CARMUSTINE TEVA 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Carmustine Teva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg karmusztint tartalmaz a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény, injekciós üvegenként.

3 ml vízmentes etanollal és 27 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően (lásd 6.6 pont) az oldat 3,3 mg karmusztint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Az oldószer 3 ml vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként (ami 2,37 g-nak felel meg).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Por: Halványsárga, liofilizált pelyhek vagy száraz tömör anyag infúziós oldat elkészítéséhez.

Oldószer: Tiszta, színtelen folyadék.

A felhasználásra kész infúziós oldat pH-ja: 4,0 – 6,8.

A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml (5%) glükóz injekciós oldattal hígított felhasználásra kész infúziós oldat infúzióhoz ozmolalitása a 360–390 mOsmol/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Carmustine Teva felnőttek számára javallott.

A Carmustine Teva monoterápiaként vagy más daganatellenes szerekkel kombinációban és/vagy további terápiákkal (sugárterápia, műtét) együtt alkalmazva az alábbi rosszindulatú daganatok esetében hatásos:

• agytumorok (glioblastoma, agytörzsi glioma, medulloblastoma, astrocytoma és ependymoma), agyi áttétek;

• myeloma multiplex (glükokortikoidokkal, például prednizonnal kombinálva);

• másodlagos terápiaként Hodgkin‑kórban és non-Hodgkin‑lymphomában;

• kondicionáló kezelésként autológ haemopoeticus progenitor sejttranszplantációt (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően, malignus haematológiai betegségekben (Hodgkin-kór / non-Hodgkin-lymphoma).

• előrehaladott gastrointestinalis tumorok, az egyéb daganatellenes gyógyszerek sikertelenségét követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Carmustine Teva‑t csak a kemoterápiában jártas szakszemélyzet adhatja be, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

Adagolás

Kezdő dózis

A Carmustine Teva ajánlott dózisa egyedül alkalmazott gyógyszerként, korábban még nem kezelt betegek esetén 150–200 mg/testfelület m² intravénásan, hathetente.

Ez adható egy dózisban vagy több napra elosztva, például 75–100 mg/m², két, egymást követő napon.

Amennyiben a Carmustine Teva‑t más mieloszuppresszív gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, vagy olyan betegeknek adják, akiknél a csontvelőrezerv kimerült, a dózisokat a beteg haematológiai profilja alapján kell beállítani az alábbiak szerint.

Monitorozás és további dózisok

Nem szabad ismételt Carmustine Teva‑kezelést adni addig, ameddig a keringő sejtes elemek száma vissza nem áll egy elfogadható szintre (vérlemezkék 100 000/mm³ felett, fehérvérsejtek 4000/mm³ felett), ami rendszerint hat hét alatt történik meg. A vérképet gyakran kell ellenőrizni és a késői haematológiai toxicitás miatt ismételt kezelést nem szabad hat hét eltelte előtt végezni.

A kezdeti dózist követő dózisokat a beteg megelőző dózisra adott haematológiai válaszreakciója szerint kell módosítani mind monoterápia, mind pedig más mieloszuppresszív gyógyszerekkel együtt végzett kombinált terápia esetén. Az dózis módosítása a következő táblázat szerint ajánlott:

1. táblázat:

Az előző dózist követő mélypont (nadir)		A további beadandó dózis az előző dózis százalékában
Fehérvérsejtszám/mm3	Vérlemezkeszám/mm3
>4000	>100 000	100%
3000 – 3999	75 000 – 99 999	100%
2000 – 2999	25 000 – 74 999	70%
<2000	<25 000	50%

Azokban az esetekben, amikor a kezdő dózis beadását követően a mélypont nem ugyanarra a fehérvérsejt és vérlemezke sorra esik a táblázat szerint (pl. a fehérvérsejtszám > 4000 és a vérlemezkeszám < 25 000), akkor az előző dózis legalacsonyabb százalékát adó értéket kell figyelembe venni (pl. a vérlemezkeszám < 25 000, akkor az előző dózis maximum 50%‑át szabad adni).

A karmusztin‑terápia alkalmazásának nincs időkorlátja. Abban az esetben, ha a tumor gyógyíthatatlan marad, vagy ha valamilyen súlyos vagy elviselhetetlen mellékhatás lép fel, akkor a karmusztinnal folytatott kezelést abba kell hagyni.

Kondicionáló kezelés HPCT előtt

A karmusztint intravénásan, 300 – 600 mg/m² dózisban alkalmazzák a HPCT előtt, más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt, malignus haematológiai betegségben szenvedő betegeknél.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Carmustine Teva alkalmazása gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Idősek

Általános szabály, hogy időseknél a dózis meghatározásánál elővigyázatosnak kell lenni, rendszerint az adagolási tartomány alsó részével kell kezdeni, tekintettel a máj‑ és vesekárosodás, illetve a szívkárosodás nagyobb gyakoriságára, valamint figyelembe kell venni az egyéb fennálló betegségeket, illetve az egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelést is. Mivel időseknél nagyobb valószínűséggel fordul elő vesekárosodás, elővigyázatosság szükséges a dózis meghatározásakor, a glomerulusfiltrációs rátát monitorozni kell, és ennek megfelelően kell csökkenteni a dózist.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a Carmustine Teva dózisát, ha a glomerulusfiltrációs ráta csökkent.

Az alkalmazás módja:

A Carmustine Teva‑t intravénásan kell alkalmazni feloldás és további hígítás után.

A por gyógyszerhez adott oldószerben történő feloldását követően az oldatot további 27 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell elkészíteni. Az ajánlás szerint elvégzett feloldás, illetve hígítás után átlátszó, színtelen vagy halványsárga színű törzsoldatot kapunk, amit tovább kell hígítani, 500 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%‑os) glükóz oldatos injekcióval.

Az így elkészült, használatra kész oldatos infúziót, intravénás infúzióban kell beadni, egy‑két óra időtartam alatt, fénytől védve. Az infúzió beadásának ideje nem lehet egy óránál rövidebb, mert ellenkező esetben égő érzés és fájdalom lép fel a beadás helyén. A beadás során a beadás helyét folyamatosan ellenőrizni kell.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, más nitrozoureákkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos csontvelő-depresszió.

• Súlyos vesekárosodás.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pulmonalis infiltrátumokkal és/vagy fibrosissal jellemzett pulmonalis toxicitás előfordulásáról számoltak be, legfeljebb 30%‑os gyakorisággal. Ez a kezelést követő 3 éven belül jelentkezhet, és dózisfüggőnek tűnik, így 1200‑1500 mg/m² nagyságú kumulatív dózisok mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, már fennálló légzőszervi betegségek, korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint egyéb, tüdőkárosodást okozó szerek alkalmazása. A kezelés megkezdése előtt a kiindulási tüdőfunkciót meg kell vizsgálni és mellkasröntgent kell végezni, valamint a kezelés során gyakori tüdőfunkció-vizsgálatok szükségesek. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előre jelzett forszírozott vitálkapacitás (FVC: forced vital capacity) vagy a szén‑monoxid diffúziós kapacitás (DLCO: Diffusion lung capacity for carbon monoxide) kiindulási értéke 70%‑nál kisebb.

A pulmonalis toxicitás kockázatának növekedéséről számoltak be nőknél, a kondicionáló kezelés alkalmazásakor és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak a kezelés esetében írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán ciklofoszfamid) és karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citarabin és melfalán; vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin és etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is.

A haemopoeticus őssejt-transzplantáció előtti nagy (különösen a 600 mg/m²) dózisú karmusztin-kezelés növeli a pulmonális toxicitás előfordulásának és súlyosbodásának kockázatát. Ezért, a pulmonális toxicitás egyéb kockázataival is rendelkező betegeknél a karmusztin alkalmazása előtt mérlegelni kell a kockázatokat.

A nagy dózisú karmusztin-kezelés esetében emelkedik a fertőzések, a szív-, máj-, emésztőrendszeri és vesetoxicitás, az idegrendszeri betegségek és az elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypophosphataemia) előfordulásának és súlyosbodásának kockázata.

A nemkívánatos események kockázata nagyobb az olyan betegek esetében, akiknél társbetegségek állnak fenn vagy betegségstátuszuk rosszabb. Ezt különösen az időseknél kell figyelembe venni.

A máj‑ és vesefunkciót a kezelést megelőzően ellenőrizni, valamint a kezelés során rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.8 pont).

Terápia által okozott mellékhatásként neutropeniás enterocolitis jelentkezhet a kemoterápiás gyógyszerekkel végzett kezelés során.

A Carmustine Teva patkányoknál és egereknél rákkeltőnek bizonyult a testfelület alapján számított ajánlott humán dózisoknál kisebb dózisok alkalmazása esetén (lásd 5.3 pont).

A csontvelő‑toxicitás a karmusztin gyakori és súlyos toxikus mellékhatása. Gyakran kell monitorozni a teljes vérképet, egy dózis beadását követően legalább hat héten át. A keringő thrombocyták, leukocyták vagy erythrocyták számának csökkenése esetén - ami akár egy előző kemoterápia miatt, akár más okból alakult ki - a dózist módosítani kell, lásd 1. táblázat, 4.2 pont. A máj‑, vese‑ és tüdőfunkciót a Carmustine Teva‑kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni és monitorozni kell (lásd 4.8 pont). A Carmustine Teva dózisait nem szabad hat hétnél gyakrabban alkalmazni. A karmusztin csontvelő-toxicitása kumulatív, ezért az adagolás beállítását az előző dózisok utáni vérkép mélyponti értékei alapján kell végezni (lásd 4.2 pont).

A karmusztin arteria carotisba történő közvetlen alkalmazása kísérletinek tekintett és ocularis toxicitással hozható összefüggésbe.

A gyógyszer 600 mg/m² dózisának beadása egy 70 ttkg testtömegű felnőttnek 366 mg/ttkg etanol‑expozíciót eredményez, amely körülbelül 61 mg/100 ml véralkoholszintet eredményezhet. Összehasonlításképpen, felnőttnél egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml véralkoholszint várható. A gyógyszer propilénglikolt vagy etanolt tartalmazó egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat. Mivel ezt a gyógyszert rendszerint lassan, 6 óra alatt adják be, az alkohol hatása csökkenhet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fenitoin és dexametazon

Kemoterápiás gyógyszerekkel együtt alkalmazva az epilepszia elleni gyógyszerek aktivitásának csökkenésére kell számítani.

Cimetidin

A cimetidinnel történő együttes alkalmazás a karmusztin késleltetve jelentkező, jelentős, feltételezett, megnövekedett toxikus hatásához vezet (a karmusztin‑anyagcsere gátlásának következtében).

Digoxin

A digoxinnal együtt történő alkalmazás a digoxin késleltetett, mérsékelt, feltételezett hatáscsökkenéséhez vezet (a digoxin‑felszívódás csökkenésének következtében).

Melfalán

A melfalánnal történő egyidejű alkalmazás a pulmonalis toxicitás megnövekedett kockázatához vezet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek a teherbe esés elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a karmusztin‑kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszereket a karmusztin‑kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

Terhesség

A karmusztin terhes betegeknek nem adható. A terhesség alatti biztonságos alkalmazást nem állapították meg, és ezért a kezelés előnyeit gondosan mérlegelni kell a toxicitás kockázatával szemben. A humán dózissal egyenértékű dózisok alkalmazása mellett a karmusztin patkányokban és nyulakban embriotoxikus, patkányokban teratogén volt (lásd 5.3 pont). Ha a Carmustine Teva‑t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Carmustine Teva‑val folytatott kezelés ideje alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a karmusztin/a karmusztin metabolitjai kiválasztódnak‑e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A karmusztin ellenjavallt szoptatás alatt, és a kezelést követő hét napig ne szoptasson (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A karmusztin károsíthatja a férfi termékenységet. A karmusztinnal végzett kezelést megelőzően a férfi betegeket tájékoztatni kell a terméketlenség kockázatáról, és azt kell javasolni, hogy vegyenek igénybe termékenységi/családtervezési tanácsadást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Carmustine Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy a gyógyszerben levő alkohol mennyisége ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés során előfordultak, de nem feltétlenül voltak ok‑okozati összefüggésben a gyógyszerrel. Mivel a klinikai vizsgálatokat nagyon speciális körülmények között végzik, előfordulhat, hogy a megfigyelt mellékhatások aránya nem tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat. A mellékhatásokat általában akkor tüntetik fel, ha azokról a betegek több mint 1%‑ánál beszámoltak a készítmény-monográfiában vagy a döntő fontosságú vizsgálatokban, és/vagy amelyeket klinikailag fontosnak találtak. Placebokontrollos vizsgálatok elérhetősége esetén a mellékhatások akkor szerepelnek, ha azok előfordulási gyakorisága legalább 5%‑kal magasabb a terápiás csoportban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázatban a karmusztin mellékhatásai a MedDRA szerinti szervrendszerek és gyakoriság alapján, csökkenő súlyosság szerinti sorrendben vannak feltüntetve az alábbiak szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000‑< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA szervrendszer osztály

Gyakoriság

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nem ismert	Opportunista fertőzések (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	gyakori	Akut leukaemia, csontvelő dysplasia – hosszú ideig történő alkalmazást követően
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	Myelosuppressio, thrombocytopenia, vérzés
gyakori	Anaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	Ataxia, szédülés, fejfájás
gyakori	Encephalopathia (magas dózisú terápia esetén és dóziskorlátozó tényező)
nem ismert	Izomfájdalom, status epilepticus, epilepsziás roham, tónusos‑clonusos roham
Szembetegségek és szemészeti tünetek	nagyon gyakori	Ocularis toxicitás, kötőhártya átmeneti kivörösödése és homályos látás a retinavérzések következtében
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	nagyon gyakori	Hypotonia az oldószer alkoholtartalma miatt (magas dózisú terápia esetén)
nem ismert	Tachycardia, mellkasi fájdalom
Érbetegségek és tünetek	nagyon gyakori	Phlebitis
ritka	Venoocclusiv kórkép (magas dózisú terápia esetén)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nagyon gyakori	Pulmonalis toxicitás, interstitialis fibrosis (meghosszabbított kezelésnél és kumulatív dózisoknál)*, pneumonitis
ritka	Interstitialis fibrosis (kisebb dózisoknál)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	Emetogén potenciál, súlyos émelygés és hányás
gyakori	Anorexia, székrekedés, diarrhoea, stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	gyakori	Hepatotoxicitás, reverzibilis, a beadás után akár 60 napig késleltetett megjelenéssel (magas dózisú kezelés esetén és dóziskorlátozó tényező), tünetei: bilirubin-szint reverzibilis növekedése, alkalikus foszfatáz szintjének reverzibilis növekedése, SGOT-szint reverzibilis növekedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nagyon gyakori	Dermatitis, ha bőrre kerül, ami az elegyített készítmény koncentrációjának a csökkentésével javítható, átmeneti hyperpigmentáció, a bőrrel történő véletlen érintkezéskor
gyakori	Alopecia, kivörösödés (az oldószer alkoholtartalma következtében; előfordulási gyakorisága az 1–2 óránál rövidebb beadási idővel nő), az injekció beadási helyén kialakuló reakció
nem ismert	Extravasatio kockázata: hólyaghúzó szer
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	ritka	Vesetoxicitás
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	ritka	Gynecomastia
nem ismert	Terméketlenség, teratogenesis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nem ismert	Elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypophosphataemia)

*A pulmonális toxicitás kockázatának emelkedéséről számoltak be nőknél, a kondicionáló kezelés alkalmazásakor és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak a kezelés esetében írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán ciklofoszfamid) és karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citartabin és melfalán vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin és etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Myelosuppressio

A myelosuppressio nagyon gyakori, és a beadás után 7–14 nappal kezdődik, a beadástól számított 42‑56 napos gyógyulással. A myelosuppressio dózis‑ és kumulatív dózisfüggő és gyakran kétfázisos.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Pulmonalis fibrosis (halálos kimenetellel), pulmonalis infiltratum.

Pulmonalis toxicitást a betegek legfeljebb 30%-ánál figyeltek meg. Olyan esetekben, ahol a pulmonalis toxicitás korán kezdődött (a kezeléstől számított 3 éven belül), pulmonalis infiltratum és/vagy pulmonalis fibrosis fordult elő, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegek életkora 22 hónap és 72 év között volt. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, légzőszervi betegségek, már korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint más, tüdőkárosodást okozó szerekkel történő kombináció. A mellékhatások előfordulása valószínűleg dózisfüggő, 1200–1500 mg/m² kumulatív dózisok mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kezelés során rendszeresen légzésfunkció vizsgálatokat (FVC, DLCO) kell végezni. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előre jelzett forszírozott vitálkapacitás (FVC) vagy a szén‑monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) kiindulási értéke kisebb, mint 70%.

Olyan betegek esetében, akik gyermek‑ vagy serdülő korukban kaptak karmusztint, nagyon késői megjelenésű (a kezelést követően akár 17 év elteltével jelentkező) pulmonalis fibrosisról számoltak be.

Tizenhét olyan beteg hosszú távú követése, akik gyermekkorukban túlélték az agytumort, azt mutatta, hogy közülük 8 belehalt a pulmonalis fibrosisba. Ezen 8 halálesetből kettő a kezelés első 3 évében, míg hat a kezelést követő 8–13 évben következett be. Azoknak a betegeknek a medián életkora, akik a kezelés során haltak meg 2,5 év (1‑12 év), míg a hosszú távú túlélőké 10 év (5‑16 év) volt. Minden, a kezelés idején 5 évnél fiatalabb beteg pulmonalis fibrosisban halt meg; sem a karmusztin dózisa, sem további vinkrisztin dózis, sem pedig a gerincbesugárzás nem volt semmilyen hatással a halálos kimenetelre.

Minden fennmaradó, a követéshez rendelkezésre álló túlélőnél pulmonalis fibrosist diagnosztizáltak.

A karmusztin alkalmazása gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A pulmonalis toxicitás a forgalomba hozatalt követő fázisban is jelentkezett pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség formájában. A pneumonitis 450 mg/m² fölötti dózisoknál, míg az interstitialis tüdőbetegség meghosszabbított kezelésnél és 1400 mg/m² fölötti kumulatív dózisoknál tapasztalható.

Emetogén potenciál

Az emetogén potenciál 250 mg/m² fölötti dózisoknál magas, valamint magas és mérsékelt közötti a 250 mg/m² és az alatti dózisoknál. Az émelygés és hányás súlyosak, a beadástól számított 2‑4 órán belül kezdődnek és 4‑6 órán át tartanak. A kezelés előtt adott antiemetikumokkal ezek a hatások minimálisra csökkenthetők és esetenként megelőzhetők.

Vesetoxicitás

A vesetoxicitás ritka, de 1000 mg/m² alatti kumulatív dózisoknál előfordul.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az intoxikáció fő tünete a myelosuppressio. Ezen kívül a következő súlyos mellékhatások jelentkezhetnek: májnekrózis, interstitialis pneumonitis, encephalomyelitis. Speciális ellenszer nem áll rendelkezésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkilező szerek

ATC-kód: L01AD01

Hatásmechanizmus

A karmusztin egy sejtciklusfázis nem specifikus, nitrozourea típusú daganatellenes szer, amely a tumor-citotoxicitását összetett mechanizmus révén fejti ki. Mint alkilező szer, képes alkilezni a nukleoproteineken levő reakcióképes helyeket, így beavatkozik a DNS‑ és RNS‑szintézisbe, valamint a DNS kijavításába. Képes a DNS spirálok között keresztkötések képzésére, amelyek megakadályozzák a DNS replikációját és transzkripcióját. Továbbá ismert, hogy a karmusztin karbamilálja a fehérjékben a lizin‑maradékokat, amivel irreverzibilisen inaktiválja az enzimeket, beleértve a glutation-reduktázt is. A karmusztin karbamiláló képességét a tumorokra kifejtett hatásában általában kevésbé tartják jelentősnek, mint az alkilező képességét, de a karbamilálás gátolhatja a DNS kijavítását.

Farmakodinámiás hatások

A karmusztin antineoplasztikus és toxikus hatását metabolitjai okozhatják. A karmusztin és a rokonvegyület nitrozoureák vizes oldatokban instabilak és spontán lebomlanak reakcióképes köztitermékekké, amelyek alkilezésre és karbamilálásra képesek. Úgy vélik, hogy a karmusztin daganatellenes hatása az alkilező metabolitoknak tulajdonítható. A karbamiláló metabolitok – mint a nitrozoureák biológiai hatásainak közvetítői – szerepéről azonban megoszlanak a vélemények. Egyrészről arról számoltak be, hogy a karbamiláló hatás hozzájárul az anyavegyületük citotoxikus tulajdonságaihoz azáltal, hogy a DNS-kijavító enzimeket gátolják. Másrészről az a gondolat merült fel, hogy a karbamiláló szerek közvetíthetik a karmusztin néhány toxikus hatását.

Lipofil tulajdonsága miatt a karmusztin könnyen átjut a vér‑agy gáton.

Gyermekek és serdülők

A pulmonalis toxicitás magas kockázata miatt a Carmustine Teva gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az intravénásan beadott karmusztin gyorsan lebomlik úgy, hogy 15 perc elteltével nem marad változatlan formában kimutatható vegyület. Jó lipidoldékonysága és a fiziológiás pH érték melletti ionizáció hiánya miatt a karmusztin nagyon jól átjut a vér‑agy gáton. A cerebrospinális folyadékban a radioaktivitás szintek legalább 50%‑kal magasabbak, mint az egyidejűleg a plazmában mért értékek. A karmusztin kinetikája humán alkalmazásnál egy kétfázisos modellel jellemezhető. Az 1 órás intravénás infúziót követően a karmusztin plazmaszintje kétfázisos módon lecsökken. Az α felezési idő (t_1/2α) 1‑4 perc, a β felezési idő (t_1/2β) 18‑69 perc.

Biotranszformáció

Feltételezik, hogy az antineoplasztikus és a toxikus hatást a karmusztin metabolitjai okozzák.

Elimináció

A karmusztin dózisának körülbelül 60‑70%‑a metabolitok formájában választódik ki 96 órán belül, elsődlegesen a veséken keresztül. Körülbelül 10% légzési CO₂-ként távozik, míg a maradék 20-30% sorsa nem meghatározott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A humán dózissal egyenértékű dózisok alkalmazása mellett a karmusztin patkányoknál embriotoxikus és teratogén, nyulaknál embriotoxikus volt. A karmusztin patkányoknál a humán dózisnál magasabb dózis mellett hatást gyakorolt a hím egyedek termékenységére. A karmusztin klinikailag releváns dózisszinteknél patkányoknál és egereknél rákkeltő volt, mivel jelentősen növekedett a tumorok előfordulása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por:

Segédanyagokat nem tartalmaz.

Oldószer:

vízmentes etanol

6.2 Inkompatibilitások

Az intravénás oldat poli(vinil‑klorid) tartályokban instabil. A karmusztin oldat üveg palackból vagy polipropilén tartályból adagolható. A karmusztin oldatos infúzióval érintkezésbe kerülő összes műanyag (pl. infúziós szerelék stb.) PVC-mentes polietilén műanyag kell, hogy legyen.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év

Feloldást és hígítást követően

Az elkészített és üveg vagy polipropilén tartályban 500 ml 9 mg/ml (0.9%) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml (5%) glükóz injekcióval tovább hígított oldat fizikai és kémiai stabilitása szobahőmérsékleten fénytől védve 4 órán át vagy 2 °C – 8 °C-on 18 órán át, majd szobahőmérsékleten fénytől védve további 2 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Por bontatlan injekciós üvegben:

Hűtve (2 °C – 8 °C‑on) tárolandó és szállítandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A port tartalmazó bontatlan injekciós üvegeket hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) kell szállítani és tárolni. Alternatív megoldásként a Carmustine Teva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz szárazjég segítségével szállítható és hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolható. A bontatlan injekciós üvegek ajánlott tárolási feltételeinek betartásával elkerülhető a bomlás a csomagoláson feltüntetett lejárati időig.

A gyógyszer feloldását és további hígítását követő tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: I-es típusú, borostyánszínű, injekciós üveg (30 ml), I-es típusú, szürke bevonatú brómbutil gumidugóval, és lepattintható színes polipropilén lappal ellátott alumínium fémkupakkal lezárva.

Oldószer: I-es típusú, színtelen injekciós üveg (4 ml), I-es típusú, szürke bevonatú brómbutil gumidugóval, és színes polipropilén lappal ellátott alumínium fémkupakkal lezárva.

Minden egyes csomagban egy darab, 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg, és egy darab, 3 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg található.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

FONTOS FIGYELMEZTETÉS: A karmusztin por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény nem tartalmaz tartósítószert és nem többadagos injekciós üveg. A feloldást és a további hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni.

A liofilizált készítmény nem tartalmaz semmilyen tartósítószert, és csak egyszeri felhasználásra alkalmas. A liofilizátum megjelenhet finom porként, azonban a kezelése okozhat a por alakú liofilizátumnál nehezebb, darabosabb jelleget a liofilizált pogácsa mechanikai instabilitása miatt. Vékony olajréteg jelenléte a gyógyszer megolvadásának a jele lehet. Az ilyen készítmények nem alkalmazhatók, a 30 °C feletti hőmérséklet-kilengések kockázata miatt. Az ilyen gyógyszer a továbbiakban már nem alkalmazható. Ha Ön nem biztos abban, hogy a készítmény hűtése megfelelő, akkor azonnal ellenőrizzen minden egyes injekciós üveget a dobozban. Az ellenőrzéshez tartsa az injekciós üveget erős fény felé.

Utasítások a kezeléshez

A karmusztint kizárólag a daganat‑terápiában gyakorlott orvosok alkalmazhatják.

Csak egyszer szívható fel. Kizárólag az átlátszó és színtelen vagy sárgás oldat használható fel.

Szigorúan be kell tartani a citosztatikumok kezelésére vonatkozó elővigyázatossági intézkedéseket. Ebben a témakörben számos ajánlást tettek közzé. Nincs általános megegyezés arra vonatkozóan, hogy az ebben az iránymutatásban ajánlott eljárások szükségesek vagy megfelelőek‑e.

A felhasználásra kész oldat véletlen bőrrel történő érintkezése az érintett területen jelentkező égő érzéshez és fokozott pigmentációhoz vezetett. Amennyiben a bőr vagy a nyálkahártya érintkezésbe kerül a karmusztin liofilizáltummal vagy oldattal, a bőrt vagy a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell mosni vízzel.

A bőrexpozíció kockázatának elkerülése érdekében impermeábilis kesztyűt kell viselni a Carmustine Teva por oldatos infúzióhoz való koncentrátum és oldószer kezelése során. Ebbe beletartozik bármilyen művelet, amit korházban, gyógyszertárban, tárolóhelyiségekben és nővérállomásokon végeznek. Ilyenek, többek között a kipakolás és a készítmény megvizsgálása, az épületen belüli mozgatása, előkészítés és alkalmazás.

A por oldatos infúzióhoz való koncentrátum feloldása és hígítása:

Oldja fel a karmusztint (100 mg por) az elsődleges csomagoláshoz (barna injekciós üveg) mellékelt, 3 ml, steril, hűtött, etanol oldószerben. A karmusztinnak az etanolban teljesen fel kell oldódnia a steril injekcióhoz való víz hozzáadását megelőzően.

Ezt követően aszeptikus módon adjon 27 ml steril injekcióhoz való vizet az alkoholos oldathoz. A 30 ml törzsoldatot alaposan össze kell keverni. Az így keletkezett oldat milliliterenként 3,3 mg karmusztint tartalmaz 10%‑os etanolban, pH értéke 4,0‑6,8. Az ajánlásnak megfelelően végzett feloldás átlátszó, színtelen és világossárga közötti színű törzsoldatot eredményez, amit üveg vagy polipropilén tartályban tovább kell hígítani vagy 500 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval vagy 500 ml, 50 mg/ml koncentrációjú (5%‑os) glükóz oldatos injekcióval. A higított, felhasználásra kész oldatot legalább 10 másodpercig kell keverni, mielőtt beadásra kerül. A felhasználásra kész oldatos infúziót intravénásan kell beadni, iv. cseppinfúzióban, egy‑két óra időtartam alatt.

A beadást a gyógyszer szobahőmérsékleten végzett feloldásától/hígításától számított 4 órán belül be kell fejezni, illetve 2 órán belül, ha a felhasználásra kész oldatot előzőleg 18 órán keresztül hűtve (2 ‑ 8 °C‑on) tárolták.

A beadás előtt az oldatban ellenőrizni kell az esetleges kicsapódásokat. Amennyiben kicsapódások észlelhetők, ezeket újra fel lehet oldani az injekciós üveg finom rázása melletti szobahőmérsékletre melegítésével. A karmusztinnek alacsony az olvadáspontja (körülbelül 30,5‑32,0  C). Ha a gyógyszert ilyen vagy ennél magasabb hőmérsékletnek teszik ki, a gyógyszer folyékonnyá válik és olajfilmet alkot az injekciós üveg alján. Ez a bomlás jele, és az injekciós üveget meg kell semmisíteni.

A gyógyszer beadását PVC‑mentes PE infúziós szereléken keresztül kell végezni. Továbbá, a felhasználásra kész oldatot fénytől védeni kell (pl. a felhasználásra kész oldat tartálya köré tekert alumíniumfóliával) és lehetőleg 20‑22 °C alatti hőmérsékleten kell tartani, mivel a karmusztin magasabb hőmérsékleten gyorsabban bomlik.

A Carmustine Teva infúzió egy óránál rövidebb idő alatt beadva erős fájdalmat és égő érzést okozhat a beadás helyén (lásd 4.2 pont).

A daganatellenes szerek biztonságos kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó iránymutatásokat be kell tartani. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23826/01 1× por és oldószer injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 25.