1. A GYÓGYSZER NEVE

Cabazitaxel Teva 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑etil-acetátot tartalmaz milliliterenként.

60 mg kabazitaxelnek megfelelő kabazitaxel‑etil-acetátot tartalmaz

Ismert hatású segédanyag(ok)

182 mg etanolt tartalmaz milliliterenként.

1092 mg (23 V/V%) etanolt tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

A koncentrátum steril, átlátszó, világossárga, olajos oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Cabazitaxel Teva prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

2. Adagolás és alkalmazás

A Cabazitaxel Teva kizárólag a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt adható. A súlyos túlérzékenységi reakciók, úgymint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).

Premedikáció

A túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentése érdekében a javasolt premedikációt a Cabazitaxel Teva minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel kell elvégezni, az alábbi intravénás gyógyszerekkel:

• antihisztamin (5 mg dexklorfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy más, ezzel egyenértékű szer),

• kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy más, ezzel egyenértékű szer) és

• H₂-antagonista (ranitidin vagy más, ezzel egyenértékű szer) (lásd 4.4 pont).

Antiemetikus profilaxis javasolt, amit szükség szerint per os vagy intravénásan lehet beadni.

Bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében a kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Adagolás

A Cabazitaxel Teva ajánlott adagja 25 mg/m², amit 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, 3 hetente, napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával kiegészítve a kezelés teljes időtartama alatt.

Dózismódosítás

A dózist módosítani kell, ha a beteg a következő mellékhatásokat tapasztalja (a fokozatok a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for adverse Events – CTCAE 4.0]) szerint kerültek meghatározásra):

1. táblázat – A mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások a kabazitaxellel kezelt betegnél.

Mellékhatások	Dózismódosítás
A megfelelő, többek között a granulocyta-kolóniastimuláló-faktor-kezelés (G-CSF) ellenére hosszan (több mint egy hétig) fennálló, ≥ 3-as súlyossági fokozatú neutropenia.	A kezelést késleltetni kell a > 1500 sejt/mm3 neutrophilszám eléréséig, majd a kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.
Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés	A kezelést késleltetni kell az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, illetve amíg a neutrophilszám > 1500 sejt/mm3 lesz, majd a kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2‑re kell csökkenteni.
≥ 3-as súlyossági fokozatú hasmenés vagy hosszan fennálló hasmenés a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is.	A kezelést el kell halasztani az állapot javulásáig vagy a mellékhatás megszűnéséig, majd a kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni.
≥ 2-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia	A kezelést el kell halasztani az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni.

Amennyiben a betegek a 20 mg/m² dózis mellett továbbra is tapasztalják ezen reakciók bármelyikét, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m²-re csökkentése vagy a Cabazitaxel Teva-kezelés leállítása. A 20 mg/m²-nél alacsonyabb dózissal kezelt betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin a normálérték felső határának [Upper Limit of Normal, ULN] > 1‑ ≤ 1,5‑szerese vagy a GOT (ASAT) az ULN ≥ 1,5-szerese), a kabazitaxel dózisát 20 mg/m²-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel elővigyázatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin az ULN > 1,5 ‑ ≤ 3‑szorosa) a maximálisan tolerálható dózis (maximum tolerated dose, MTD) 15 mg/m² volt. Amennyiben közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kezelés lehetősége felmerül, a kabazitaxel adagja nem haladhatja meg a 15 mg/m²-t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.

A Cabazitaxel Teva nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (az összbilirubin az ULN > 3-szorosa) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. A végstádiumú vesebetegségben (kreatinin clearance (CL_CR < 15 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeket állapotuk és a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat miatt körültekintően kell ellátni, és szoros monitorozás alatt kell tartani a kezelés során (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél a kabazitaxel alkalmazásakor nem szükséges speciális dózismódosítás (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Kerülni kell azon gyógyszerek egyidejű alkalmazását, melyek a CYP3A erős induktorai vagy erős inhibitorai. Ha azonban a betegnek egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazására van szüksége, megfontolandó a kabazitaxel adagjának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Cabazitaxel Teva-nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A készítmény elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Nem alkalmazhatók PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.

A Cabazitaxel Teva a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

3. Ellenjavallatok

• Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• 1500/mm³ alatti neutrophilszám.

• Súlyos májkárosodás (összbilirubin >3 × ULN).

• Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A kabazitaxel-infúzió beadásának megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).

A túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió beadása alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel-infúzió elindítását követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges háttérkörülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotonia és bronchospasmus. A súlyos túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel-kezelés azonnali felfüggesztését és megfelelő terápia alkalmazása teszik szükségessé. A Cabazitaxel Teva-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).

Csontvelő-szuppresszió

Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”).

A neutropenia kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően, a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kezelése érdekében G-CSF-profilaxisban részesülhetnek. Megfontolandó az elsődleges G-CSF-profilaxis azoknál a betegeknél, akik klinikai jellemzőik alapján a nagy kockázatú csoportba tartoznak (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G‑CSF-profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel végzett monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges.

Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulocyták száma ismét eléri a ≥ 1500/mm³ szintet (lásd 4.3 pont).

Emésztőrendszeri zavarok

Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, neutropeniával vagy a nélkül jelentkező hasmenés, a súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációit jelezhetik, melyeket azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell. Szükségessé válhat a kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása.

Hányinger, hányás, hasmenés és a dehidráció kockázata

Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, kezelésükhöz a hasmenés ellen általánosan használt készítményeket lehet alkalmazni. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordulhat elő olyan betegeknél, akik korábban hasi, kismedencei besugárzást kaptak. A dehidráció gyakoribb a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérumelektrolit-szintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé a ≥ 3-as súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan használt antiemetikumokkal kezelhetők.

Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata

A kabazitaxellel kezelt betegeknél beszámoltak gastrointestinalis (GI) vérzésről és perforációról, ileusról, colitisről, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is (lásd 4.8 pont). Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, thrombocytaaggregáció- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknek anamnézisében már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gastrointestinalis megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.

Perifériás neuropathia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel‑kezelés alatt álló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tüneteik jelentkeznek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel adagját 25 mg/m²-ről 20 mg/m²-re kell csökkenteni, > 2-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).

Anaemia

A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek anaemiát (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel‑kezelés megkezdése előtt és ha a beteg vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatja, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokrit-értéket. A 100 g/l-nél alacsonyabb haemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.

Veseelégtelenség kockázata

Beszámoltak sepsissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről. Veseelégtelenség eseteit, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Amennyiben ez előfordul, megfelelő intézkedéseket kell tenni a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.

A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérumkreatinin-szintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A kabazitaxel-kezelést le kell állítani a vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén.

Légzőrendszeri rendellenességek

Beszámoltak interstitialis pneumoniáról/pneumonitisről és interstitialis tüdőbetegségről, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).

Amennyiben új vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelésben részesíteni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.

A szívritmuszavarok kockázata

Szívritmuszavarokról, leggyakrabban tachycardiáról és pitvarfibrillációról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

A Cabazitaxel Teva-kezelés ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 3 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 – ≤ 1,5 × ULN vagy GOT (ASAT) > 1,5 × ULN) az adagot módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Interakciók

Együttes alkalmazás erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral együttes alkalmazás nem kerülhető el, gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit és meg kell fontolni a kabazitaxel adagjának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Segédanyagok:

Etanol

A Cabazitaxel Teva koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként 182 mg etanolt tartalmaz.

Ez a gyógyszer minden, 6 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben 1092 mg, 23 térfogatszázaléknak megfelelő alkoholt (etanol) tartalmaz. A gyógyszer 6 milliliterében lévő mennyiség 27,6 ml sörnek, illetve 11,04 ml bornak felel meg.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A-rendszeren keresztül metabolizálódik (80‑90%) (lásd 5.2 pont).

CYP3A-inhibitorok

Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét.

CYP3A-induktorok

Az erős CYP3A-induktor rifampicin (600 mg naponta egyszer) kabazitaxel egyidejű ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) kerülendő az együttes alkalmazás, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek az orbáncfű orális alkalmazásától is tartózkodniuk kell.

Organikus anion transzporter peptid 1B1 (OATP1B1)

In vitro a kabazitaxel az organikus anion transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Fennáll az OATP1B1-szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartan, repaglinid) létrejövő interakció kockázata, főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.

Védőoltások

Súlyos vagy végzetes fertőzéseket okozhat, ha kemoterápiás szerekkel immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.

Etanol

A gyógyszer 25 mg/m², vagyis 45 mg (4,5 ml) dózisának beadása egy 70 kg testtömegű, felnőtt embernél, 11,7 mg/ttkg etanolexpozíciót idéz elő, ami a vér alkoholkoncentrációjának körülbelül 1,95 mg/100 ml-es emelkedését okozza.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben az anyára nézve toxikus dózisoknál reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.

A kabazitaxel alkalmazása nem ajánlott a terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Cabazitaxel Teva-t nem szabad alkalmazni a szoptatás időszaka alatt.

Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel bármilyen, a termékenységre gyakorolt funkcionális hatás nélkül befolyásolta a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerét (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, fertilitásra gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A férfi ivarsejtekre gyakorolt potenciális hatások és az ondóváladékon keresztül történő, potenciális expozíció miatt a kabazitaxel-kezelésben részesülő férfiak számára hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó kabazitaxel-kezelést követő 6 hónapon át. Az ondóváladékon keresztül történő, potenciális expozíció miatt a kabazitaxel-kezelésben részesülő férfiaknak a kezelés teljes ideje alatt meg kell akadályozniuk, hogy ejakulátumuk másokkal kontaktusba kerüljön. A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

6. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát egy randomizált, nyílt, kontrollos, III. fázisú vizsgálat során értékelték, 371, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő beteg bevonásával, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m² dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6 cikluson át (medián érték) kapták a kabazitaxel-kezelést.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló (≥ 10%) mellékhatás az anaemia (97,3%), a leukopenia (95,7%), a neutropenia (93,5%), a thrombocytopenia (47,4%) és a hasmenés (46,6%) volt. A kabazitaxel-csoportban leggyakrabban (≥ 5%) jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás a neutropenia (81,7%), a leukopenia (68,2%), az anaemia (10,5%), a lázas neutropenia (7,5%), a hasmenés (6,2%) volt.

A mellékhatások miatt 68, kabazitaxel-kezelésben részesülő betegnél (18,3%) állították le a kezelést. A kabazitaxel-kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <-1/100); ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A TROPIC vizsgálatban (n = 371) jelentett mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Mindegyik súlyossági fokozat n (%)		≥3-as súlyossági fokozat n (%)
		Nagyon gyakori	Gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Szeptikus sokk		4 (1,1)	4 (1,1)
Sepsis		4 (1,1)	4 (1,1)
Cellulitis		6 (1,6)	2 (0,5)
Húgyúti fertőzések		27 (7,3)	4 (1,1)
Influenza		11 (3)	0
Cystitis		10 (2,7)	1 (0,3)
Felső légúti fertőzések		10 (2,7)	0
Herpes zoster		5 (1,3)	0
Candidiasis		4 (1,1)	0
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropeniaa*	347 (93,5)		303 (81,7)
Anaemia a	361 (97,3)		39 (10,5)
Leukopeniaa	355 (95,7)		253 (68,2)
Thrombocytopeniaa	176 (47,4)		15 (4)
Lázas neutropenia		28 (7,5)	28 (7,5)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység		5 (1,3)	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	59 (15,9)		3 (0,8)
Dehidráció		18 (4,9)	8 (2,2)
Hyperglykaemia		4 (1,1)	3 (0,8)
Hypokalaemia		4 (1,1)	2 (0,5)
Pszichiátriai kórképek	Szorongás		11 (3)	0
Zavart állapot		5 (1,3)	0
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Ízérzés zavara	41 (11,1)		0
Perifériás neuropathia		30 (8,1)	2 (0,5)
Perifériás szenzoros neuropathia		20 (5,4)	1 (0,3)
Szédülés		30 (8,1)	0
Fejfájás		28 (7,5)	0
Paraesthesia		17 (4,6)	0
Letargia		5 (1,3)	1 (0,3)
Hypaesthesia		5 (1,3)	0
Ischias		4 (1,1)	1 (0,3)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Conjunctivitis		5 (1,3)	0
Fokozott könnyelválasztás		5 (1,3)	0
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Fülzúgás		5 (1,3)	0
Vertigo		5 (1,3)	0
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*	Pitvarfibrilláció		4 (1,1)	2 (0,5)
Tachycardia		6 (1,6)	0
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio		20 (5,4)	2 (0,5)
Mélyvénás thrombosis		8 (2,2)	7 (1,9)
Hypertensio		6 (1,6)	1 (0,3)
Orthostaticus hypotensio		5 (1,3)	1 (0,3)
Hőhullámok		5 (1,3)	0
Kipirulás		4 (1,1)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	44 (11,9)		5 (1,3)
Köhögés	40 (10,8)		0
Oropharyngealis fájdalom		13 (3,5)	0
Pneumonia		9 (2,4)	6 (1,6)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	173 (46,6)		23 (6,2)
	Hányinger	127 (34,2)		7 (1,9)
Hányás	84 (22,6)		7 (1,9)
Székrekedés	76 (20,5)		4 (1,1)
Hasi fájdalom	43 (11,6)		7 (1,9)
Emésztési zavarok		25 (6,7)	0
Gyomortáji fájdalom		20 (5,4)	0
Aranyeres csomók		14 (3,8)	0
Gastroesophagealis reflux betegség		12 (3,2)	0
Rectalis vérzés		8 (2,2)	2 (0,5)
Szájszárazság		8 (2,2)	1 (0,3)
Haspuffadás		5 (1,3)	1 (0,3)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	37 (10)		0
Száraz bőr		9 (2,4)	0
Erythema		5 (1,3)	0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájdalom	60 (16,2)		14 (3,8)
Ízületi fájdalom	39 (10,5)		4 (1,1)
Végtagfájdalom		30 (8,1)	6 (1,6)
Izomgörcsök		27 (7,3)	0
Izomfájdalom		14 (3,8)	1 (0,3)
Váz-izom eredetű mellkasi fájdalom		11 (3)	1 (0,3)
A bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma		7 (1,9)	3 (0,8)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség		8 (2,2)	6 (1,6)
Veseelégtelenség		7 (1,9)	6 (1,6)
Dysuria		25 (6,7)	0
Vesekólika		5 (1,3)	1 (0,3)
Haematuria	62 (16,7)		7 (1,9)
Pollakisuria		13 (3,5)	1 (0,3)
Hydronephrosis		9 (2,4)	3 (0,8)
Vizeletretenció		9 (2,4)	3 (0,8)
Vizelettartási zavarok		9 (2,4)	0
Húgyvezeték-elzáródás		7 (1,9)	5 (1,3)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Kismedencei fájdalom		7 (1,9)	1 (0,3)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	136 (36,7)		18 (4,9)
Gyengeség	76 (20,5)		17 (4,6)
Láz	45 (12,1)		4 (1,1)
Perifériás oedema		34 (9,2)	2 (0,5)
Nyálkahártya-gyulladások		22 (5,9)	1 (0,3)
Fájdalom		20 (5,4)	4 (1,1)
Mellkasi fájdalom		9 (2,4)	2 (0,5)
Oedema		7 (1,9)	1 (0,3)
Hidegrázás		6 (1,6)	0
Rossz közérzet		5 (1,3)	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg csökkenés		32 (8,6)	0
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint		4 (1,1)	0
Transzaminázok szintjének emelkedése		4 (1,1)	0

^a laboratóriumi értékek alapján

* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események

A laboratóriumi adatok alapján a ≥ 3-as súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása 81,7% volt. A ≥ 3-as súlyossági fokozatú klinikai neutropenia és lázas neutropenia előfordulása sorrendben 21,3%, illetve 7,5% volt. A neutropenia volt a leggyakoribb mellékhatás, amely a gyógyszer alkalmazásának leállításához vezetett (2,4%).

A neutropeniához kapcsolódó szövődmények közé tartoztak a neutropeniás fertőzések (0,5%), neutropeniás szepszis (0,8%) és a szeptikus sokk (1,1%), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt.

A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szívbetegségek és arrhythmiák

Mindegyik súlyossági fokozatú szívbetegség gyakrabban fordult elő a kabazitaxel alkalmazása során, közülük 6 betegnél (1,6%) lépett fel ≥ 3-as súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,6% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyek egyike sem volt ≥ 3-as súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,1% volt a kabazitaxel-csoportban. Szívelégtelenség gyakrabban alakult ki kabazitaxel-kezelés során, 2 beteg esetében számoltak be az eseményről (0,5%). A kabazitaxel-csoportban egy beteg hunyt el szívelégtelenség következtében. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 2 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálók szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria

Az EFC11785 klinikai vizsgálatban a haematuria gyakorisága, valamennyi súlyossági fokozatban, 25 mg/m² dózis mellett 20,8% volt (lásd 5.1 pont). Az esetek közel kétharmadában az értékelést zavaró okokat azonosítottak, mint például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés.

Egyéb laboratóriumi eltérések

A laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3-as súlyossági fokozatú anaemia, az emelkedett GOT-, GPT- és bilirubinérték előfordulása sorrendben 10,5%, 0,7%, 0,9% és 0,6% volt.

Emésztőrendszeri zavarok

Colitis, enterocolitis, gastritis, neutropeniás colitis előfordulását észlelték. Gastrointestinalis vérzést és perforációt, ileust és bélelzáródást ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek

Interstitialis pneumonia/pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők

Lásd 4.2 pont

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A prosztatarák vizsgálatban a kabazitaxel-kezelésben részesülő 371 beteg közül 240 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 70 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak.

A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (40,4% vs. 29,8%), klinikai neutropenia (24,2% vs. 17,6%), asthenia (23,8% vs. 14,5%), láz (14,6% vs. 7,6%), szédülés (10,0% vs. 4,6%), húgyúti fertőzések (9,6 vs. 3,1%) és dehidráció (6,7% vs. 1,5%).

A következő, ≥ 3-as súlyossági fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő a ≥ 65 éves betegek körében, mint a fiatalabbaknál: neutropenia a laboratóriumi eltérések alapján (86,3% vs. 73,3%), klinikai neutropenia (23,8% vs. 16,8%) és lázas neutropenia (8,3% vs. 6,1%) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az EFC 11785 vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxellel kezelt 595, prostata carcinomában szenvedő beteg közül 420 beteg volt 65 éves vagy idősebb. A 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva legalább 5%-kal magasabb gyakorisággal jelentett mellékhatások a hasmenés (41,9% vs. 32,6%), fáradtság (30,2% vs. 19,4%), asthenia (22,4% vs. 13,1%), székrekedés (20,2% vs. 12,6%), klinikai neutropenia (12,9% vs. 6,3%), lázas neutropenia (11,2% vs. 4,6%) és dyspnoe (9,5% vs. 3,4%) voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-, bélrendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus:

A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS, amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill–Melzack-féle kérdőív [Present Pain Intesity, PPI] fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapító pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítási pontszám [AS] növekedése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m² dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocytaszám > 1500/mm³, thrombocyta > 100 000/mm³, haemoglobinszint > 100 g/l, kreatininszint < 1,5 × ULN, összbilirubin < 1 × ULN, GOT és GPT < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepelt, vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás álltak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszt és az ECOG-teljesítménystátuszt (0-2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagos életkor 68 év volt (46–92 év közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér bőrű, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% fekete bőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátor-csoportban.

A teljes túlélési idő szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m² kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49–1,86]).

3. táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

	kabazitaxel + prednizon	mitoxantron + prednizon
	n = 378	(n = 377)
Teljes túlélés
Elhalálozott betegek száma (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Túlélés (medián érték) (hónap) (95%-os CI)	15,1 (14,1-16,3)	12,7 (11,6-13,7)
Relatív hazárd (HR)1 (95%-os CI)	0,70 (0,59-0,83) < 0,0001
p-érték

¹ A Cox-modell segítségével becsült HR; kevesebb mint 1 értékű kockázati arány a kabazitaxel javára.

1. ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

100

90

80

Össz-túlélés aránya

70

60

50

40

30

20

10

0

Veszélyez- 0 6 12 18 24 30

tetettek Idő (hónapok)

száma

mitoxantron+ prednizon kabazitaxel + prednizon

377 378

300 321

188 231

67 90

11 28

1 4

A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4‑3,0) hónap vs. 1,4 (1,4‑1,7), HR (95%-os CI) -0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6–19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6–7,2), p = 0,0005. A PSA másodlagos végpontok pozitívok voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1–7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA-progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2–4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. A Cabazitaxel Teva-karon 39,2%-os volt a PSA válasz (95%-os CI: 33,9–44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.

Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200, kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó protokollal kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m² (n = 602) vagy 20 mg/m² kabazitaxel adagra (n = 598). A teljes túlélés (Overall survival, OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m²es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m²-es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat). A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m² es dózissal kezelt kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m² kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA-progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m²-es dózissal kezelteknél, mint azoknál, akiket 25 mg/m² adaggal kezeltek (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25–1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom rosszabbodása, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája tekintetében.

4. táblázat – Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon (Beválasztás szerinti elemzés) –elsődleges hatásossági végpont

	CBZ20+PRED	CBZ25+PRED
	n = 598	n = 602
Teljes túlélés
Halálesetek száma, n (%)	497 (83,1%)	501 (83,2%)
Átlagos túlélés (95%-os CI) (hónapok)	13,4 (12,19 – 14,88)	14,5 (13,47 – 15,28)
Relatív hazárda
CBZ25+PRED képest	1,024	-
1-oldalas 98,89%-os UCI	1,184	-
1-oldalas 95%-os LCI	0,922	-

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednizon/Prednizolon CI=konfidenciaintervallum, LCI=konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI= konfidenciaintervallum felső hatérértéke

^a Relatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m² kabazitaxelnek a 25 mg/m² kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m²-es dózisú kabazitaxel-kezelés EFC11785 klinikai vizsgálatában észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségi mutatók alapján hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m²-es dózisának jobb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat – A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m² kabazitaxelt alkalmazó karon

	CBZ20+PRED n = 580	CBZ25+PRED n = 595
Kezelési ciklusok átlag száma (medián érték)/ a kezelések átlagos időtartama (medián érték)	6/ 18 hét	7/ 21 hét
Csökkentett adagot kapó betegek száma n (%)	20‑ról 15 mg/m2-re: 58 (10.0%) 15-ről 12 mg/m2-re: 9 (1.6%)	25-ről 20 mg/m2-re: 128 (21.5%) 20-ról 15 mg/m2-re: 19 (3.2%) 15-ről 12 mg/m2-re: 1 (0.2%)
Minden súlyossági fokot tartalmazó mellékhatásoka (%)
Hasmenés	30,7	39,8
Hányinger	24,5	32,1
Fáradtság	24,7	27,1
Haematuria	14,1	20,8
Asthenia	15,3	19,7
Étvágycsökkenés	13,1	18,5,
Hányás	14,5	18,2
Székrekedés	17,6	18,0
Hátfájás	11,0	13,9
Klinikai neutropenia	3,1	10,9
Húgyúti fertőzés	6,9	10,8
Perifériás szenzoros neuropathia	6,6	10,6
Dysgeusia	7,1	10,6
≥ 3-as súlyossági fokú mellékhatásokb (%)
Klinikai neutropenia	2,4	9,6
Lázas neutropenia	2,1	9,2
Haematologiai eltérésekc (%)
≥ 3-as súlyossági fokú neutropenia	41,8	73,3
≥ 3-as súlyossági fokú anaemia	9,9	13,7
≥ 3-as súlyossági fokú thrombocytopenia	2,6	4,2

CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednizon/Prednizolon

^a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások

^b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3súlyossági fokú mellékhatások

^c Laboratóriumi értékek alapján

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostata carcinoma indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A kabazitaxel-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermeknél és serdülőnél (4–18 évesek a vizsgálat I. fázisában, és 3–16 év közöttiek a vizsgálat II. fázisában) értékelték. A II. fázis nem bizonyította a monoterápiában, 30 mg/m² dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG = diffuse intrinsic pontine glioma) és high grade gliomában (HGG = high grade glioma) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlőkarcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostata carcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10-30 mg/m² dózisú kabazitaxel-kezelésben részesültek.

Felszívódás

25 mg/m² kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata carcinomás betegeknél (n = 67) a C_max 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (T_max). Az átlagos AUC 991 ng•h/ml volt (CV 34%).

Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10-30 mg/m² dózisokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).

Eloszlás

Az eloszlási térfogat (V_ss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m² egy 1,84 m² medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).

In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89-92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90-0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.

Biotranszformáció

A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A-izoenzim által (80‑90%‑ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O‑demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.

In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m² egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolam, egy CYP3A kontroll-szubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.

Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9- és CYP3A-szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.

A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kation transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus anion transzport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glukuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m² dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-transzporterekkel, főleg az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően legfeljebb 20 percig (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A [¹⁴C]-kabazitaxel 25 mg/m² dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott adag mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott adag 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott adagnak kevesebb, mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).

A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma-clearance-t (26,4 l/h/m² egy 1,84 m² medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis során 70 betegnél, akik 65 éves és annál idősebbek voltak (57 beteg 65 -75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Májkárosodás:

A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.

Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1–≤ 1,5 × ULN vagy GOT > 1,5 × ULN) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 - ≤ 3,0 × ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m², illetve 15 mg/m² volt a két csoportban.

Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel adagját csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A Cabazitaxel Teva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (az adag 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14, közepes fokú vesekárosodásban (30-50 ml/perc kreatinin-clearance) és 59, enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális vesefunkciójú (8 beteg), valamint közepes (8 beteg) vagy súlyos (9 beteg) vesekárosodásban szenvedő szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m² kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél alacsonyabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis

(lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatok során nem, de patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél magasabb szintű expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsuláris lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségeket. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak.

Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszóma-aberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát) és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleus képződést. Mindazonáltal ezek a genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulin depolimerizáció gátlása) és megfigyelték más ugyanezen farmakológiai hatással rendelkező készítményeknél is.

A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák (tubuli seminiferi) atrophiáját figyelték meg patkányokban, és a herék degenerációját (minimális epithelialis sejt necrosis a mellékherében) kutyákban. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró adagban kaptak kabazitaxelt.

A 6-17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányokban a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetális toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testsúly formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál alacsonyabb volt, mint az embereknél, akik klinikai jelentőséggel bíró adagban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányokban átjutott a placentán.

Patkányokban a kabazitaxel és metabolitjai az alkalmazott adag legfeljebb 1,5%-ának megfelelő mennyiségben, 24 órán át választódnak ki az anyatejbe.

A környezeti ártalmak értékelése (ERA)

A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd 6.6 pontot a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

vízmentes citromsav

vízmentes etanol

poliszorbát 80

makrogol 400

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Az oldatos infúzió elkészítéséhez és beadásához nem alkalmazhatók PVC infúziós tartályok vagy poliuretán infúziós szerelékek.

3. Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 3 év

Felbontást követően:

A koncentrátumot oldatos infúzióhoz azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért.

Hígítást követően, infúziós zsákban, vagy üvegben:

Az oldatos infúzió fizikai és kémiai stabilitása 25 °C –on tárolva 48 órán át (beleértve az 1 órás infúziós időt), és 2 °C – 8 °C-on tárolva 72 órán át (beleértve az 1 órás infúziós időt) igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami normális esetben nem lehet 24 óránál hosszabb időtartam, 2 °C – 8 °C-on, kivéve, ha a higítást kontrollált, validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontása és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

6 ml koncentrátumot tartalmazó, átlátszó injekciós üveg (I-es típusú), brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén fedéllel lezárva.

Az injekciós üvegek védőhüvelyben, vagy nélküle kerülnek forgalomba.

(Az üveget körülvevő, színtelen filmréteg (védőhüvely) növeli a biztonságosságot.)

1 db injekciós üveg csomagolásonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Cabazitaxel Teva elkészítését és beadását csak citotoxikus szerek kezelésére kiképzett személyzet végezheti. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a Cabazitaxel Teva oldatok kezelése és elkészítése során is óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a Cabazitaxel Teva az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Ezt a TELJES bekezdést figyelmesen olvassa el. A Cabazitaxel Teva-t beadás előtt EGYSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.

A következő hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.

A felírt dózis beadásához egynél több koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg felhasználására is szükség lehet.

Hígítás az infúzió elkészítéséhez

1. lépés

Aszeptikus módszerrel szívja fel a szükséges mennyiségű koncentrátumot (10 mg/ml kabazitaxel) egy beosztással ellátott fecskendővel. Például, 45 mg Cabazitaxel Teva dózishoz 4,5 ml koncentrátumra van szükség.

2. lépés

Fecskendezze a koncentrátumot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó steril, PVC-mentes infúziós tartályba. Az infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lennie.

3. lépés

Húzza ki a fecskendőt, majd az infúziós zsák vagy üveg tartalmát kézzel, billegető mozdulatokkal keverje össze.

4. lépés

Minden parenterális készítményhez hasonlóan, az elkészült oldatos infúziót szabad szemmel meg kell vizsgálni a felhasználás előtt. Mivel az infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az oldatot tilos felhasználni, és meg kell semmisíteni.

Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ugyanakkor a felhasználásig eltelt idő hosszabb is lehet, a 6.3 pontban meghatározott különleges körülmények között.

A beadás alatt beépített, 0,22 mikrométer nominális pórusméretű (más néven 0,2 mikrométeres) szűrő alkalmazása kötelező.

A Cabazitaxel Teva elkészítéséhez és beadásához ne alkalmazzon PVC infúziós tartályt vagy poliuretán infúziós szereléket.

A Cabazitaxel Teva a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23741/01 1× I-es típusú injekciós üveg védőhüvelyben

OGYI-T-23741/02 1× I-es típusú injekciós üveg védőhüvely nélkül

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 4.

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. szeptember 4.