CARBOPLATIN ONKOGEN 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Carboplatin Onkogen 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A 15 ml koncentrátum injekciós üvege 150 mg karboplatint tartalmaz.

A 45 ml koncentrátum injekciós üvege 450 mg karboplatint tartalmaz.

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg karboplatint tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 5,0-7,0

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Carboplatin Onkogen az alábbi betegségek kezelésére javallt:

• előrehaladott epithelialis ovarium carcinoma:

  • első vonalbeli terápiaként

  • második vonalbeli terápiaként, a többi kezelés eredménytelenségét követően.

• kissejtes tüdőkarcinóma

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás és az alkalmazás módja:

A Carboplatin Onkogen kizárólag intravénás infúzióban (i.v.) alkalmazható. A karboplatin ajánlott dózisa előzetesen nem kezelt, normál vesefunkciójú (azaz kreatinin‑clearance > 60 ml/perc) felnőttek esetében 400 mg/m², egyszeri rövid dózisú intravénás infúzióban, 15-60 perc alatt.

Alternatívaként, a dózis meghatározásához használható az alábbi Calvert képlet:

Dózis (mg) = AUC célérték (mg/ml × perc) × [GFR ml/perc +25]

AUC célérték	Tervezett kemoterápia	Kezelési státusz
5-7 mg/ml × perc	karboplatin-monoterápiaként	előzőleg kezeletlen
4-6 mg/ml × perc	karboplatin-monoterápiaként	előzőleg kezelt
4-6 mg/ml × perc	karboplatin + ciklofoszfamid	előzőleg kezeletlen

Megjegyzés: A Calvert-képlettel a karboplatin összdózisát mg-ban és nem mg/m²-ben számítjuk. A jelentős előkezelésben részesült betegek esetében a Calvert-képlet nem alkalmazható**.

** Azon betegek tekinthetők jelentősen előkezelteknek, akik az alábbi terápiák bármelyikében részesültek:

• mitomicin-C;

• nitrozourea;

• doxorubicinnal/ciklofoszfamiddal/ciszplatinnal folytatott kemoterápia;

• 5 vagy több különböző hatóanyaggal folytatott kemoterápia;

• ≥ 4500 rad sugárterápia egy 20 cm × 20 cm felületen vagy egynél több helyen.

A karboplatinnal folytatott terápiát a következő esetekben abba kell hagyni: kezelésre nem reagáló tumor, progresszív betegség és/vagy nem tolerálható mellékhatások.

A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően és/vagy amíg a neutrophilszám a legalább 2000 sejt/mm³ és a thrombocytaszám a legalább 100 000 sejt/mm³ értéket el nem éri.

A kiindulási dózis 20‑25%-os csökkentése javasolt azon betegek esetében, akik kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint pl. az előzetes mieloszuppresszív kezelés és az alacsony performance-státusz (ECOG-Zubrod 2-4, vagy Karnofsky 80 alatt).

A következő kezeléseknél szükséges dózismódosítások felmérése érdekében ajánlott a kezdeti karboplatin-adagolások kapcsán, heti vérképvizsgálatokkal meghatározni a hematológiai mélypontot.

Az előkészítéshez vagy beadáshoz nem alkalmazhatók olyan tűk vagy infúziós szerelékek, amelyeknek alumíniumtartalmú részei érintkezhetnek a karboplatin injekcióval. Az alumínium reakcióba lép a karboplatinnal, ami csapadékképződéssel jár és/vagy a hatásosság csökkenését idézi elő.

Az elkészítés és alkalmazás során be kell tartani a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági intézkedéseket. Az elkészítést kizárólag a biztonságos használatra kiképzett személyzet végezheti, védőkesztyű, arcmaszk és védőruha alkalmazása mellett.

Vesekárosodás:

A 60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin‑clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a súlyos myelosuppressio kockázata. A súlyos leukopenia, neutropenia, illetve thrombocytopenia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi dózisajánlással:

Kiindulási kreatinin-clearance érték	Javasolt adag az első kezelési napon
41-59 ml/perc	250 mg/m2 i.v.
16-40 ml/perc	200 mg/m2 i.v.

Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a karboplatinnal kapcsolatban a 15 ml/perc vagy ennél kisebb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek körében dózisajánlásokat lehessen megfogalmazni.

Az összes fenti dózisajánlás a kezdeti kezelésekre vonatkozik. Az ezt követő dózisokat a beteg toleranciájának és a myelosuppressio elfogadható mértékének megfelelően kell beállítani.

Kombinált kezelés:

A karboplatin optimális alkalmazása egyéb mieloszuppresszív hatású gyógyszerekkel az alkalmazandó adagolási rendnek megfelelő dózismódosítást igényel.

Idősek:

65 év feletti betegek esetében kezdeti vagy utólagos dózisbeállításra szükség lehet a beteg fizikai állapotától és vesefunkciójától függően.

Gyermekek és serdülők:

A rendelkezésre álló információ elégtelen ahhoz, hogy gyermekek számára dózisajánlást lehessen megfogalmazni.

Az alkalmazás módja

A karboplatin kizárólag intravénásan alkalmazható.

A gyógyszert infundálás előtt hígítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az előkészítés és az alkalmazás során be kell tartani a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági intézkedéseket. Az előkészítést kizárólag a biztonságos felhasználásra kiképzett személy végezheti, védőkesztyű, arcmaszk és védőöltözék használata mellett.

4.3 Ellenjavallatok

A karboplatin a következő esetekben ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával vagy egyéb, platinatartalmú gyógyszerrel szembeni túlérzékenység;

• súlyos myelosuppressio;

• vérző tumorok;

• fennálló súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), kivéve, ha az orvos és a beteg megítélése szerint a kezelés lehetséges előnyei meghaladják annak kockázatait;

• sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések:

Karboplatin-kezelés kizárólag onkológiai terápiában jártas szakorvos felügyelete mellett végezhető. Vérkép, valamint a vese- és májfunkciós vizsgálatokat kell végezni, és a kezelést fel kell függeszteni, ha abnormális csontvelő-depresszió vagy kóros vese-vagy májműködés tapasztalható.

A diagnosztikai és kezelési feltételeknek azonnali készenléti állapotban rendelkezésre kell állniuk a terápia irányítására, valamint a lehetséges komplikációk kezelésére.

Hematológiai toxicitás

Normál körülmények között a karboplatin infúziós kezeléseket legfeljebb havonta szabad végezni. A leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia előfordulása dózisfüggő és dóziskorlátozó. A karboplatin injekcióval végzett kezelés alatt a perifériás vérképet gyakran kell ellenőrizni, toxicitás esetén pedig a vérkép rendeződéséig kell ellenőrizni azt. A mélypont átlagosan a 21. napon jelentkezik a karboplatin injekciót önmagában kapó betegeknél, és a 15. napon a karboplatint egyéb kemoterápiás szerrel kombinációban kapó betegeknél.

Általánosságban az egyszeri karboplatin adagokkal történő intermittáló kezelés során nem szabad addig új adagot adni, amíg a leukocyta-, a neutrophil granulocyta- és a thrombocytaszám vissza nem tér a normál tartományba. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően és/vagy amíg a neutrophilszám a legalább 2000 sejt/mm³ és a thrombocytaszám a legalább 100 000 sejt/mm³ értéket el nem éri.

Az anaemia gyakori és kumulatív, transzfúziót csak nagyon ritkán igényel.

Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS)

A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás. A karboplatint a microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, mint pl. thrombocytopeniával együtt jelentkező, gyorsan zuhanó hemoglobin-érték, emelkedett szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, vér urea-nitrogén- vagy LDH-szint, le kell állítani. A veseelégtelenség nem mindig reverzíbilis a kezelés leállítása után, szükség lehet dialízisre.

A myelosuppressio súlyossága fokozódik a korábban (különösen ciszplatinnal) már kezelt betegeknél és/vagy károsodott vesefunkció esetén. A karboplatin kezdő dózisát ezekben a betegcsoportokban megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2. pont) és a hatást gyakori vérképvizsgálatokkal kell ellenőrizni a kezelések között.

A karboplatin injekció egyéb mieloszuppresszív kezelésekkel történő kombinációját nagyon gondosan kell megtervezni az adagolás és időzítés szempontjából, az additív hatások minimalizálása érdekében.

Súlyos myelosuppressióban szenvedő betegek esetében szupportív transzfúziós kezelésre lehet szükség.

A karboplatinnal kezelt betegek esetében szerológiai gyógyszer-indukálta antitestek jelenlétét mutató haemolyticus anaemiáról számoltak be. Ez az esemény halálos kimenetelű lehet.

Akut promyelocytás leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról (MDS)/akut myeloid leukaemiáról (AML) számoltak be évekkel a karboplatinnal és az egyéb daganatellenes szerekkel végzett kezelést követően.

A mieloszuppresszív hatások hozzáadódhatnak azokhoz, amelyeket az egyidejű kemoterápia okoz. A súlyos és perzisztáló myelosuppressióban szenvedő betegeknél nagy a fertőzéses komplikációk kockázata, beleérve a fatális kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). Amennyiben ezen események bármelyike bekövetkezik, a karboplatin adagolását fel kell függeszteni, és meg kell fontolni a dózis módosítását vagy a kezelés leállítását.

Máj- és/vagy vesekárosodás

A karboplatin-kezelés hatására a vese- és májfunkciók romolhatnak. Nagyon magas karboplatin adag (a monoterápiaként ajánlott dózis 5- vagy többszöröse) súlyos vese és/vagy májkárosodást okozott. Nem egyértelmű, hogy megfelelő hidrálással a vesekárosító hatás kivédhető-e. Közepesen súlyos vagy súlyos máj-, illetve vesefunkciós zavar esetében a karboplatin dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Károsodott vesefunkciójú betegek esetében a karboplatin hatása a vérképző rendszerre kifejezettebb és elhúzódóbb, mint a normál vesefunkciójú betegek esetében. Ebben a kockázati csoportban a karboplatin-kezelés különös elővigyázatosságot igényel (lásd 4.2 pont). Habár nem gyűjtöttek össze klinikai bizonyítékokat a nefrotoxicitás akkumulálódásáról, a karboplatin kombinálása aminoglikozidokkal vagy egyéb nefrotoxikus vegyületekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A vesefunkció károsodása nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel.

Venoocclusiv májbetegség

Venoocclusiv májbetegség (sinusoidalis obstrukciós szindróma) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell a normálistól eltérő májműködés vagy a nem egyértelműen a májáttét által okozott portalis hypertensio tüneteit.

Allergiás reakciók

A többi platina-alapú szerhez hasonlóan allergiás reakciók leggyakrabban az infúzió beadása alatt fordulhatnak elő, és az infúzió leállítását, valamint megfelelő tüneti kezelést tehetnek szükségessé. Ritkán beszámoltak karboplatinnal szembeni olyan allergiás reakciókról, mint pl. az erythematosus kiütés, látható ok nélkül megjelenő láz vagy viszketés. Ritkán anaphylaxia, angiooedema és anaphylactoid reakciók – beleértve a bronchospasmust, csalánkiütést és arcödémát – is felléptek. Minden platinavegyület esetében jelentettek keresztreakciót, ami néhány esetben fatális volt (lásd 4.3 és 4.8 pont).

A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges allergiás reakciók előfordulása miatt és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni, beleértve az antihisztaminokat, adrenalint és/vagy glükokortikoidokat.

A toxicitás előfordulásának és súlyosságának valószínűsége nagyobb a korábban már átfogó kezelésben részesült, gyenge klinikai státuszú, előrehaladott korú betegek esetében. A veseműködés paramétereit a karboplatin-kezelés előtt, alatt és után értékelni kell.

Neurológiai toxicitás

Bár a perifériás neurológiai toxicitás általában gyakori és enyhe, paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 év felettieknél és/vagy a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél nagyobb. Monitorozás és neurológiai vizsgálatok rendszeres elvégezése indokolt.

A javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott karboplatin injekció adása után látászavarokról – beleértve a látásvesztést – számoltak be a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Úgy tűnik, hogy a látás teljesen vagy jelentős mértékben helyreáll a nagy dózisok abbahagyását követő heteken belül.

Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be a karboplatinnal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél. Az RPLS ritka, a kezelés leállítása után reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami többek között görcsrohammal, hypertoniával, fejfájással, zavartsággal, vaksággal és más látási és idegrendszeri zavarokkal jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát az agyat vizsgáló képalkotó eljárással, lehetőleg MRI-vel (mágneses rezonancia vizsgálat) kell igazolni.

Ototoxicitás

Hallásromlást jelentettek karboplatin-kezelés alatt.

Ototoxicitás gyerekeknél

Az ototoxicitás kifejezettebb lehet gyerekeknél. Gyermekgyógyászati betegeknél késleltetetten jelentkező hallásvesztést is jelentettek. Ebben a betegcsoportban javasolt a hosszú távú audiometriás követés.

Tumorlízis szindróma (TLS)

A forgalomba hozatal utáni időszakban tumorlízis szindrómáról (TLS) számoltak be betegeknél az önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatin alkalmazását követően. A TLS kialakulása terén nagy kockázatnak kitett betegeket, például a magas proliferációs rátával, nagy kiterjedésű tumorral és a citotoxikus anyagokkal szemben nagy érzékenységgel rendelkező betegeket, szoros megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni.

Időskori alkalmazás

A karboplatin és a ciklofoszfamid kombinált alkalmazását vizsgáló tanulmányokban a karboplatinnal kezelt idős betegek esetében a fiatalabbakhoz képest nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos thrombocytopenia. Mivel az idős betegek körében a vesefunkció gyakran csökkent mértékű, a dózis meghatározása során figyelembe kell venni a vesefunkciót (lásd 4.2 pont).

Vakcina

Élő, vagy attenuált vakcina kemoterápiás szerrel, közöttük karboplatinnal történő adása immunszupprimált betegeknek súlyos vagy fatális infekciót eredményezhet. Az élő vakcinával történő vakcinációt a karboplatint kapó betegeknél kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók; azonban az ilyen védőoltásokra adott válasz csökkent lehet.

Túlérzékenységi reakciók

Beszámoltak olyan túlérzékenységi reakciókról, amelyek Kounis-szindrómába progrediáltak (akut, allergiás koszorúérgörcs, amelyből kialakulhat myocardialis infarctus, lásd 4.8 pont).

Egyebek

A karboplatin karcinogén potenciálját nem vizsgálták, de a hasonló hatásmechanizmusú és mutagenitású vegyületek esetében karcinogén hatásról számoltak be (lásd 5.3 pont).

Gyermekeknél a karboplatin‑kezelés biztonságossága és hatásossága nem igazolt.

A karboplatin hányingert és hányást okozhat. Az antiemetikum előkezelést hasznosnak találták ezen mellékhatások incidenciájának és intenzitásának csökkentésére.

Alumíniumtartalmú eszközök nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során (lásd 6.2 pont). Az alumínium kölcsönhatásba lép a karboplatin injekcióval, ami kicsapódáshoz és/vagy hatásvesztéshez vezet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A karboplatinnal és egyéb mieloszuppresszív gyógyszerrel vagy sugárterápiával történő kombinált kezelésnél a karboplatin és/vagy az egyéb összetevők myelosupressiv hatása kifejezettebb lehet. Egyéb nefrotoxikus szerrel együtt kezelt betegeken a kialakuló csontvelő-toxicitás a karboplatin csökkent vese‑clearance-e miatt valószínűleg súlyosabb és elhúzódóbb.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

• Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű, generalizált vakcina-megbetegedés kockázata (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

• Élő, attenuált vakcinák (kivéve sárgaláz elleni védőoltás): szisztémás, akár halálos betegség kockázata. Ez a kockázat fokozott azoknál a betegeknél, akik az alapbetegség miatt már immunszupprimáltak. Inaktivált oltóanyag alkalmazása javasolt, ahol ez lehetséges (poliomyelitis).

• Fenitoin, foszfenitoin: a convulsiók súlyosbodásának veszélye, mivel a citotoxikus szer csökkenti a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerből, ill. a toxicitás fokozódásának veszélye vagy a citotoxikus szer hatásosságának csökkenése a fenitoin májmetabolizmust fokozó hatása miatt.

Az egyidejű alkalmazás mérlegelést igényel

• Kelátképző szerek – csökkenő karboplatin-hatás.

• Ciklosporin (és extrapolálással takrolimusz és szirolimusz): túlzott immunszuppresszió lymphoproliferatio veszélyével.

• Aminoglikozidok: mérlegelni kell a karboplatin és aminoglikozid antibiotikumok egyidejű alkalmazását a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt, különösen, ha súlyos vesekárosodás áll fenn a betegnél.

• Kacsdiuretikumok: a karboplatin és kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazását mérlegelni kell a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt.

• Tekintettel arra, hogy daganatos megbetegedések esetén növekszik a trombózis kialakulásának kockázata, gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. A betegség folyamán egyénenként is gyakran változó koagulabilitás, valamint az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia kölcsönhatásának lehetősége miatt, amennyiben a beteg VKA (K-vitamin-antagonista) kezelése mellett döntenek, növelni kell az INR-ellenőrzések gyakoriságát. Elővigyázatosság és az INR-értékek gyakoribb monitorozása javasolt egyidejűleg alkalmazott warfarin- és karboplatin-kezelés esetén, mivel emelkedett INR-értékeket jelentettek.

A karboplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumrészeket tartalmazó injekciós tűk, fecskendők, illetve infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és alkalmazása során.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A karboplatin injekció magzati károsodást okozhat terhes nőknek történő adás során. A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál, ha a szert az organogenezis alatt adták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollos vizsgálatokat.

A karboplatint tilos terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha az alkalmazás potenciális előnye az anyára nézve nagyobb, mint a magzatra gyakorolt hatás kockázata.

Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg a gyógyszer alkalmazása alatt esik teherbe, a beteggel ismertetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a karboplatin injekció kiválasztódik-e az anyatejbe.

Ha a kezelés a szoptatás alatt elkerülhetetlen, a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azospermiát eredményező gonádszuppresszió jelentkezhet. Ezek a hatások a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek is lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus szert kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes szerek hatásának megbecslését.

A karboplatin potenciálisan genotoxikus. Szexuálisan érett életkorban lévő, karboplatinnal kezelt férfiaknál nem javasolt az utódnemzés a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig, és javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválással kapcsolatban, mivel a karboplatin-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat.

Fogamzóképes nők

A karboplatin potenciálisan genotoxikus. Fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a teherbeesést és megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a karboplatin kezelés alatt és még legalább 6 hónapig a kezelés befejezését követően.

Kezelés előtt a nők vegyenek részt termékenység-megőrzési tanácsadáson – például a petesejt- vagy a petefészekszövet konzerválási lehetőségeire vonatkozóan –, ugyanis a kezelés visszafordíthatatlan meddőséget okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták. Azonban a karboplatin hányingert, hányást, látászavart és ototoxicitást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell ezekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett lehetséges hatásokra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A jelentett mellékhatások gyakorisági adatai 1893, önmagában adott karboplatin injekciót kapó betegek kumulatív adatbázisából és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak.

A lista MedRA szervrendszerek szerint, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	MedRA kifejezés
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzések*
Nem ismert	Pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	A kezeléssel összefüggésben kialakuló szekunder malignus betegségek
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anaemia
Gyakori	Vérzés*
Ritka	Lázas neutropenia
Nem ismert	Haemolyticus uraemiás szindróma, csontvelő-elégtelenség
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenység, anaphylactoid reakció
Ritka	Anaphylaxia, anaphylaxiás shock, angiooedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hyperuricaemia
Ritka	Hyponatraemia, anorexia
Nem ismert	Dehidráció, tumor lysis szindróma (TLS)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Perifériás neuropatia, paraesthesia, az ínreflexek csökkenése, érzékelési zavarok, ízérzékelés zavara
Nagyon ritka	Cerebrovascularis történés*
Nem ismert	Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Látászavar, látásvesztés ritka esetei
Ritka	Neuritis optica
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	A hallásélesség szubklinikai csökkenése, ami a magas frekvenciákat (4000-8000 Hz) érintő hallásvesztés
Gyakori	Tinnitus, ototoxicitás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Szív-érrendszeri betegség*
Nagyon ritka	Szívelégtelenség*
Nem ismert	Kounis-szindróma
Érbetegségek és tünetek	Nagyon ritka	Embólia*, hypertonia, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Légzészavar, interstitialis tüdőbetegség, bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás, hányinger, hasi fájdalom
Gyakori	Hasmenés, székrekedés, nyálkahártya‑rendellenesség
Nem ismert	Stomatitis, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	Súlyos májműködés zavar
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Alopecia, bőrbetegségek, urticaria, bőrkiütés, erythema, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Váz-izomrendszeri betegség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Húgy-ivarszervi betegségek
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Gyengeség
Gyakori	Influenzaszerű szindróma
Nem gyakori	Bizonyított fertőzés nélkül bekövetkező láz és hidegrázás, Necrosis az injekció helyén, reakció az injekció helyén, extravasatio az injekció helyén, erythema az injekció helyén, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Csökkent kreatinin-clearance, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér alkalikus-foszfatáz enzimszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz enzimszint, kóros májfunkciós értékek, csökkent vér nátriumszint, csökkent vér káliumszint, csökkent vér kalciumszint, csökkent vér magnéziumszint
Gyakori	Emelkedett vér bilirubinszint, emelkedett vér kreatininszint, emelkedett vér húgysavszint

* Fatális < 1%-ban, fatális cardiovascularis események < 1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovascularis történés kombinációja

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A karboplatin beadását követően  monoterápiás vagy kombinált kezelésként  másodlagos malignitásokról (pl. promyelocytás leukaemia, amely előzetes radioterápia utáni monoterápiás karboplatin-kezelést követően 6 évvel jelentkezett) számoltak be (ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg).

Hematológiai kórképek

Karboplatin adásakor a myelosuppressio a dóziskorlátozó tényező. Normális vérképpel rendelkező betegeknél a < 50 000/mm³ értékkel járó thrombocytopenia a betegek 25%-ában, 1000/mm³ alatti granulocytaszámmal járó neutropenia a betegek 18%-nál, és 2000/mm³ alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia a betegek 14%-nál lép fel. A mélypont a 21. napon jelentkezik.

A myelosuppressio rosszabbodhat, ha a karboplatint egyéb mieloszuppresszív vegyülettel vagy más kezelési formával kombinálják.

A myelotoxicitás súlyosabb a korábban már kezelt betegeknél, különösen akkor, ha a betegeket korábban ciszplatinnal kezelték, illetve károsodott veseműködésű betegeknél. Rossz általános állapotú betegeknél szintén súlyosabb leukopeniát és thrombocytopeniát észleltek. Ezek a hatások, bár általában reverzibilisek, a karboplatint kapó betegek 4%-nál vezettek infekcióhoz és a betegek 5%-nál alakultak ki vérzéses szövődmények. Ezek a szövődmények a betegek kevesebb, mint 1%-nál vezetettek halálhoz.

8 g/dl alatti hemoglobinszinttel járó anaemia a normál kiindulási értékű betegek 15%-nál jelentkezett. Az anaemia incidenciája a karboplatin-expozícióval nő.

Immunrendszeri betegségek

Allergiás reakciók:

Előfordulhatnak anaphylactoid típusú reakciók, néha fatális kimenetelűek, többnyire a készítmény beadását követő percekben: arcödéma, dyspnoe, tachycardia, alacsony vérnyomás, urticaria, anaphylaxiás shock, bronchospasmus (lásd 4.3 pont).

Ezek a reakciók hasonlóak a platinatartalmú hatóanyagok kapcsán megismert tünetekhez, és megfelelő szupportív terápiával kell őket kezelni.

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

Elektrolitok:

A szérum nátrium a betegek 29%-ánál, a kálium 20%-uknál, a kalcium 22%-uknál és a magnézium 29%‑uknál csökkent. Leginkább korán jelentkező hyponatraemiás eseteket jelentettek. Az elektrolitvesztés kismértékű és rendszerint nem okoz klinikai tüneteket.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Neurológia:

Perifériás neuropathia (többségében paraesthesiák és mély ínreflexek csökkenése) a karbolpatinnal kezelt betegek 4%-nál lépett fel. A 65 évesnél idősebb korú és a korábban már ciszplatinnal kezelt, valamint a prolongált karboplatin injekciós kezelésben részesülő betegek esetében fokozottabb a kockázat.

Klinikailag jelentős érzékelési zavarok (nevezetesen látási zavarok és az ízérzés változásai) a betegek 1%-ában fordultak elő.

A neurológiai mellékhatások előfordulásának általános gyakorisága a karboplatin injekciót kombinált kezelésben kapó betegek esetében nagyobbnak tűnik. Ez szintén a hosszabb kumulatív expozícióval lehet összefüggésben.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Ototoxicitás: A beszédtartományon kívül eső hallászavarok a magas frekvenciatartomány (4000‑8000 Hz) károsodásával audiometriás vizsgálat sorozattal 15%-ban voltak kimutathatóak. Hypacusist nagyon ritkán jelentettek.

Azoknál a betegeknél, akiknél a hallószervek korábban már ciszplatin miatt károsodtak, a karboplatin‑kezelés alatt előfordult a hallás további romlása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányás a betegek 65%-ánál jelentkezik, ezek egyharmada súlyos. Hányinger további 15%-nál észlelhető. A korábban már kezelt betegek hajlamosabbak a hányásra (ez különösen a korábban ciszplatinnal kezelt betegekre igaz).

A hányinger és a hányás rendszerint a karboplatin-kezelést követően 6‑12 órával jelentkezik. A tünetek általában a kezelést követő 24 órán belül elmúlnak, illetve jól reagálnak antiemetikus készítményekre, vagy megelőzhetőek azokkal. Úgy tűnik, hogy a hányás gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik karboplatint más emetogén készítményekkel kombinációban kaptak. A további gastrointestinalis panaszok a betegek 8%-ánál fájdalomban, 6%-uknál hasmenésben és székrekedésben nyilvánultak meg.

Máj-, epebetegségek, illetve tünetek

Normál kiindulási értékekkel rendelkező betegek májfunkciójának változását észlelték, ideérve a megemelkedett összbilirubinszintet a betegek 5%-ánál, SGOT-értéket 15%-uknál és alkalikus foszfatázt 24%-uknál. Ezek az eltérések általában enyhék és a betegek körülbelül felénél reverzibilisek voltak. Korlátozott számú, a karboplatint nagyon nagy dózisban kapó és autológ csontvelő‑transzplantáción átesett betegnél a májfunkciós értékek jelentős emelkedését észlelték.

Ritka: Egyes esetekben akut, fulmináns májsejtnekrózis alakult ki nagy dózisú karboplatin adása után.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A szokásos dózisban adva kóros vesefunkció nem gyakran alakult ki, annak ellenére, hogy a karboplatin injekciót nagy volumenű folyadék adása és/vagy forszírozott diuresis nélkül adták. A szérum kreatininszint a betegek 6%-ánál emelkedik, a vér karbamid-nitrogénszint 14%-ukban, a húgysavszint 5%-ukban. Ezek az eltérések általában enyhék, és körülbelül a betegek felénél reverzibilisek. A karboplatin injekciót kapó betegeknél a kreatinin-clearance bizonyult a legérzékenyebb vesefunkció mutatónak. A karboplatin-kezelés alatt a kiinduláskor 60 ml/perc vagy a fölötti értékkel bíró betegek 27%-ánál jelentkezett a kreatinin-clearance csökkenése. A vesetoxicitás gyakorisága és súlyossága megnövekedhet azokban a betegekben, akik már a karboplatin-kezelés előtt vesefunkció‑károsodásban szenvedtek. Nem tisztázott, hogy egy megfelelő hidrálási program képes-e megfelelően ellensúlyozni ezt a hatást, de közepes mértékű vesefunkciós zavar (kreatinin‑clearance: 41–59 ml/perc) vagy súlyos vesefunkciós zavar (kreatinin-clearance: 21–40 ml/perc) esetében a karboplatin adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. A karboplatin ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknek a kreatinin‑clearance értéke alacsonyabb, mint 20 ml/perc.

Egyéb nemkívánatos hatások:

A karboplatint is tartalmazó kombinált citosztatikus kezelések után beszámoltak másodlagos, akut malignitások kialakulásáról.

Esetenként megfigyelték alopecia, láz és hidegrázás, mucositis, asthenia, rossz közérzet, valamint az ízérzékelés zavarának előfordulását.

Haemolyticus uraemiás szindróma szórványos eseteit jelentették.

Szórványos esetekben cardiovascularis események (szívelégtelenség, embólia), illetve cerebrovascularis történések jelentkeztek.

Jelentettek hypertoniás eseteket.

Helyi reakciók:

Jelentettek az injekció beadás helyén jelentkező reakciókat (égő érzés, fájdalom, pirosság, duzzanat, urticaria, extravasatióval kapcsolatos necrosis).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei

Fázis I. vizsgálatokban intravénás kezelésenként max. 1600 mg/m² dózisban alkalmaztak karboplatint. Ennél a dózisnál granulocytopeniával, thrombocytopeniával és anaemiával járó életveszélyes hematológiai mellékhatásokat tapasztaltak. A granulocyta, thrombocyta és hemoglobin mélypont a 9‑25. napon alakult ki (medián érték: 12-17. nap). A granulocytaszám ≥ 500/mikroliter értéket a 8‑14. nap után (medián:11), a thrombocytaszám a ≥ 25 000/mikroliter értéket a 3-8. nap után (medián: 7) érte el.

A következő nem-hematológiai jellegű mellékhatások is előfordultak: vesefunkciós zavarok a glomeruláris filtrációs ráta 50%-os csökkenésével, neuropathia, ototoxicitás, látásvesztés, hyperbilirubinaemia, mucositis, hasmenés, hányinger és hányással járó fejfájás, erythaema és súlyos fertőzés. Az esetek többségében a halláskárosodás átmeneti és reverzibilis volt.

A túladagolás kezelése

A karboplatin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás várható tünetei közé tartozik a myelosuppressio, valamint a máj- és a vesefunkció, továbbá a hallás károsodása. A hematológiai mellékhatások kezelésére a csontvelő-transzplantáció vagy transzfúzió (thrombocyta, vér) hatékony lehet. Az ajánlottnál magasabb karboplatin dózis alkalmazása látásvesztéssel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Platinatartalmú vegyületek, ATC kód: L01XA02

A karboplatin egy daganatellenes szer. Hatását több rágcsáló és emberi sejtvonalon bizonyították. A karboplatin a tumorok nagy részében hasonló módon hat, mint a ciszplatin, a tumor eredetétől függetlenül.

Hatásmechanizmus

Alkalikus elúciós technikával és DNS-kötő vizsgálatokkal a karboplatin és a ciszplatin minőségileg hasonló hatásmechanizmusát bizonyították. A karboplatin akárcsak a ciszplatin a DNS szuperhelikális láncait változtatja meg, ami a DNS megrövidülését eredményezi.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek: a karboplatin biztonságosságára és hatásosságára gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A karboplatin 4 egymást követő napon keresztül rövid infúzióban történő ismételt adása során a platina nem akkumulálódott a plazmában.

Biotranszformáció

A karboplatin beadását követően a szabadon ultrafiltrálható platina és a karboplatin eliminációs felezési ideje emberek esetében 6 óra, illetve 1,5 óra. A kezdeti fázisban a szabadon ultrafiltrálható platina többsége karboplatinként van jelen. Az összplazma platina felezési ideje 24 óra. A plazma platina megközelítőleg 87%-a 24 órán belül kötődik a proteinekhez. A karboplatin elsősorban vizelettel ürül, a beadott platina kb. 70%-a választódik ki 24 órán belül. A gyógyszer legnagyobb része az első 6 órában kiürül. A szabadon ultrafiltrálható platina teljestest- és vese-clearence-e a glomerulus filtrációs rátával és nem a tubuláris szekrécióval arányos.

Elimináció

Gyermekeknél a karboplatin-clearance 3‑4-szeres változásairól számoltak be (lásd 4.2 és 4.4 pont). Felnőttek esetében – az irodalmi adatok szerint - a vesefunkció hozzájárulhat a karboplatin-clearance változásaihoz.

Linearitás/nem-linearitás

Karboplatin alkalmazását követően embernél lineáris az összefüggés a dózis, valamint az össz‑ és szabad, ultrafiltrálható platinakoncentrációk között. Az összplatina idő függvényében feltüntetett plazmakoncentráció görbéje alatti terület ugyancsak lineáris összefüggést mutat a dózissal, ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A karboplatin embriotoxikus és teratogén patkányokban. In vivo és in vitro körülmények között is mutagén hatású, és bár karcinogén potenciálját nem vizsgálták, a hasonló hatásmechanizmusú és mutagén hatással rendelkező vegyületek esetében karcinogenitást jelentettek.

Toxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a karboplatin extravasalis alkalmazása szöveti necrosist okoz.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok

Mannit,

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A karboplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumrészeket tartalmazó injekciós tűk, fecskendők, illetve iv. alkalmazáshoz való infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és alkalmazása során. A csapadékképződés a daganatellenes aktivitás csökkenéséhez vezethet.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás nélkül:

2 év

Hígítás után

Felbontást követően:

Az 5%-os glükóz oldattal elkészített, tovább hígított, és intravénás infúzió formájában adagolt készítmény kémiai és fizikai stabilitása 0,2 mg/ml és 3,5 mg/ml végső koncentrációban, nem PVC (poliolefin) infúziós zsákban, 2–8 °C között, fénytől védve tárolva 56 napon át igazolt.

A 0,9%-os nátrium-klorid oldattal elkészített, tovább hígított, és intravénás infúzió formájában adagolt készítmény kémiai és fizikai stabilitása 0,2 mg/ml és 3,5 mg/ml végső koncentrációban, nem PVC (poliolefin) infúziós zsákban, 2–8 °C között, fénytől védve tárolva 24 órán át, 22 °C-on tárolva 8 órán át igazolt.

Mikrobiológia szempontból a készítményt (hígított/elkészített oldatot) azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

150 mg/15 ml injekciós üveg:

Koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben 20 mm-es szürke színű brómbutil gumidugóval és 20 mm-es lepattintható PP védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva.

450 mg/45 ml injekciós üveg:

Koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben 20 mm-es szürke színű brómbutil gumidugóval és 20 mm-es lepattintható PP védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva.

Kiszerelés:

1×150 mg/15 ml injekciós üveg

1×450 mg/45 ml injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni.

Hígítási utasítás

A gyógyszert a beadás előtt 5%-os glükóz- vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal – legfeljebb 0,5 mg/ml (500 mikrogramm/ml) végkoncentrációig – kell hígítani.

Felhasználás előtt az oldatot részecskékre és elszíneződésre szabad szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Daganatellenes szerek biztonságos kezelésére vonatkozó útmutatások:

1. A karboplatin beadását kizárólag egészségügyi szakemberek készíthetik elő, akik megfelelő képzettséggel rendelkeznek a kemoterápiás szerek biztonságos használata terén.

2. Az előkészítésnek az arra kijelölt helyen kell történnie.

3. Megfelelő védőkesztyű, arcmaszk és védőöltözék használata kötelező.

4. Meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket, hogy a szer véletlenül se kerüljön a szembe. Amennyiben szembe kerül, vízzel és/vagy sóoldattal kell kiöblíteni.

5. A citotoxikus szer előkészítését terhes személy nem végezheti.

6. Megfelelő elővigyázatosságot és óvintézkedéseket kell tenni a citotoxikus gyógyszerek elkészítése során használt eszközök (fecskendők, tűk stb.) megsemmisítésére vonatkozóan. A maradékot és a kiválasztott anyagokat duplazáras polietilén hulladéktároló zacskókba kell elhelyezni és 1000 °C-on kell megsemmisíteni.

7. A munkaterületet eldobható, egyik oldalán műanyaggal bevont szívópapírral kell letakarni.

8. Valamennyi fecskendőhöz és szerelékhez használjon Luer-Lock csatlakozót. Nagy átmérőjű tűk használata javasolt a nyomás, illetve a lehetséges aerosol-képződés lecsökkentése érdekében. Az utóbbit légtelenítő tűk használatával is csökkenteni lehet.

A Carboplatin Onkogen infúziós oldat kompatibilitását nem PVC (poliolefin) tartalmú infúziós szerelékkel vizsgálták.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24687/01      1x15ml         brómbutil gumidugóval ellátott I-es típusú,

                                                         átlátszó, injekciós üvegben

OGYI-T-24687/02      1x45ml         brómbutil gumidugóval ellátott I-es típusú,

                                                         átlátszó, injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2026. január 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 15.