CARBOPLATIN SANDOZ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Carboplatin Sandoz 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg karboplatint tartalmaz milliliterenként.

Az 5 ml-es injekciós üveg 50,0 mg karboplatint tartalmaz.

A 15 ml-es injekciós üveg 150 mg karboplatint tartalmaz.

A 45 ml-es injekciós üveg 450 mg karboplatint tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Monoterápiában vagy egyéb antineoplasztikus szerrel kombinálva epithelialis ovarialis karcinomában, metasztatizáló emlőkarcinomában, bronchuskarcinomában (kissejtes és nem-kissejtes), fej- és nyaktumorokban, cervicalis karcinomában, hólyagkarcinomában és heretumorokban.

2. Adagolás és alkalmazás

A készítmény kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható!

Ajánlott adag

Felnőttek

Korábban nem kezelt betegeknél - normál veseműködés mellett - a szokásos adag négyhetente 400 mg/m² iv., egyszeri adagban, 15‑60 perc alatt (alternatív adagolás: lásd lentebb, a Calvert-képlet alapján történő dozírozás).

A kezelés nem ismételhető a korábbi karboplatin injekció tartalmú kezelés után 4 héten belül és/vagy amíg a neutrofil szám legalább 2000 sejt/mm³ és a trombocitaszám legalább 100 000 sejt/mm³ értéket nem éri el.

A kezdő dózis 20-25 %-kal történő csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők állnak fenn (mint pl. a korábbi mieloszuppresszív kezelés, az alacsony performance státusz - ECOG-Zubrod 2-4 vagy Karnofsky 80 alatt).

A karboplatin injekcióval végzett kezdő kezelések során hetenkénti vérkép ellenőrzés javasolt a hematológiai nadír (mélypont) meghatározásához; ami a további kezelések során alkalmazott dózismódosításhoz szükséges.

Vesekárosodás

A 60 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a mieloszuppresszió kockázata. A súlyos leukopénia, neutropénia, illetve trombocitopénia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi adagolási ajánlással:

Kiindulási kreatinin clearance érték	Javasolt adag az első kezelési napon
41-59 ml/perc	250 mg/m2 iv.
16-40 ml/perc	200 mg/m2 iv.

Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a karboplatin-kezeléssel kapcsolatban a 15 ml/perc vagy ennél kisebb kreatinin clearance-szel rendelkező betegek körére dózisajánlásokat lehessen megfogalmazni.

A fenti adagolási javaslatok a kezdő kezelésre vonatkoznak. A további dózisokat a beteg egyéni toleranciája alapján, a mieloszuppresszió elfogadható szintje szerint kell beállítani.

Kombinációs kezelés

A karboplatin injekció egyéb mieloszuppresszív szerrel történő kombinációban történő optimális alkalmazása az alkalmazandó protokoll szerinti dózismódosítást tesz szükségessé.

Időskorú betegek

A karboplatin dózisát a 65 év feletti betegeknél az általános állapot alapján kell módosítani az első és a további kezelések során is.

Gyermekek

Nem áll rendelkezésre elégséges adat ahhoz, hogy a gyermekpopulációra vonatkozó adagolási javaslatot lehessen adni.

Dózisszámítás a Calvert-képlet alapján

A karboplatin dózis kiszámolásának alternatív lehetősége: figyelembe venni a beteg glomeruláris filtrációs rátáját (GFR ml/perc) és a karboplatin AUC-ját (koncentráció versus idő egység) a Calvert-formula szerinti szerint.

Dózis (mg) = AUC célértéke (mg/ml × min) × [GFR ml/min +25]
AUC célértéke	Tervezett kemoterápia	Kezelési status
5-7 mg/ml.min	karboplatin monoterápia	Korábban nem kezelt
4-6 mg/ml.min	karboplatin monoterápia	Korábban nem kezelt
4-6 mg/ml.min	karboplatin plusz ciklofoszfamid	Korábban nem kezelt

Megjegyzés: Calvert-formulánál a dózis mg-ban van megadva (nem mg/m²)

Jelentős előkezelésben részesült betegeknél a Calvert-képlet nem használható*.

*Azon betegek tekinthetők jelentősen előkezelteknek, akik az alábbi terápiák bármelyikében részesültek:

• mitomicin C

• mitrozourea

• doxorubicin/ciklofoszfamid/ciszplatin kombinált kezelés

• 5 vagy annál több gyógyszerrel folytatott kombinált kezelés

• ≥ 4500 rad radioterápia, egy 20 cm × 20 cm felületen vagy egynél több területen

Olyan tűk vagy infúziós szerelékek, amelyek alumínium részecskéi érintkezhetnek a karboplatin injekcióval, nem alkalmazhatók az oldat elkészítése vagy beadása során.

Az alumínium reakcióba lép a karboplatin injekcióval, ami precipitátum kialakulásához és/vagy a hatás elvesztéséhez vezethet (lásd 6.1 pont).

A veszélyes anyagok kezelésére vonatkozó biztonsági intézkedéseket az elkészítés és a beadás során be kell tartani. A készítményt kizárólag olyan személyek kezelhetik, akiket a biztonságos alkalmazásról kiképeztek, és akik védőkesztyűt, arcmaszkot és védőruhát viselnek (lásd 6.6 pont).

Hígítás

Az üveg tartalmát 5%-os glükóz oldattal kell hígítani 0,4 mg/ml koncentrációra (400 mikrogramm/ml).

Az oldat antibakteriális/tartósítószert nem tartalmaz, ezért a hígított oldat hűtőszekrényben 24 órát eltartható, utána az oldatot meg kell semmisíteni.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

4.3 Ellenjavallatok

A karboplatin injekció a következő esetekben ellenjavallt:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység

• egyéb, platinatartalmú gyógyszerrel szembeni túlérzékenység

• fennálló súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc), hacsak az orvos és a beteg

megítélése alapján a kezelés lehetséges előnyei meg nem haladják a kockázatokat

• súlyos mieloszupresszió

• vérző tumorok

• sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Karboplatin-kezelés kizárólag a citosztatikus kemoterápiában jártas onkológus szakorvos által vagy

felügyelete mellett végezhető.

Rendszeresen ellenőrizni kell a vérképet, valamint a vese- és a májfunkciót. A gyógyszer adását le kell állítani, ha súlyos csontvelődepresszió alakul ki, vagy ha a vese- vagy a májfunkció kórossá válik.

Hematológiai toxicitás

A leukopénia, a neutropénia és a trombocitopénia dózisfüggő, és dózis-limitáló tényező.

A perifériás vérképet gyakran kell monitorozni a karboplatin injekcióval végzett kezelés alatt, és toxicitás jelentkezése esetén a vérkép rendeződéséig. A mélypont átlagosan a 21. napon jelentkezik a karboplatin injekciót önmagában kapó, és a 15. napon a karboplatint más kemoterápiás szerrel kombinációban kapó betegeknél.

Általánosságban, a karboplatin injekció nem ismételhető, amíg a leukocita és a neutrofil fehérvérsejtszám, illetve a trombocitaszám vissza nem tért a normál értékre. A kezelés nem ismételhető a korábbi karboplatin injekció tartalmú kezelés után 4 héten belül és/vagy amíg a neutrofil fehérvérsejtszám legalább 2000 sejt/mm³ és a thrombocytaszám legalább 100 000 sejt/mm³ értéket nem éri el.

Az anémia gyakori és kumulatív, csak nagyon ritkán tesz szükségessé transzfúziót.

A karboplatinnal kezelt betegek esetében szerológiai gyógyszer-indukálta antitestek jelenlétét mutató haemolyticus anaemiáról számoltak be. Ez az esemény halálos kimenetelű lehet.

A mieloszupresszió súlyossága fokozódik a korábban már kezelt betegeknél (különösen ciszplatinnal) és/vagy károsodott veseműködés esetén. A karboplatin kezdődózisát ezeknél a betegeknél megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2. pont), és a hatást gyakori vérképellenőrzéssel kell monitorozni a kezelések között.

A karboplatin injekció más, mieloszupresszív kezelésekkel történő kombinációját nagyon gondosan kell megtervezni az adagolás és az időzítés szempontjából, hogy az additív hatásokat minimalizálják.

A mieloszupresszív hatások összeadódhatnak az egyidejűleg alkalmazott kemoterápia esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos és tartós mieloszupresszió áll fenn, nagy a fertőzéses szövődmények kockázata, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8). Amennyiben ezen esetek bármelyike bekövetkezik, a karboplatin-kezelést abba kell hagyni.

Akut promyelocytás leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról (MDS)/akut myeloid leukaemiáról (AML) számoltak be évekkel a karboplatinnal és az egyéb daganatellenes szerekkel végzett kezelést követően.

Hemolitikus urémiás szindróma (HUS)

A hemolitikus urémiás szindróma életveszélyes mellékhatás. A karboplatin-kezelést meg kell szakítani a mikroangiopátiás hemolitikus anémia bizonyított első jeleire, úgymint a gyorsan csökkenő hemoglobinszint egyidejű trombocitopéniával, a szérum bilirubin-, szérum kreatininszint, vér karbamid nitrogén mennyiség, vagy LDH-szint emelkedés. A veseelégtelenség irreverzibilis is lehet a kezelés abbahagyása után, és dialízisre lehet szükség.

Allergiás reakciók

A többi platina-alapú szerhez hasonlóan allergiás reakciók leggyakrabban az infúzió beadása alatt fordulhatnak elő, amikor is az infúzió leállítását, valamint megfelelő tüneti kezelést tehetnek szükségessé. Minden platinavegyület esetében jelentettek keresztreakciót, ami néhány esetben fatális volt (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Vesetoxicitás

Károsodott veseműködésű betegeknél a karboplatin hemopoetikus rendszerre kifejtett hatása kifejezettebb és tartósabb, mint normál veseműködésű betegeknél. Ebben a kockázati csoportban a karboplatin-kezelést különleges elővigyázatossággal kell végezni (lásd 4.2 pont).

Venoocclusiv májbetegség

Venoocclusiv májbetegség (sinusoidalis obstrukciós szindróma) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell a normálistól eltérő májműködés vagy a nem egyértelműen a májáttét által okozott portalis hypertensio jeleit és tüneteit.

Neurológiai toxicitás

Bár a perifériás neurológiai toxicitás általában gyakori és enyhe, paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 év felettieknél és/vagy a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél nagyobb. Rendszeres ellenőrzés és neurológiai vizsgálat szükséges.

Reverzibilis poszterior leukoenkefalopátia szindróma (RPLS)

Reverzibilis poszterior leukoenkefalopátia eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akik karboplatint kaptak kombinációs kemoterápia részeként. Az RPLS ritka (a kezelés abbahagyása után reverzibilis), gyorsan kialakuló neurológiai állapot, amely az alábbi tünetekkel járhat: görcsrohamok, magas vérnyomás, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látási és idegrendszeri zavarok (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó, lehetőleg MRI (mágneses rezonancia) vizsgálatnak kell bizonyítania.

Látászavart – beleértve a látás elvesztését – jelentették a javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott karboplatin injekció adása után károsodott veseműködésű betegeknél. Úgy tűnik, hogy a magas dózisok leállítását követően a látás heteken belül teljesen, vagy igen nagy mértékben rendeződik.

Ototoxicitás

Hallásromlást jelentettek karboplatin-kezelés alatt. Az ototoxicitás kifejezettebb lehet gyerekeknél. Gyermekgyógyászati betegeknél késleltetetten jelentkező hallásvesztést is jelentettek. Ebben a betegcsoportban javasolt a hosszú távú audiometriás követés.

Tumor lysis szindróma (TLS)

A forgalombahozatal utáni időszakban tumor lysis szindrómáról (TLS) számoltak be betegeknél az önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatin alkalmazását követően. A TLS kialakulása terén nagy kockázatnak kitett betegeket, például a magas proliferációs rátával, nagy kiterjedésű tumorral és a citotoxikus anyagokkal szemben nagy érzékenységgel rendelkező betegeket, szoros megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni.

Egyéb

Élő, vagy élő-gyengített vakcina kemoterápiás szerrel, közöttük karboplatinnal történő adása immunszupprimált betegeknél súlyos vagy fatális infekciót eredményezhet. Az élő vakcinával történő vakcinációt karboplatint kapó betegeknél kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók, azonban az ilyen védőoltásokra adott válasz csökkent lehet.

Geriátriai alkalmazás

Karboplatin és ciklofoszfamid kombinációs kezeléssel végzett vizsgálatokban a karboplatinnal kezelt idős betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos trombocitopénia, mint a fiatalabb betegeknél. Mivel a vesefunkció időseknél gyakran csökkent, a vesefunkciót a dózis meghatározásánál figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel daganatos betegségben fokozott a trombóziskockázat, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. A betegség alatt nagy az alvadékonyság egyénen belüli variabilitása, és esetenként az antikoaguláns és a daganatellenes kemoterápiás szer(ek) kölcsönhatásba léphet(nek), ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, nagyobb gyakorisággal kell ellenőrizni az INR-t.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt

• Sárgaláz elleni vakcina: fennáll a halált okozó generalizált vakcina betegség kockázata (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

• Élő, attenuált vakcinákkal (kivéve sárgaláz elleni védőoltás): a szisztémás, akár halálos betegség kockázata miatt. Ez a kockázat fokozott azoknál a betegeknél, akik az alapbetegség miatt már immunszupprimáltak. Inaktivált oltóanyag alkalmazása javasolt, ahol ez lehetséges (poliomyelitis).

• Fenitoinnal, foszfenitoinnal: a konvulziók kiújulásának veszélye miatt, ami abból ered, hogy a citotoxikus szer csökkenti a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerből, ill. a toxicitás fokozódásának veszélye vagy a citotoxikus szer hatékonyságának csökkenése a fenitoin májmetabolizmust fokozó hatása miatt.

Az egyidejű alkalmazás mérlegelést igényel

• Ciklosporinnal (és extrapolálással takrolimusszal és szirolimusszal): túlzott immunszuppresszió lymphoproliferatio veszélye miatt.

• Aminoglikozidokkal: mérlegelni kell a karboplatin és az aminoglikozid antibiotikumok egyidejű alkalmazását a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt, különösen ha veseelégtelenség áll fenn a betegnél.

• Kacsdiuretikumokkal: a karboplatin és a kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazását mérlegelni kell a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A karboplatin injekció magzati károsodást okozhat terhes nőknél történő alkalmazás során. A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál, ha a szert az organogenezis alatt adták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollált vizsgálatokat. Ha a szert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a szer alkalmazása alatt, a beteget fel kell világosítani a lehetséges magzati veszélyekről. A fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a karboplatin injekció kiválasztódik-e az anyatejbe. Ha a kezelés a szoptatás alatt elkerülhetetlen, a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azospermiát eredményező gonád szupresszió jelentkezhet. Ezek a hatások a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus szert kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes szerek hatásának megbecslését.

Szexuálisan érett életkorban lévő, karboplatinnal kezelt férfiak számára nem javasolt az utódnemzés a kezelés alatt és azt követően 6 hónapig, és javasolni kell a spermiumtárolást a kezelés megkezdése előtt, mivel a karboplatin-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták.

Azonban a karboplatin hányingert, hányást, látászavart és ototoxicitást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell ezekre a tünetekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett lehetséges hatásokra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A jelentett mellékhatások gyakorisági adatai 1893, monoterápiában karboplatin injekciót kapó beteg kumulatív adatbázisából és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak.

A lista MedRA szervrendszerek szerint, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült:

nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100– <1/10), nem gyakori (≥1/1000– <1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	MedRA kifejezés
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzések*
Nem ismert	Pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem ismert	A kezeléssel összefüggésben kialakuló szekunder malignus betegségek
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anémia
Gyakori	Vérzés*
Nem ismert	Csontvelő-elégtelenség, lázas neutropenia, hemolitikus urémiás szindróma
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenység, anafilaktoid típusú reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Dehidráció, étvágytalanság, hiponatrémia, tumor lysis szindróma (TLS)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Perifériás neuropátia, paraesthesia, az ínreflexek csökkenése, érzékszervek érzékelési zavara, ízérzékelés zavara
Nem ismert	Cerebrovaszkuláris történés*, Reverzibilis poszterior leukoenkefalopátia szindróma (RPLS)#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Látászavar, Látásvesztés ritka esetei
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Ototoxicitás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Szív-érrendszeri betegség*
Nem ismert	Szívelégtelenség*
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Embólia*, hipertónia, hipotónia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Légzészavar, intersticiális tüdőbetegség, bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás, hányinger, hasi fájdalom
Gyakori	Hasmenés, székrekedés, nyálkahártya rendellenesség
Nem ismert	Stomatitis, pancreatitis#
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Alopecia, bőrbetegségek
Nem ismert	Urticaria, bőrkiütés, erythema, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Váz-izomrendszeri betegségek
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Húgyúti betegségek
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Gyengeség
Nem ismert	Nekrózis az injekció helyén, reakció az injekció helyén, extravazáció az injekció helyén, erythema az injekció helyén, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Csökkent kreatinin clearance, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér alkalikus-foszfatáz enzimszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz enzimszint, kóros májfunkciós értékek, csökkent vér nátriumszint, csökkent vér káliumszint, csökkent vér kalciumszint, csökkent vér magnéziumszint
Gyakori	Emelkedett vér bilirubinszint, emelkedett vér kreatininszint, emelkedett vér húgysavszint

*Fatális <1%-ban, fatális kardiovaszkuláris események <1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovaszkuláris történés kombinációja

^# Forgalomba hozatalt követő adatok

Vérképzőszervek és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Karboplatin adásakor a mieloszuppresszió a dózislimitáló tényező. Normális vérképpel rendelkező betegeknél a <50 000/mm³ értékkel járó thrombocytopenia a betegek 25%-ában, 1000/mm³ alatti granulocyta számmal járó neutropenia a betegek 18%-ánál, és 2000/mm³ alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia a betegek 14%-ánál lép fel. A mélypont a 21. napon jelentkezik. A mieloszupresszió rosszabbodhat, ha a karboplatint egyéb mieloszupresszív vegyülettel vagy más kezelési formával kombinálják.

A mielotoxicitás súlyosabb a korábban már kezelt betegeknél, különösen akkor, ha a betegeket korábban ciszplatinnal kezelték, illetve károsodott veseműködésű betegeknél. Rossz általános állapotú betegeknél szintén súlyosabb leukopeniát és thrombocytopeniát észleltek. Ezek a hatások, bár általában reverzibilisek, a karboplatint kapó betegek 4%-ánál vezettek infekcióhoz és a betegek 5%-ánál alakultak ki vérzéses szövődmények. Ezek a szövődmények a betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetettek halálhoz.

8 g/dl alatti hemoglobinszinttel járó anémia a normál kiindulási értékű betegek 15%-ánál jelentkezett. Az anémia incidenciája a karboplatin expozícióval nő.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Karboplatin tartalmú kombinációs citosztatikus kezelés után szekunder akut malignus kórképek kialakulását jelentették.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakciók

A készítmény adását követően néhány perccel anafilaxiás típusú reakciók jelentkezhetnek, amelyek néha fatálisak lehetnek: arcödéma, dyspnoe, tachycardia, alacsony vérnyomás, urticaria, anafilaxiás shock, bronchospasmus.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Elektrolitok

A szérum nátrium a betegek 29%-ánál, a kálium 20%-ánál, a kalcium 22%-ánál és a magnézium 29%‑ánál csökkent. Leginkább korán jelentkező hyponatraemiás eseteket jelentettek. Az elektrolitvesztés kismértékű és rendszerint nem okoz klinikai tüneteket.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A perifériás neuropátia (főleg paraesthesia és az ínreflexek csökkenése) a karboplatin injekciót kapott betegek 4%-nál fordult elő. A 65 évesnél idősebb, valamint a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél, illetve azoknál, akik a karboplatin injekciót tartósan kapják, ennek kockázata fokozottnak tűnik.

Klinikailag szignifikáns érzészavarok (pl. látászavar és ízérzés módosulás) a betegek 1%-ánál jelentkeztek.

A neurológiai mellékhatások általános gyakorisága nagyobbnak tűnik a karboplatin injekciót kombinációban kapó betegeknél. Ez a hosszabb kumulatív expozícióval lehet kapcsolatban.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Ototoxicitás

A beszédtartományon kívül eső hallászavarok a magas frekvencia tartomány (4000-8000 Hz) károsodásával audiometriás vizsgálat sorozattal 15%-ban volt kimutatható. Hypacusist nagyon ritkán jelentettek.

Azoknál a betegeknél, akiknél a hallószervek korábban már ciszplatin miatt károsodtak, a karboplatin kezelés alatt előfordult a hallás ismételt romlása.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányás a betegek 65%-ánál jelentkezik, ezek egyharmada súlyos. Hányinger a betegek további 15%‑ánál észlelhető. A korábban már kezelt betegek hajlamosabbak a hányásra (ez különösen a korábban ciszplatinnal kezelt betegekre igaz). Ezek a hatások a kezelés után 24 órával megszűnnek, és általában jól reagálnak antiemetekus kezelésre, illetve azzal megelőzhetők. A hányás valószínűbb, ha a karboplatin injekciót egyéb emetogén vegyülettel kombinációban adják.

Egyéb gasztro-intesztinális panaszok között a betegek 8%-ában fájdalom, hasmenés, 6%-ában székrekedés szerepel.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A normál májműködésre jellemző paraméterekkel rendelkező betegeknél a kezelés hatására az

az összbilirubinszint a betegek 5%-ánál, az SGOT a betegek 15%-ánál, az alkalikus-foszfatáz pedig a betegek 24%-ánál emelkedett.

Ezek az eltérések általában enyhék és a betegek körülbelül felénél reverzibilisek voltak.

Korlátozott számú, a karboplatint nagyon nagy dózisban kapó és autológ csontvelő-transzplantáción átesett betegnél a májfunkciós értékek jelentős emelkedését észlelték.

Egyes esetekben akut, fulmináns májsejt nekrózis alakult ki nagy dózisú karboplatin adása után.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A szokásos dózisban adva kóros vesefunkció nem gyakran alakult ki annak ellenére, hogy a karboplatin injekciót nagy volumenű folyadék adása és/vagy forszírozott diuresis nélkül adták. A szérum kreatininszint a betegek 6%-ánál, a vér karbamid nitrogénszint 14%-ánál, a húgysavszint 5%-ánál emelkedik. Ezek az eltérések általában enyhék, és körülbelül a betegek felénél reverzibilisek. A karboplatin injekciót kapó betegeknél a kreatinin clearance bizonyult a legérzékenyebb vesefunkció mutatónak. A karboplatin-kezelés alatt a kiinduláskor 60 ml/perc vagy a fölötti értékkel bíró betegek 27%-ánál jelentkezett kreatinin clearance csökkenés.

Egyéb nemkívánatos hatások

Esetenként megfigyelték alopecia, láz és hidegrázás, mucositis, asthenia, gyengeség, rossz közérzet, valamint ízérzékelés zavarának előfordulását.

Szórványos esetekben hemolitikus urémiás szindróma jelentkezett.

Szórványos esetekben kardiovaszkuláris események (szívelégtelenség, embólia), illetve cerebrovaszkuláris történések jelentkeztek.

Jelentettek hipertóniás eseteket.

Helyi reakciók

Jelentettek az injekció beadás helyén jelentkező reakciókat (égő érzés, pirosság, duzzanat, urticaria, extravasatioval kapcsolatos nekrózis).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A karboplatin injekció túladagolásnak nincs ismert antidotuma.

A túladagolás szövődményei között mieloszuppresszió, vese-, máj- és halláskárosodás fordulhat elő. A javasoltnál nagyobb karboplatin dózisok alkalmazása esetén látásvesztés jelentkezett (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, platina vegyületek; ATC kód: L01X A02

A karboplatin antineoplasztikus szer, hatását több egér és emberi sejtvonalon bizonyították.

A karboplatin a tumorok nagy részében hasonló módon hat, mint a ciszplatin a tumor eredetétől függetlenül.

Alkalikus eluciós technikával és DNS-kötő vizsgálatokkal a karboplatin és a ciszplatin minőségileg hasonló hatásmechanizmusát bizonyították.

A karboplatin - akárcsak a ciszplatin - a DNS szuperhelikális láncokat változtatja meg, ami a DNS megrövidülését eredményezi.

Gyermekek esetében nincsenek adatok a gyógyszer biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan (lásd 4.2 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Intravénás adás esetén a plazma csúcskoncentráció és a változatlan karboplatin AUC értéke, az ultra­filtrált platina és a teljes platina tartalom a beadott adaggal lineárisan változik.

Felszívódás

Ismételt adása során (karboplatin 4 napon keresztül rövid infúzióban) a platina nem akkumulálódik a plazmában. A farmakokinetikai paraméterek a terápia első napján gyakorlatilag azonosak a 2.‑5. napon észleltekkel.

Elimináció

A filtrált platina féléletideje 1,5-6 óra, az össz platináé >24 óra. Az iniciális fázis alatt a filtrált platina túlnyomórészt, mint karboplatin van jelen.

A karboplatinnak megközelitőleg 87%-a 24 órán belül kötődik a plazma proteinekhez.

A karboplatin elsősorban renálisan ürül a szervezetből. A beadott adag 70%-a választódik ki 24 óra alatt a vizelettel, a legtöbb 6 órán belül.

A szabad ultrafiltrálható platina teljes test-és veseclearence a glomeruláris filtrációs rátával és nem a tubuláris szekréciójával arányos.

Gyermekeknél a karboplatin clearance 3‑4-szeres változásairól számoltak be. Felnőttek esetében – az irodalmi adatok szerint – a vesefunkció hozzájárulhat a karboplatin clearance változásaihoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A karboplatin embriotoxikus és teratogén patkányokban (lásd 4.6 pont). Mind in vivo és in vitro körülmények között mutagén hatású. Bár karcinogén potenciálját közvetlenül nem vizsgálták, az a hasonló hatásmechanizmusú vegyületekre jellemző.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A karboplatin alumíniummal érintkezve kicsapódhat.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Első felbontás előtt: 18 hónap

Az 5%-os glükóz oldattal történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on és 20°C – 25°C-on fénytől védve 28 napon át igazolt. A hígított oldatot a hígítást követően azonnal fel kell használni amennyiben szobahőmérsékleten nem biztosítható a fénytől való védelem.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml, ill. 15 ml, ill. 45 ml oldat kék műanyag védőlappal ellátott, klórbutil gumidugóval és rolnizott alumínium kupakkal lezárt, barna színű I-es típusú üvegbe töltve.

1 injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani.

Az infúziót lehetőleg erre kijelölt helyen, védőkesztyű használatával kell elkészítenie az erre a feladatra kiképzett szakembernek. Ügyelni kell, hogy a karboplatin oldat szembe, bőrre vagy nyálkahártyára ne kerüljön. Ha ez mégis megtörtént, vízzel vagy élettani sóoldattal az érintett területet azonnal ki-, illetve le kell öblíteni.

Az infúziós oldat elkészítése

A koncentrátumot felhasználás előtt fel kell hígítani.

Az üveg tartalmát 5%-os glükóz oldattal kell hígítani 0,4 mg/ml koncentrációra (400 mikrogramm/ml).

Az oldat antibakteriális/tartósítószert nem tartalmaz, ezért a hígított oldat hűtőszekrényben 24 órát eltartható, utána az oldatot meg kell semmisíteni.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-6677/01 (50 mg)

OGYI-T-6677/02 (150 mg)

OGYI-T-6677/03 (450 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. szeptember 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 11.