CABAZITAXEL EVER PHARMA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑monohidrátot vagy vízmentes kabazitaxelt tartalmaz 1 ml, oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátumban.

Az oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum 4,5 ml‑es injekciós üvegenként 45 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑monohidrátot vagy vízmentes kabazitaxelt tartalmaz.

Az oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum 5 ml‑es injekciós üvegenként 50 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑monohidrátot vagy vízmentes kabazitaxelt tartalmaz.

Az oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum 6 ml‑es injekciós üvegenként 60 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑monohidrátot vagy vízmentes kabazitaxelt tartalmaz.

A Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz töltetrámérést tartalmaz. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmazó 4,5 ml, 5 ml vagy 6 ml térfogat kinyerhető legyen.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Az oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum 197,5 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

A koncentrátum 888,8 mg etanolt tartalmaz 4,5 ml‑es injekciós üvegenként (19,75 m/V%).

A koncentrátum 987,5 mg etanolt tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként (19,75 m/V%).

A koncentrátum 1 185 mg etanolt tartalmaz 6 ml‑es injekciós üvegenként (19,75 m/V%).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum átlátszó, világossárga, olajos oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cabazitaxel EVER Pharma prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztráció‑rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cabazitaxel EVER Pharma alkalmazása kizárólag a cytotoxicus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentése érdekében a javasolt premedikációt a Cabazitaxel EVER Pharma minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel kell elvégezni, az alábbi intravénás gyógyszerekkel:

• antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy más, ezzel egyenértékű szer),

• kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy más, ezzel egyenértékű szer) és

• H₂-antagonista (ranitidin vagy más, ezzel egyenértékű szer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amit szükség szerint per os vagy intravénásan lehet beadni.

Bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében a kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

A Cabazitaxel EVER Pharma ajánlott adagja 25 mg/m², amit 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, 3 hetente, napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával kiegészítve a kezelés teljes időtartama alatt.

Az adag módosítása

Az adagot módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (a súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for adverse Events – [CTCAE 4.0]) szerint került meghatározásra):

1. táblázat – Kabazitaxellel kezelt betegnél, a mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások

Mellékhatások	Dózismódosítás
A megfelelő, többek között a granulocytakolóniastimuláló-faktorral (G‑CSF) történt kezelés ellenére hosszan (több mint egy hétig) fennálló ≥ 3‑as súlyossági fokozatú neutropenia	A kezelést a > 1500 sejt/mm3 neutrophilszám eléréséig fel kell függeszteni, majd a kabazitaxel adagját 25 mg/m2‑ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.
Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés	A kezelést az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, és addig fel kell függeszteni, amíg a neutrophilszám > 1500 sejt/mm3 nem lesz, majd a kabazitaxel adagját 25 mg/m2‑ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.
≥ 3-as súlyossági fokozatú diarrhoea vagy hosszan fennálló diarrhoea a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is.	A kezelést az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig fel kell függeszteni, majd a kabazitaxel adagját 25 mg/m2‑ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.
≥ 2-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia	A kezelést az állapot javulásáig fel kell függeszteni, majd a kabazitaxel adagját 25 mg/m2‑ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.

Amennyiben a betegeknél 20 mg/m² adag mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is fennáll, akkor megfontolható az adag további, 15 mg/m²‑re történő csökkentése vagy a Cabazitaxel EVER Pharma‑kezelés leállítása. A 20 mg/m²‑nél kisebb adaggal kezelt betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin a normálérték felső határának [Upper Limit of Normal, ULN] > 1 ‑ ≤ 1,5‑szerese vagy a GOT [glutamát-oxálacetát-transzamináz {ASAT}] az ULN > 1,5‑szerese) a kabazitaxel adagját 20 mg/m²‑re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel elővigyázatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin az ULN > 1,5 ‑ ≤ 3‑szorosa) a maximálisan tolerálható dózis (maximum tolerated dose, MTD) 15 mg/m² volt. Amennyiben közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kezelés lehetősége felmerül, a kabazitaxel adagja nem haladhatja meg a 15 mg/m²‑t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.

A kabazitaxel nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (az összbilirubin az ULN > 3‑szorosa) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. A végstádiumú vesebetegségben (kreatinin clearance (CL_CR< 15 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeket állapotuk és a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat miatt körültekintően kell ellátni, és szoros monitorozás alatt kell tartani a kezelés során (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél a kabazitaxel alkalmazásakor nem szükséges speciális dózismódosítás (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Kerülni kell azon gyógyszerek egyidejű alkalmazását, melyek a CYP3A erős induktorai vagy erős inhibitorai. Ha azonban a betegnek egy erős CYP3A‑inhibitor egyidejű alkalmazására van szüksége, megfontolandó a kabazitaxel adagjának 25%‑os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Cabazitaxel EVER Pharma‑nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

A Cabazitaxel EVER Pharma biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A készítmény elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.

A Cabazitaxel EVER Pharma a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

• Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80‑nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• 1500/mm³ alatti neutrophil granulocytaszám.

• Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 3 × ULN).

• Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel infúzió beadásának megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió beadása alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel-infúzió elindítását követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel‑kezelés azonnali felfüggesztése és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A Cabazitaxel EVER Pharma‑kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelő-szuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően, a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kezelése érdekében G‑CSF profilaxisban részesülhetnek. Megfontolandó az elsődleges G‑CSF-profilaxis azoknál a betegeknél, akik klinikai jellemzőik alapján a nagy kockázatú csoportba tartoznak (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G‑CSF-profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel végzett monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így az adag módosítható, amennyiben szükséges.

Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont).

A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulocyták száma ismét eléri a ≥ 1500/mm³ szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, neutropeniával vagy a nélkül jelentkező hasmenés, a súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációit jelezhetik, melyeket azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell. Szükségessé válhat a kabazitaxel‑kezelés elhalasztása vagy leállítása.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek kabazitaxel‑kezelést követően hasmenést tapasztalnak, kezelésükhöz a hasmenés ellen általánosan használt készítményeket lehet alkalmazni. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik korábban hasi, kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérumelektrolit-szintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés felfüggesztése vagy az adag csökkentése válhat szükségessé ≥ 3-as súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan használt antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

Gastrointestinalis (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, thrombocytaaggregáció- vagy véralvadásgátló‑kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknek az anamnézisében már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gastrointestinalis megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.

Perifériás neuropathia

A kabazitaxel‑kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel‑kezelés alatt álló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetei jelentkeznek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig fel kell függeszteni. A kabazitaxel adagját 25 mg/m²‑ről 20 mg/m²‑re kell csökkenteni, > 2-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel‑kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel‑kezelés megkezdése előtt, és ha a beteg vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatja, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokritértéket. A 100 g/l‑nél alacsonyabb haemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be. Veseelégtelenség eseteit, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Amennyiben ez előfordul, megfelelő intézkedéseket kell tenni a kiváltó ok azonosítására, és a beteget intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel‑kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérumkreatinin-szintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A kabazitaxel-kezelést le kell állítani a vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 szerinti 3‑as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén.

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumoniáról/pneumonitisről és interstitialis tüdőbetegségről számoltak be, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel‑kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel‑kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokról , leggyakrabban tachycardiáról és pitvarfibrillációról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek (> 65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

A Cabazitaxel EVER Pharma‑kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin: > 3 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin: > 1 – ≤ 1,5 × ULN vagy GOT (AST) > 1,5 × ULN) az adagot módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

Együttes alkalmazása erős CYP3A‑inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazma-koncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A‑inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, gondosan figyelni kell a toxicitás jeleinek észlelése érdekében és meg kell fontolni a kabazitaxel adagjának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazása erős CYP3A‑induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Segédanyagok:

Ez a készítmény 197,5 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

4,5 ml‑es injekciós üveg

Ez a készítmény 888,8 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 4,5 milliliterében található alkoholmennyiség 22,5 ml sörnek vagy 9,4 ml bornak felel meg.

5 ml‑es injekciós üveg

Ez a készítmény 987,5 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 5 milliliterében található alkoholmennyiség 25 ml sörnek vagy 10,4 ml bornak felel meg.

6 ml‑es injekciós üveg

Ez a készítmény 1185 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 6 milliliterében található alkoholmennyiség 30 ml sörnek vagy 12,5 ml bornak felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren keresztül metabolizálódik (80‑90%) (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Egy erős CYP3A‑inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%‑os csökkenését eredményezte, ami az AUC-érték 25%‑os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A‑inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma-koncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A‑inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét.

CYP3A-induktorok

Egy erős CYP3A‑induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%‑os emelkedését eredményezte, ami az AUC-érték 17%‑os csökkenésének felel meg.

Ezért az erős CYP3A‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma-koncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül, a betegnek a közönséges orbáncfüvet tartalmazó orális készítmények alkalmazását is kerülnie kell.

Organikus anion transzporter peptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikus anion transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1‑szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartán, repaglinid), főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1‑szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Súlyos vagy végzetes fertőzéseket okozhat, ha kemoterápiás szerek alkalmazása miatt immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő‑attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel‑kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő‑attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más cytotoxicus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel‑expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A kabazitaxelt nem szabad alkalmazni a szoptatás időszaka alatt.

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt semmilyen funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A férfi ivarsejtekre gyakorolt potenciális hatások és az ondóváladékon keresztül történő, potenciális expozíció miatt a kabazitaxel‑kezelésben részesülő férfiak számára hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó kabazitaxel‑kezelést követő 6 hónapon át. Az ondóváladékon keresztül történő, potenciális expozíció miatt a kabazitaxel‑kezelésben részesülő férfiaknak a kezelés teljes ideje alatt meg kell akadályozniuk, hogy ejakulátumuk másokkal kontaktusba kerüljön. A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD) a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték összesen 1092, kasztráció‑rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m² dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 cikluson át (medián érték) kapták a kabazitaxel‑kezelést.

A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulási gyakoriságokat az alábbiakban és a táblázatos listában mutatjuk be.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%‑ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kezelést a mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg a (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,8%; CARD: 19,8%) kabazitaxelt kapó betegek. A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel‑kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az összesített elemzésből (n = 1092) jelentett mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel‑kezelés során

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Mindegyik súlyossági fokozat n (%)			> 3‑as súlyossági fokozat n(%)
		Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Neutropeniás fertőzés/szepszis*		48 (4,4)		42 (3,8)
	Szeptikus sokk			10 (0,9)	10 (0,9)
	Szepszis		13 (1,2)		13 (1,2)
	Cellulitis			8 (0,7)	3 (0,3)
	Húgyúti fertőzések		103 (9,4)		19 (1,7)
	Influenza		22 (2,0)		0
	Cystitis		22 (2,0)		2 (0,2)
	Felsőlégúti fertőzés		23 (2,1)		0
	Herpes zoster		14 (1,3)		0
	Candidiasis		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropeniaa*	950 (87,9)			790 (73,1)
	Anaemia a	1073 (99,0)			130 (12,0)
	Leukopeniaa	1008 (93,0)			645 (59,5)
	Thrombocytopeniaa	478 (44,1)			44 (4,1)
	Lázas neutropenia		87 (8,0)		87 (8,0)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység			7 (0,6)	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy	192 (17,6)			11 (1,0)
	Dehidráció		27 (2,5)		11 (1,0)
	Hyperglykaemia		11 (1,0)		7 (0,6)
	Hypokalaemia			8 (0,7)	2 (0,2)
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság		45 (4,1)		0
	Szorongás		13 (1,2)		0
	Zavart állapot		12 (1,1)		2 (0,2)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia		64 (5,9)		0
	Ízérzés zavara		56 (5,1)		0
	Perifériás neuropathia		40 (3,7)		2 (0,2)
	Perifériás szenzoros neuropathia		89 (8,2)		6 (0,5)
	Polyneuropathia			9 (0,8)	2 (0,2)
	Szédülés		63 (5,8)		0
	Fejfájás		56 (5,1)		1 (< 0,1)
	Paraesthesia		46 (4,2)		0
	Letargia		15 (1,4)		1 (< 0,1)
	Hypaesthesia		18 (1,6)		1 (< 0,1)
	Ischias			9 (0,8)	1 (< 0,1)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Conjunctivitis		11 (1,0)		0
	Fokozott könnyelválasztás		22 (2,0)		0
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus			7 (0,6)	0
	Vertigo		15 (1,4)		1 (< 0,1)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*	Pitvarfibrilláció		14 (1,3)		5 (0,5)
	Tachycardia		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio		38 (3,5)		5 (0,5)
	Mélyvénás thrombosis		12 (1,1)		9 (0,8)
	Hypertensio		29 (2,7)		12 (1,1)
	Orthostaticus hypotensio			6 (0,5)	1 (< 0,1)
	Hőhullámok		23 (2,1)		1 (< 0,1)
	Kipirulás			9 (0,8)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe		97 (8,9)		9 (0,8)
	Köhögés		79 (7,2)		0
	Oropharyngealis fájdalom		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Pneumonia		26 (2,4)		16 (1,5)
	Tüdőembólia		30 (2,7)		23 (2,1)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	460 (42,1)			51 (4,7)
	Hányinger	347 (31,8)			14 (1,3)
	Hányás	207 (19,0)			14 (1,3)
	Székrekedés	202 (18,5)			8 (0,7)
	Hasi fájdalom		105 (9,6)		15 (1,4)
	Emésztési zavarok		53 (4,9)		0
	Gyomortáji fájdalom		46 (4,2)		1 (< 0,1)
	Aranyeres csomók		22 (2,0)		0
	Gastroesophagealis refluxbetegség		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Rectalis vérzés		14 (1,3)		4 (0,4)
	Szájszárazság		19 (1,7)		2 (0,2)
	Haspuffadás		14 (1,3)		1 (< 0,1)
	Stomatitis		46 (4,2)		2 (0,2)
	Ileus*			7 (0,6)	5 (0,5)
	Gastritis			10 (0,9)	0
	Colitis*			10 (0,9)	5 (0,5)
	Gastrointestinalis perforatio			3 (0,3)	1 (< 0,1)
	Gastrointestinalis vérzés			2 (0,2)	1 (< 0,1)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia		80 (7,3)		0
	Száraz bőr		23 (2,1)		0
	Erythema			8 (0,7)	0
	Köröm-rendellenesség		18 (1,6)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájdalom	166 (15,2)			24 (2,2)
	Ízületi fájdalom		88 (8,1)		9 (0,8)
	Végtagfájdalom		76 (7,0)		9 (0,8)
	Izomgörcsök		51 (4,7)		0
	Izomfájdalom		40 (3,7)		2 (0,2)
	Vázizom eredetű mellkasi fájdalom		34 (3,1)		3 (0,3)
	Izomgyengeség		31 (2,8)		1 (0,2)
	A bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma		17 (1,6)		5 (0,5)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség		21 (1,9)		14 (1,3)
	Veseelégtelenség			8 (0,7)	6 (0,5)
	Dysuria		52 (4,8)		0
	Vesekólika		14 (1,3)		2 (0,2)
	Haematuria	205 (18,8)			33 (3,0)
	Pollakisuria		26 (2,4)		2 (0,2)
	Hydronephrosis		25 (2,3)		13 (1,2)
	Vizeletretenció		36 (3,3)		4 (0,4)
	Vizelettartási zavarok		22 (2,0)		0
	Húgyvezeték-elzáródás			8 (0,7)	6 (0,5)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Kismedencei fájdalom		20 (1,8)		5 (0,5)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	333 (30,5)			42 (3,8)
	Gyengeség	227 (20,8)			32 (2,9)
	Láz		90 (8,2)		5 (0,5)
	Perifériás oedema		96 (8,8)		2 (0,2)
	Nyálkahártya gyulladások		23 (2,1)		1 (< 0,1)
	Fájdalom		36 (3,3)		7 (0,6)
	Mellkasi fájdalom		11 (1,0)		2 (0,2)
	Oedema			8 (0,7)	1 (< 0,1)
	Hidegrázás		12 (1,1)		0
	Rossz közérzet		21 (1,9)		0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömegcsökkenés		81 (7,4)		0
	Emelkedett GOT-szint		13 (1,2)		1 (< 0,1)
	Transzaminázok szintjének emelkedése			7 (0,6)	1 (< 0,1)

^a laboratóriumi értékek alapján

* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események

A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A laboratóriumi adatok alapján a ≥ 3-as súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. A G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥ 3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8,6% között változott.

A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%‑ánál, míg az egyéb betegek 12,8%‑ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák

Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%‑ánál jelentettek, közülük 1,1%‑nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálók szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az összesített elemzések alapján a haematuria – valamennyi súlyossági fokozat – gyakorisága 25 mg/m² adag mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az esetek felében az értékelést zavaró okokat azonosítottak, (amennyiben dokumentálták), mint például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés.

Egyéb laboratóriumi eltérések

Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3‑as súlyossági fokozatú anaemia, az emelkedett GOT-, GPT- és bilirubinérték előfordulása rendre 12,0%, 1,3%, 1,0%, and 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumonia/pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők

lásd 4.2 pont

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m²‑es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%‑kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása is 5%‑kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%‑kal, az utóbbi pedig 4%‑kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-, bélrendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G‑CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel‑érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztráció‑rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS, amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén (PSA) progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%‑os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%‑os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA‑szintjének legalább 50%‑kal való csökkenése), a fájdalom progressziója [ezt a McGill–Melzack-féle kérdőív PPI (Present Pain Intesity) fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapítási pontrendszer (Analgesic Score, AS) segítségével értékelték] és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI‑hez képest a fájdalomcsillapítási pontszám [AS] növekedése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%‑kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS‑hoz képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel‑terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban, 3 hetente, intravénásan, 12 mg/m² dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztráció‑rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA‑érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0‑2‑es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocytaszám > 1500/mm³, thrombocytaszám > 100 000/mm³, haemoglobinszint > 100 g/l, kreatininszint < 1,5 × ULN, összbilirubinszint < 1 × ULN, GOT és GPT < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepelt vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás álltak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfiai tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszt és az ECOG‑teljesítménystátuszt (0‑2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel‑csoportban az átlagos életkor 68 év volt (46–92 év közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér bőrű, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% fekete bőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a kabazitaxel‑csoportban és 4 a mitoxantron‑csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel‑csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban.

A teljes túlélési idő szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel‑csoportban, mint a mitoxantron‑csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%‑kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m² kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel‑karon, 30 beteg a mitoxantron‑karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%‑os CI] 0,96 [0,49–1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztráció‑rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

	kabazitaxel + prednizon n = 378	mitoxantron + prednizon (n = 377)
Teljes túlélés
Elhalálozott betegek száma (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Túlélés (medián érték) (hónap) (95%‑os CI)	15,1 (14,1–16,3)	12,7 (11,6–13,7)
Relatív hazárd (HR)1 (95%-os CI)	0,70 (0,59–0,83)
p‑érték	<0,0001

¹ A Cox-modell segítségével becsült HR; az 1-nél kisebb kockázati arány érték a kabazitaxel előnyét jelzi.

A kabazitaxel‑karon a mitoxantron‑karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4‑3,0) hónap vs. 1,4 (1,4‑1,7), HR (95%‑os CI) 0,74 (0,64‑0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel‑karon a 14,4%‑os (95%‑os CI: 9,6‑19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%‑kal összehasonlítva (95%‑os CI: 1,6‑7,2), p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel‑karon 6,4 hónap alatt (95%‑os CI: 5,1‑7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron‑karon 3,1 hónap alatt (95%‑os CI: 2,2‑4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%‑os CI: 0,63‑0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel‑karon 39,2%‑os volt a PSA válasz (95%‑os CI: 33,9‑44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%‑os válasszal szemben (95%‑os CI: 13,7‑22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.

Egy non‑inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztráció‑rezisztens, metasztatizáló, prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó protokollal kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m² (n = 602) vagy 20 mg/m² kabazitaxel adagra (n = 598). A teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m²‑es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m²-es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat). A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m²-es dózissal kezelt kabazitaxel‑csoportban (42,9%) a 20 mg/m²-es dózissal kezelt kabazitaxel‑csoporthoz képest (29,5%). A PSA-progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m²‑es adaggal kezelteknél, mint a 25 mg/m²‑es adaggal kezelteknél (HR 1,195; 95%‑os CI:  1,025 ‑ 1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom progressziója, és a FACT‑P [Functional Assessment of Carcinoma Therapy‑Prostate] 4 alkategóriája) tekintetében.

4. táblázat – Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon (Beválasztás szerinti elemzés) – elsődleges hatásossági végpont

	CBZ20+PRED n = 598	CBZ25+PRED n = 602
Teljes túlélés
Halálesetek száma, n (%)	497 (83,1%)	501 (83,2%)
Túlélés (medián érték) (95%‑os CI) (hónapok)	13,4 (12,19 – 14,88)	14,5 (13,47 – 15,28)
Relatív hazárda
CBZ25+PRED képest	1,024	-
1‑oldalas 98,89%‑os UCI	1,184	-
1‑oldalas 95%‑os LCI	0,922	-

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednizon/Prednizolon

CI=konfidencia intervallum, LCI=konfidencia intervallum alsó hatérértéke, UCI=konfidencia intervallum felső hatérértéke

^a Relatív hazárd becslése a Cox‑féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1‑nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m²-es dózisú kabazitaxel-kezelésnek a 25 mg/m²-es dózisú kabazitaxel-kezeléshez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m²-es dózisú kabazitaxel-kezelés EFC11785 klinikai vizsgálatában észlelt biztonságossági profilja minőségi és mennyiségi mutatók alapján hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m²‑es adagjának jobb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon

	CBZ20+PRED n=580	CBZ25+PRED n=595
Kezelési ciklusok száma (medián érték)/ a kezelések időtartama (medián érték)	6/18 hét	7/21 hét
Csökkentett adagot kapó betegek száma n (%)	20‑ról 15 mg/m2‑re: 58 (10,0%) 15‑ről 12 mg/m2‑re: 9 (1,6%)	25‑ről 20 mg/m2‑re: 128 (21,5%) 20‑ról 15 mg/m2‑re: 19 (3,2%) 15‑ről 12 mg/m2‑re: 1 (0,2%)
Minden súlyossági fokú mellékhatásoka (%)
Hasmenés	30,7	39,8
Hányinger	24,5	32,1
Fáradtság	24,7	27,1
Haematuria	14,1	20,8
Asthenia	15,3	19,7
Étvágycsökkenés	13,1	18,5
Hányás	14,5	18,2
Székrekedés	17,6	18,0
Hátfájás	11,0	13,9
Klinikai neutropenia	3,1	10,9
Húgyúti fertőzés	6,9	10,8
Perifériás szenzoros neuropathia	6,6	10,6
Dysgeusia	7,1	10,6
≥ 3-as súlyossági fokú mellékhatásokb (%)
Klinikai neutropenia	2,4	9,6
Lázas neutropenia	2,1	9,2
Haematologiai eltérésekc (%)
≥ 3-as súlyossági fokú neutropenia	41,8	73,3
≥ 3-as súlyossági fokú anaemia	9,9	13,7
≥ 3-as súlyossági fokú thrombocytopenia	2,6	4,2

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednizon/Prednizolon

^a A 10%‑nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

^b 5%‑nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3 súlyossági fokú mellékhatások

^c Laboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, multinacionális, randomizált, aktívkontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD vizsgálat) 255, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában (mCRPC) szenvedő olyan betegeket randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m² kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta 10 mg prednizont/prednizolont (n = 129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n = 126). A 2. Prosztatarák Munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA válasz és a tumorválasz.

A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%‑ának ECOG teljesítmény státusza 0-1 volt, medián Gleason pontszáma pedig 8. A betegek 61%‑a kapott korábban androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%‑kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

	Cabazitaxel + prednizon/prednizolon + G-CSF n = 129	Androgén-receptort célzó kezelés: abirateron + prednizon/prednizolon vagy enzalutamid n = 126
Az események száma a zárás (cut-off) időpontjában (%)	95 (73,6%)	101 (80,2%)
Medián rPFS (hónap) (95%‑os CI)	8.0 (5,7‑9,2)	3,7 (2,8‑5,1)
Relatív hazárd (RH) (95%‑os CI)	0,54 (0,40‑0,73)
p-érték1	<0,0001

¹stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05

2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbével ábrázolva (ITT populáció)

A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%‑os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%‑os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel statisztikailag jobb volt az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfavédett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel karon versus 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,64, 95%‑os CI: 0,46-0,89; p = 0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel karon versus 2,7 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,52; 95%‑os CI: 0,40-0,68), a megerősített PSA választ (36,3% a kabazitaxel karon versus 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p = 0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel karon versus 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p = 0,004).

A 25 mg/m² adagban alkalmazott kabazitaxel megfigyelt biztonságossági profilja a CARD vizsgálatban összességében hasonló volt a TROPIC és PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profiljához (lásd 4.8 pont). A ≥ 3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel karon és 46,0% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. A ≥ 3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitaxel karon és 37,1% volt az androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegek nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel karon és 8,1% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. Annak az incidenciája, hogy a betegeknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel karon és 10,5% volt az androgén-receptort célzó kezelési karon.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostata carcinoma indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A kabazitaxel‑kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermeknél és serdülőnél (4 – 18 évesek a vizsgálat I. fázisában, és 3 – 16 év közöttiek a vizsgálat II. fázisában) értékelték. A II. fázis nem bizonyította a monoterápiában, 30 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) és high grade gliomában (high grade glioma, HGG) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlő carcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostata carcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10-30 mg/m² adagban kabazitaxel‑kezelésben részesültek.

Felszívódás

25 mg/m² kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata carcinomás betegeknél (n = 67) a C_max 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (T_max). Az átlagos AUC 991 ng•h/ml volt (CV 34%).

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10-30 mg/m² adagokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

A megoszlási térfogat (V_ss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m² egy 1,84 m² medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89–92% volt, és 50 000 ng/ml‑ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90–0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A‑izoenzim által (80‑90%‑ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O-demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%‑áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai.

Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m² dózisban, egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolám, egy CYP3A kontroll‑szubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP‑enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9 és CYP3A szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7‑hidroxi-warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog‑rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kation transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15‑szörösénél gátolta a P‑glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus anion transzport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol‑17‑béta‑glükuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5‑szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m² adagnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1‑transzporterekkel, főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A [¹⁴C]‑kabazitaxel 25 mg/m² adagjának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott adag mintegy 80%‑a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott adag 76%‑a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott adagnak kevesebb mint 4%‑át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).

A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma‑clearance‑t (26,4 l/h/m² egy 1,84 m² medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 70 betegnél, akik 65 éves és annál idősebbek voltak (57 beteg 65 ‑ 75 év között és 13 beteg 75 év felett), az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A Cabazitaxel EVER Pharma biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás:

A kabazitaxel elsősorban hepatikus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1 ‑ ≤ 1,5 × ULN vagy GOT > 1,5 × ULN) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 ‑ ≤ 3,0 ×  ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m² illetve 15 mg/m² volt a két csoportban.

Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN), 39%‑os clearance‑csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel adagját csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A Cabazitaxel EVER Pharma ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (az adag 2,3%‑a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14, közepes fokú vesekárosodásban (30-50 ml/perc kreatinin‑clearance) és 59, enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin‑clearance) szenvedett, az enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális vesefunkciójú (8 beteg), valamint közepes fokú (8 beteg) vagy súlyos (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m² kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatok során nem, de patkányokban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsuláris lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségek. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszóma aberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát) és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleus képződést. Mindazonáltal ezek a genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulin depolimerizáció gátlása) és megfigyelték más, ugyanezen farmakológiai hatással rendelkező készítményeknél is.

A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák (tubuli seminiferi) atrophiáját figyelték meg patkányokban, és a herék degenerációját (minimális epithelialis sejt necrosis a mellékherében) kutyákban. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns adagban kaptak kabazitaxelt.

A 6–17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányokban a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetális toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testtömeg formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns adagban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányokban átjutott a placentán.

Patkányokban a kabazitaxel és metabolitjai az alkalmazott adag legfelejbb 1,5%-ának megfelelő mennyiségben, 24 órán át választódnak ki az anyatejbe.

A környezeti ártalmak értékelése (Environmental Risk Assessment, ERA)

A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd 6.6 pontot a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80

Vízmentes etanol

Makrogol

Citromsav

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatóak PVC infúziós zsákok vagy palackok vagy poliuretán infúziós szerelékek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az injekciós üveg felbontása előtt

3 év

Az injekciós üveg felbontása után

Több adagos injekciós üvegek: az oldat kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felbontást követően 25 °C-on tárolva 28 napon át igazolt. A Cabazitaxel EVER Pharma több adagban történő felhasználásra alkalmas.

Hígítást követően, az infúziós zsákban vagy üvegben

Az infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on tárolva 48 órán át (beleszámítva az 1 órás infúziós időt), hűtőszekrényben tárolva 14 napon át igazolt (beleszámítva az 1 órás infúziós időt).

Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami általános esetben nem lehet hosszabb 24 óránál, 25 °C-on, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Nem fagyasztható!

A gyógyszer felbontása és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy csomagban egy darab, oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg található.

Átlátszó injekciós üveg, szürke brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag lepattintható fedéllel lezárva.

Kiszerelések: 1 × 4,5 ml (45 mg)

1 × 5 ml (50 mg)

1 × 6 ml 60 mg)

Az injekciós üveg védőhüvelyben vagy nélküle kerülhet forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Cabazitaxel EVER Pharma elkészítése és adagolása csak cytotoxicus szerek kezelésére kiképzett személyzet által végezhető. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a Cabazitaxel EVER Pharma oldatok kezelése és elkészítése során is óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a Cabazitaxel EVER Pharma az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Ezt a TELJES bekezdést figyelmesen olvassa el. A Cabazitaxel EVER Pharma‑t beadás előtt EGYSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.

A következő hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.

Az előírt adag beadásához több injekciós üveg koncentrátumra is szükség lehet.

Hígítás az infúzió elkészítéséhez

1. lépés: Aszeptikus módon szívja fel a szükséges mennyiségű koncentrátumot (10 mg/ml kabazitaxel) egy beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendővel. Példaként, egy 45 mg‑os Cabazitaxel EVER Pharma adaghoz 4,5 ml koncentrátum szükséges.

A Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz töltetrámérést tartalmaz. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a 10 ml/ml kabazitaxelt tartalmazó 4,5 ml, 5 ml vagy 6 ml térfogat kinyerhető legyen.

2. lépés: Fecskendezze a koncentrátumot egy 5%‑os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium‑klorid infúziós oldatot tartalmazó steril, PVC‑mentes infúziós tartályba. Az infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lennie.

3. lépés: Húzza ki a fecskendőt, majd az infúziós zsák vagy üveg tartalmát kézzel, billegető mozdulatokkal keverje össze.

4. lépés: Mint minden parenterális készítményt, az elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az oldatot tilos felhasználni, és meg kell semmisíteni.

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ugyanakkor a felhasználásig eltelt idő hosszabb is lehet, a 6.3 pontban meghatározott körülmények között.

A Cabazitaxel EVER Pharma elkészítéséhez és beadásához ne alkalmazzon PVC infúziós tartályt vagy poliuretán infúziós szereléket.

A Cabazitaxel EVER Pharma a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

EVER Valinjet GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23737/01 1 × 45 mg/4,5 ml, injekciós üveg védőhüvelyben

OGYI-T-23737/02 1 × 45 mg/4,5 ml, injekciós üveg védőhüvely nélkül

OGYI-T-23737/03 1 × 50 mg/5 ml, injekciós üveg védőhüvelyben

OGYI-T-23737/04 1 × 50 mg/5 ml, injekciós üveg védőhüvely nélkül

OGYI-T-23737/05 1 × 60 mg/6 ml, injekciós üveg védőhüvelyben

OGYI-T-23737/06 1 × 60 mg/6 ml, injekciós üveg védőhüvely nélkül

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 20.