CASPOFUNGIN DEMO 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Caspofungin DEMO 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

70 mg kaszpofungint tartalmaz (acetát formájában) injekciós üvegenként.

Az injekciós üvegben található por koncentrációja feloldott állapotban 7,2 mg/ml.

Ismert hatású segédanyag

50,0 mg szacharózt tartalmaz 70 mg-os injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Feloldás előtt: fehér vagy csaknem fehér, tömörített por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Invasiv candidiasis kezelése felnőtt vagy gyermekgyógyászati betegek esetén.

• Invasiv aspergillosis kezelése amfotericin B-re, amfotericin B lipidformulációira és/vagy itrakonazolra nem reagáló vagy intoleráns felnőtt illetve gyermekgyógyászati betegek esetén. A „nem reagáló” beteg az, akinél legalább 7 napos, hatékony terápiás dózisokkal történő korábbi gombaellenes kezelés után a fertőzés súlyosbodott vagy nem következett be javulás.

• Feltételezett gombás fertőzések (pl. Candida vagy Aspergillus) empirikus kezelése lázas, neutropeniás felnőtt vagy gyermekgyógyászati betegek esetén.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kaszpofungin-kezelést az invazív gombás fertőzések kezelésében járatos orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

Az 1. napon egyetlen 70 mg-os telítő dózist kell adni, majd ezt követően naponta 50 mg-ot. 80 ttkg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a kezdeti 70 mg-os telítő dózis után naponta 70 mg kaszpofungin adása javasolt (lásd 5.2 pont). Nincs szükség dózismódosításra a nem vagy rassz függvényében (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (12 hónapos – 17 éves betegek)

Gyermekeknél és serdülőknél (12 hónapos – 17 éves kor) az adagolást a beteg testfelszínének területe alapján kell megállapítani (lásd a gyermekekre vonatkozó használati utasításban található Mosteller¹ képletet). Az összes javallat esetében (a tényleges 70 mg-os adagot nem meghaladó) egyszeri, 70 mg/m² telítő dózist kell alkalmazni az 1. napon, majd ezt követően (a tényleges, napi 70 mg-os adagot nem meghaladó) napi 50 mg/m² adagot. Amennyiben az 50 mg/m² napi adag jól tolerált, de nem vált ki megfelelő klinikai választ, a napi adag (a tényleges, napi 70 mg-os adagot nem meghaladó) napi 70 mg/m²-re emelhető.

A kaszpofungin biztonságosságát és hatásosságát újszülöttekkel és 12 hónapos kor alatti csecsemőkkel végzett klinikai vizsgálatok során nem vizsgálták kielégítő mértékben. E korcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy napi 25 mg/m² kaszpofunginnal lehet számolni újszülöttek és csecsemők (3 hónaposnál fiatalabb kor) esetén, illetve napi 50 mg/m²-rel kisgyermekek (3-11 hónapos kor) esetén (lásd 5.2 pont).

A kezelés időtartama

Az empirikus terápia időtartamát a beteg klinikai válasza alapján kell meghatározni. A kezelést a neutropenia megszűnése (ANSZ≥500) után legfeljebb 72 órán át folytatni kell. Azon betegek esetében, akiknél gombás fertőzést találtak, a kezelést legalább 14 napon keresztül kell végezni, és a kezelést mind a neutropenia mind pedig a klinikai tünetek megszűnését követően még 7 napig folytatni kell.

Invasiv candidiasisban a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapota, valamint a mikrobiológiai válasz alapján kell meghatározni. Az invasiv candidiasis jeleinek és tüneteinek javulását követően, valamint miután a tenyésztés eredménye negatívvá vált, megfontolandó a per os gombaellenes terápiára történő áttérés. Általánosságban az antifungalis kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően még legalább 14 napon át folytatni kell.

Invasiv aspergillosisban a kezelés időtartamát minden esetben külön kell meghatározni a beteg alapbetegségének súlyossága, az immunszuppresszióból való felgyógyulás és a klinikai válasz alapján.

Általában a kezelést a tünetek megszűnése után még legalább 7 napon át folytatni kell.

A 4 hetesnél hosszabb időtartamú kezelés biztonságosságát illetően korlátozott információ áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok azonban arra utalnak, hogy a kaszpofungin hosszabb időtartamú kezelés (felnőtt betegeknél legfeljebb 162 nap, gyermekeknél legfeljebb 87 nap) során is jól tolerálható marad.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős (65 éves vagy idősebb) betegekben a görbe alatti terület (AUC) körülbelül 30%-kal nő. Ennek ellenére nincs szükség az adagolás szisztematikus módosítására. 65 éves és annál idősebb betegek esetében csak korlátozott kezelési tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodás alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő felnőtt betegek esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő felnőtt betegeknek napi 35 mg kaszpofungin adása javasolt a farmakokinetikai adatok alapján. A kezdeti 70 mg-os telítő dózist az 1. napon be kell adni. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 9 felett) szenvedő felnőtt betegeknél és bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat (lásd 4.4 pont).

Együttes alkalmazás metabolikus enzimek induktoraival

Korlátozott számú adat arra utal, hogy a 70 mg-os telítő dózis után a kaszpofungin napi dózisának 70 mg-ra emelését meg kell fontolni, ha a kaszpofungint felnőtt betegeknél metabolikus enzimek bizonyos induktoraival együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Kaszpofungin és ugyanezen metabolikus enzimek gyermekgyógyászati betegeknél (12 hónapos – 17 éves kor) történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont) naponta 70 mg/m² (a tényleges 70 mg napi adagot nem meghaladó) kaszpofungin adaggal kell számolni.

Az alkalmazás módja

A por feloldását és hígítását követően az oldatot körülbelül 1 órán át tartó lassú intravénás infúzió formájában kell beadni. A feloldásra vonatkozó útmutatást lásd a 6.6 pontban.

Kereskedelmi forgalomban 70 mg-os, valamint 50 mg-os kiszerelés is hozzáférhető.

A kaszpofungin naponta egyszer, infúzió formájában adandó be.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kaszpofungin alkalmazása során fellépő anaphylaxiát jelentettek. Ha ez bekövetkezik, a kaszpofungin alkalmazását fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Feltehetőleg hisztamin-mediált tüneteket – köztük bőrkiütést, arcduzzanatot, angiooedemát, pruritust, melegségérzést vagy bronchospasmust – is jelentettek, melyek a kaszpofungin-kezelés felfüggesztését és/vagy a megfelelő kezelés elkezdését tehetik szükségessé.

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a kevésbé gyakran előforduló, nem-Candida élesztőgombákra, valamint nem-Aspergillus penészgombákra nem terjed ki a kaszpofungin védelme. A kaszpofungin hatásossága ezen gomba-patogének ellen még nem megállapított.

A kaszpofungin ciklosporinnal való együttadását egészséges felnőtt önkéntesek, illetve felnőtt betegek bevonásával vizsgálták. Néhány egészséges felnőtt önkéntesnél, akik a kaszpofunginnal együtt két 3 mg/ttkg-os dózisban ciklosporint kaptak, a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint átmenetileg a normális érték felső határának háromszorosára vagy kevesebb, mint háromszorosára emelkedett; a kezelés abbahagyását követően az érték a normális szintre csökkent. Egy 40 beteg bevonásával végzett retrospektív vizsgálat során, melyben a kaszpofungin és a ciklosporin forgalomba hozatalt követő alkalmazását vizsgálták 1-290 napon keresztül (középérték: 17,5 nap), nem észleltek súlyos hepaticus mellékhatást. Ezt azt sugallja, hogy a kaszpofungin adható ciklosporinnal kezelt betegeknek, amennyiben a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot. A kaszpofungin és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor fontolóra kell venni a májenzimek szoros ellenőrzését.

Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél az AUC 20%-kal, illetve 75%‑kal megnő. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a napi dózis 35 mg-ra történő csökkentése javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő felnőttekre vagy bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat.

Ilyen esetben az expozíció várhatóan nagyobb, mint közepes fokú májkárosodás esetén, ezért a kaszpofungint ilyen esetekben óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

A májfunkciós vizsgálatok laboratóriumi eredményeinek eltéréseit figyelték meg kaszpofunginnal kezelt egészséges önkénteseknél, felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Néhány felnőtt és gyermekkorú betegnél, akiknél súlyos alapbetegség is fennállt, és a kaszpofunginnal egyidejűleg több gyógyszert is kaptak, klinikailag jelentős májműködési zavar, hepatitis és májelégtelenség eseteit jelentették. A kaszpofunginnal való okozati összefüggést nem igazoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél a kaszpofungin-kezelés alatt eltérés jelentkezik a májfunkciós vizsgálatok eredményeiben, ellenőrizni kell a májfunkció romlására utaló leleteket, és a kaszpofungin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát újra értékelni kell.

A kaszpofungin forgalomba hozatalát követően Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteket jelentettek. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében allergiás bőrreakció szerepel (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok szerint a kaszpofungin a citokróm P450 (CYP) rendszer egyetlen enzimét sem gátolja. Klinikai vizsgálatokban a kaszpofungin nem indukálta más anyagok CYP3A4 metabolizmusát. A kaszpofungin nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek és gyenge szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek. Farmakológiai és klinikai vizsgálatokban azonban kimutatták, hogy a kaszpofungin kölcsönhatásba lép más gyógyszerekkel (lásd alább).

Egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett két klinikai vizsgálatban a ciklosporin A (egy 4 mg/ttkg-os dózis vagy két 3 mg/ttkg-os dózis 12 órás időközzel adva) mintegy 35%-kal növelte a kaszpofungin AUC-jét. Ezek az AUC-növekedések valószínűleg annak tulajdoníthatók, hogy a máj csökkent mértékben veszi fel a kaszpofungint.

A kaszpofungin a ciklosporin plazmaszintjeinek emelkedését nem eredményezte. A Caspofungin DEMO és a ciklosporin együttadása esetén átmenetileg emelkedett a máj-GPT és -GOT szintje a normális értéktartomány felső határának háromszorosánál kisebb vagy azzal egyenlő szintre; ezek a megemelkedett értékek a gyógyszerek elhagyása után visszatértek a normális szintre. Egy 40 beteg bevonásával végzett retrospektív vizsgálat során, melyben a kaszpofungin és a ciklosporin forgalomba hozatalt követő alkalmazását vizsgálták 1-290 napon keresztül (középérték: 17,5 nap), nem észleltek súlyos hepaticus mellékhatást (lásd 4.4 pont). A két gyógyszer együttadásakor fontolóra kell venni a májenzimek szoros monitorozását.

A kaszpofungin egészséges felnőtt önkénteseknél 26%-kal csökkentette a takrolimusz platókoncentrációját. A két gyógyszert együtt kapó betegek esetében kötelező a takrolimusz vérszintjeinek rutin ellenőrzése és adagolásának megfelelő korrekciója.

Egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok alapján a kaszpofungin farmakokinetikáját az itrakonazol, az amfotericin B, a mikofenolát, a nelfinavir, illetve a takrolimusz nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben. A kaszpofungin nem befolyásolta az amfotericin B, az itrakonazol, a rifampicin és a mikofenolát-mofetil farmakokinetikáját. Noha a biztonságossági adatok korlátozottak, úgy tűnik, hogy a kaszpofungin amfotericin B-vel, itrakonazollal, nelfinavirrel és mikofenolát-mofetillel való együttadásakor nincs szükség különleges óvintézkedésekre.

A rifampicin az együttadás első napján 60%-kal növelte a kaszpofungin AUC-jét és 170%-kal növelte annak platókoncentrációját a két gyógyszer egészséges felnőtt önkénteseknek történő adásának együttes megkezdése esetén. Ismételt adagolás esetén a kaszpofungin platószintjei fokozatosan csökkentek. Kétheti adagolás után a rifampicin csak korlátozott hatást gyakorolt a kaszpofungin AUC-jére, de a kaszpofungin platókoncentrációi az ilyen felnőtt betegekben 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint azokban, akik a kaszpofungint önmagában kapták. A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa a transzportfehérjék kezdeti gátlása, majd azt követő indukciója. Hasonló hatás várható a metabolikus enzimeket indukáló egyéb gyógyszerek esetében is. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat azt jelzi, hogy a kaszpofunginnak az efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexametazon, fenitoin vagy karbamazepin induktorokkal való együttadása a kaszpofungin AUC-jének csökkenését eredményezheti. Metabolikus enzimek induktoraival való együttadás esetén felnőtt betegeknél fontolóra kell venni a kaszpofungin napi adagjának 70 mg-ra való emelését a 70 mg-os telítő dózist követően (lásd 4.2 pont).

A fent ismertetett, felnőtteken végzett gyógyszer-interakciós vizsgálatok mindegyikét napi 50 vagy 70 mg-os kaszpofungin dózissal végezték. A kaszpofungin más gyógyszerekkel való kölcsönhatását magasabb dózisok esetén formálisan nem vizsgálták.

Gyermekgyógyászati betegeknél a farmakokinetikai adatok regressziós analízisének eredményei azt sugallják, hogy dexametazon és kaszpofungin együttes alkalmazása a kaszpofungin platókoncentrációinak klinikailag jelentős csökkenését eredményezheti. Ez az eredmény azt jelezheti, hogy gyermekgyógyászati betegeknél induktorok alkalmazása mellett a felnőtteknél megfigyelthez hasonló csökkenés lép fel. Kaszpofungin együttes alkalmazásakor hatóanyag-clearance induktorokkal, például rifampicinnel, efavirenzzel, nevirapinnal, fenitoinnal, dexametazonnal vagy karbamazepinnel gyermekgyógyászati betegeknél (12 hónapos – 17 éves kor), napi 70 mg/m² (a tényleges napi 70 mg-os adagot nem meghaladó) kaszpofungin-adaggal kell számolni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kaszpofungin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A kaszpofungin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha az kifejezetten szükséges. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Állatokban végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a kaszpofungin áthatol a placentán.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kaszpofungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a kaszpofungin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A kaszpofungin-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A kaszpofungin vonatkozásában hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás (lásd 5.3 pont). A kaszpofungin termékenységre gyakorolt hatásának felmérésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre klinikai adat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Túlérzékenységi reakciókat (anaphylaxiát és feltehetőleg hisztamin-mediált mellékhatásokat) jelentettek (lásd 4.4 pont).

Invasiv aspergillosisban szenvedő betegeknél ezen kívül pulmonalis oedemát, felnőttkori respiratiós distress syndromát (ARDS), valamint radiográfiás beszűrődéseket is jelentettek.

Felnőtt betegek

Klinikai vizsgálatok során 1865 felnőtt betegnek adtak egyszeri vagy ismételt dózisú kaszpofungint: 564 lázas neutropeniában (empirikus terápiás vizsgálat), 382 invasiv candidiasisban, 228 invasiv aspergillosisban, 297 helyi Candida-fertőzésben szenvedő betegnek, valamint 394, I. fázisú vizsgálatokba bevont személynek. Az empirikus terápiás vizsgálatban a betegek malignus megbetegedés miatt kemoterápiában részesültek, vagy vérképző őssejt-transzplantáción (köztük 39 allogén transzplantáció) estek át. Ezekben, a dokumentált Candida-fertőzésben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban az invasiv Candida-fertőzésben szenvedő betegek többségénél egyéb súlyos betegségek (pl. hematológiai vagy egyéb malignus megbetegedés, a közelmúltban végzett nagyobb műtét, HIV) is fennálltak, melyek több gyógyszer egyidejű adását tették szükségessé. A nem-összehasonlító Aspergillosis-vizsgálatba bevont betegeknél gyakori volt a több gyógyszer egyidejű alkalmazását igénylő, súlyos, prediszponáló állapotok (pl. csontvelő- vagy perifériás őssejt-transzplantáció, hematológiai malignus megbetegedés, szolid daganat vagy szervtranszplantáció) megléte.

Az összes betegpopuláció esetében gyakran jelentett, a beadást követő helyi reakció volt a phlebitis. Egyéb helyi reakciók voltak: erythema, fájdalom/nyomásérzékenység, viszketés, váladékozás és égő érzés.

A kaszpofunginnal kezelt felnőtteknél jelentett klinikai és laboratóriumi rendellenességek (összesen 1780) általában enyhék voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés megszakítását.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatalt követően:

Szervrendszer	Gyakori (≥1/100 - <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokritszint, csökkent fehérvérsejtszám	anaemia, thrombocytopenia, coagulopathia, leukopenia, emelkedett eosinophilszám, csökkent thrombocytaszám, emelkedett thrombocytaszám, csökkent lymphocytaszám, emelkedett fehérvérsejtszám, csökkent neutrophilszám
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hypokalaemia	folyadék-túlterhelés, hypomagnesaemia, étvágytalanság, az elektrolit-háztartás zavara, hyperglykaemia, hypocalcaemia, metabolikus acidosis
Pszichiátriai kórképek		szorongás, dezorientáció, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés, dysgeusia, paraesthesia, álmosság, tremor, hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		ocularis icterus, homályos látás, szemhéj-oedema, fokozott könnyképződés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		palpitatio, tachycardia, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pangásos szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek	phlebitis	thrombophlebitis, kipirulás, hőhullámok, hypertensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe	orrdugulás, pharyngolaryngealis fájdalom, tachypnoe, bronchospasmus, köhögés, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe, hypoxia, crepitatio, sípoló légzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hasmenés, hányás	hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, hasi diszkomfort, a has felpuffadása, ascites, constipatio, dysphagia, flatulentia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	megemelkedett májenzimértékek (glutamát-piruvát-transzamináz, glutamát-oxálacetát-transzamináz, alkalikus-foszfatáz, direkt bilirubin és összbilirubin-vérszint)	cholestasis, hepatomegalia, hyperbilirubinaemia, sárgaság, májműködési zavar, hepatotoxicitás, májbetegség, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés, pruritus, erythema, hyperhidrosis	erythema multiforme, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, viszkető kiütés, urticaria, allergiás dermatitis, generalizált pruritus, erythematosus kiütés, generalizált kiütés, morbilliform kiütés, bőrlesio	toxicus epidermalis necrolysis és Stevens–Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia	hátfájás, végtagfájdalom, csontfájdalom, izomgyengeség, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		veseelégtelenség, akut veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, viszketés az infúzió beadásának helyén	fájdalom, fájdalom a kanül helyén, fáradtság, fázás, melegség érzése, erythema az infúzió beadásának helyén, induratio az infúzió beadásának helyén, fájdalom az infúzió beadásának helyén, duzzanat az infúzió beadásának helyén, phlebitis az injekció beadásának helyén, peripherias oedema, érzékenység, mellkasi dyscomfort, mellkasi fájdalom, facialis oedema, testhőmérséklet-változás érzése, induratio, extravasatio az infúzió beadásának helyén, irritáció az infúzió beadásának helyén, phlebitis az infúzió beadásának helyén, kiütés az infúzió beadásának helyén, urticaria az infúzió beadásának helyén, erythema az injekció helyén, oedema az injekció helyén, fájdalom az injekció helyén, duzzanat az injekció helyén, rossz közérzet, oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	csökkent káliumszint a vérben, csökkent albuminszint a vérben	kreatininszint-emelkedés a vérben, vörösvértestek megjelenése a vizeletben, csökkent összfehérjeszint, fehérje jelenléte a vizeletben, a protrombinidő megnyúlása, a protrombinidő csökkenése, csökkent nátriumszint a vérben, emelkedett nátriumszint a vérben, csökkent kalciumszint a vérben, emelkedett kalciumszint a vérben, csökkent kloridszint a vérben, emelkedett vércukorszint, csökkent magnéziumszint a vérben, csökkent foszforszint a vérben, emelkedett foszforszint a vérben, emelkedett karbamidszint a vérben, az aktivált parciális tromboplasztinidő megnyúlása, csökkent bikarbonátszint a vérben, emelkedett kloridszint a vérben, emelkedett káliumszint a vérben, emelkedett vérnyomás, csökkent húgysavszint a vérben, vér jelenléte a vizeletben, kóros légzési hangok, csökkent szén-dioxidszint, emelkedett immunszuppresszáns gyógyszerszint, emelkedett INR, a vizelet elszíneződése, fehérvérsejt jelenléte a vizeletben és emelkedett vizelet-pH

A kaszpofungin napi 150 mg-os adagját (legfeljebb 51 napig) szintén vizsgálták 100 felnőtt betegnél (lásd 5.1 pont). A vizsgálat során a napi 50 mg kaszpofungin (az 1. napon alkalmazott 70 mg telítő dózist követő) alkalmazását vetették össze a napi 150 mg kaszpofungin alkalmazásával, invasiv candidiasis kezelésében. Ebben a betegcsoportban, a magasabb adag kaszpofungin biztonságossága általánosságban hasonlónak tűnt a napi 50 mg kaszpofungin-adagot kapó betegeknél megfigyelthez. Azon betegek aránya, akiknél súlyos, a hatóanyaggal összefüggő mellékhatás jelentkezett, vagy akiknél a hatóanyaggal összefüggő mellékhatás miatt fel kellett függeszteni a kaszpofungin-terápiát, hasonló volt a két csoportban.

Gyermekek és serdülők

171 gyermekgyógyászati betegen végzett 5 klinikai vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy a klinikai mellékhatások összesített előfordulási aránya (26,3%; 95%-os CI –19,9; 33,6) nem rosszabb, mint a kaszpofunginnal kezelt felnőttek körében jelentetteké (43,1%; 95%-os CI –40,0; 46,2). A gyermekpopuláció betegeinél azonban a felnőtt betegekkel összehasonlítva valószínűleg más a mellékhatás-profil. A kaszpofunginnal kezelt gyermekpopulációban a hatóanyag alkalmazásával kapcsolatosan leggyakrabban jelentett klinikai mellékhatások a láz (11,7%), kiütések (4,7%) és a fejfájás (2,9%) voltak.

Az alábbi mellékhatásokat jelentették:

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 - <1/10)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		az eosinophil sejtek számának növekedése
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia
Érbetegségek és tünetek		kipirulás, hypotensio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		emelkedett májenzimszintek (GOT, GPT)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		kiütés, pruritus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz	hidegrázás, fájdalom a kanül helyén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		csökkent káliumszint, hypomagnesiaemia, emelkedett glükózszint, csökkent foszforszint és emelkedett foszforszint

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Legfeljebb 400 mg kaszpofungin 1 nap alatt történő, nem szándékos beadását jelentették; ezekben az esetekben nem figyeltek meg klinikailag jelentős mellékhatásokat. A kaszpofungin nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, ATC kód: J02AX04

Hatásmechanizmus

A kaszpofungin-acetát egy félszintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület, melyet a Glarea lozoyensis egy fermentációs termékéből szintetizálnak. A kaszpofungin-acetát gátolja a béta (1,3)-D-glikán szintézisét, ami számos fonalas gomba és élesztőgomba sejtfalának nélkülözhetetlen alkotója. A béta (1,3)-D-glikán emlősök sejtjeiben nem fordul elő.

A kaszpofungin fungicid aktivitását Candida élesztőgombák esetében kimutatták. In vitro és in vivo vizsgálatok eredményei szerint az Aspergillus kaszpofungin hatásának való kitételekor feloldódnak és elpusztulnak a gombafonalak csúcsi végei és elágazódási pontjai, ahol a sejtnövekedés és sejtosztódás zajlik.

Farmakodinámiás hatások

A kaszpofungin in vitro aktivitással rendelkezik az Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52]) és Aspergillus candidus [N = 3] ellen. Emellett a kaszpofungin in vitro hatásos a Candida fajok (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] és Candida tropicalis [N = 258]) ellen is, beleértve azokat az izolátumokat is, melyek több rezisztencia-transzport mutációval rendelkeznek, valamint azokat, amelyek szerzett vagy eredendő rezisztenciával rendelkeznek a flukonazollal, az amfotericin B-vel és az 5-flucitozinnal szemben. Az érzékenységi vizsgálatokat az előzőleg Klinikai Laboratóriumi Szabványok Nemzeti Bizottságaként (National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) ismert Klinikai és Laboratóriumi Szabványok Intézete (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) M38-A2 módszerének (Aspergillus fajok esetében) és M27-A3 módszerének (Candida fajok esetében) módosított változata szerint végezték el. Az EUCAST szabványos érzékenység-vizsgálati technikákat alakított ki az élesztőgombák esetében. A kaszpofunginra vonatkozóan mért MIC-tartományok jelentős, laboratóriumok közötti eltérései miatt a kaszpofungin esetén az EUCAST határértékeket még nem állapították meg. A határértékek helyett az anidulafunginra és a mikafunginra egyaránt érzékeny Candida izolátumokat a kaszpofunginra is érzékenynek kell tekinteni. Ehhez hasonlóan, az anidulafunginra és mikafunginra közepesen érzékeny C. parapsilosis izolátumok kaszpofunginra is közepesen érzékenynek tekinthetőek.

A rezisztencia mechanizmusa

A kezelés során kis számú betegben azonosítottak a kaszpofunginra kevésbé érzékeny Candida izolátumokat (> 2 mg/l kaszpofungin MIC értékeket (4-30-szoros növekedés a MIC értékekben) jelentettek a szabványos, CLSI által jóváhagyott MIC-vizsgálati technikákat alkalmazva). Az azonosított rezisztencia mechanizmusa a FKS1 és/vagy a FKS2 (a C. glabrata-ra) génmutációk. Ezeket az eseteket kedvezőtlen klinikai kimenetellel hozták összefüggésbe. Az Aspergillus fajok kaszpofunginnal szembeni in vitro rezisztenciájának kialakulását észlelték. A rendelkezésre álló korlátozott klinikai tapasztalatok szerint az invasiv aspergillosisban szenvedő betegekben kaszpofungin-rezisztenciát figyeltek meg. A rezisztancia mechanizmusát nem állapították meg. Az Aspergillus különféle klinikai izolátumai esetében a kaszpofungin-rezisztencia incidenciája ritka.

A Candida esetében kaszpofungin-rezisztenciát figyeltek meg, azonban ennek incidenciája fajonként vagy régiónként különbözhet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Invasiv candidiasis felnőttbetegeknél: A kaszpofungin és az amfotericin B invasiv candidiasis kezelésében történő összehasonlítását célzó, kezdeti vizsgálatba 239 beteget vontak be. 24 beteg neutropeniában szenvedett. A leggyakoribb diagnózis a vérúti fertőzés (candidaemia) (77%, n = 186) és a Candida peritonitis (8%, n = 19) volt; Candida endocarditisben, osteomyelitisben, vagy meningitisben szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban. A kaszpofungint a 70 mg-os telítő dózist követően napi egyszeri 50 mg-os adagban adták, míg az amfotericin B-t a nem-neutropeniás betegek napi 0,6-0,7 mg/kg, illetve a neutropeniás betegek napi 0,7-1,0 mg/kg adagban kapták. Az intravénás kezelés átlagos időtartama 11,9 nap volt (szélsőértékek: 1-28 nap). A hatást akkor ítélték kedvezőnek, ha a Candida-fertőzés tünetei megszűntek, és a mikrobiológiai eredmények is negatívvá váltak. Az iv. vizsgálati kezelés végén mért hatás primer hatékonysági analízisébe (MITT analízis) 224 beteget vontak be. Az invasiv candidiasis kezelésében megfigyelt válaszarány hasonló volt a kaszpofungin (73% [80/109]) és az amfotericin B (62% [71/115]) esetében [12,7% különbség (95,6%-os CI –0,7; 26,0)]. Candidaemiában szenvedő betegeknél az iv. vizsgálati kezelés befejezését követően vizsgált hatásossági ráta a primer hatásossági analízis alapján (MITT analízis) hasonló volt a kaszpofungin (72% [66/92]) és az amfotericin B (63% [59/94]) esetében [10,0% különbség (95,0%-os CI –4,5; 24,5)]. Korlátozottabb mértékben állnak rendelkezésre adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a fertőzés helye nem a vér volt. Neutropeniás betegeknél a kedvező válaszok aránya a kaszpofunginnal kezelt csoportban 7/14 (50%) és az amfotericin B-vel kezelt csoportban 4/10 (40%) volt. A fenti adatokat az empirikus kezelést tanulmányozó vizsgálat eredményei támasztják alá.

Egy második vizsgálat során invasiv candidiasisban szenvedő betegek vagy (az 1. napon adagolt 70 mg telítő dózist követő) napi 50 mg kaszpofungint, vagy napi 150 mg kaszpofungint kaptak (lásd 4.8 pont). Ebben a vizsgálatban (a szokásos egy óra alatt történő adagolás helyett) a kaszpofungin adagot 2 óra alatt kapták meg a betegek. A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél valószínűsíthető volt a Candida okozta endocarditis, meningitis vagy osteomyelitis. Mivel ez egy első vonalbeli terápiás vizsgálat volt, kizárták belőle azokat a betegeket is, akik korábban antifungális szerekkel nehezen kezelhetőek voltak. A vizsgálatba bevont neutropeniás betegek száma szintén korlátozott volt (8,0%). A hatásosság másodlagos végpont volt ebben a vizsgálatban. Azok a betegek vettek részt a hatásossági analízisben, akik megfeleltek a vizsgálat beválogatási kritériumainak, és egy vagy több kaszpofungin terápiás adagban részesültek a vizsgálat során. Összességében nézve, azon résztvevők aránya, akik a kaszpofungin terápia végén kedvezően reagáltak, mindkét csoportban hasonló volt: 72% (73/102) az 50 mg, és 78% (74/95) a 150 mg kaszpofungint kapó terápiás csoportnál (különbség 6,3% [95%-os CI –5,9; 18,4]).

Invasiv aspergillosis felnőttbetegeknél: Egy, a kaszpofungin biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelését célzó nyílt, nem összehasonlító vizsgálatba 69 felnőtt (18–80 éves) beteget vontak be. A betegek más szabványos gombaellenes kezelésre nem reagáltak (a legalább 7 napon át alkalmazott egyéb gombaellenes kezelés hatására a betegség súlyosbodott vagy a betegek állapota nem javult) (a vizsgálatba bevont betegek 84%-a) vagy azt nem tolerálták (a bevont betegek 16%-a). A legtöbb betegnél egyéb alapbetegségek álltak fenn (rosszindulatú hematológiai betegség [N = 24], allogén csontvelő-átültetés vagy őssejt-átültetés [N = 18], szervátültetés [N = 8], szolid tumor [N = 3], vagy más betegség [N = 10]). Az invasiv aspergillosis diagnózisának felállítására és a kezelésre adott válasz értékelésére a Mycosisok Munkacsoport Kritériumai (Mycoses Study Group Criteria) alapján kidolgozott szigorú definíciókat használtak (a „kedvező válasz” minősítéshez a röntgenleletek, a panaszok és a tünetek klinikailag szignifikáns mértékű javulására volt szükség). A terápia átlagos időtartama 33,7 nap volt (szélsőértékek: 1-162 nap). Egy független szakértőkből álló testület megállapítása szerint a legalább egy kaszpofungin-dózist kapó betegek 41%-a (26/63) reagált kedvezően a kezelésre. A több mint 7 napos kaszpofungin-terápiában részesülő betegek 50%-ánál (26/52) mutatkozott kedvező válasz. A korábban alkalmazott kezelésekre nem reagáló, ill. azokkal szemben intoleráns betegek esetében a kedvező válasz aránya 36% (19/53), illetve 70% (7/10) volt. Noha a kezelésre nem reagálónak minősített 5 beteg esetében a korábban alkalmazott gombaellenes gyógyszer dózisa kisebb volt az invasiv aspergillosis esetében gyakran használatos adagnál, a kaszpofungin-terápia során e betegekben a kezelésre adott kedvező válasz aránya hasonlóan alakult, mint a kezelésre nem reagáló többi beteg esetében (2/5, illetve 17/48). A tüdőre lokalizálódó és a tüdőn kívüli betegségben szenvedő betegek esetében a válaszarány 47% (21/45), illetve 28% (5/18) volt. Nem tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében a központi idegrendszer bizonyos, valószínű vagy lehetséges érintettségét mutató 8 beteg közül 2 reagált kedvezően a kezelésre.

Empirikus kezelés lázas, neutropeniás felnőttbetegekben: Egy klinikai vizsgálat során összesen 1111, perzisztáló lázban és neutropeniában szenvedő beteget vontak be és kezeltek vagy egy 70 mg-os telítő dózist követően napi egyszeri 50 mg kaszpofunginnal, vagy napi 3,0 mg/ttkg liposzomális amfotericin B-vel. Bevonási kritérium volt a malignus megbetegedés miatt elvégzett kemoterápia vagy vérképző őssejt-transzplantáció, valamint a neutropenia jelenléte (<500 sejt/mm³ 96 órán keresztül) és a 96 órán át vagy annál tovább adott parenteralis antibakteriális kezelésre nem reagáló láz (>38,0 °C). A betegek a neutropenia megszűnte után legfeljebb 72 órán át kapták a kezelést, maximum 28 napig. A dokumentáltan gombás fertőzésben szenvedő betegek azonban tovább is kaphatták a terápiát. Amennyiben a beteg a készítményt jól tolerálta, viszont 5 napos kezelést követően a láz perzisztált és romlott a klinikai állapot, a vizsgálati készítmény dózisát napi 70 mg kaszpofunginra (a kezelt betegek 13,3%-ánál), vagy napi 5,0 mg/kg liposzomális amfotericin B-re (a kezelt betegek 14,3%-ánál) emelhették. Az összességében kedvező hatás primer hatékonysági analízisébe (MITT-analízis) 1095 beteget vontak be; ennek során a kaszpofungin (33,9%) ugyanolyan hatékony volt, mint a liposzomális amfotericin B (33,7%) [%-os különbség: 0,2 (95,2%-os CI –5,6; 6,0)]. Egy összességében kedvező válasz esetén a következő 5 kritérium mindegyikének meg kellett felelni: (1) a kiinduláskor fennálló bármilyen gombás fertőzés kezelése sikeres volt (kaszpofungin: 51,9% [14/27], liposzomális amfotericin B: 25,9% [7/27]), (2) a vizsgálati készítmény adása alatt, valamint a kezelés befejezését követő 7 napon belül nem lépett fel gombás fertőzés (kaszpofungin: 94,8% [527/556], liposzomális amfotericin B: 95,5% [515/539]), (3) a beteg túlélte a vizsgálati kezelés befejezését követő 7 napot (kaszpofungin: 92,6% [515/556], liposzomális amfotericin B: 89,2% [481/539]), (4) a beteget nem kellett kivonni a vizsgálatból a hatóanyaggal összefüggő toxicitás vagy a hatás hiánya miatt (kaszpofungin: 89,7% [499/556], liposzomális amfotericin B: 85,5% [461/539]), valamint (5) a neutropenia időtartama alatt a láz megszűnt (kaszpofungin: 41,2% [229/556], liposzomális amfotericin B: 41,4% [223/539]). Az Aspergillus-fajok által okozott, a kiinduláskor fennálló gombás fertőzéseknél megfigyelt válszarány a kaszpofungin esetében 41,7% (5/12), a liposzomális amfotericin B esetében 8,3% (1/12) volt; ugyanez a Candida-fajok által okozott gombás fertőzéseknél a kaszpofungin esetében 66,7% (8/12), míg a liposzomális amfotericin B esetében 41,7% (5/12) volt. A kaszpofunginnal kezelt csoportba tartozó betegeknél felléptek az alábbi ritka élesztő- és penészgombák által okozott fertőzések: Trichosporon-fajok (1), Fusarium-fajok (1), Mucor-fajok (1), és Rhizopus-fajok (1).

Gyermekek és serdülők

A kaszpofungin biztonságosságát és hatásosságát 3 hónapos és 17 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegekben két prospektív, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatok felépítésüket, valamint a diagnosztikai kritériumokat és a hatásosság értékelésének kritériumait tekintve hasonlóak voltak a felnőtt betegeken végzett vonatkozó vizsgálatokhoz (lásd 5.1 pont).

Az első vizsgálat, melybe 82, 2 és 17 éves kor közötti beteget vontak be, egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melynek során a kaszpofungint (az 1. napon adott [és a napi 70 mg-ot nem meghaladó] 70 mg/m² telítő dózist követően naponta egyszer 50 mg/m² iv.) liposzomális amfotericin B-vel (naponta 3 mg/kg iv.) hasonlították össze 2:1 kezelési rend szerint (56 beteg kapott kaszpofungint, 26 liposzomális amfotericin B-t) perzisztáló lázban és neutropeniában szenvedő gyermekgyógyászati betegek empirikus kezelése során. A kockázati csoportok szerint kiigazított összesített siker arány a MITT-analízis eredményei alapján a következő volt: 46,6% (26/56) a kaszpofungin és 32,2% (8/25) a liposzomális amfotericin B esetében.

A második vizsgálat prospektív, nyílt, nem összehasonlító vizsgálat volt, mely gyermekgyógyászati betegeknél (6 hónapos és 17 éves kor között) értékelte a kaszpofungin biztonságosságát és hatásosságát invasiv candidiasisban, esophagealis candidiasisban és (mentő terápiaként) invasiv aspergillosisban. Negyvenkilenc beteg vett részt és kapott (az 1. napon adott [és a napi 70 mg-ot nem meghaladó] 70 mg/m² telítő dózist követően naponta egyszer 50 mg/m² iv.) kaszpofungint, akik közül 48-at vontak be a MITT-analízisbe. Ezen betegek közül 37 szenvedett invasiv candidiasisban, 10 invasiv aspergillosisban és 1 betegnek volt esophagealis candidiasisa. A kaszpofunginnal végzett terápia végén az indikáció szerinti kedvező válaszok aránya az MITT-analízis alapján a következő volt: 81% (30/37) invasiv candidiasisban, 50% (5/10) invasiv aspergillosisban és 100% (1/1) esophagealis candidiasisban.

Egy kettős vak, randomizált (2:1), komparátor-kontrollos vizsgálatban (tenyésztéssel igazolt) invasiv candidiasisban szenvedő újszülötteknél és 3 hónapnál fiatalabb csecsemőknél értékelték a kaszpofungin (2 mg/ttkg/nap intravénásan, 2 óra alatt beadva) biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát az amfotericin B deoxikoláttal (1 mg/ttkg/nap) összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevők alacsony száma miatt a vizsgálat idő előtt befejeződött, és csak 51 beteget randomizáltak. A gombabetegségektől mentes túlélő betegek aránya a terápiát követő 2. héten hasonló volt a kaszpofungin kezelési csoportban (71,0%) és az amfotericin B deoxikolát csoportban (68,8%). Ezen vizsgálat alapján nem adható az adagolásra vonatkozó ajánlás újszülöttek és csecsemők esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A kaszpofungin nagymértékben kötődik az albuminhoz. A kaszpofungin plazmában levő, nem kötött frakciója 3,5% (egészséges önkéntesekben) és 7,6% (invasiv candidiasisban szenvedőknél) között változik. A kaszpofungin plazmabeli farmakokinetikájában a megoszlás játssza a legfontosabb szerepet, és e lépés határozza meg a folyamat sebességét mind az alfa-, mind a béta-diszpozíció fázisában. A szöveti szint a beadás után 1,5-2 nappal érte el a csúcsot, amikor a beadott dózis 92%-a eloszlott a szövetekben. A szövetek által felvett kaszpofunginnak valószínűleg csak egy kis frakciója kerül vissza később a plazmába az anyavegyület formájában. Ezért az elimináció megoszlási egyensúly hiányában is megtörténik, és jelenleg lehetetlen pontosan megbecsülni a kaszpofungin tényleges eloszlási térfogatát.

Biotranszformáció

A kaszpofungin spontán lebomlik egy nyílt gyűrűs vegyületté. További metabolizmusa peptid-hidrolízis és N-acetileződés révén zajlik. A kaszpofungin nyílt gyűrűs vegyületté történő lebomlása során képződő két köztes termék kovalens kötésű addíciós vegyületeket hoz létre a plazmafehérjékkel, minek eredményeképpen a plazmafehérjékhez való alacsony szintű irreverzibilis kötődés jön létre.

In vitro vizsgálatok eredményei szerint a kaszpofungin nem gátolja az 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4 citokróm P450 enzimeket. Klinikai vizsgálatokban a kaszpofungin nem indukálta és nem gátolta más gyógyszerek CYP3A4 metabolizmusát. A kaszpofungin nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek, és gyenge szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek.

Elimináció

A kaszpofungin lassan eliminálódik a plazmából, clearance-értéke 10–12 ml/perc. A kaszpofungin plazmabeli koncentrációja egyetlen 1 órás intravénás infúziót követően polifázisos módon csökken. Közvetlenül az infúzió után egy rövid alfa-fázisra kerül sor, melyet egy béta-fázis követ 9-11 órás felezési idővel. Egy további gamma-fázis is lejátszódik, 45 órás felezési idővel. A gyógyszer plazmából való eltávozását befolyásoló legfontosabb mechanizmus az eloszlás, nem pedig a kiürülés vagy a biotranszformáció.

A radioaktív izotóppal jelölt dózis mintegy 75%-a volt visszanyerhető 27 nap alatt: 41% a vizeletből, 34% pedig a székletből. A beadás utáni első 30 órában a kaszpofungin kiürülése vagy biotranszformációja csekély mértékű. A kiürülés lassú, és a radioaktivitás terminális felezési ideje 12‑15 nap volt. A kaszpofungin kis mennyisége (a beadott dózis mintegy 1,4%-a) ürül ki változatlan formában a vizelettel.

A kaszpofungin mérsékelt nem-lineáris farmakokinetikát mutat: akkumulációja a dózis emelésével párhuzamosan fokozódik, és több dózisban történő adást követően az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő dózisfüggést mutat.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban és enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, nőknél és idős személyeknél fokozott kaszpofungin-expozíciót állapítottak meg. A növekedés általában szerény mértékű volt, és annak mértéke nem indokolta a dózis korrekcióját. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő vagy nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél a dózis korrekciójára lehet szükség (lásd lent).

Testsúly: Candidiasisban szenvedő felnőtt betegek populációs farmakokinetikai elemzése során azt találták, hogy a testsúly befolyásolja a kaszpofungin farmakokinetikáját. A plazmakoncentrációk a testsúly növekedésével párhuzamosan csökkennek. Egy 80 ttkg-os felnőtt betegben az átlagos expozíció a becslések szerint 23%-kal kisebb, mint egy 60 ttkg-os felnőtt beteg esetében (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás: Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt betegekben az AUC mintegy 20%-kal, illetve 75%-kal nő. Súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegekre vagy bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat. Egy többadagos vizsgálatban közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetén a napi adag 35 mg-ra való csökkentése eredményezett hasonló AUC-t, mint amilyet a szokásos adagolásban részesülő, normális májműködésű felnőtt betegekben kaptak (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás: Egy egyszeri 70 mg-os dózisokkal végzett klinikai vizsgálatban a kaszpofungin farmakokinetikája hasonló volt az enyhe vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkéntesekben (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és a kontroll személyekben. A középsúlyos (kreatinin-clearance 31‑49 ml/perc), az előrehaladott (kreatinin-clearance 5-30 ml/perc) és a végstádiumú (kreatinin-clearance < 10 ml/perc és dialízisre szoruló) vesekárosodás az egy dózisban történő adást követően mérsékelten növelte a kaszpofungin plazmakoncentrációit (szélsőértékek: 30-49% az AUC-ben kifejezve). Az 50 mg kaszpofungint naponta több adagban kapó, invasiv candidiasisban, oesophagus candidiasisban, vagy invasiv aspergillosisban szenvedő felnőtt betegekben azonban az enyhétől az előrehaladott vesekárosodás nem gyakorolt szignifikáns hatást a kaszpofungin koncentrációjára. Vesekárosodásban nincs szükség a kaszpofungin dózisának módosítására. A kaszpofungin nem dializálható, így hemodialízist követően nincs szükség kiegészítő dózisok adására.

Nem: A kaszpofungin plazmabeli koncentrációi nőkben átlagosan 17-38%-kal voltak magasabbak, mint férfiakban.

Idősek: Idős férfiakban az AUC (28%-os) és a C_24h (32%-os) mérsékelt emelkedése volt megfigyelhető a fiatal férfiakhoz viszonyítva. Empirikusan kezelt, illetve invasiv candidiasisban szenvedő betegek esetén az életkornak hasonlóan mérsékelt hatása volt megfigyelhető az idős betegekben a fiatalabbakhoz képest.

Rassz: A betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem jeleztek klinikailag szignifikáns mértékű különbségeket a kaszpofungin farmakokinetikájában kaukázusi, feketebőrű, hispán és mesztic emberek között.

Gyermekek és serdülők:

Azon serdülőknél (12-17 éves korig), akik napi 50 mg/m² (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC_0–24h értéke általában összehasonlítható volt a napi 50 mg kaszpofungint kapó felnőtteknél megfigyelttel. Minden serdülő naponta 50 mg-ot meghaladó adagokat kapott, valójában pedig a 8-ból 6-an a napi 70 mg maximális adagot kapták. A kaszpofungin plazmakoncentrációi ezekben a serdülőkben csökkentek voltak a serdülőknek leggyakrabban adott, napi 70 mg-os adagot kapó felnőttekhez viszonyítva.

Azon gyermekeknél (2–11 éves korig), akik napi 50 mg/m² (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC_0–24h értéke a többszörös adagokat követően összehasonlítható volt a napi 50 mg kaszpofungint kapó felnőtteknél megfigyelttel.

Azon kisgyermekeknél és csecsemőknél (12–23 hónapos korig), akik napi 50 mg/m² (maximum napi 70 mg) kaszpofungint kaptak, a kaszpofungin plazma AUC0–24h értéke a többszörös adagokat követően összehasonlítható volt a napi 50 mg kaszpofungint kapó felnőtteknél és az 50 mg/m² napi adagot kapó idősebb gyermekeknél (2-11 éves korig) megfigyelttel.

Összességében véve, 3-10 hónapos korú betegek esetében a rendelkezésre álló farmakokinetikai, hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak. Egy 50 mg/m² napi adagot kapó, 10 hónapos gyermek farmakokinetikai adatai által jelzett AUC_0-24h érték az 50 mg/m²-t kapó idősebb gyermekeknél és az 50 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelttel azonos tartományban helyezkedett el, míg egy 50 mg/m²-t kapó, 6 hónapos gyermeknél az AUC_0–24h érték kissé magasabb volt.

Napi 25 mg/m² (a 2,1 mg/ttkg átlagos napi dózisnak megfelelő) kaszpofungint kapó újszülötteknél és csecsemőknél (3 hónaposnál fiatalabb kor) a többszörös adagokat követő kaszpofungin csúcskoncentráció (C_1h) és kaszpofungin platókoncentráció (C_24h) összehasonlítható volt a napi 50 mg kaszpofungint kapó felnőtteknél megfigyelttel. Az 1. napon ezeknél az újszülötteknél és csecsemőknél a C_1h értéke a felnőttekével összehasonlítható volt és a C_24h kissé megemelkedett (36%). Mindazonáltal variabilitás mutatkozott mind a C_1h (a 4. napon a geometriai átlag 11,73 µg/ml volt a 2,63-22,05 µg/ml-es tartományban), mind a C_24h (a 4. napon a geometriai átlag 3,55 µg/ml volt a 0,13-7,17 µg/ml-es tartományban) értékekben. AUC_0-24h méréseket e vizsgálatban a szórványos plazma-mintavétel miatt nem végeztek. Megemlítendő, hogy a kaszpofungin hatásosságát és biztonságosságát újszülöttekkel és 3 hónapos kor alatti csecsemőkkel foglalkozó prospektív klinikai vizsgálatok során nem tanulmányozták kielégítő mértékben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és majmokon végzett ismételt dózisú, 7-8 mg/ttkg-os intravénásán beadott dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatok során patkányokban és majmokban az injekció helyén kialakult reakciókat, patkányokban hisztamin-felszabadulásra utaló jeleket, majmokban pedig a májra irányuló mellékhatásokra utaló bizonyítékokat állapítottak meg. Patkányokban végzett embrio-toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az 5 mg/ttkg-os dózisban adott kaszpofungin vemhes patkányokban a magzatok súlyának csökkenését, valamint a csigolyák, a szegycsont és a koponyacsont tökéletlen csontosodásának incidenciáját növelte, az anyára gyakorolt mellékhatások, például hisztamin-felszabadulásra utaló tünetek mellett. A nyaki bordák incidenciájának növekedése is megfigyelhető volt. In vitro vizsgálatokban, valamint az in vivo egércsontvelő kromoszomális tesztben a kaszpofungin nem mutatott genotoxikus hatást. A rákkeltő hatás értékelésére állatokon nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat. A kaszpofungin vonatkozásában hím és nőstény patkányokban napi legfeljebb 5 mg/ttkg dózis mellett nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz

mannit

ecetsav

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A gyógyszer nem keverhető glükóztartalmú oldószerekkel, mivel a Caspofungin DEMO glükóztartalmú oldószerekben nem stabil. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Az elkészített koncentrátumot azonnal fel kell használni. A készítmény kémiai és fizikai stabilitása injekcióhoz való vízzel történő hígítás után 25 °C-on 24 órán át igazolt.

A hígított infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át, 2 °C – 8 °C-on 48 órán át igazolt, amennyiben a hígítás 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%), vagy 2,25 mg/ml (0,225%) infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal, vagy Ringer-laktát oldattal történt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontás előtt hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A bontatlan injekciós üvegek 25 °C alatt 1 hónapig tárolhatók.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó, színtelen, 10 ml-es (I-es típusú) injekciós üveg gumidugóval és alumínium kupakkal lezárva. Egy injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri felhasználásra.

A Caspofungin DEMO feloldása

NE HASZNÁLJON GLÜKÓZT TARTALMAZÓ OLDÓSZERT, mivel a Caspofungin DEMO glükózt tartalmazó oldószerben nem stabil. A Caspofungin DEMO-T MÁS GYÓGYSZEREKKEL NE KEVERJE, ÉS INFÚZIÓBAN NE ADJA EGYÜTT, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a Caspofungin DEMO más intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerekkel való összeférhetőségéről. Az infúziós oldatot vizuálisan ellenőrizzük, hogy nem tartalmaz-e lebegő részecskéket vagy elszíneződést.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A hígított oldat elkészítése az infúzió beadása előtt

A Caspofungin DEMO a következő infúziós oldatokban alkalmazható:

• 0,9%-os nátrium-klorid oldat

• 0,45%-os nátrium-klorid oldat

• 0,225%-os nátrium-klorid oldat

• Ringer-laktát oldat

HASZNÁLATI UTASÍTÁS FELNŐTT BETEGEK RÉSZÉRE

1. lépés: A hagyományos injekciós üvegek tartalmának feloldása

A por feloldásához egy ideig tartsuk az injekciós üveget szobahőmérsékleten, és aszeptikus körülmények között adjunk hozzá 10,5 ml injekcióhoz való vizet. Az injekciós üvegekben elkészített oldat koncentrációja 7,2 mg/ml lesz.

A fehér vagy csaknem fehér színű, tömör liofilizált por teljes mértékben feloldódik. Keverjük kíméletesen mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A feloldást követően nyert oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy elszíneződést. A feloldást követően nyert oldat maximum 25 °C-on, legfeljebb 24 órán át tárolható.

2. lépés: Az elkészített Caspofungin DEMO hozzáadása a betegeknek adandó infúziós oldathoz

A kész infúziós oldat készítéséhez használható oldószerek: nátrium-klorid oldatos injekció vagy Ringer-laktát oldat. Az infúziós oldatot úgy kell elkészíteni, hogy egy 250 ml-es infúziós zsák vagy üveg tartalmához aszeptikus körülmények között hozzá kell adni a feloldott koncentrátum megfelelő mennyiségét (ahogyan azt az alábbi táblázat mutatja). Ha ez orvosilag indokolt, a napi 50 mg-os vagy 35 mg-os adagok esetében csökkentett térfogatú (100 ml-es) infúziók is használhatók. Ne használja fel az oldatot, ha az zavaros vagy csapadékos.

AZ INFÚZIÓS OLDAT ELKÉSZÍTÉSE FELNŐTTEK RÉSZÉRE

DÓZIS*	Az intravénás zsákba vagy üvegbe átvitelre kerülő elkészített Caspofungin DEMO térfogata	Standard készítmény (250 ml-hez hozzáadott, elkészített Caspofungin DEMO) végső koncentrációja	Csökkentett térfogatú infúzió (100 ml-hez hozzáadott, elkészített Caspofungin DEMO) végső koncentrációja
70 mg	10 ml	0,28 mg/ml	Nem ajánlott
70 mg (két 50 mg-os injekciós üvegből) **	14 ml	0,28 mg/ml	Nem ajánlott
35 mg közepes fokú májkárosodás esetén (egy 70 mg-os injekciós üvegből)	5 ml	0,14 mg/ml	0,34 mg/ml

* Minden injekciós üveg tartalmának feloldásához 10,5 ml-t kell használni

**Ha a 70 mg-os injekciós üveg nem áll rendelkezésre, a 70 mg-os adag két 50 mg-os injekciós üvegből is elkészíthető.

HASZNÁLATI UTASÍTÁS GYERMEKGYÓGYÁSZATI BETEGEK RÉSZÉRE

A testfelszín területének (Body Surface Area, BSA) kiszámítása gyermekgyógyászati adagoláshoz

Az infúzió elkészítése előtt a következő képlet segítségével (Mosteller-képlet) számoljuk ki a beteg testfelszínének (BSA) területét:

BSA (m²) =

A 70 mg/m² infúzió elkészítése 3 hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegek részére (70 mg-os injekciós üveget használva)

1. Határozzuk meg a gyermekgyógyászati betegnél alkalmazandó tényleges telítő dózist a beteg (fentiek szerint kiszámolt) BSA-értéke és a következő egyenlet segítségével:

BSA (m²) × 70 mg/m² = Telítő dózis

Függetlenül a beteg kiszámolt adagjától, az 1. napon a maximális telítő dózis nem haladhatja meg a 70 mg-ot.

2. Hagyjuk a lehűtött gyógyszeres injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni.

3. Aszeptikus körülmények között adjunk hozzá 10,5 ml injekcióhoz való vizet.^a Ez az elkészített oldat legfeljebb 24 órán át tárolható 25 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten.^b Az injekciós üvegben így elkészített kaszpofungin végső koncentrációja 7,2 mg/ml lesz.

4. Szívjunk fel a (1. pont szerint) kiszámolt telítő dózisnak megfelelő mennyiségű gyógyszert az injekciós üvegből. Aszeptikus körülmények között adjuk hozzá a feloldott Caspofungin DEMO ezen mennyiségét (ml)^c egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os nátrium-klorid oldatot vagy Ringer-laktát oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy üveghez). Ha szükséges, a feloldott Caspofungin DEMO mennyisége (ml)^c 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, csökkentett térfogatú nátrium-klorid oldathoz vagy Ringer-laktát oldathoz is hozzáadható úgy, hogy a 0,5 mg/ml végső koncentrációt ne lépjük túl. Ezt az infúziós oldatot 24 órán belül fel kell használni, ha azt 25 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten tárolják, vagy 48 órán belül fel kell használni, ha azt hűtve tárolják 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten.

Az 50 mg/m² infúzió elkészítése 3 hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegek részére (70 mg-os injekciós üveget használva)

1. Határozzuk meg a gyermekgyógyászati betegnél alkalmazandó tényleges napi fenntartó dózist a beteg (fentiek szerint kiszámolt) BSA-értéke és a következő egyenlet segítségével:

BSA (m²) × 50 mg/m² = Napi fenntartó dózis

Függetlenül a beteg kiszámolt adagjától, a napi fenntartó dózis nem haladhatja meg a 70 mg-ot.

2. Hagyjuk a lehűtött gyógyszeres injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni.

3. Aszeptikus körülmények között adjunk hozzá 10,5 ml injekcióhoz való vizet.^a Ez az elkészített oldat legfeljebb 24 órán át tárolható 25 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten.^b Az injekciós üvegben így elkészített kaszpofungin végső koncentrációja 7,2 mg/ml lesz.

4. Szívjunk fel a (1. pont szerint) kiszámolt napi fenntartó dózisnak megfelelő mennyiségű gyógyszert az injekciós üvegből. Aszeptikus körülmények között adjuk hozzá a feloldott Caspofungin DEMO ezen mennyiségét (ml)^c egy 250 ml 0,9%-os, 0,45%-os, vagy 0,225%-os nátrium-klorid oldatot vagy Ringer-laktát oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy üveghez). Ha szükséges, a feloldott Caspofungin DEMO mennyisége (ml)^c 0,9%-os, 0,45%-os vagy 0,225%-os, csökkentett térfogatú nátrium-klorid oldathoz vagy Ringer-laktát oldathoz is hozzáadható úgy, hogy a 0,5 mg/ml végső koncentrációt ne lépjük túl. Ezt az infúziós oldatot 24 órán belül fel kell használni, ha azt 25 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten tárolják, vagy 48 órán belül fel kell használni, ha azt hűtve tárolják 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten.

Az elkészítésre vonatkozó megjegyzések:

1. A fehér vagy csaknem fehér színű, tömör liofilizált por teljes mértékben feloldódik.

Kíméletesen kell keverni mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk.

2. A feloldott oldatot vizuálisan ellenőrizni kell a feloldás során és az infúzió alkalmazását megelőzően, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy elszíneződést. Ne használja fel az oldatot, ha az zavaros vagy csapadékos.

3. A Caspofungin DEMO kiszerelése biztosítja, hogy 10 ml felszívásakor az oldat a címkén feltüntetett teljes adagot (70 mg) tartalmazza.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

DEMO S.A. PHARMACEUTICAL INDUSTRY

21st km National Road Athens-Lamia, Athen

Krioneri, 14568,

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24496/02 1× átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 5.