1. A GYÓGYSZER NEVE

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta

150 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta

500 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta

7,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz 150 mg-os filmtablettánként.

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta

25 mg vízmentes laktózt tartalmaz 500 mg-os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta

Világos rózsaszínű, bikonvex, kapszula formájú filmtabletta, egyik oldalán „CAP”, másik oldalán „150” jelöléssel ellátva.

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta

Sötét rózsaszínű, bikonvex, kapszula formájú filmtabletta, egyik oldalán „CAP”, másik oldalán „500” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Capecitabine Pharmacenter a következő indikációkban javallott:

• a III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) vastagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns kezelésére (lásd 5.1 pont)

• a metasztatikus colorectalis rák kezelésére (lásd 5.1 pont).

• platinaalapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére (lásd 5.1 pont).

• docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére, eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint.

• monoterápiaként lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen

taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegeknél, akiknél további antraciklin-terápia nem javallt.

2. Adagolás és alkalmazás

A Capecitabine Pharmacenter-t csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a Capecitabine Pharmacenter 1250 mg/m² és 1000 mg/m² kezdő dózisára vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban található.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont):

Monoterápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák, vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 1250 mg/m² naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m² napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000 mg/m²-re kell csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m²-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800 mg/m², ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/m² az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőrák

Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 1250 mg/m² naponta kétszer 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel adagja 75 mg/m² 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon-premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A Capecitabine Pharmacenter-dózis kiszámítása

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m² kezdő adagjára vonatkozóan

	Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1250 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os filmtabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 950 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 625 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmazásonként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmazásonként (mg)	Dózis alkalmazásonként (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

2. táblázat A szokásos és csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1000 mg/m² kezdő adagjára vonatkozóan

	Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)
	Teljes dózis 1000 mg/m2	A 150 mg-os és/vagy 500 mg-os filmtabletták száma alkalmazásonként (alkalmazás reggel és este)		Csökkentett dózis (75%) 750 mg/m2	Csökkentett dózis (50%) 500 mg/m2
Testfelszín (m2)	Dózis alkalmazásonként (mg)	150 mg	500 mg	Dózis alkalmazásonként (mg)	Dózis alkalmazásonként (mg)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

Általános

A kapecitabin-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a filmtabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin-adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítás javasolható:

3. táblázat Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

Toxicitás fokozatok*	A dózis változása egy terápiás cikluson belül	Dózismódosítás a következő ciklusra/adagra (a kezdő dózis %-a)
1. fokozat	Változatlan dózis	Változatlan dózis
2. fokozat
1. megjelenés	Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér	100%
2. megjelenés	75%
3. megjelenés	50%
4. megjelenés	A kezelést végleg abbahagyni	Nem értelmezhető
3. fokozat
1. megjelenés	Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér	75%
2. megjelenés	50%
3. megjelenés	A kezelést végleg abbahagyni	Nem értelmezhető
4. fokozat
1. megjelenés	Végleg abbahagyni, vagy – ha az orvos úgy gondolja, hogy a beteg érdekében folytatni kell a kezelést – megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér	50%
2. megjelenés	Végleg abbahagyni	Nem értelmezhető

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.

Hematológia

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 ×10⁹/l és/vagy thrombocytaszáma <100 ×10⁹/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 ×10⁹/l alá, vagy a vérlemezkeszám 75 ×10⁹/l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3 hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha a kapectiabint 3 hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden különleges betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása különleges betegcsoportoknál

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatásossági adatok májbetegeknél, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/perc alatt [Cockcroft és Gault] a kezelés kezdetén). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/perc a kezelés kezdetén) gyakoribb, mint az összpopulációban. A kiinduláskor már meglévő közepes fokú vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m²–es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kezelés kezdetén közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m²–es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc a kezelés kezdetén) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/perc alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeknél.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥65 éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

- Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m² naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegnél, a kapecitabin-dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250 mg/m²-re.

Gyermekek és serdülők

A kapecitabinnak gyermekeknél és serdülőknél vastagbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A kapecitabin filmtablettát egészben, étkezés után 30 percen belül, vízzel kell lenyelni.

A Capecitabine Pharmacenter filmtablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni.

3. Ellenjavallatok

• Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

• A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

• Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD-) hiány (lásd 4.4 pont).

• Terhesség és szoptatás.

• Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

• Súlyos májkárosodás.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt).

• Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások

Dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmoplantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea

A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenteralis támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció

A dehidrációt meg kell előzni, vagy, ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve károsodott vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmoplantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema).

Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfortérzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin-adagokat kell adni. Ha a ^{kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B}6^{-vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a} kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a Capecitabine Pharmacenter-rel kezelt betegeknél a dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeknél, akik anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeknél cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia

Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség

Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok.

Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarinszármazék antikoagulánsok

Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC-je szignifikánsan (+57%) emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzimrendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnel. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően el lehet kezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni.

Májkárosodás

Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodott betegeknél, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3,0-szorosa a normálérték felső határának, vagy a kezelés következtében a májtranszaminázok emelkedése (GPT [ALAT], GOT [ASAT]) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin-monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normálérték felső határának ≤3,0-szorosáig, vagy a máj transzaminázai a normálérték felső határának ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás

A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD-) hiány

A DPD aktivitása lassítja az 5-FU katabolizmusát (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezért a fluoropirimidinekhez kapcsolódó toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve, ideértve például a stomatitist, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniat és neurotoxicitást.

A DPD-hiánnyal összefüggő toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt, vagy a dózis emelése után következik be.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01-0,5%-át érinti). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Capecitabine Pharmacenter-rel (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rasszhoz tartozó populáció 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kialakulása szempontjából. A toxicitás csökkentése érdekében mérlegelendő csökkentett kezdő adag alkalmazása. A DPD-hiány az egyik olyan paraméter, amelyet a dóziscsökkentéssel kapcsolatos egyéb rutinvizsgálati eredményekkel együtt figyelembe kell venni. A kezdő dózis csökkentése hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem észlelhető, szoros monitorozás mellett a további dózisokat meg lehet emelni.

DPD-hiány kimutatása

A Capecitabine Pharmacenter-kezelés megkezdése előtt javasolt a fenotípusra és/vagy genotípusra irányuló vizsgálatot végeztetni, az optimális kezelés előtti vizsgálati módszertan körüli bizonytalanságok ellenére. A vonatkozó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.
A károsodott vesefunkció az uracil vérszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a DPD-hiány téves diagnózisának kockázatával jár a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A DPD-hiány genotípusának jellemzői

A DPYD gén ritka mutációinak a kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD-hiányos betegeket.

A négy DPYD variáns c.1905+1G>A [más néven DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 a DPD-enzimaktivitás teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Más ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G allélal), a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják.

Bizonyos heterozigóta DPYD-variánsokat hordozó betegeknél (beleértve a c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsokat is) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin-kezelés esetén.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%.

A négy DPYD variáns gyakoriságára vonatkozóan a kaukázusi rassztól eltérő populációk esetében csak limitált adatok állnak rendelkezésre. Jelenleg a négy DPYD-variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (amerikai) vagy ázsiai eredetű populációkban.

A DPD-hiány fenotípusának jellemzői

A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelés előtti endogen DPD-szubsztrát, az uracil (U) vérszintjének mérése.

A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. A teljes vagy részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbérték körüli bizonytalanság ellenére a ≥ 16 ng/ml és <150 ng/ml uracil vérszint a részleges DPD-hiány jelének tekintendő és a fluoropirimidin-toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ≥150 ng/ml uracil vérszint teljes DPD-hiánynak tekintendő és életveszélyes vagy halálos kimenetelű fluoropirimidin-toxicitás kockázatával jár. Az uracil vérszintjét elővigyázatossággal kell kiértékelni károsodott vesefunkciójú betegek esetében (lásd fentebb a „DPD-hiány kimutatása” című pontot).

Szemészeti szövődmények

A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya-betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók

A Capecitabine Pharmacenter súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A Capecitabine Pharmacenter adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél a Capecitabine Pharmacenter-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Capecitabine Pharmacenter filmtablettát nem szabad összetörni vagy darabolni. Már az összetört vagy darabolt Capecitabine Pharmacenter filmtablettával való érintkezés is gyógyszermellékhatásokat válthat ki a betegnél vagy az őt gondozó személynél (lásd 4.8 pont).

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Brivudin

Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó kapecitabin-adag beadását követően el lehet kezdeni.

Citokróm P450 2C9-szubsztrátok

Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9-szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9-szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarinszármazék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarinszármazék antikoagulánsok

Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarinszármazék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció-vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin-dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR-értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin downregulálja a 2C9 izoenzimet, de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarinszármazék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin

A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin-intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeknél a fenitoin plazmakoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav

A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m² naponta, míg folinsavval kombináltan (30 mg orálisan naponta kétszer) csak 2000 mg/m² naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ról kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a foláthiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok

Az alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol

Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon

A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m² volt naponta alfa-2a-interferonnal kombinálva (3 millió NE/m² naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m² volt.

Radioterápia

Az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000 mg/m² naponta intermittáló kezelés esetén, míg radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000 mg/m² naponta folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin

Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metabolitjai, a szabad platina, vagy az összplatina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab

Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatásossági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbe esést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin-adag bevételét követő 6 hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfi betegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a Capecitabine Pharmacenter-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkkel kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin-származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egerek esetén a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétben fel kell függeszteni.

Termékenység

Nincs adat a Capecitabine Pharmacenter termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A Capecitabine Pharmacenter pivotális vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin-monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinalis rendellenességek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmoplantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve károsodott vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin-monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin-monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszer	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Nem gyakori Súlyos és/vagy életveszélyes (3. – 4. fokozat) vagy orvosilag lényegesnek ítélt	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpeszvírus-fertőzés, Nasopharyngitis, Alsó légúti fertőzések	Sepsis, Húgyúti fertőzések, Cellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Oralis candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Gombás fertőzés, Fertőzés, Fogtályog
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok	-	-	Lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	-	Neutropenia, Anaemia	Lázas neutropenia, Pancytopenia, Granulocytopenia, Thrombocytopenia, Leukopenia, Haemolyticus anaemia, Megnövekedett nemzetközi normalizált arány/ Meghosszabbodott protrombinidő
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	-	Hypersensitivitas	Angiooedema (ritka)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia	Dehidráció, Súlycsökkenés	Diabetes, Hypokalaemia, Étvágyzavar, Alultápláltság, Hypertriglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek	-	Álmatlanság, Depresszió	Zavart állapot, Pánikroham, Depressziós hangulat, Csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	-	Fejfájás, Letargia, Szédülés, Paraesthesia, Dysgeusia	Aphasia, Memóriazavar, Ataxia, Syncope, Egyensúlyzavar, Érzékelési zavar, Perifériás neuropathia	Toxikus leukoencephalo-pathia (nagyon ritka)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	-	Fokozott könnyezés, Conjunctivitis, Szem irritáció	Csökkent látásélesség, Diplopia	Könnycsatorna-szűkület (ritka), szaruhártya-betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	-	Vertigo, Fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	-	Instabil angina, Angina pectoris, Myocardialis ischaemia/ szívinfarktus, Pitvarfibrilláció, Arrhythmia, Tachycardia, Sinus tachycardia, Palpitatio	Kamrafibrilláció (ritka), QT meghosszabbodás (ritka), Torsade de pointes (ritka), Bradycardia (ritka), Vasospasmus (ritka)
Érbetegségek és tünetek	-	Thrombophlebitis	Mélyvénás thrombosis, Hipertenzió, Petechiák, Hipotónia, Hőhullám, Hideg végtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	-	Dyspnoe, Epistaxis, Köhögés, Rhinorrhea	Tüdőembólia, Pneumothorax, Haemoptysis, Asthma, Terhelésre jelentkező nehézlégzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, Hányás, Hányinger, Stomatitis, Hasi fájdalom	Gastrointestinalis vérzés, Székrekedés, Has felső részét érintő fájdalom, Dyspepsia, Flatulentia, Szájszárazság	Bélelzáródás, Ascites, Enteritis, Gastritis, Dysphagia, Alhasi fájdalom, Oesophagitis, Hasi diszkomfort, Gastrooesophagealis reflux betegség, Colitis, Véres széklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	-	Hyper- bilirubinaemia, Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Sárgaság	Májelégtelenség (ritka), cholestaticus hepatitis (ritka)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Palmoplantaris erythrodysaesthes ia szindróma**	Bőrkiütés, Alopecia, Erythema, Bőrszárazság, Pruritus, Bőr-hyperpigmentatio, Macularis bőrkiütés, Bőr hámlás, Dermatitis, Pigmentáció zavara, Köröm-eltérések	Hólyag, Bőrfekély, Bőrkiütés, Urticaria, Fényérzékenységi reakció, Palmaris erythema, Arcduzzadás, Purpura, Sugárzás okozta „recall” szindróma	Cutan lupus erythematosus (ritka), Súlyos bőrreakciók, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis (nagyon ritka) (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	-	Végtagfájdalom, Hátfájás, Arthralgia	Ízületi duzzadás, Csontfájdalom, Arcfájás, Izommerevség, Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	-	Hydronephrosis, Vizelet-incontinentia, Haematuria, Nocturia, Emelkedett kreatininszint a vérben
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	-	-	Hüvelyi vérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság, Asthenia	Pyrexia, Perifériás oedema, Rossz közérzet, Mellkasi fájdalom	Oedema, Hidegrázás, Influenzaszerű betegség, Borzongás, Emelkedett testhőmérséklet

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin-monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin-monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (az irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropathia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

Szervrendszer	Nagyon gyakori Minden fokozat	Gyakori Minden fokozat	Ritka/Nagyon ritka (Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	-	Herpes zoster, Húgyúti fertőzés, Orális candidiasis, Felső légúti fertőzés, Rhinitis, Influenza, +Fertőzés, Oralis herpes
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	+Neutropenia, +Leukopenia, +Anaemia, Neutropániás láz, Thrombocytopenia	Csontvelő-depresszió, +Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	-	Hiperszenzitivitás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Hypokalaemia, Hyponatremia, Hypomagnesaemia, Hypocalcaemia, Hyperglykaemia
Pszichátriai kórképek	-	Alvászavar, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paraesthesia, Dysaesthesia, Perifériás neuropathia, Perifériás szenzoros neuropathia, Dysgeusia, Fejfájás	Neurotoxicitás, Tremor, Neuralgia, Hiperszenzitivitás, Hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnytermelés	Látászavarok, Szemszárazság, Szemfájdalom, Látásromlás, Homályos látás
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei	-	Tinnitus, Hypacusis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	-	Pitvarfibrilláció, Cardialis ischaemia/infarktus
Érbetegségek és tünetek	Alsó végtagi ödéma, Hipertenzió, +Embólia és trombózis	Kipirulás, Hipotónia, Hipertenzív krízis, Hőhullámok, Phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokgyulladás, Garat-dysaesthesia	Csuklás, Garat és gégefájdalom, Dysphonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, Emésztési zavar	A tápcsatorna felső szakaszából eredő vérzés, Száj kifekélyesedése, Gastritis, Puffadás, Gastroesophagealis reflux betegség, Szájfájdalom, Nyelési fájdalom, Rectalis vérzés, Alhasi fájdalom, Oralis dysaesthesia, Oralis paraesthesia, Oralis hypaesthesia, Hasi diszkomfort
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek	-	Kóros májfunkció
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hajhullás, Körömelváltozás	Hyperhidrosis, Erithemás kiütés, Urticaria, Éjszakai izzadás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomfájdalom, Ízületi fájdalom, Végtagfájdalom	Állkapocsfájdalom, Izomgörcs, Szájzár, Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	-	Haematuria, Proteinuria, Csökkent renalis kreatinin clearance, Dysuria	Dehidrációt követő akut veseelégtelenség (ritka)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz, Gyengeség, +Letargia, Hőmérséklet- intolerancia	Nyálkahártya-gyulladás, Végtagfájdalom, Fájdalom, Hidegrázás, Mellkasi fájdalom, Influenzaszerű megbetegedések, +Láz, Infúzióval összefüggő reakciók, Injekció helyén fellépő reakciók, Fájdalom az infúzió helyén, Fájdalom az injekció helyén
Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	-	Zúzódás

⁺Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembevételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont)

A kapecitabint 1250 mg/m² dózisban 3 hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin-monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportban. A kapecitabint 1000 mg/m² dózisban 3 hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor- és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapacitabin-tartalmú tabletták széttörésének vagy szétvágásának kockázata

A kapecitabin-tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szemirritáció, szemduzzanat, bőrkiütés, fejfájás, paraesthesia, hasmenés, hányinger, gyomorirritáció és hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin-monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont):

A kapecitabin-monoterápiával (colorectalis rák miatt) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő-depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek (antimetabolitok), ATC-kód: L01B C06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluorouracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS- és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m² naponta kétszer két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU és leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m² leukovorin intravénás, majd 425 mg/m² 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77 - 1,01; p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74 - 1,01; p=0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739 - 0,976; p = 0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd 0,828; 95%-os CI: 0,705 - 0,971; p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal történő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3 hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m², naponta kétszer két hétig, amit 1 hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m² intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelni- szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX- kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatív hazárd 0,78 (95%-os CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI = [0,72; 1,05]; p=0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m²/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leucovorint (Mayo kezelés: 20 mg/m² leucovorin intravénás, majd 425 mg/m² intravénás 5-FU bolus az 1 – 5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p <0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt: az első két-karú részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2 × 2 faktoriális rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacizumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

		Kezelés	Kezdő adag	Séma
FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 + Bevacizumab		Oxaliplatin	85 mg/m2 intravénásan 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon kéthetente Leukovorin az 1. és a 2. napon kéthetente 5-fluorouracil intravénásan bolus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. napon kéthetente
		Leukovorin	200 mg/m2 intravénásan 2 óra
		5-Fluorouracil	400 mg/m2 intravénásan bolus, majd 600 mg/m2 intravénásan 22 óra
		Placebo vagy Bevacizumab	5 mg/kg intravénásan 30-90 perc	1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, kéthetente
XELOX vagy		Oxaliplatin	130 mg/m2 intravénásan 2 óra	Oxaliplatin az 1. napon, háromhetente
XELOX+ Bevacizumab		Kapecitabin	1000 mg/m2 szájon át naponta kétszer	Kapecitabin szájon át, naponta kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)
		Placebo vagy Bevacizumab	7,5 mg/kg intravénásan 30-90 perc	1. nap a XELOX adása előtt, háromhetente
5-Fluorouracil:		intravénásan bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84 - 1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni-szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat.

Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07 - 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: n = 967; ITT**: n = 1017)			FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: n = 937; ITT**: n = 1017)
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)			HR (97,5% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT	241 244		259 259	1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT	577 581		549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS
Populáció		Medián idő az eseményig (napok)		HR (97,5% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
EPP ITT		242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Paraméter: Teljes túlélés
EPP ITT		600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=bevonható betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 1000 mg/m² kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m² naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m² az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m² az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m² az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m² az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progresszió- mentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 - 8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropénia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI terápia során (26% és 11% a XELIRI és elsővonalbeli kapecitabin terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI kezelés 1000 mg/m² kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1.-14. napig, háromhetes ciklusokban, 250 mg/m² irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n = 144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n = 145) vagy XELIRI-t (n = 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót. A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% a XELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n = 41) vagy XELIRI (n = 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p = 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentettek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek random módon kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n = 167), vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n = 166). A B-karon A XELIRI kezelésben 1000 mg/m² kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül plusz 250 mg/m² irinotekánt az 1. napon. A medián progresszió-mentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p = 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs. 27,5 hónap; p = 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p = 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel, dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a 800 mg/m² kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120 beteg került random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m² naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m² 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelésben részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m² 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja:

8. táblázat AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

	XELOX + bevacizumab (ITT: n = 127)	Módosított XELIRI+ bevacizumab (ITT: n = 120)	Relatív hazárd 95% CI P érték
Progressziómentes túlélés 6 hónap után
ITT 95% CI	76% 69 - 84%	84% 77 - 90%	-
Medián progressziómentes túlélés
ITT 95% CI	10,4 hónap 9,0 – 12,0	12,1 hónap 10,8 – 13,2	0,93 0,82 – 1,07 P = 0,30
Medián teljes túlélés
ITT 95% CI	24,4 hónap 19,3 – 30,7	25,5 hónap 21,0 – 31,0	0,90 0,68 – 1,19 P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4 kezeléssel a teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hat hónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító analízisében

ELSŐDLEGES ANALIZIS
XELOX (PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)			FOLFOX-4 (PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)			HR (95% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 144	168 146		1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	388 363	401 382		1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS
Populáció	Medián idő az eseményig (napok)			HR (95% CI)
Paraméter: Progressziómentes túlélés
PPP ITT	154 143	166 146		1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Paraméter: Teljes túlélés
PPP ITT	393 363	402 382		1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorrák

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m² 2-órás infúzióban, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m² naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m² 2-órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progresszió-mentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13) A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2x2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m² bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m² kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m² naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

• ECX: epirubicin (50 mg/m² bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m² kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m² naponta kétszer, folyamatosan).

• EOF: epirubicin (50 mg/m² bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m² 2-órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m² naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

• EOX: epirubicin (50 mg/m² bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m² 2-órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m² naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint az 5-FU tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8 - 0,99), illetve az oxaliplatin tartalmú kezelés nem volt rosszabb, mint a ciszplatin tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,1). A medián teljes túlélés 10,9 hónap volt a kapecitabin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5-FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: metaanalízis

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelések hatásossága noninferior az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest.

Emlőrák

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m² naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m² 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel monoterápiát (100 mg/m² 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban, és 352 nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin monoterápia sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt

Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken, akiknél a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m² naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638; 754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a Capecitabine Pharmacenter-rel vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapecitabin farmakokinetikáját 502 – 3514 mg/m²/nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’-dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. napon 1250 mg/m² dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL ^{plazma csúcskoncentrációja (C}max ^{µg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (T}max ^{órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt.}

^{Az AUC}0-∞ ^{értékek µg•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.}

Eloszlás

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9 – 8,0). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9 – 59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0 – 25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus ^{dihidro-5-fluorouracillá (FUH}2^{). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így} 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α-fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

^{A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t}1/2 ^{órában kifejezve)} 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia

Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel ^{farmakokinetikájára (C}max ^{és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az} 5’-DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika különleges betegcsoportban

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis rákban szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m² adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek

Májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek

Különböző korú betegek (27 – 86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők

825 mg/m² kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n=18) ^{mért kapecitabin C}max ^{36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL C}max ^{értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb} volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

2. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m²/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

vízmentes laktóz,

mikrokristályos cellulóz (PH 101 és PH 102),

kroszkarmellóz-nátrium,

hipromellóz,

magnézium-sztearát,

tisztított víz.

Tablettabevonat

hipromellóz,

talkum,

titán-dioxid (E171),

vörös vas-oxid (E172),

sárga vas-oxid (E172),

tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta

A csomagolás tartalma: 60 filmtabletta (6 db 10 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás)

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta

A csomagolás tartalma: 120 filmtabletta (12 db 10 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás)

6.6 A megsemmisítésre és kezelésére vonatkozó különleges óvintézkedések

A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó biztonságos kezelési eljárásokat kell követni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor utca 1.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Capecitabine Pharmacenter 150 mg filmtabletta:

OGYI-T-24315/01    60×   PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban

Capecitabine Pharmacenter 500 mg filmtabletta:

OGYI-T-24315/02   120×  PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2023. december 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 30.