott betegek

Felnőttek

Elhízott betegek esetében a korrigált testtömeg alapján számított dózist kell figyelembe venni.

Az ideális testtömeg kiszámítása:

Férfiaknál (kg) = 50 + 0,91 × (testmagasság cm‑ben – 152);

Nőknél (kg) = 45 + 0,91 × (testmagasság cm‑ben – 152).

A korrigált ideális testtömeget az alábbiak szerint kell kiszámítani:

Korrigált ideális testtömeg = ideális testtömeg + 0,25× (aktuális testtömeg – ideális testtömeg).

Gyermekek és serdülők

Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, ez a gyógyszer nem javasolt elhízott gyermekek és serdülők számára, akiknek a testtömegindexe (testtömeg kg/testfelület m²) meghaladja a 30 kg/m²‑t.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek klinikai vizsgálatokat, mivel azonban a buszulfán közepes mértékben választódik ki a vizelettel, ezeknél a betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

Mindazonáltal, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A buszulfánt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.

Elővigyázatosság javasolt, különösen a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

A Busulfan Koanaa‑t beadása előtt hígítani kell. Kb. 0,5 mg buszulfán/ml végső koncentrációjú oldatot kell nyerni. A buszulfánt centrális vénakanülön keresztül, intravénás infúzióban kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A Busulfan Koanaa-t nem szabad gyors intravénás, bolus vagy perifériás injekcióban alkalmazni.

Minden betegnél antikonvulzív gyógyszerrel végzett premedikáció szükséges a nagy dózisú buszulfán alkalmazása kapcsán jelentett görcsrohamok kivédésére.

Az antikonvulzív szer alkalmazását a buszulfán-kezelés előtt 12 órával javasolt elkezdeni, és az utolsó adag buszulfán beadása után 24 óráig ajánlatos folytatni.

A felnőttekkel, gyermekekkel, és serdülőkkel végzett vizsgálatokban a betegek a convulsiók profilaktikus kezelésére fenitoint vagy benzodiazepineket kaptak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Hányáscsillapítókat kell adni a buszulfán első dózisa előtt, majd egy állandó menetrend szerint folytatni kell alkalmazásukat a kezelés teljes időtartama alatt, a helyi gyakorlatnak megfelelően.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ajánlott dózisban és adagolási rend szerint végzett buszulfán‑kezelés következtében minden betegnél kifejezett myelosuppressio lép fel. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármely kombinációja kialakulhat. A kezelés folyamán gyakori teljes vérképellenőrzés szükséges, beleértve a kvalitatív vérkép és a thrombocytaszám meghatározását, amit a teljes normalizálódásig folytatni kell.

A neutropeniás időszakban a fertőzések megelőzése, illetve kezelése érdekében mérlegelni kell fertőzés (bakteriális, gomba‑ és vírusfertőzés) elleni készítmények profilaktikus vagy empirikus alkalmazását. Thrombocyta‑ és vörösvértest‑képzést támogató kezelés, valamint növekedési faktorok, mint pl. granulocyta kolónia stimuláló faktor (G‑CSF) alkalmazandók, amennyiben orvosilag indokolt.

Felnőtteknél a transzplantáció utáni 4 napos medián időtartam elteltével a betegek 100%‑ánál előfordult 0,5×10⁹/l alatti abszolút neutrophilszám, ami autológ transzplantáció után 10 napos, allogén transzplantáció után pedig 13 napos medián időtartam elteltével normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 illetve 9 nap). Thrombocytopenia (< 25×10⁹/l vagy thrombocyta transzfúziót igénylő mértékű) 5‑6. napos medián időtartam elteltével, a betegek 98%‑ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin< 8,0 g/dl) a betegek 69%‑ánál lépett fel.

Gyermeknél és serdülőknél a transzplantáció utáni 3 napos medián időtartam elteltével a betegek 100%‑ánál előfordult 0,5×10⁹/l alatti abszolút neutrophilszám, ami autológ transzplantáció esetén 5 napig, míg allogén transzplantációt követően 18,5 napig tartott. Gyermekeknél thrombocytopenia (< 25×10⁹/l vagy thrombocyta transzfúziót igénylő mértékű) a betegek 100%‑ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin < 8,0 g/dl) a betegek 100%‑ánál lépett fel.

A 9 kg alatti testtömegű gyermeknél egyedi esetekben indokolt lehet a terápiás gyógyszerszint monitorozása, különösen nagyon fiatal gyermekek és újszülöttek esetében (lásd 5.2 pont).

A Fanconi‑anaemiás sejtek túlérzékenyek a keresztkapcsolt hatóanyagokra. Vérképző őssejt‑transzplantáció (haemopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) előtt álló, Fanconi‑anaemiában szenvedő gyermekeknél a buszulfán kondicionáló kezelési protokoll részeként történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért az ilyen típusú betegeknél a buszulfánt fokozott óvatossággal kell alkalmazni.

Májkárosodás

A buszulfánt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Mivel a buszulfán elsősorban a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges, amennyiben a buszulfánt eleve fennálló májkárosodásban, különösen, ha súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. Ilyen betegek kezelésekor javasolt a transzplantációt követően 28 napig rendszeresen ellenőrizni a szérum transzamináz‑, alkalikus foszfatáz‑ és bilirubin‑értékeket a májtoxicitás korai felfedezése érdekében.

A buszulfán-kezelés során súlyos szövődményként felléphet venoocclusiv májbetegség. Azoknál a betegeknél, akik korábban sugárterápiában részesültek, három vagy több kemoterápiás ciklust kaptak, vagy őssejt‑transzplantáción estek át, fokozott a kockázat (lásd 4.8 pont).

A buszulfán metabolizmusában bekövetkező esetleges csökkenés miatt különös óvatosság szükséges, amennyiben a buszulfán előtt (kevesebb, mint 72 órával előtte) vagy azzal egyidejűleg paracetamolt alkalmaznak (lásd 4.5 pont).

A klinikai vizsgálatok dokumentációja szerint egyetlen kezelt betegnél sem tapasztaltak buszulfán okozta szívtamponádot vagy egyéb specifikus szívtoxicitást. Ennek ellenére a buszulfánnal kezelt betegek szívműködését rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.8 pont).

A buszulfánnal végzett vizsgálatokban egy betegnél akut légzési distressz szindróma, majd interstitialis tüdőfibrózissal társuló légzési elégtelenség lépett fel, melynek következtében a beteg meghalt, de egyértelmű etiológiát nem sikerült azonosítani. Ezen kívül, a buszulfán olyan pulmonalis toxicitást okozhat, amely hozzáadódhat más citotoxikus szerek hatásaihoz. Ezért különös figyelmet kell fordítani a tüdőtoxicitásnak erre a lehetőségére azoknál a betegeknél, akik korábban mediastinalis vagy pulmonalis besugárzást kaptak (lásd 4.8 pont).

A buszulfán‑kezelés során megfontolandó a veseműködés időszakos ellenőrzése (lásd 4.8 pont).

Nagydózisú buszulfán‑kezelés kapcsán görcsrohamokról számoltak be. Különös elővigyázatosság szükséges, ha a buszulfán ajánlott dózisát olyan betegeknek adják, akiknek kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Ezeket a betegeket megfelelő antikonvulzív profilaxisban kell részesíteni. A felnőttekkel és gyermekekkel végzett vizsgálatok során a buszulfán alkalmazásával nyert adatokat antikonvulzív profilaxisként fenitoin vagy benzodiazepinek egyidejű alkalmazása mellett kapták. Ezen antikonvulzív szereknek a buszulfán farmakokinetikájára kifejtett hatását egy II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (lásd 4.5 pont).

Az újabb rosszindulatú daganat kialakulásának fokozott kockázatát tudatni kell a beteggel. Humán adatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) humán karcinogén szerként tartja nyilván a buszulfánt. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ok-okozati összefüggést állapított meg a buszulfán‑kezelés és a rosszindulatú daganatok kialakulása között. Buszulfánnal kezelt leukaemiás betegeknél számos különböző sejtrendellenesség alakult ki, és néhányuknál carcinomák léptek fel. A buszulfán vélhetően leukaemiát kiváltó vegyület.

Termékenység

A buszulfán károsíthatja a termékenységet. A buszulfán‑kezelésben részesülő férfiaknak javasolt elkerülni a gyermeknemzést a kezelés alatt és az azt követő 6 hónapban, és a buszulfán‑terápia okozta visszafordíthatatlan meddőség lehetősége miatt ajánlott tanácsadást felkeresni a sperma kezelés előtti kriokonzerválását illetően. Premenopausában lévő betegeknél gyakran előfordul a petefészkek suppressiója és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea. Egy serdülőkornál fiatalabb lány esetében a buszulfán‑kezelés megakadályozta a pubertás kialakulását a petefészkek elégtelen működése miatt. Férfibetegeknél beszámoltak impotenciáról, sterilitásról, azoospermiáról, valamint hereatrófiáról. A dimetilacetamid (DMA) oldószer szintén károsíthatja a termékenységet. A DMA hím és nőstény rágcsálóknál csökkenti a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Nagy dózisú kondicionáló kezelések során, amelyekben a buszulfánt más kondicionáló kezeléssel kombinálva alkalmazták, a hemopoetikus sejt-transzplantáció (HCT) után thromboticus microangiopathia eseteiről számoltak be, amelyek között fatális kimenetelűek is előfordultak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az intravénás buszulfán és itrakonazol vagy metronidazol közötti gyógyszerkölcsönhatás felmérésére specifikus klinikai vizsgálatot nem végeztek. A felnőttekre vonatkozó adatok szerint azoknál a betegeknél, akik nagydózisú buszulfánt kapnak, az itrakonazol alkalmazása a buszulfán clearance-ének csökkenését eredményezheti. Publikált esetjelentések leírják, hogy metronidazol alkalmazása után a buszulfán plazmaszintje megemelkedett. A buszulfánnal és itrakonazollal vagy metronidazollal egyidejűleg kezelt betegeket szorosan monitorozni kell, hogy a buszulfán által okozott toxicitás jelei mielőbb felismerésre kerüljenek.

Buszulfán és flukonazol (gombaellenes szer) kombinációja esetén nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatást. Felnőtteknél végzett publikált vizsgálatok szerint a ketobemidon (analgetikum) alkalmazása a buszulfán magas plazmaszintjeivel járhat. Ezért e két vegyület együttes alkalmazása esetén különös óvatosság szükséges.

Felnőtteknél a BuCy2 kezelési protokoll alkalmazásakor arról számoltak be, hogy a buszulfán utolsó orális beadása és az első ciklofoszfamid‑dózis között eltelt időtartam befolyásolhatja a toxicitás kialakulását. Azoknál a betegeknél, akiknél az utolsó orális buszulfán‑dózis és az első ciklofoszfamid‑adag között több, mint 24 óra telt el, alacsonyabb volt a venoocclusiv májbetegség (hepatic veno occlusive disease, HVOD) és a kezelési protokoll okozta egyéb toxicitás előfordulása.

Nincs közös anyagcsereút a buszulfán és fludarabin között.

Felnőtteknél az FB kezelési protokoll alkalmazása esetén a vizsgálatokról szóló publikációk nem számoltak be semmilyen kölcsönös gyógyszerkölcsönhatásról az intravénás buszulfán és a fludarabin között.

Gyermekeknél és serdülőknél a BuMel protokoll alkalmazásakor arról számoltak be, hogy a toxicitás kialakulását befolyásolhatja, ha a buszulfán utolsó orális beadása és az első melfalán-dózis között kevesebb, mint 24 óra telik el.

A paracetamolról leírták, hogy csökkenti a vér és a szövetek glutationszintjét, ezért kombinációban alkalmazva csökkentheti a buszulfán clearance‑ét (lásd 4.4 pont).

Az intravénás buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél vagy fenitoint vagy benzodiazepineket alkalmaztak a görcsrohamok megelőzésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nagydózisú orális buszulfánt kapó betegeknél a fenitoin párhuzamos szisztémás alkalmazásakor a glutation‑S‑transzferáz indukciója miatti buszulfán‑clearance fokozódásról számoltak be, ugyanakkor nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást, amikor nagydózisú buszulfánnal együtt benzodiazepineket, mint pl. diazepámot, klonazepámot vagy lorazepámot alkalmaztak görcsrohamok megelőzésére a nagydózisú buszulfán‑kezelés mellett.

A buszulfánnal kapcsolatban kapott adatok esetében nem figyeltek meg a fenitoin indukciós hatására utaló jeleket. A profilaktikus antikonvulzív kezelésnek az intravénás buszulfán‑kezelés farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy II. fázisú vizsgálatban értékelték. E vizsgálat során 24 felnőtt beteg kapott klonazepámot (0,025‑0,03 mg/kg/nap, iv. folyamatos infúzióban) antikonvulzív kezelésként, és a betegek farmakokinetikai adatait fenitoinnal kezelt betegektől származó historikus adatokkal hasonlították össze. Az adatok populációs farmakokinetikai módszerrel végzett elemzése nem mutatott különbséget az intravénás buszulfán clearance‑e tekintetében a fenitoin‑ és a klonazepám‑alapú kezelések között, ebből következően az antikonvulzív profilaxis típusától függetlenül hasonló buszulfán‑plazmaexpozíciós értékeket értek el.

Nem mutattak ki kölcsönhatást a buszulfánnak 5HT₃ hányáscsillapítókkal, mint pl. ondanszetronnal vagy graniszetronnal történő kombinált alkalmazásakor.

A buszulfán expozíciójának növekedését figyelték meg a buszulfán és deferaszirox egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. A jelenleg vagy nemrég deferasziroxszal kezelt betegeknél javasolt rendszeresen ellenőrizni a buszulfán plazmaexpozícióját, és szükség esetén módosítani a buszulfán dózisát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A hemopoetikus őssejt‑transzplantáció (HPCT) ellenjavallt terhes nőknél; ezért a Busulfan Koanaa adása terhesség alatt ellenjavallt. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (embriofötális letalitást és malformációkat) (lásd 5.3 pont).

A buszulfán vagy DMA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Alacsony dózisú orális buszulfánnal kapcsolatban néhány esetben veleszületett rendellenességekről számoltak be, de ez nem szükségszerűen a hatóanyag következménye; a harmadik trimeszterben a gyógyszerexpozíció a méhen belüli növekedés károsodását okozhatja.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a buszulfán vagy a DMA kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A buszulfánnal végzett humán vizsgálatokban és állatkísérletekben tapasztalt lehetséges daganatkeltő hatás miatt a buszulfán‑kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

A buszulfán és a DMA csökkentheti a nők és férfiak termékenységét. Ezért javasolt elkerülni a gyermeknemzést a kezelés alatt és az azt követő 6 hónapban, és a visszafordíthatatlan meddőség lehetősége miatt ajánlott tanácsadást felkeresni a spermiumok, kezelés előtti kriokonzerválását illetően (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Felnőttek

A mellékhatásokra vonatkozó információk a buszulfánnal végzett két klinikai vizsgálatból (n=103) származnak.

A hematológiai, májat érintő és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményének tekintették. Ezek közé tartozik a fertőzés, valamint a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlensége (graft versus host disease, GVHD), amelyek bár nem állnak közvetlen összefüggésben, mégis fő okai a morbiditásnak és mortalitásnak, különösen allogén HPCT esetén.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek:

A myelosuppressio és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési protokoll kívánatos terápiás hatásai voltak. Ezért minden betegnél kifejezett cytopenia volt tapasztalható: leukopenia 96%‑ban, thrombocytopenia 94%‑ban, valamint anaemia 88%‑ban. A neutropenia kialakulásáig eltelt medián időtartam 4 nap volt mind az autológ, mind az allogén transzplantációs betegeknél. A neutropenia medián időtartama 6 nap volt az autológ, illetve 9 nap az allogén transzplantációs betegeknél.

Immunrendszeri betegségek:

Az akut graft versus host betegség (a‑GVHD) előfordulási adatai az OMC‑BUS‑4 (allogén) (n=61) vizsgálatból származtak. Összesen 11 betegnél (18%) fordult elő a‑GVHD. Az I‑II. fokú a‑GVHD incidenciája 13% (8/61), míg a III‑IV. fokú a‑GVHD incidenciája 5% (3/61) volt. Az akut GVHD‑t 3 betegnél értékelték súlyosnak. Krónikus GVHD‑t (c‑GVHD) jelentettek, ha az eset súlyos volt, illetve halálhoz vezetett. Halálozási okként 3 betegnél jelentették.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

A betegek 39%‑ánál (40/103) fordult elő egy vagy több fertőzés, melyek 83%‑át (33/40) enyhe vagy közepes fokúnak értékelték. Pneumonia a betegek 1%‑ánál végzetes (1/103), 3%‑ánál pedig életveszélyes volt. Egyéb súlyosnak minősített fertőzés a betegek 3%‑ánál jelentkezett. A betegek 87%‑ánál számoltak be lázról, ami 84%‑ban enyhe/közepes, 3%‑ban súlyos volt. A betegek 47%‑a tapasztalt hidegrázást, ebből 46% volt enyhe/közepes, 1% pedig súlyos.

Máj‑, epebetegségek:

A súlyos mellékhatások 15%‑ában májtoxicitás szerepelt. A venoocclusiv májbetegség (HVOD) a kondicionáló kezelés transzplantációt követő ismert lehetséges szövődménye. 103 beteg közül 6‑nál (6%) fordult elő HVOD. HVOD az allogén transzplantációs betegek 8,2%‑ánál (5/61) (2 betegnél végzetes volt), míg az autológ transzplantációs betegek 2,5%‑ánál (1/42) lépett fel. Emelkedett bilirubin (n=3), valamint emelkedett GOT (ASAT) (n=1) értéket is megfigyeltek. A súlyos szérum hepatotoxicitást mutató fenti 4 beteg közül kettőnek volt diagnosztizált HVOD‑je.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek:

A buszulfánnal végzett vizsgálatokban egy betegnél tapasztaltak akut respiratorikus distressz szindrómát, amelyet végzetes kimenetelű légzési elégtelenséggel társuló interstitialis tüdőfibrózis követett.

Gyermekek és serdülők:

A mellékhatásokra vonatkozó információk a gyermekek és serdülők bevonásával, buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatból (n=55) származnak. A májat és a légzőrendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményének tekintették.

Immunrendszeri betegségek:

Az akut graft versus host betegség (a‑GVHD) előfordulási gyakoriságát az allogén transzplantáción áteső betegek (n=28) adatai alapján határozták meg. Összesen 14 betegnél (50%) fordult elő a‑GVHD. Az I‑II. fokú a‑GVHD incidenciája 46,4% (13/28), míg a III‑IV. fokú incidenciája 3,6% (1/28) volt. Krónikus GVHD‑t csak akkor jelentettek, ha ez volt a halál oka: 1 beteg halt meg 13 hónappal a transzplantációt követően.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Fertőzést (dokumentált vagy nem dokumentált lázas neutropenia) a betegek 89%‑ánál (49/55) tapasztaltak. Enyhe/közepes lázról a betegek 76%‑ánál számoltak be.

Máj‑, epebetegségek:

3. fokú transzaminázszint emelkedést a betegek 24%‑nál jelentettek.

Venoocclusiv betegségről (VOD) az autológ transzplantációs betegek 15%‑ánál (4/27), míg az allogén transzplantációs betegek 7%‑ánál (2/28) számoltak be. A megfigyelt VOD esetek nem voltak sem fatálisak, sem súlyosak, és minden esetben rendeződtek.

Buszulfán fludarabinnal (FB) kombinálva

Felnőttek

A buszulfán és fludarabin (FB) kombináció biztonságossági profilját a csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelési protokoll szerint végzett klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások áttekintésével vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1574 beteg kapott FB‑t a RIC protokoll szerint a hemopoetikus őssejt‑transzplantáció előtt.

A myelosuppressio és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési protokoll kívánt terápiás hatásai voltak, következésképpen ezeket nem tekintették mellékhatásoknak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Fertőzések előfordulása vagy opportunista fertőző ágensek reaktiválódása elsősorban a kondicionáló kezelésben részesülő beteg immunrendszerének állapotát jelzi.

A leggyakoribb fertőző mellékhatások a citomegalovírus (CMV) reaktiváció [tartomány: 30,7‑80,0%], az Epstein‑Barr‑vírus (EBV) reaktiváció [tartomány: 2,3‑61%], bakteriális fertőzések [tartomány: 32,0‑38,9%] és vírusfertőzések [tartomány: 1,3‑17,2%] voltak.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

A hányinger és hányás legnagyobb gyakorisága 59,1%, és a stomatitis legnagyobb gyakorisága 11% volt.

Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek:

Felmerült, hogy a fludarabint tartalmazó kondicionáló kezelési protokolloknál gyakrabban fordultak elő opportunista fertőzések transzplantáció után a fludarabin immunszuppresszív hatása miatt. A transzplantáció után 2 héttel jelentkező késői haemorrhagiás cystitis valószínűleg vírusfertőzéssel/reaktivációval hozható összefüggésbe. Haemorrhagiás cystitist, beleértve a vírusfertőzés által kiváltott haemorrhagiás cystitist 16‑18%‑os gyakorisággal jelentettek.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek:

Vénás elzáródást (VOD) 3,9% és 15,4% közötti gyakorisággal jelentettek.

A transzplantációt követő 100. napig a kezeléssel összefüggő mortalitást/ relapszus nélküli mortalitást (TRM/NRM) szintén a klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások áttekintésével vizsgálták. Ennek során azokat a haláleseteket vették figyelembe, amelyek a HPCT utáni másodlagos mellékhatásoknak lehetnek tulajdoníthatóak, és nem függenek össze a malignus haematológiai alapbetegség relapszusával/ progressziójával.

A jelentett TRM/NRM leggyakoribb okai a fertőzés/szepszis, GVHD, pulmonalis kórképek és a szervi elégtelenség voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból származó mellékhatások „nem ismert” előfordulási gyakorisággal szerepelnek a táblázatban.

Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Az alábbiakban látható azoknak a mellékhatásoknak a felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva, amelyeket felnőtt és gyermek‑, illetve serdülőkorú betegeknél egyaránt jelentettek, és egy elszigetelt esetnél gyakrabban fordultak elő. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis Pharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia Thrombocytopenia Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakciók
Endokrin betegségek és tünetek				Hypogonadismus**
Anyagcsere‑ és táplálkozási	Étvágytalanság Hyperglykaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia	Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Szorongás Depresszió Álmatlanság	Zavartság	Delírium Idegesség Hallucináció Izgatottság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás Szédülés		Görcsroham Encephalopathia Agyvérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek				Szürkehályog A szaruhártya elvékonyodása Szemlencse betegségek***
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Tachycardia	Arrhythmia Pitvarfibrilláció Cardiomegalia Pericardialis folyadékgyülem Pericarditis	Ventricularis extrasystolék Bradycardia
Érbetegségek és tünetek	Hypertonia Hypotonia Thrombosis Vasodilatatio		Arteria femoralis thrombosis Kapillaris szivárgás szindróma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe Epistaxis Köhögés Csuklás	Hyperventilatio Légzési elégtelenség Alveolaris vérzések Asthma Atelectasia Pleuralis folyadékgyülem	Hypoxia	Interstitialis tüdőbetegség**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Stomatitis Hasmenés Hasi fájdalom Hányinger Hányás Dyspepsia Ascites Székrekedés Anus discomfort	Haematemesis Ileus Oesophagitis	Gastrointestinalis vérzés	Fog-hypoplasia**
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatomegalia Sárgaság	Venoocclusiv májbetegség*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütések Pruritus Alopecia	Bőrhámlás Erythema Pigmentációs zavar
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia Hátfájás Arthralgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Dysuria Oligurea	Haematuria Középsúlyos veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				Korai menopauza Petefészek‑elégte­lenség**
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia Hidegrázás Láz Mellkasi fájdalom Oedema Generalizált oedema Fájdalom Fájdalom vagy gyulladás az injekció helyén Nyálkahártya‑gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett transzaminázszintek Emelkedett bilirubin Emelkedett GGT Emelkedett alkalikus foszfatáz Súlygyarapodás Kóros légzési hangok Emelkedett kreatinin­szint	Emelkedett vér karbamid nitrogén szint Csökkent ejekciós frakció

* a venoocclusiv májbetegség gyakoribb gyermekeknél és serdülőknél

** forgalomba hozatal utáni jelentés iv. buszulfánnal kapcsolatban

*** forgalomba hozatal utáni jelentés orális buszulfánnal kapcsolatban

Buszulfán fludarabinnal (FB) kombinálva

A következő táblázatban szereplő összes mellékhatás gyakoriságának meghatározása az olyan publikált klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb előfordulási gyakoriságuk alapján történt, amelyekben RIC kezelési protokollt alkalmaztak, és a beteget egyértelműen azonosíthatóan FB‑vel kezelték, bármi is volt a buszulfán adagolási rendje és a végpontok. Azokat a mellékhatásokat, amelyeket egy elszigetelt esetnél gyakrabban jelentettek, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Vírusfertőzés CMV reaktiválódás EBV reaktiválódás Bakteriális fertőzés	Invazív gombás fertőzés Tüdőfertőzés	Agytályog Cellulitis Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Lázas neutropenia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoalbuminaemia Electrolit zavar Hyperglykaemia		Étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek			Izgatottság Zavart tudatállapot Hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás Idegrendszeri betegségek [máshová nem besorolt]	Agyvérzés Encephalopathia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Pitvarfibrilláció
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Tüdővérzés	Légzési elégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger Hányás Hasmenés Stomatitis		Gastrointestinalis vérzés Fog-hypoplasia*
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Venoocclusiv májbetegség		Icterus Májbetegségek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütések
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Haemorrhagiás cystitis**	Vesebetegség	Oliguria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya‑gyulladás		Gyengeség Oedema Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett transzaminázok Emelkedett bilirubinszint Emelkedett alkalikus foszfatáz	Emelkedett kreatinin	A vér emelkedett laktát‑dehidrogenáz szintje A vér emelkedett húgysavszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett GGT‑szint Testtömeg-gyarapodás

* forgalomba hozatal utáni jelentés

** beleértve a vírusfertőzés által okozott haemorrhagiás cystitist

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legfőbb toxikus hatás a súlyos myeloablatio és pancytopenia, de a központi idegrendszer, a máj, a tüdő, valamint a gastrointestinalis traktus is érintett lehet.

A buszulfánnak a hemopoetikus őssejt‑transzplantáción kívül nincs más ismert antidotuma. Hemopoetikus őssejt‑transzplantáció hiányában a Busulfan Koanaa ajánlott dózisa buszulfán túladagolást jelent. A hematológiai státusz szoros ellenőrzése szükséges, és ha orvosilag indokolt, szigorú szupportív terápia bevezetése szükséges.

Két beszámoló szerint a buszulfán dializálható, így túladagolás esetén megfontolandó a dialízis. Mivel a buszulfán a glutation‑konjugációval metabolizálódik, mérlegelni lehet glutation alkalmazását.

Tekintetbe kell venni, hogy a buszulfán túladagolása a dimetilacetamid (DMA) expozíciót is növeli. Az emberekben a fő toxikus hatások a hepatotoxicitás és a központi idegrendszeri hatások voltak. A központi idegrendszeri elváltozások megelőzik az összes egyéb súlyosabb mellékhatást. A DMA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén az ellátás általános szupportív kezelésből áll.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alkil‑szulfonátok, ATC kód: L01AB01

Hatásmechanizmus

A buszulfán erős citotoxikus és kétfunkciós alkilezőszer. Vizes közegben a metánszulfonát‑csoportok felszabadulása karbónium‑ionokat eredményez, melyek képesek alkilálni a DNS‑t, amit a citotoxikus hatás fontos biológiai mechanizmusának vélnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Felnőttek

A BuCy2 kezelési protokollban ciklofoszfamiddal kombinációban, hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát két klinikai vizsgálat alapján dokumentálták (OMC‑BUS‑4 és OMC‑BUS‑3).

Két prospektív, egykarú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos II. fázisú vizsgálatot végeztek haematológiai betegségben szenvedő betegek bevonásával, akiknek a többsége előrehaladott stádiumú betegségben szenvedett.

A betegségek között szerepelt akut leukaemia első remisszió után, első vagy további relapszusa, magas rizikójú első remisszió, vagy az indukció sikertelensége; krónikus myeloid leukémia krónikus vagy előrehaladott fázisa; elsődleges refrakter vagy rezisztens kiújult Hodgkin‑kór vagy non‑Hodgkin lymphoma és myelodysplasiás szindróma.

A betegek 0,8 mg/kg buszulfánt kaptak infúzióban 6 óránként, összesen 16 dózisban, majd naponta egyszer, két napon át 60 mg/kg ciklofoszfamidot (BuCy2 kezelési protokoll).

A primer hatásossági paraméterek ezekben a vizsgálatokban a myeloablatio, a transzplantátum megtapadása, a kiújulás és a túlélés voltak.

Mindkét vizsgálatban az összes beteg megkapta a 16 adagból álló buszulfán adagolási rend mind a 16 adagját. Buszulfán okozta mellékhatások miatt egyetlen beteg kezelését sem kellett felfüggeszteni.

Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5×10⁹/l‑t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig eltelt idő allogén transzplantált betegeknél (OMC‑BUS‑4) 13 nap (tartomány: 9‑29 nap), autolog traszplantált betegeknél (OMC‑BUS‑3) pedig 10 nap (tartomány: 8‑19 nap) volt. A graft valamennyi értékelhető betegnél megtapadt. Sem primer, sem szekunder graft kilökődés nem fordult elő. Allotranszplantált betegeknél a transzplantációt követő 100 nap elteltével az összhalálozás 13% (8/61), míg a relapszus nélküli halálozás 10% (6/61) volt. Ugyanezen idő alatt az autotranszplantált betegeknél nem fordult elő haláleset.

Gyermekek és serdülők

A BuCy4 kezelési protokollban ciklofoszfamiddal vagy a BuMel protokollban melfalánnal kombinációban, hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát az F60002 IN 101 G0 klinikai vizsgálat alapján dokumentálták.

A betegek a 4.2. pontban leírtak adagolás szerint kapták a gyógyszert.

Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. Az 0,5×10⁹/l‑t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig eltelt idő allogén transzplantált betegeknél 21 nap (tartomány: 12‑47 nap), autolog traszplantált betegeknél pedig 11 nap (tartomány: 10‑15 nap) volt. A graft valamennyi gyermeknél megtapadt. Sem primer, sem szekunder graft kilökődés nem fordult elő. Az allogén transzplantáción átesett betegek 93%‑a teljes kiméra állapotot mutatott. A transzplantáció utáni első 100 napban és egy évben nem fordult elő a kezelési protokoll okozta haláleset.

Buszulfán fludarabinnal (FB) kombinálva

Felnőttek

A fludarabinnal (FB) kombinációban, allogén HPCT előtt alkalmazott buszulfán biztonságosságát és hatásosságát a szakirodalomban publikált 7 olyan vizsgálat áttekintése alapján dokumentálták, amelyekbe 731, myeloid és lymphoid rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteget vontak be, és a beszámolók szerint napi egy intravénás buszulfán‑infúziót kaptak a napi négy dózis helyett.

A betegek kondicionáló kezelést kaptak, amelyben a fludarabin adását azonnal napi egyszeri dózisban 3,2 mg/kg buszulfán követte, 2 vagy 3 egymást követő napon át. A buszulfán betegenkénti összdózisa 6,4 mg/kg és 9,6 mg/kg közé esett.

Az FB kombináció kielégítő myeloablatiót tett lehetővé, amely a buszulfán‑infúzió alkalmazási napjai számának változtatása útján, a kondicionálás intenzitásával modulálható. A vizsgálatok többségében a betegek 80‑100%‑ánál a graft gyors és teljes megtapadásról számoltak be. A legtöbb publikáció teljes donor kiméra állapot kialakulásáról számolt be a 30. nap után a betegek 90‑100%‑ánál. A hosszú távú kimenetel megerősítette, hogy a hatásosság váratlan hatások fellépése nélkül fennmaradt.

Elérhetővé váltak egy közelmúltban befejezett prospektív, multicentrikus, II. fázisú vizsgálat adatai, amelyet 80, 18‑65 éves, különféle haematológiai rosszindulatú daganatos betegségekkel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek, akik FB (3 nap buszulfán) csökkentett intenzitású kondicionáló protokoll alkalmazásával végzett allogén vérképzősejt‑transzplantáción (allo‑HCT) estek át. Ebben a vizsgálatban egy kivételével az összes betegnél megtapadt a graft az allo‑HCT után 15 napos medián időtartam elteltével (tartomány: 10‑23 nap). A neutrophil granulocytaszám rendeződésének kumulatív incidenciája a 28. napon 98,8% volt (95%-os CI, 85,7‑99,9%). A thrombocyták megtapadása az allo‑HCT után 9 napos (tartomány: 1‑16) medián időtartam elteltével jelentkezett.

A 2 éves összesített túlélés (OS) aránya 61,9% (95%-os CI, 51,1‑72,7%)] volt. A 2 év alatt az NRM kumulatív előfordulása 11,3% volt (95%-os CI, 5,5‑19,3%), és az allo‑HCT‑ből történő relapszus vagy progresszió 43,8% volt (95%-os CI, 31,1‑55,7%). A 2 év alatt a betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan‑Meier‑féle becslése 49,9% volt (95%-os CI, 32,6‑72,7).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vizsgálták a buszulfán farmakokinetikai tulajdonságait. A biotranszformációra és eliminációra vonatkozóan bemutatott adatok orális buszulfán‑kezelésből származnak.

Farmakokinetika felnőtteknél

Felszívódás

Az intravénás buszulfán farmakokinetikáját 124 értékelhető betegnél tanulmányozták, 4 napon keresztül adott összesen 16 dózis 2 órás intravénás infúziót követően. A buszulfán intravénás infúzióban történő beadása után a dózis azonnali és teljes biohasznosulása volt megállapítható. Az orálisan 1 mg/kg, illetve intravénásan 0,8 mg/kg buszulfánnal kezelt felnőtt betegek plazmakoncentrációit összehasonlítva hasonló expozíciókat észleltek a vérben. Egy 102 beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés során a buszulfán‑expozíció kismértékű variabilitását észlelték a betegek között (CV = 21%) és az egyes betegek esetén (CV = 12%).

Eloszlás

A végső V_z eloszlási térfogat 0,62‑0,85 l/kg volt.

A cerebrospinalis folyadékban mért buszulfán‑koncentrációk hasonlóak voltak a plazmában mért értékekhez, bár ezek a koncentrációk valószínűleg nem elegendőek a daganatellenes hatás kifejtéséhez.

A plazmafehérjékhez való reverzibilis kötődés kb. 7% volt, míg az irreverzibilis kötődés – elsősorban az albuminhoz – 32% körül mozgott.

Biotranszformáció

A buszulfán főleg a glutation‑ (spontán és glutation‑S‑transzferáz által közvetített) konjugáción keresztül metabolizálódik. Ezután a glutation‑konjugátum oxidáció révén tovább metabolizálódik a májban. A metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a hatásossághoz vagy a toxicitáshoz.

Elimináció

A plazmában a teljes clearance 2,25 és 2,74 ml/perc/kg között mozog. A terminális felezési idő 2,8‑3,9 óra.

A beadott dózis kb. 30%‑a ürül ki 48 óra alatt a vizelettel, 1% változatlan buszulfán formájában. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Az inkomplett kiürülést az irreverzibilis fehérjekötődés magyarázhatja. Nem zárható ki a hosszan tartó metabolitok együtthatása.

Linearitás

A buszulfán‑expozíció dózisarányos növekedését figyelték meg 1 mg/kg‑ig terjedő intravénás buszulfán adagok alkalmazásáig.

Összehasonlítva a napi négy kezelésből álló protokollal, a napi egyszeri adagolási rendet magasabb csúcskoncentráció, az egymást követő beadások között a hatóanyag‑akkumuláció hiánya és egy kimosási időszak (keringő buszulfán‑koncentráció nélkül) jellemzi. A szakirodalom áttekintése lehetővé tette a farmakokinetikai adatok – akár ugyanazon vizsgálaton belüli, akár a vizsgálatok közötti – összehasonlítását, melynek során változatlan, a dózistól független farmakokinetikai paramétereket igazoltak az adagolástól vagy az adagolási rendtől függetlenül. Úgy tűnik, hogy az ajánlott intravénás buszulfán‑dózis – akár egyszeri infúzióban (3,2 mg/kg), akár 4 részre elosztott infúzióban (0,8 mg/kg) alkalmazták – egyenértékű napi plazmaexpozíciót eredményez, hasonló betegek közötti és adott betegen belüli variabilitással. Ennek eredményeként az intravénás buszulfán AUC-kontroll a terápiás ablakon belül nem módosult, és a két kezelési protokollnál hasonló célzott hatásosságot mutattak ki.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A buszulfánnal kapcsolatos szakirodalom szerint a terápiás AUC-ablak 900‑1500 mikromol/l×perc alkalmazásonként (egyenértékű napi 3600 és 6000 mikromol/l×perc közötti expozícióval). A 80 mg/kg buszulfán napi négyszeri, intravénás alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban az AUC‑értékek a betegek 90%‑ánál voltak az AUC felső határa (1500 mikromol/l×perc) alatt, és legalább 80%‑uknál voltak a terápiás céltartományon (900‑1500 mikromol/l×perc) belül. Hasonló arányban sikerült elérni a céltartományt intravénás buszulfán 3,2 mg/kg‑os adagjának napi egyszeri alkalmazását követően, a 3600‑6000 mikromol/l×perces tartományon belüli napi expozíció mellett.

Különlges betegcsoportok

Máj‑ vagy vesekárosodás

A veseműködési zavar intravénás buszulfán‑diszpozícióra kifejtett hatásait nem vizsgálták.

A májfunkciós zavar intravénás buszulfán‑diszpozícióra gyakorolt hatásait szintén nem vizsgálták.

Mindazonáltal a májtoxicitás kockázata ebben a betegcsoportban fokozott lehet.

Hatvan évesnél idősebb betegek intravénás buszulfán‑kezeléséből nyert adatok alapján nem volt bizonyítható az életkor buszulfán‑clearance‑re gyakorolt hatása.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél 6 hónapostól betöltött 18 éves korig a clearance folyamatos eloszlást mutatott a 2,49‑3,92 ml/perc/kg tartományban. A terminális felezési idő 2,26‑tól 2,52 óráig terjedt. A plazmaexpozíció betegek közötti variabilitása 20% alatti, adott betegen belüli variabilitása pedig 10% alatti volt. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek egy 205 gyermekből álló mintán, amelyben megfelelő volt a betegek eloszlása a testtömeg (3,5‑62,5 kg), valamint a biológiai és a betegségre vonatkozó jellemzők (malignus vagy nem malignus) tekintetében, ezáltal jól reprezentálta a HPCT‑n áteső gyermekek nagyfokú heterogenitását. A vizsgálat azt igazolta, hogy gyermekeknél a buszulfán farmakokinetikai variabilitásáért elsősorban felelős kovariáns a testtömeg, megelőzve a testfelszínt és az életkort.

A 4.2 pontban részletezett, gyermekeknek ajánlott adagolással a 9 kg‑ot elérő vagy meghaladó testtömegű gyermekek 70‑90%‑ánál érhető el a terápiás tartomány (900‑1500 mikromol/l×perc). A 9 kg alatti gyermekeknél azonban nagyobb variabilitást tapasztaltak, melynek következtében a gyermekek 60%‑ánál volt elérhető a terápiás tartomány (900‑1500 mikromol/l×perc). A 9 kg alatti gyermekek terápiás tartományt el nem elérő 40%‑a esetében az AUC egyenlő arányban oszlott meg a határértékek alatt, illetve felett, tehát 20% volt 900 mikromol/l×perc alatt és 20% 1500 mikromol/l×perc felett, 1 mg/kg dózist követően. Ebben a tekintetben a 9 kg alatti gyermekeknél, főleg a nagyon fiatal gyermekek vagy újszülöttek esetén a buszulfán plazmakoncentrációjának a dózismódosítás érdekében történő monitorozása (terápiás gyógyszerszint‑monitorozás) javíthatja a buszulfán célzott hatásosságát.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések:

Az a tény, hogy a II. fázisú vizsgálatok során minden betegnél sikerült elérni a graft megtapadását, arra utal, hogy az AUC‑céltartományok megfelelőek. A VOD előfordulása nem volt összefüggésben a túlzott expozícióval. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést figyeltek meg a stomatitis és az AUC‑értékek között autológ HPCT‑n áteső betegeknél, valamint a bilirubinszint emelkedése és az AUC‑értékek között az autológ és allogén HPCT‑n áteső betegek összevont elemzése során.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A buszulfán mutagén és klasztogén hatású. A buszulfán mutagénnek bizonyult Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster és árpa esetén. A buszulfán kromoszóma‑elváltozásokat idézett elő in vitro (rágcsáló‑ és humán sejtekben) és in vivo (rágcsálókban és emberben). Orális buszulfán‑kezelésben részesülő betegektől származó sejtekben különféle kromoszóma elváltozásokat figyeltek meg.

A buszulfán olyan vegyületcsoportba tartozik, melyek hatásmechanizmusuk alapján potenciális karcinogének. Humán adatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) a buszulfánt a humán karcinogének közé sorolta. A WHO arra a következtetésre jutott, hogy ok-okozati összefüggés van a buszulfán‑expozíció és a rák között. Állatkísérleti adatok alátámasztják a buszulfán karcinogén potenciálját. Egereknek beadott intravénás buszulfán szignifikánsan növelte a thymus‑ és a petefészekrák előfordulási gyakoriságát.

A buszulfán patkányoknál, egereknél és nyulaknál teratogén hatású. A malformációk és rendellenességek között szerepelnek a musculoskeletalis rendszert érintő jelentős elváltozások, a testsúly és a testméret megnövekedése. Vemhes patkányoknál a buszulfán sterilitást eredményezett mind a hím‑, mind a nőstény ivadékokban, a herékben és a petefészkekben hiányzó csírasejtek miatt. A buszulfán rágcsálókban sterilitást okozott. A buszulfán elpusztította a nőstény patkányok oocytáit, és a hím patkányokban és hörcsögökben sterilitást idézett elő.

A dimetilacetamid (DMA) ismételt dózisai májtoxicitás jeleit idézték elő, elsőként a klinikai enzimek szérumszintjei emelkedtek, amit a májsejtek kórszövettani elváltozásai követtek. Magasabb dózisok májnekrózist válthatnak ki, és egyszeri magas gyógyszerexpozíciókat követően májkárosodás figyelhető meg.

A DMA patkányokban teratogén hatású. A DMA napi 400 mg/kg‑os dózisainak organogenezis alatti alkalmazása jelentős fejlődési rendellenességeket idézett elő. Ezek között szerepeltek a szív és/vagy nagyerek súlyos elváltozásai: közös truncus arteriosus ductus arteriosus nélkül, a truncus pulmonalis és a tüdőartériák coarctatiója, a szív intraventriclaris defektusai. Egyéb gyakori elváltozás volt a szájpadhasadék, anasarca, valamint a csigolyák és bordák elváltozásai. A DMA hím és nőstény rágcsálóknál csökkenti a termékenységet. A gesztáció 4. napján adott egyszeri sc. 2,2 g/kg‑os dózis a vizsgált hörcsögök 100%‑ánál terminálta a vemhességet. Patkányoknál a DMA 450 mg/kg‑os napi dózisa 9 nap után inaktív spermatogenezist okozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dimetilacetamid

makrogol 400.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Busulfan Koanaa beadásához tilos polikarbonátból készült fecskendőt használni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg: 2 év

Hígított oldat:

A kémiai és fizikai stabilitás 5%‑os glükóz vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval végzett hígítást követően bizonyított:

• 8 órán át (beleértve az infúziós időt is) 20 °C ± 5 °C‑on tárolva;

• 12 órán át (beleértve az infúziós időt): 2 ºC–8 ºC‑on tárolva, majd ezt követően 3 órán át 20 °C ± 5 °C‑on tartva.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg a fent leírt körülményeket, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A hígított oldat nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben, teflon borítású klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és narancssárga lepattintható védőkoronggal lezárva.

1 db injekciós üveg dobozban vagy 8 db injekciós üveg gyűjtőcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Busulfan Koanaa elkészítése

A daganatellenes gyógyszerek helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat kell betartani.

Az előkészítés és felhasználás minden lépésénél szigorúan be kell tartani az aszepszis szabályait, lehetőleg vertikális lamináris fülkét használva.

A többi citotoxikus vegyülethez hasonlóan, a buszulfán oldat elkészítése és kezelése során fokozott óvatossággal kell eljárni:

• Kesztyű és védőruházat használata javasolt.

• Ha a koncentrátum vagy a hígított buszulfán oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezik, vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

A hígítandó Busulfan Koanaa és a hígító oldat mennyiségének kiszámítása

Alkalmazás előtt a Busulfan Koanaa-t 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid injekciós oldattal vagy 5%‑os glükóz injekciós oldattal hígítani kell.

A hígító oldat mennyisége a buszulfán térfogatának 10‑szerese kell, hogy legyen, biztosítva ezáltal, hogy a buszulfán végső koncentrációja kb. 0,5 mg/ml maradjon. Például:

A Busulfan Koanaa és az alkalmazandó hígító oldat mennyiségét Y kg testtömegű beteg esetében az alábbiak szerint kell kiszámítani:

• a buszulfán mennyisége:

Y (ttkg) × D (mg/kg)	=	„A” ml hígítandó Busulfan Koanaa
6 (mg/ml)

Y: a beteg testtömege kg‑ban (ttkg)

D: Busulfan Koanaa dózisa (lásd 4.2 pont).

• a hígító oldat mennyisége:

(„A” ml Busulfan Koanaa) × (10) = „B” ml hígító oldat

A végső oldatos infúzió elkészítéséhez hozzá kell adni „A” ml Busulfan Koanaa-t „B” ml hígító oldathoz (9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid injekciós oldat, vagy 5%‑os glükóz injekciós oldat).

Az oldatos infúzió elkészítése

• A Busulfan Koanaa hígítását egészségügyi szakdolgozónak, steril körülmények között kell elvégeznie. Tűvel ellátott, nem polikarbonátból készült fecskendőt használva.

• a kiszámított buszulfán mennyiséget fel kell szívni az injekciós üvegből,

• a fecskendő tartalmát bele kell adagolni az infúziós zsákba (vagy fecskendőbe), amely a kiválasztott hígító oldat kiszámolt mennyiségét már tartalmazza. Mindig a buszulfánt kell a hígító oldathoz adni, és nem fordítva. A buszulfánt tilos infúziós zsákba tenni, ha az nem tartalmazza a 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid injekciós oldatot, vagy az 5%‑os glükóz injekciós oldatot.

• A hígított oldatot többszöri felfordítással alaposan össze kell keverni.

Hígítás után 1 ml oldatos infúzió 0,5 mg buszulfánt tartalmaz.

A hígított buszulfán tiszta, színtelen oldat.

Felhasználási útmutató

Minden egyes infúzió előtt és után mossa át a behelyezett kanült kb. 5 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid injekciós oldattal vagy glükóz (5%) injekciós oldattal.

Tilos a gyógyszermaradékot a gyógyszerbeadó csőbe bemosni, mivel a buszulfán gyors infúzióban történő beadását nem vizsgálták, ezért az ilyen alkalmazása nem javasolt.

Az előírt buszulfán dózis teljes mennyiségét a kondicionáló protokolltól függően 2 vagy 3 óra alatt be kell adni.

Kis mennyiség automata fecskendő alkalmazásával 2 óra alatt adható be. Ebben az esetben kis (0,3‑0,6 ml) töltőtérfogattal rendelkező infúziós szereléket kell használni, amit az aktuális buszulfán‑infúzió beadásának megkezdése előtt fel kell tölteni gyógyszeroldattal, majd át kell mosni 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid injekciós oldattal vagy 5%‑os glükóz injekciós oldattal.

A buszulfánt tilos más intravénás oldattal együtt beadni.

A buszulfán beadásához tilos polikarbonát fecskendőt használni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Koanaa Healthcare GmbH

Fehrgasse 7, A-2401,

Fischamend, Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23793/01 1×10 ml

OGYI-T-23793/02 8×10 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. december 10.