1. A GYÓGYSZER NEVE

Cefazolin AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 g cefazolinnal egyenértékű 1048 mg cefazolin-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag:

2,2 mmol (50,6 mg) nátriumot tartalmaz 1 g‑os injekciós üvegenként.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér színű por.

Az elkészített oldat pH-ja 4,7–5,1, ozmolalitása 308–675 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A cefazolin a következő, cefazolinra érzékeny kórokozók által okozott fertőzések kezelésére javallt:

• bőr‑ és lágyrészfertőzések;

• csont‑ és ízületi fertőzések;

Perioperatív profilaxis: Anaerob baktériumok által okozott fertőzések fokozott veszélyével járó sebészeti beavatkozások, pl. colorectalis műtétek esetén anaerobok ellen hatásos gyógyszerrel való kombináció javasolt.

A cefazolin alkalmazását a parenterális kezelést igénylő esetekre kell leszűkíteni.

Lehetőség szerint vizsgálni kell a fertőzést okozó mikroorganizmus érzékenységét, de a kezelést az ilyen irányú vizsgálatok eredményeinek rendelkezésre állása előtt is meg lehet kezdeni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az adagolás és az alkalmazás módja a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a klinikai és bakteriológiai progressziótól függ. Figyelembe kell venni a helyi terápiás irányelveket.

Adagolás

Felnőttek és serdülők (12 év feletti életkor és ≥ 40 kg testtömeg):

• Érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzésekben: 1 g - 2 g cefazolin/nap, két-három egyenlő adagra elosztva.

• Mérsékelten érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzésekben :3 g - 4 g cefazolin/nap, három-négy egyenlő adagra elosztva.

Súlyos fertőzésekben legfeljebb napi 6 g-os adagok adhatóak három vagy négy egyenlő adagra elosztva (6 vagy 8 óránként egy adag).

Különleges adagolási javaslatok

Perioperatív profilaxis

• A kontaminált vagy potenciálisan kontaminált műtét esetén jelentkező posztoperatív fertőzés megelőzésére javasolt adagok a következők: 1 g cefazolin 30 - 60 perccel a műtét előtt

• Hosszabb ideig (legalább 2 óráig) tartó műtéti beavatkozások esetében további 0,5‑1 g cefazolin adható intravénásan a műtét alatt

• A műtétet követő időszakban történő további adagolást a hivatalos nemzeti előírásoknak megfelelően lehet folytatni.

Fontos, hogy (1) a preoperatív adagot röviddel (30 perccel‑1 órával) a műtét megkezdése előtt alkalmazzák, hogy az antibiotikumszintek a szérumban és a szövetekben megfelelők legyenek az első sebészeti bemetszés időpontjában; és (2) ha szükséges, cefazolint kell alkalmazni megfelelő időközönként a műtét során is, hogy a megfelelő antibiotikumszint biztosított legyen azokban a pillanatokban, amikor várhatóan a legnagyobb a fertőző mikroorganizmusoknak való kitettség.

Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek

Az átfedés megelőzése érdekében előfordulhat, hogy a vesekárosodásban szenvedő felnőtteknek kisebb adagra van szükségük.

Ez a kisebb adag a vérszintek meghatározása alapján állítható be. Ha ez nem lehetséges, az adagolás meghatározható a kreatinin-clearance alapján.

Cefazolin fenntartó kezelés vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Szérumkreatinin (mg/100 ml)	Adagolás
≥ 55	≤ 1,5	szokásos adag és szokásos adagolási intervallum
35-54	1,6-3,0	szokásos adag 8 óránként
11-34	3,1-4,5	szokásos adag fele 12 óránként
≤ 10	≥ 4,6	szokásos adag fele 18-24 óránként

Hemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében az adagolás a dialízis körülményeitől függ.

Útmutató felnőtteknél történő adagoláshoz

Intramuscularis injekció elkészítése

Injekciós üveg tartalma	Hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	2,5 ml	330 mg/ml

Intravénás injekció elkészítése

Injekciós üveg tartalma	Hozzáadandó oldószer minimális mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	4 ml	220 mg/ml

Gyermekek és serdülők

Érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

Naponta 25-50 mg/ttkg ajánlott, kettő-négy egyenlő adagra elosztva (6, 8 vagy 12 óránként egy adag).

Mérsékelten érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

Naponta legfeljebb 100 mg/ttkg ajánlott, három vagy négy egyenlő adagra elosztva (6 vagy 8 óránként egy adag).

Koraszülöttek és 1 hónaposnál fiatalabb csecsemők

Mivel a gyógyszer koraszülötteknél és az egy hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták, a cefazolinnak ezeknél a betegeknél történő alkalmazása nem javasolt. Lásd még a 4.4 pontot.

Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz

Intravénás injekció

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk. Az így nyert oldatból alkalmazandó megfelelő térfogatot, valamint a mg-ban megadott adagot az 1. táblázat mutatja.

A lidokain-oldattal elkészített oldatot szigorúan tilos intravénásan beadni.

1. táblázat: A kapott oldat gyermekeknél és serdülőknél alkalmazandó megfelelő térfogatai intravénás és intramuscularis injekciókhoz

Testtömeg	Hatás- erősség	5 kg	10 kg	15 kg	20 kg	25 kg
Naponta 25 mg/ttkg adag, 12 óránkénti elosztásban	1 g	63 mg;	125 mg;	188 mg;	250 mg;	313 mg;
0,29 ml	0,57 ml	0,85 ml	1,14 ml	1,42 ml
Naponta 25 mg/ttkg adag, 8 óránkénti elosztásban	1 g	42 mg;	85 mg;	125 mg;	167 mg;	208 mg;
0,19 ml	0,38 ml	0,57 ml	0,76 ml	0,94 ml
Naponta 25 mg/ttkg adag, 6 óránkénti elosztásban	1 g	31 mg;	62 mg;	94 mg;	125 mg;	156 mg;
0,14 ml	0,28 ml	0,43 ml	0,57 ml	0,71 ml
Naponta 50 mg/ttkg adag, 12 óránkénti elosztásban	1 g	125 mg	250 mg;	375 mg;	500 mg;	625 mg;
0,57 ml	1,14 ml	1,7 ml	2,27 ml*	2,84 ml*
Naponta 50 mg/ttkg adag, 8 óránkénti elosztásban	1 g	83 mg;	166 mg;	250 mg;	333 mg;	417 mg;
0,38 ml	0,75 ml	1,14 ml	1,51 ml	1,89 ml
Naponta 50 mg/ttkg adag, 6 óránkénti elosztásban	1 g	63 mg;	125 mg;	188 mg;	250 mg;	313 mg;
0,29 ml	0,57 ml	0,85 ml	1,14 ml	1,42 ml
Naponta 100 mg/ttkg adag, 8 óránkénti elosztásban	1 g	167 mg;	333 mg;	500 mg;	667 mg;	833 mg;
0,76 ml	1,51 ml	2,27 ml*	3,03 ml*	3,79 ml*
Naponta 100 mg/ttkg adag, 6 óránkénti elosztásban	1 g	125 mg;	250 mg;	375 mg;	500 mg;	625 mg;
0,57 ml	1,14 ml	1,7 ml	2,27 ml*	2,84 ml*

*Intramuscularis alkalmazás esetén, ha az egy alkalmazásra számított térfogat a 2 ml-t meghaladja, előnyösebb olyan adagolási rendet választani, ami a napi több (3 vagy 4) részre történő eloszlást teszi lehetővé; vagy a beadandó térfogatot két egyenlő adagra osztani, és az adagokat két különböző helyre beadni.

Az 1 ml-nél kisebb térfogatokat a pontos adagolás érdekében 0,5 ml-es fecskendővel kell beadni.

Intramuscularis alkalmazás

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk; az elkészített oldat megfelelő (az 1. táblázat szerinti) térfogata felszívható és intramuscularis injekcióban beadható.

30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazáshoz a cefazolin nem oldható fel lidokain-oldattal (lásd 4.4 pont).

Intravénás infúzió

Az adagolás történhet intravénás infúzióban, ebben az esetben az elkészített és a 6.6 pontban leírtak szerint tovább (10 mg/ml-re) hígított oldatot kell alkalmazni.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők

Az átfedés megelőzése érdekében előfordulhat, hogy a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknek (hasonlóan a felnőttekhez) kisebb adagra van szükségük.

Ez a kisebb adag a vérszintek meghatározása alapján állítható be. Ha ez nem lehetséges, az adagolás meghatározható a kreatinin-clearance alapján.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek (kreatinin-clearance 40-20 ml/perc) számára elegendő a szokásos napi adag 25%-a, amit egyenlő adagokra osztva, 12 óránként kell beadni

Súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek (kreatinin-clearance 20‑5 ml/perc) számára elegendő a szokásos napi adag 10%-a, amelyet 24 óránként kell beadni.

Ezek az irányelvek a kezdőadag alkalmazását követően érvényesek. Lásd még 4.4 pont.

Idősek:

Normál vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Az alkalmazás módja

A Cefazolin AptaPharma mély intramuscularis injekcióban vagy lassú intravénás injekcióban vagy higítás után intravénás infúzióban alkalmazható.

A gyógyszer feloldásához szükséges oldószer típusa és mennyisége az alkalmazás módjától függ.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az oldószerként lidokain-oldattal elkészített oldatot tilos intravénásan beadni (lásd 4.3 pont). A lidokain alkalmazási előírásában található információkat figyelembe kell venni.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartama a fertőzés súlyosságától és a klinikai, ill. bakteriológiai progressziótól függ.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység.

Cefalosporin antibiotikumokkal szembeni ismert túlérzékenység.

Anamnézisben szereplő, bármely más béta-laktám típusú antibakteriális hatóanyaggal (penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció).

Ha a cefazolin lidokain-oldattal kerül feloldásra, az intramuscularis cefazolin-injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a lidokain adása nem ellenjavallt (lásd 4.4 pont). Az ide vonatkozó információkat, különös tekintettel az ellenjavallatokra, lásd a lidokain alkalmazási előírásában.

• az anamnézisben szereplő, lidokainnal vagy egyéb amid típusú helyi érzéstelenítővel szembeni ismert túlérzékenység;

• pacemakerrel nem kezelt ingerületvezetési blokk;

• súlyos szívelégtelenség;

• intravénás alkalmazás;

• 30 hónaposnál fiatalabb életkorú csecsemők.

A lidokain-tartalmú cefazolin-oldatot soha nem szabad intravénásan beadni.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Penicillinnel vagy egyéb béta-laktámokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén különös figyelmet kell fordítani az esetleges kereszt-érzékenységre (lásd 4.3 pont)

Mint minden béta-laktám típusú antibakteriális hatóanyag esetében, ennél a gyógyszernél is súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a cefazolinnal történő kezelést azonnal fel kell függeszteni és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell kezdeményezni.

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell, hogy a beteg anamnézisében szerepel-e súlyos túlérzékenységi reakció a cefazolinnal, más cefalosporinokkal vagy bármely más típusú béta-laktám hatóanyaggal szemben. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegeknek adnak cefazolint, akiknek anamnézisében más béta-laktám hatóanyagokkal szembeni nem súlyos mértékű túlérzékenység szerepel.

Cefazolint csak különösen óvatosan szabad alkalmazni allergiás betegségben (pl. allergiás rhinitis vagy asthma bronchiale) szenvedő betegeknél, mivel megnő a súlyos túlérzékenységi reakció kockázata.

Az antibakteriális hatóanyagokhoz társítható pseudomembranosus colitisről számoltak be cefazolin alkalmazásával kapcsolatban, amelynek a súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezt a diagnózist figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés alakul ki a cefazolin alkalmazása alatt vagy azt követően (lásd 4.8 pont). A cefazolinnal történő kezelés megszakítását, valamint a Clostridium difficile elleni specifikus kezelés alkalmazását kell fontolóra venni. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása tilos.

Gyermekgyógyászati alkalmazás: Mivel eddig ebben a tekintetben nincs elegendő tapasztalat, a Cefazolin AptaPharma-t tilos újszülötteknek, illetve egy hónaposnál fiatalabb csecsemőknek adni.

Lidokain alkalmazása

Ha lidokain-oldatot használunk oldószerként, az így elkészített cefazolin-oldatot csak intramuscularisan szabad beadni. Az injekció beadása előtt a lidokain alkalmazási előírásában részletezett ellenjavallatokat, figyelmeztetéseket és egyéb releváns információkat kérjük, vegye figyelembe.

A lidokain-tartalmú cefazolin-oldatot soha nem szabad intravénásan beadni.

Óvintézkedések

Az 55 ml/perc alatti glomerulusfiltrációs rátájú vesekárosodás esetén a cefazolin felhalmozódását figyelembe kell venni. Ezért az adagolást ennek megfelelően csökkenteni kell, vagy az adagolási intervallumot kell meghosszabítani (lásd a 4.2 pontot).

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cefazolin alkalmazása görcsrohamok kialakulásával függhet össze.

Megnyújtott prothrombin-idő jelentkezhet vese- vagy májkárosodásban szenvedő vagy alultáplált betegeknél, valamint az elhúzódó antibakteriális kezelést kapó betegeknél, illetve azon betegeknél, akiknél az antikoaguláns-kezelést korábban beállították. Ezeknél a betegeknél a prothrombin-idő meghosszabbodását a cefazolinnal történő kezelés során monitorozni kell, mivel ez nagyon ritkán plazma eredetű véralvadási betegségeket okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ezért a nemzetközi normalizált arányt (INR) rendszeresen mérni kell az olyan betegségekben szenvedő betegeknél, amelyeknél vérzés fordulhat elő (pl. gastro-intestinalis fekélyek), valamint a koagulációs rendellenességet mutató betegeknél (örökletes; pl. haemophilia; szerzett: pl. parenterális táplálás, alultápláltság, rendellenes máj- vagy vesefunkció, illetve thrombocytopenia révén előidézett; gyógyszerek által okozotott: pl. heparin vagy más, orális antikoagulánsok által). Ha szükséges, a K‑vitamin pótolható (10 mg/hét).

A hosszú ideig tartó és ismételt alkalmazás a rezisztens baktériumok elszaporodásához vezethet. Ha a kezelés során felülfertőződés történik, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Labordiagnosztikai vizsgálatok

Ritka esetekben a vizelet cukorkoncentrációját kimutató nem enzimatikus laboratóriumi vizsgálat és a Coombs-teszt álpozitív eredményt mutathat.

Segédanyag

Ez a gyógyszer 50,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,53%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antikoagulánsok

A cefalosporinok nagyon ritkán véralvadási zavarokat okozhatnak (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsokkal vagy nagy adagban alkalmazott heparinnal történő egyidejű alkalmazásuk során szorosan monitorozni kell a véralvadási paramétereket.

K₁‑vitamin

Egyes cefalosporinok, mint a cefamandol, a cefazolin és a cefotetán, zavart okozhatnak a K₁-vitamin metabolizmusában; különösen igaz ez a K₁-vitamin hiányát mutató esetekre. Mindez a K₁-vitamin pótlását igényelheti.

Probenecid

Mivel gátló hatással bír a cefazolin vesén keresztüli kiválasztására, a probenecid egyidejű alkalmazása megnöveli a vérben a cefazolin koncentrációját és retenciós idejét.

Nephrotoxicus szerek

Nem zárható ki annak lehetősége, hogy a cefazolin bizonyos antibiotikumok (pl. aminoglikozidok, kolisztin, polimixin B), a jódtartalmú kontrasztanyagok, a szerves platinavegyületek, a nagy adagban alkalmazott metotrexát, egyes antivirális gyógyszerek (pl. aciklovir, foszkarnet), a pentamidin, a ciklosporin, a takrolimusz és a vízhajtók (pl. furoszemid) nephrotoxicus hatását fokozza. Amennyiben ezeket a gyógyszereket a cefazolinnal egyidejűleg alkalmazzák, a vesefunkció szoros monitorozása szükséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A cefazolin a placentán átjut, és bejut az embrióba/magzatba. Az állatkísérletek a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében nem utalnak sem közvetlen, sem közvetett káros hatásokra.

Nincs kellő tapasztalat a cefazolin humán alkalmazásáról terhesség során.

Elővigyázatosságból a Cefazolin AptaPharma alkalmazása terhességben nem javasolt, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges.

Szoptatás

A cefazolin nagyon kis koncentrációban választódik ki az anyatejbe, ezért terápiás adagok alkalmazásakor nem várható, hogy bármilyen hatással lehet a csecsemőre. Amennyiben a csecsemőnél a szoptatás alatt hasmenés vagy candidiasis jelentkezik, az anyának abba kell hagynia a szoptatást, vagy le kell állítani a cefazolin alkalmazását.

Termékenység

Állatkísérletes vizsgálatokban nem tapasztaltak termékenységre gyakorolt hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A cefazolin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következők szerint osztályozták:

nagyon gyakori (≥1/10);

gyakori (≥1/100 – <1/10);

nem gyakori (≥1/1000 – <1/100);

ritka (≥1/10 000 – <1/1000);

nagyon ritka (<1/10 000).

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Oralis candidiasis (hosszú távú alkalmazáskor)	Genitális candidiasis (monoliasis), Vaginitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Vércukorszint növekedése vagy csökkenése (hyperglykaemia vagy hypoglykaemia) Leukopenia, granulocytopenia, neutropenia, thrombocytopenia, leukocytosis, granulocytosis, monocytosis, lymphocytopenia, basophilia, eosinophilia és haemolyticus anaemia volt tapasztalható a vérképben. Ezek a hatások ritkák és reverzibilisek.	Koagulációs (véralvadási) zavarok és ebből eredő vérzések. Az említett mellékhatások kockázatának vannak kitéve azok a betegek, akiknél K-vitamin-hiány vagy más véralvadási tényezők hiánya tapasztalható, illetve azok a betegek, akiket mesterségesen táplálnak, akiknek nem megfelelő az étrendjük, csökkent a máj- és vesefunkciójuk, akik thrombocytopeniában szenvednek, valamint azok a betegek, amelyeknek betegsége vérzést okoz (pl. haemophilia, gyomor- és nyombélfekély), lásd 4.4 és 4.5 pontok. Csökkent hemoglobinszint és/vagy hematocrit, anaemia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia és hemolitikus anaemia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Erythema, erythema multiforme, exanthema, urticaria, az erek, ízületek és nyálkahártyák lokális permeabilitásának reverzibilis fokozódása (angioedema), gyógyszer indukálta láz és interstitialis pneumonia vagy pneumonitis	Toxikus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma), Stevens–Johnson-szindróma.	Anafilaxiás sokk, a légutak beszűkülésével járó gégeduzzanat, szapora szívverés, légszomj, vérnyomásesés, nyelvduzzanat, végbéltájéki és genitális pruritus, arc-oedema.
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Görcsrohamok (azoknál a betegeknél, akiknél a vese működési zavara tapasztalható és akiknél nem megfelelő a kezelés során alkalmazott nagy adag)	Szédülés, rossz közérzet, fáradtság, rémálmok, vertigo, hiperaktivitás, izgatottság vagy szorongás, insomnia, aluszékonyság, gyengeség, hőhullámok, színlátási zavar, zavartság és epileptogén aktivitás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Pleuralis effusio, mellkasi fájdalom, dyspnoe vagy légzési elégtelenség, köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Étvágytalanság, hasmenés, hányinger és hányás. Ezek a tünetek rendszerint közepesen súlyosak és gyakran a kezelés során vagy azt követően megszűnnek			Pseudomembranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek			A szérum GOT-, GPT-, gamma‑GT-, bilirubin- és/vagy laktát-dehidrogenáz- és alkalikusfoszfatáz-szintjének átmeneti emelkedése, átmeneti hepatitis és átmeneti cholestaticus icterus
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek			Nephrotoxicitás, interstitialis nephritis, nem meghatározott nephropathia, proteinuria, a vér karbamid-nitrogén- (BUN) szintjének átmeneti emelkedése általában azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelnek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fájdalom az intramuscularis injekció beadásának helyén, néha beszűrődéssel társulva injekció beadásának helyén, esetenként beszűrődéssel	Az intravénás alkalmazás thrombophlebitist okozhat			Intramuscularis alkalmazás esetén (ha az oldószer lidokaint tartalmaz): szisztémás reakció a lidokainnal szemben

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei: fejfájás, vertigo, paraesthesia, központi idegrendszeri zavarok, pl. agitáció, myoclonia és görcsrohamok.

Mérgezés esetén az elimináció felgyorsítása érdekében tett intézkedések megtétele javasolt. Specifikus antidótum nem létezik. A cefazolin hemodializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb béta‑laktám antibiotikumok, első generációs cefalosporinok

ATC kód: J01DB04

Hatásmechanizmus

A cefazolin egy első generációs baktericid cefalosporin antibiotikum, parenterális alkalmazásra.

A cefalosporinok a penicillin-kötő fehérjéknek (penicillin-binding protein, PBP) nevezett transzpeptidázokhoz való kötődés révén gátolják a sejtmembrán-szintézist (a szaporodási szakaszban). Ennek eredménye a baktericid hatás.

PK/PD kapcsolat

A cefalosporinoknál az in vivo hatásossággal összefüggést mutató legfontosabb farmakokinetikai-farmakodinámiás paraméter az adagolási intervallum azon részének százalékos aránya, amely során a szabad hatóanyag koncentrációja a célfajra vonatkozó minimális gátlási koncentráció (MIC) felett marad (azaz %T>MIC).

A rezisztencia mechanizmusai

A cefazolinnal szembeni rezisztencia az alábbi mechanizmusok valamelyikén alapulhat:

• Béta‑laktamázok általi inaktiválás: a cefazolin a Gram-pozitív baktériumok penicillináz enzimével szemben igen stabil, de kicsi a stabilitása a plazmidokon kódolt béta-laktamázokkal (pl. kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokkal vagy az AmpC típusú, kromoszómálisan kódolt béta-laktamázokkal) szemben.

• A penicillin-kötő fehérjék (PBP) csökkent affinitása a cefazolin iránt: a Streptococcus pneumoniae és egyéb Streptococcusok szerzett rezisztenciáját a PBP-k mutációval történő megváltozása okozza. Ezzel szemben a meticillin- (oxacillin-) rezisztens Staphylococcusoknál a rezisztenciáért egy újabb, csökkent cefazolin affinitású PBP keletkezése a felelős.

• A cefazolin nem megfelelő penetrációja a Gram-negatív baktériumok külső sejtfalán keresztül, így a PBP-gátlás nem kielégítő.

• Effluxpumpa, ami a cefazolint kijuttatja a sejtfalon kívülre.

A cefazolin részleges vagy teljes keresztrezisztenciát mutat más cefalosporinokkal és penicillinekkel.

Határértékek

A minimális gátló koncentráció (MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) állapította meg (10.0 verzió, 2020.01.01) az alábbiak szerint:

Fajok	Érzékeny	Rezisztens
Staphylococcus spp.	Megjegyzés1	Megjegyzés1
Streptococcus A, B, C és G csoportok	Megjegyzés2	Megjegyzés2
Streptococcus viridans csoport	≤ 0,5 mg/l	>0,5 mg/l
PK/PD (nem fajfüggő) határértékek	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

¹ A Staphylococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenysége a cefoxitin-érzékenység alapján állapítható meg, kivéve a cefiximet, ceftazidimet, ceftazidim-avibaktámot, ceftibutént és ceftolozan-tazobaktámot, amelyek nem rendelkeznek határértékkel, és amelyeket nem szabad Staphylococcus-fertőzéseknél alkalmazni. Néhány meticillin-rezisztens S. aureus érzékeny a ceftarolinra és a ceftobiprolra.

² A Streptococcus A, B, C és G csoportok cefalosporinokkal szembeni érzékenyége a benzilpenicillin‑érzékenység alapján állapítható meg.

Mikrobiológiai érzékenység

A következő táblázat a klinikailag releváns kórokozóknak az in vitro és in vivo adatok alapján érzékenyként vagy rezisztensként történő besorolását tartalmazza. A cefazolin bizonyos fajok ellen bár in vitro hatásos, klinikailag nem, így ezeket a fajokat itt rezisztensként soroltuk be.

Egyes fajok esetén a szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben eltérő lehet, és javasolt, hogy helyi rezisztencia-adatok álljanak rendelkezésre, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Ha a cefazolin hatásossága helyi rezisztencia-prevalencia miatt kérdéses, szükség esetén szakértő véleményét kell kikérni. Mikrobiológiai diagnosztika – a mikroorganizmus azonosítását és a cefazolin-érzékenység meghatározását beleértve – elvégzése ajánlott, különösen, ha a fertőzés súlyos, vagy a kezelés eredménytelen.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram‑pozitív fajok

Staphylococcus aureus (meticillin‑érzékeny)

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram‑pozitív fajok

Béta‑hemolitikus Streptococcus, A, B, C és G csoport

Staphylococcus epidermidis (meticillin‑érzékeny)

Streptococcus pneumoniae

Aerob Gram negatív fajok

Haemophilus influenzae

Eredendően rezisztens kórokozók

Aerob Gram‑pozitív fajok

Staphylococcus aureus (meticillin‑érzékeny)

Aerob Gram negatív fajok

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus stuartii

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A cefazolin parenterálisan alkalmazandó. 500 mg cefazolin intramuscularis injekcióban történő beadása után hozzávetőlegesen egy órával alakult ki a 20-40 mikrogramm/ml-es maximális szérumszint. 1 g cefazolin alkalmazását követően a maximális szérumszint 37-63 mikrogramm/ml volt. Egy, egészséges felnőttek bevonásával végzett vizsgálat során a folyamatos intravénás cefazolin-infúzió (egy órán át alkalmazott 3,5 mg/ttkg-os [hozzávetőlegesen 250 mg] adag, amelyet a következő két órában 1,5 mg/ttkg [hozzávetőlegesen 100 mg] követett) alkalmazását követően a harmadik órában körülbelül 28 mikrogramm/ml-es stabil szérumkoncentráció volt kimutatható. Az alábbi táblázatban a cefazolin átlagos szérumkoncentrációja látható egyetlen 1 g-os adag intravénás injekcióban történő alkalmazását követően.

Szérumkoncentráció (mikrogramm/ml) 1 g iv. adást követően
5 perc	15 perc	30 perc	1 óra	2 óra	4 óra
188,4	135,8	106,8	73,7	45,6	16,5

Eloszlás

A cefazolin 70-86%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 11 l/1,73 m². Ha epevezeték-elzáródásban nem szenvedő betegeknek adtak cefazolint, az alkalmazás után 90-120 perccel az epében mért antibiotikum-szintek a szérumban mérhető antibiotikum-szinteknél magasabbak voltak. Ugyanakkor epevezeték-elzáródás esetén az epében mért antibiotikum-szintek sokkal alacsonyabbak voltak a szérumban mérhető szinteknél. A terápiás adagokat alkalmazva gyulladt agyhártyájú betegeknél 0-0,4 mikrogramm/ml között változó cefazolin-koncentrációt mértek a cerebrospinalis folyadékban. A cefazolin könnyen áthatol a gyulladt ízületi membránon, az ízületekben mérhető antibiotikum-koncentráció hasonló a szérumszintekhez.

Biotranszformáció

A cefazolin nem metabolizálódik.

Elimináció

A szérum felezési idő körülbelül 1 óra 35 perc. A cefazolin mikrobiológiailag aktív formában választódik ki a vizeletben. Az intramuscularisan alkalmazott 500 mg-os adag hozzávetőlegesen 56‑89%-a az első órában, 80%-ától majdnem 100%-áig pedig 24 órán belül választódik ki. 500 mg és 1 g cefazolin intramuscularis alkalmazását követően a vizeletben mért szintek 500‑4000 mikrogramm/ml értéket érhetnek el. A cefazolin a szérumból főleg glomerularis filtrációval távozik, a renalis clearance 65 ml/perc/1,73 m².

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cefazolin akut toxicitása alacsony.

Kutyáknak és patkányoknak 1-6 hónapig, különböző módon alkalmazott cefazolin nem gyakorolt számottevő hatást a biokémiai és a hematológiai paraméterekre.

Ismételt adagolást követően vesetoxicitást figyeltek meg nyulaknál, de ez kutyáknál és patkányoknál nem jelentkezett. A cefazolin nem mutatott teratogén vagy embriotoxikus hatást.

Mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Inkompatibilitásokat lásd a 4.5 pontban.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az elkészített/hígított oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C fokon tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer elkészítése/hígítása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml‑es, III-as típusú, színtelen injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva, papírdobozban.

Kiszerelés: 10 db injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldat elkészítése

A különböző alkalmazási módok esetén szükséges hozzáadandó oldószermennyiségeket és az oldatok koncentrációját lásd a feloldási és hígítási táblázatokban, mely hasznos útmutató lehet, ha az adagok tört részére van szükség.

Intramuscularis injekció

A Cefazolin AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt oldja fel az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével, az alábbi feloldási táblázatnak megfelelően:

• injekcióhoz való víz

• 100 mg/ml-es (10%-os) glükóz-oldat

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

• 5 mg/ml-es (0,5%-os) lidokain-hidroklorid-oldat

Alaposan fel kell rázni az injekciós üveget, amíg annak tartalma teljesen feloldódik, és az oldatot mély intramuscularis injekcióban kell beadni.

Feloldási táblázat intramuscularis injekcióhoz

Injekciós üveg tartalma	A hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	2,5 ml	330 mg/ml

A gyermekek és serdülők számára készített oldathoz szükséges oldószermennyiség tekintetében lásd a 4.2 pont „Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz” fejezetét.

Ha a cefazolin lidokain-oldattal kerül feloldásra, az így elkészített oldatot kizárólag intramuscularis injekcióban szabad beadni. A lidokain alkalmazási előírásában részletezett ellenjavallatokat, figyelmeztetéseket és egyéb releváns információt figyelembe kell venni az alkalmazás előtt.

A lidokain-oldattal elkészített oldatot tilos intravénásan alkalmazni.

A lidokain-oldattal elkészített intramuscularis injekció 30 hónaposnál idősebb gyermekeknek javallott.

Intravénás injekció

A Cefazolin AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt oldja fel az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével, az alábbi feloldási táblázatnak megfelelően:

• injekcióhoz való víz

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat

• 100 mg/ml-es (10%-os) glükóz-oldat

Feloldási táblázat intravénás injekcióhoz

Injekciós üveg tartalma	A hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	4 ml	220 mg/ml

A Cefazolin AptaPharma oldatot lassan, 3-5 perc alatt kell beadni; semmilyen körülmények között nem szabad 3 percnél rövidebb idő alatt beadni. A beadás történhet közvetlenül a vénába, vagy egy kanülön keresztül, amellyel intravénás oldatot is bejuttatnak a beteg szervezetébe.

Az 1 g-ot meghaladó egyszeri adagokat intravénás infúzióban, 30‑60 perc alatt kell beadni.

Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz:

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk. Az így nyert oldatból alkalmazandó megfelelő térfogatot, valamint a mg-ban megadott adagot az 1. táblázat mutatja.

A gyermekek és serdülők számára készített oldathoz szükséges oldószermennyiség tekintetében lásd a 4.2 pont „Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz” fejezetét.

Az 1 ml-nél kisebb térfogatokat a pontos adagolás érdekében 0,5 ml-es fecskendővel kell beadni.

Intravénás infúzió

A Cefazolin AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt először oldja fel az intravénás injekcióhoz kompatibilisként meghatározott oldószerek egyikével.

A további hígítást az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével kell végezni, az alábbi hígítási táblázatnak megfelelően:

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat

• Ringer-oldat

• Ringer-laktát-oldat

• injekcióhoz való víz

Hígítási táblázat intravénás infúzióhoz

Injekciós üvegenkénti tartalom	Feloldás	Hígítás	Körülbelüli koncentráció
A minimálisan szükséges oldószer mennyisége	A hozzáadandó oldószer mennyisége
1 g	4 ml	50 ml-100 ml	20 mg/ml-10 mg/ml

Mint minden parenteralis gyógyszernél, a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell a kész oldatot, hogy nincs-e benne szilárd részecske vagy elszíneződés. Kizárólag átlátszó, gyakorlatilag részecskéktől mentes oldat használható fel.

Az elkészített oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul. 6 /SI 1000 Ljubljana

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23821/01 10× 10 ml-es III-as típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. szeptember 4.