1. A GYÓGYSZER NEVE

Cefazolin Pharmacenter 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. Minőségi ÉS mennyiségi ÖSSZETÉTEL

1 g cefazolint tartalmaz (1,048 g cefazolin-nátrium formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

2,2 mmol (50,6 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓgyszerforma

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér, vagy halványsárga színű steril por.

Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, részecskéktől mentes, pH-ja 4,0-6,0 közötti, ozmolalitása az elkészítés módjától függően 0,3-0,9 osmol/kg között változik.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cefazolin Pharmacenter a következő, cefazolinra érzékeny kórokozók által okozott fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél, serdülőknél és 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél (lásd 5.1 pont):

1. bőr- és lágyrészfertőzések

2. csont-és ízületi fertőzések

Perioperatív profilaxis felnőtteknél, serdülőknél és 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél: Anaerob baktériumok által okozott fertőzések fokozott veszélyével járó sebészeti beavatkozások, pl. colorectalis műtétek esetén anaerobok ellen hatásos gyógyszerrel való kombináció javasolt.

A cefazolin alkalmazását a parenterális kezelést igénylő esetekre kell leszűkíteni.

Lehetőség szerint vizsgálni kell a fertőzést okozó mikroorganizmus érzékenységét, de a kezelést az ilyen irányú vizsgálatok eredményeinek rendelkezésre állása előtt is meg lehet kezdeni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az adagolás és az alkalmazás módja a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a klinikai és bakteriológiai progressziótól függ. Figyelembe kell venni a helyi terápiás irányelveket.

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek, serdülők és 12 évesnél idősebb gyermekek:

Érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

A szokásos dózis naponta 1-2 g, két vagy három egyenlő dózisra elosztva (8 vagy 12 óránként egy dózis).

Mérsékelten érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

A szokásos dózis naponta 3-4 g, három vagy négy egyenlő dózisra elosztva, 6 vagy 8 óránként.

Súlyos fertőzésekben naponta legfeljebb 6 g adható, három vagy négy egyenlő dózisra elosztva, 6 vagy 8 óránként.

Perioperatív fertőzések profilaxisa

Kontaminált vagy potenciálisan kontaminált műtétek esetében a perioperatív fertőzés megelőzésére ajánlott dózisok a következők:

1. 1-2 g intravénásan 30 perccel-1 órával a műtét kezdete előtt.

2. Hosszabb ideig tartó műtéti beavatkozások esetében 500 mg-1 g intravénásan a műtét alatt (a beadás a sebészeti beavatkozás időtartamától függően változtatható).

3. 500 mg-1 g intravénásan 6-8 óránként a műtétet követő 24 órán keresztül.

Fontos, hogy (1) a preoperatív dózist röviddel (30 perc‑1 óra) a műtét elkezdése előtt adják be, hogy az első bemetszés megejtésekor már megfelelő legyen az antibiotikumszint a szérumban és a szövetekben. A cefazolint (2) szükség esetén a műtét során is alkalmazni kell megfelelő időközönként, hogy biztosított legyen a megfelelő antibiotikumszint, amikor a beteg szervezete a leginkább ki van téve a fertőző mikroorganizmusoknak. A dózisok ismétlése közötti ajánlott intervallum 4 óra a műtét előtt alkalmazott első dózistól számítva. A cefazolin profilaktikus alkalmazását a műtét után általában 24 órán belül le kell állítani. Szívműtétek esetén a cefazolin profilaktikus alkalmazása a klinikai állapottól függően a műtét befejezését követő 48 órán keresztül folytatódhat.

Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek

Megfelelő kezdő dózist kell alkalmazni. Az ezt követő dózisokat a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó érzékenysége alapján kell megállapítani.

Az átfedés megelőzése érdekében előfordulhat, hogy a vesekárosodásban szenvedő felnőtteknek kisebb dózisra van szükségük.

Ez a kisebb dózis a vérszintek meghatározása alapján állítható be. Ha ez nem lehetséges, az adagolás meghatározható a kreatinin-clearance alapján.

Cefazolin fenntartó kezelés vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Szérum-kreatininszint (mg/100 ml)	Napi dózis	Adagolási intervallum
≥ 55	≤ 1,5	szokásos dózis*	változatlan
35-54	1,6-3,0	szokásos dózis*	legalább 8 óra
11-34	3,1-4,5	a szokásos dózis fele	12 óra
≤ 10	≥ 4,6	a szokásos dózis fele	18-24 óra

* Normál veseműködésű felnőtt betegek napi dózisa.

Útmutató felnőtteknél történő adagoláshoz

Intramuscularis injekció elkészítése

Injekciós üveg tartalma	Hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	2,5 ml	330 mg/ml

Intravénás injekció elkészítése

Injekciós üveg tartalma	Hozzáadandó oldószer minimális mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	4 ml	220 mg/ml

12 évesnél fiatalabb gyermekek

Érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

Naponta 25-50 mg/ttkg ajánlott, kettő-négy egyenlő dózisra elosztva (6, 8 vagy 12 óránként egy dózis).

Mérsékelten érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések

Naponta legfeljebb 100 mg/ttkg ajánlott, három vagy négy egyenlő dózisra elosztva (6 vagy 8 óránként egy dózis).

Koraszülöttek és 1 hónaposnál fiatalabb csecsemők

Mivel a gyógyszer koraszülötteknél és az egy hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták, a cefazolinnak ezeknél a betegeknél történő alkalmazása nem javasolt. Lásd 4.4 pont.

Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz

Intravénás injekció

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk. Az így nyert oldatból alkalmazandó megfelelő térfogatot, valamint a mg-ban megadott dózist az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A kapott oldat 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél alkalmazandó megfelelő térfogatai intravénás és intramuscularis injekciókhoz

Testtömeg	Hatás- erősség	5 kg	10 kg	15 kg	20 kg	25 kg
Naponta 25 mg/ttkg dózis, 12 óránkénti elosztásban	1 g	63 mg;	125 mg;	188 mg;	250 mg;	313 mg;
0,29 ml	0,57 ml	0,85 ml	1,14 ml	1,42 ml
Naponta 25 mg/ttkg dózis, 8 óránkénti elosztásban	1 g	42 mg;	85 mg;	125 mg;	167 mg;	208 mg;
0,19 ml	0,38 ml	0,57 ml	0,76 ml	0,94 ml
Naponta 25 mg/ttkg dózis, 6 óránkénti elosztásban	1 g	31 mg;	62 mg;	94 mg;	125 mg;	156 mg;
0,14 ml	0,28 ml	0,43 ml	0,57 ml	0,71 ml
Naponta 50 mg/ttkg dózis, 12 óránkénti elosztásban	1 g	125 mg	250 mg;	375 mg;	500 mg;	625 mg;
0,57 ml	1,14 ml	1,7 ml	2,27 ml*	2,84 ml*
Naponta 50 mg/ttkg dózis, 8 óránkénti elosztásban	1 g	83 mg;	166 mg;	250 mg;	333 mg;	417 mg;
0,38 ml	0,75 ml	1,14 ml	1,51 ml	1,89 ml
Naponta 50 mg/ttkg dózis, 6 óránkénti elosztásban	1 g	63 mg;	125 mg;	188 mg;	250 mg;	313 mg;
0,29 ml	0,57 ml	0,85 ml	1,14 ml	1,42 ml
Naponta 100 mg/ttkg dózis, 8 óránkénti elosztásban	1 g	167 mg;	333 mg;	500 mg;	667 mg;	833 mg;
0,76 ml	1,51 ml	2,27 ml*	3,03 ml*	3,79 ml*
Naponta 100 mg/ttkg dózis, 6 óránkénti elosztásban	1 g	125 mg;	250 mg;	375 mg;	500 mg;	625 mg;
0,57 ml	1,14 ml	1,7 ml	2,27 ml*	2,84 ml*

*Intramuscularis alkalmazás esetén, ha az egy alkalmazásra számított térfogat a 2 ml-t meghaladja, előnyösebb olyan adagolási rendet választani, ami a napi több (3 vagy 4) részre történő eloszlást teszi lehetővé; vagy a beadandó térfogatot két egyenlő dózisra osztani, és a dózisokat két különböző helyre beadni.

Az 1 ml-nél kisebb térfogatokat a pontos adagolás érdekében 0,5 ml-es fecskendővel kell beadni.

Intramuscularis alkalmazás

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk; az elkészített oldat megfelelő (az 1. táblázat szerinti) térfogata felszívható és intramuscularis injekcióban beadható.

Intravénás infúzió

Az adagolás történhet intravénás infúzióban, ebben az esetben az elkészített és a 6.6 pontban leírtak szerint tovább (10 mg/ml-re) hígított oldatot kell alkalmazni.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek

Megfelelő kezdő dózist kell alkalmazni. Az ezt követő dózisokat a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó érzékenysége alapján kell megállapítani.

Az átfedés megelőzése érdekében előfordulhat, hogy a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknek (hasonlóan a felnőttekhez) kisebb dózisra van szükségük.

Ez a kisebb dózis a vérszintek meghatározása alapján állítható be. Ha ez nem lehetséges, az adagolás meghatározható a kreatinin-clearance alapján.

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 70–40 ml/perc) szenvedő gyermekek számára elegendő a szokásos napi dózis 60%-a, amit két egyenlő dózisra elosztva, 12 óránként kell beadni.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 40–20 ml/perc) szenvedő gyermekek számára elegendő a szokásos napi dózis 25%-a, amit két egyenlő dózisra elosztva, 12 óránként kell beadni.

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 20–5 ml/perc) szenvedő gyermekek számára elegendő a szokásos napi dózis 10%-a, amit két egyenlő dózisra elosztva, 24 óránként kell beadni.

Mindezek az iránymutatások a kezdő dózis beadása utáni dózisokra vonatkoznak. Lásd 4.4 pont.

Idősek

Normál vesefunkciójú időseknél nincs szükség dózismódosításra.

Az alkalmazás módja

A Cefazolin Pharmacenter feloldás után mély intramuscularis (im.) injekcióban vagy lassú intravénás (iv.) injekcióban, illetve feloldás és hígítás után lassú intravénás infúzióban alkalmazható.

A gyógyszer feloldásához szükséges oldószer típusa és mennyisége az alkalmazás módjától függ.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartama a fertőzés súlyosságától és a klinikai, ill. bakteriológiai progressziótól függ.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység.

Cefalosporin antibiotikumokkal szembeni ismert túlérzékenység.

Anamnézisben szereplő, bármely más béta-laktám típusú antibakteriális hatóanyaggal (penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A terápia elkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél előzőleg semmilyen túlérzékenységi reakció nem jelentkezett cefalosporinok, penicillinek vagy egyéb gyógyszerek alkalmazását követően.

Allergiára hajlamos betegeknél a cefazolint kellő körültekintés mellett kell alkalmazni. Penicillinek és cefalosporinok közötti kereszt‑allergiát dokumentáltak.

Minden egyéb béta‑laktám antibiotikumhoz hasonlóan, a cefazolin esetében is beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról. Súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén a cefazolin‑kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell megkezdeni. A beadás előtt meg kell állapítani, hogy a beteg anamnézisében szerepel‑e cefazolinnal, más cefalosporinnal vagy bármilyen egyéb típusú béta‑laktám antibiotikummal szembeni súlyos túlérzékenységi reakció. A cefazolin azoknál a betegnél is fokozott körültekintéssel alkalmazandó, akinek az anamnézisében egyéb béta‑laktám készítményekkel szemben fellépett, nem súlyosként besorolt túlérzékenységi reakció szerepel.

Antibiotikummal összefüggő pseudomembranosus colitis

Súlyos vagy tartós hasmenés esetén gondolni kell az antibiotikummal összefüggő pseudomembranosus colitis lehetőségére. Ez az állapot életveszélyes lehet, ezért a cefazolin‑kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell megkezdeni. Ilyen esetekben a perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt. Lásd 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist és/vagy az adagolási intervallumot a vesekárosodás súlyossági fokától függően kell beállítani (lásd 4.2 pont). Bár a cefazolin ritkán okoz vesekárosodást, ajánlott a vesefunkció monitorozása, főként olyan súlyos betegségben szenvedő betegeknél, akik maximális dózisokat kapnak, illetve akiket egyidejűleg más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal vagy erős hatású diuretikumokkal (pl. furoszemid) kezelnek.

Intrathecalis alkalmazás

A gyógyszer intrathecalisan nem alkalmazható.

A cefazolin intrathecalis alkalmazását követően a központi idegrendszer súlyos intoxikációjáról (köztük convulsiókról) számoltak be.

Bakteriális rezisztencia és felülfertőzés

A cefazolinnal végzett tartós kezelés cefazolin-rezisztens baktériumok szelektálódásához vezethet. A betegeknél szorosan monitorozni kell az esetleges felülfertőzések kialakulását. Amennyiben ez bekövetkezik, gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről.

Véralvadási zavarok

Kivételes esetekben a cefazolin-kezelés során előfordulhatnak véralvadási zavarok. Azok a betegek fokozottan veszélyeztetettek, akiknél fennállnak K-vitamin-hiányt okozó, illetve a véralvadást befolyásoló rizikótényezők (parenterális táplálás, étrendbeli hiányosságok, vese- vagy májkárosodás, thrombocytopenia). Egyes, vérzéseket okozó vagy súlyosbító betegségek egyidejű fennállása esetén (pl. hemofília, gyomor- és nyombélfekély) is felléphet a véralvadás zavara. Ezen betegségek fennállása esetén ellenőrizni kell a betegnél a Quick-értéket. Csökkent érték esetén K‑vitamin‑pótlás szükséges (10 mg/hét).

Gyermekek

Koraszülöttek és egy hónaposnál fiatalabb csecsemők

A cefazolint nem javasolt adni koraszülötteknek és 1 hónaposnál fiatalabb csecsemőknek, mivel ebben a betegpopulációban alkalmazásával kapcsolatban jelenleg nincs elegendő tapasztalat.

Labordiagnosztikai vizsgálatok

A vizelet cukorkoncentrációját kimutató laboratóriumi vizsgálatok álpozitív eredményt adhatnak, amennyiben a vizsgálat Benedict-oldattal, Fehling-oldattal vagy Clinitest tablettával történik. A cefazolin ugyanakkor nem befolyásolja az enzimatikus vizeletcukor-teszteket.

Mind a direkt, mind az indirekt Coombs-teszt álpozitív eredményt adhat, pl. olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyját cefalosporinokkal kezelték.

Nátrium

Ez a gyógyszer 50,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,53 %-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antibiotikumok

A bakteriosztatikus hatású antibiotikumok (pl. tetraciklinek, szulfonamidok, eritromicin, klóramfenikol) in vitro megfigyelt potenciális antagonista hatását figyelembe kell venni, amikor ezeket az antibiotikumokat cefazolinnal együtt alkalmazzák.

Probenecid

Mivel gátló hatással bír a cefazolin vesén keresztüli kiválasztására, a probenecid egyidejű alkalmazása megnöveli a vérben a cefazolin koncentrációját és retenciós idejét.

Antikoagulánsok

A cefalosporinok nagyon ritkán a véralvadás zavarát okozhatják (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok vagy nagy dózisú heparin egyidejű alkalmazása esetén szorosan monitorozni kell a véralvadási paramétereket.

K₁-vitamin

Egyes cefalosporinok, mint a cefamandol, a cefazolin és a cefotetán, megzavarhatják a K₁-vitamin metabolizmusát, elsősorban a K₁-vitamin-hiányban szenvedő betegeknél. Ilyen esetben K₁‑vitamin‑pótlásra lehet szükség.

Nephrotoxicus gyógyszerek

Nem zárható ki annak lehetősége, hogy a cefazolin bizonyos antibiotikumok (pl. aminoglikozidok, kolisztin, polimixin B), a jódtartalmú kontrasztanyagok, a szerves platinavegyületek, a nagy dózisban alkalmazott metotrexát, egyes antivirális gyógyszerek (pl. aciklovir, foszkarnet), a pentamidin, a ciklosporin, a takrolimusz és a vízhajtók (pl. furoszemid) nephrotoxicus hatását fokozza. Amennyiben ezeket a gyógyszereket a cefazolinnal egyidejűleg alkalmazzák, a vesefunkció szoros monitorozása szükséges.

Laboratóriumi vizsgálatok

A glükóz vizeletből történő kimutatására szolgáló, Benedict-oldattal vagy Fehling-oldattal végzett laboratóriumi vizsgálatok álpozitív eredményt adhatnak a cefazolinnal kezelt betegeknél.

A direkt és az indirekt Coombs-teszt is álpozitív eredményt adhat. Ez vonatkozhat azokra az újszülöttekre is, akiknek az édesanyja cefalosporinokat kapott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Állatkísérletes vizsgálatokban nem tapasztaltak termékenységre gyakorolt hatást.

Terhesség

A cefazolin a placentán átjut, és bejut az embrióba/magzatba. Az állatkísérletek a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében nem utalnak sem közvetlen, sem közvetett káros hatásokra.

Nincs kellő tapasztalat a cefazolin humán alkalmazásáról terhesség során. A cefazolin terhesség alatt elővigyázatosságból csak az előny/kockázat arány gondos értékelése után alkalmazható, különösen a terhesség első trimeszterében.

Szoptatás

A cefazolin nagyon kis koncentrációban választódik ki az anyatejbe, ezért terápiás dózisok alkalmazásakor nem várható, hogy bármilyen hatással lehet a csecsemőre.

Amennyiben a csecsemőnél a szoptatás alatt hasmenés vagy candidiasis jelentkezik, az anyának abba kell hagynia a szoptatást, vagy le kell állítani a cefazolin alkalmazását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cefazolin Pharmacenter nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatások azonban előfordulhatnak (lásd 4.8 pont), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendje szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

Szervrendszer		Gyakori		Nem gyakori		Ritka		Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések				Oralis candidiasis (hosszú távú alkalmazáskor)		Genitális candidiasis (monoliasis), Vaginitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek						Vércukorszint növekedése vagy csökkenése (hyperglykaemia vagy hypoglykaemia) Leukopenia, granulocytopenia, neutropenia, thrombocytopenia, leukocytosis, granulocytosis, monocytosis, lymphocytopenia, basophilia, eosinophilia és haemolyticus anaemia volt tapasztalható a vérképben. Ezek a hatások ritkák és reverzibilisek.		Koagulációs (véralvadási) zavarok és ebből eredő vérzések.* Csökkent hemoglobinszint és/vagy hematocrit, anaemia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia és hemolitikus anaemia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Erythema, erythema multiforme, exanthema, urticaria, az erek, ízületek és nyálkahártyák lokális permeabilitásának reverzibilis fokozódása (angioedema), gyógyszer indukálta láz és interstitialis pneumonia vagy pneumonitis		Toxikus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma), Stevens–Johnson-szindróma.		Anafilaxiás sokk, a légutak beszűkülésével járó gégeduzzanat, szapora szívverés, légszomj, vérnyomásesés, nyelvduzzanat, végbéltájéki és genitális pruritus, arc-oedema.
Idegrendszeri betegségek és tünetek				Görcsrohamok**		Szédülés, rossz közérzet, fáradtság, rémálmok, vertigo, hiperaktivitás, izgatottság vagy szorongás, insomnia, aluszékonyság, gyengeség, hőhullámok, színlátási zavar, zavartság és epileptogén aktivitás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek					Pleuralis effusio, mellkasi fájdalom, dyspnoe vagy légzési elégtelenség, köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság#						Pseudomembranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek						A szérum GOT-, GPT-, gamma-GT-, bilirubin-és/vagy laktát-dehidrogenáz és alkalikus-foszfatáz szintjének átmeneti emelkedése, átmeneti hepatitis és átmeneti cholestaticus icterus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Nephrotoxicitás, interstitialis nephritis, nem meghatározott nephropathia, proteinuria, a vér karbamid-nitrogén- (BUN) szintjének átmeneti emelkedése általában azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelnek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fájdalom az intramuscularis injekció beadásának helyén, néha beszűrődéssel társulva		Az intravénás alkalmazás thrombophlebitist okozhat

* Az említett mellékhatások kockázatának vannak kitéve azok a betegek, akiknél K-vitamin-hiány vagy más véralvadási tényezők hiánya tapasztalható, illetve azok a betegek, akiket mesterségesen táplálnak, akiknek nem megfelelő az étrendjük, csökkent a máj- és vesefunkciójuk, akik thrombocytopeniában szenvednek, valamint azok a betegek, akik betegsége vérzést okoz (pl. haemophilia, gyomor- és nyombélfekély), lásd 4.4 és 4.5 pontok.

** Azoknál a betegeknél, akiknél a vese működési zavara tapasztalható és akiknél nem megfelelő a kezelés során alkalmazott nagy dózis.

# Ezek a tünetek rendszerint közepesen súlyosak és gyakran a kezelés során vagy azt követően megszűnnek.

A cefazolin-kezelés alatt vagy után jelentkező súlyos és tartós hasmenés esetén a betegnek orvoshoz kell fordulnia, mivel a hasmenés egy súlyos, azonnali kezelést igénylő betegség (pseudomembranosus colitis) tünete lehet. A betegnek semmilyen körülmények között nem szabad saját elhatározásból bélperisztaltikát gátló gyógyszereket alkalmaznia (lásd 4.4 pont).

A cefalosporinok tartós alkalmazása cefalosporin-rezisztens baktériumok és gombák, főként az Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus és Candida fajok elszaporodását okozhatja. Ez rezisztens kórokozók, illetve élesztőgombák okozta felülfertőződésekhez vagy kolonizációhoz vezethet (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A GOT, a GPT, a vérkarbamidszint és az alkalikusfoszfatáz-szint átmeneti emelkedése jelentkezett vese‑, illetve májkárosodásra utaló klinikai jelek nélkül.

Állatkísérletes adatok azt igazolták, hogy a cefazolin képes nephrotoxicitást előidézni. Bár embereknél nem bizonyították, ezt a lehetőséget figyelembe kell venni, elsősorban a hosszú időn át nagy dózisokkal kezelt betegeknél. Ritkán interstitialis nephritis és nem meghatározott nephropathiák eseteiről számoltak be. Az érintett betegek súlyos betegségekben szenvedtek, és számos gyógyszert kaptak. A cefazolin szerepét az interstitialis nephritis és egyéb nephropathiák kialakulásában nem igazolták.

Ritka esetekben a kezelés alatt az alábbiakról számoltak be:

- Csökkent hemoglobin- és/vagy hematokrit-értékek, anaemia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia és haemolyticus anaemia.

A következő esetekről számoltak be bizonyos cefalosporinokkal végzett kezelés során:

- rémálmok, szédülés, hiperaktivitás, idegesség vagy szorongás, álmatlanság, aluszékonyság, gyengeség, hőhullámok, színlátási zavarok, zavartság, epilepsziás epizódok.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei

A túladagolás fájdalmat, gyulladásos reakciókat és phlebitist okozhat az injekció beadásának helyén. Magas dózisban parenterálisan alkalmazva a cefalosporinok szédülést, paraesthesiát, központi idegrendszeri izgalommal járó állapotokat és fejfájást okozhatnak. A cefalosporinok túladagolása görcsrohamokat okozhat, elsősorban vesebetegeknél.

Túladagolás esetén a következő laboratóriumi eltérések alakulhatnak ki: a kreatinin, karbamid‑nitrogén, májenzimek és bilirubin szintjének emelkedése; pozitív Coombs-teszt, thrombocytosis és thrombocytopenia, eosinophilia, leukopenia, valamint megnyúlt prothrombin-idő.

A túladagolás kezelése

Görcsrohamok fellépése esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Antiepileptikumok alkalmazása szükségessé válhat. A vitális funkciók és paraméterek szoros monitorozása szükséges. Egyéb kezelésre nem reagáló, súlyos túladagolás esetén hemodialízis és hemoperfúzió kombinációja hatásos lehet, de ezt még nem igazolták.

Specifikus antidótum nem létezik. A cefazolin hemodializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb béta-laktám antibiotikumok, első generációs cefalosporinok

ATC kód: J01DB04

Hatásmechanizmus

A cefazolin egy első generációs baktericid cefalosporin antibiotikum, parenterális alkalmazásra.

A cefazolin baktericid aktivitása abból ered, hogy gátolja a sejtfalképződést (a növekedés időszakában) a penicillinkötő proteinek (penicillin-binding protein, PBP-k), mint például a transzpeptidázok, gátlása által.

Farmakokinetikai és farmakodinámiás összefüggések:

A cefalosporinoknál az in vivo hatásossággal összefüggést mutató legfontosabb farmakokinetikai-farmakodinámiás paraméter az adagolási intervallum azon részének százalékos aránya, amely során a szabad hatóanyag koncentrációja a célfajra vonatkozó minimális gátlási koncentráció (MIC) felett marad (azaz %T>MIC).

A rezisztencia mechanizmusai

A cefazolinnal szembeni rezisztencia az alábbi mechanizmusok valamelyikén alapulhat:

• béta-laktamázok okozta inaktiváció: a cefazolin a Gram-pozitív baktériumok penicillináz enzimével szemben igen stabil, de kicsi a stabilitása a plazmidokon kódolt béta-laktamázokkal (például kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokkal, vagy az AmpC típusú, kromoszómálisan kódolt béta-laktamázokkal) szemben.

• a penicillinkötő proteinek (PBP-k) csökkent affinitása a cefazolinnal szemben: a Streptococcus pneumoniae és egyéb Streptococcusok szerzett rezisztenciáját a PBP-k mutációval történő megváltozása okozza. Ezzel szemben a meticillin- (oxacillin-) rezisztens Staphylococcusoknál a rezisztenciáért egy újabb, csökkent cefazolin affinitású PBP keletkezése a felelős.

• A cefazolin nem megfelelő penetrációja a Gram-negatív baktériumok külső sejtfalán keresztül, így a PBP-gátlás nem kielégítő.

• Effluxpumpa, ami a cefazolint kijuttatja a sejtfalon kívülre.

A cefazolin részleges vagy teljes keresztrezisztenciát mutat más cefalosporinokkal és penicillinekkel.

Határértékek

A minimális gátló koncentráció (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) állapította meg (10.0 verzió, 2020.01.01) az alábbiak szerint:

Fajok		Érzékeny		Rezisztens
Staphylococcus spp.		Megjegyzés1		Megjegyzés1
Streptococcus A, B, C és G csoportok		Megjegyzés2		Megjegyzés2
	Streptococcus viridans csoport		≤ 0,5 mg/l		> 0,5 mg/l
	PK/PD (nem fajfüggő) határértékek		≤ 1 mg/l		> 2 mg/l

¹A Staphylococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenysége a cefoxitin-érzékenység alapján állapítható meg, kivéve a cefiximet, ceftazidimet, ceftazidim-avibaktámot, ceftibutént és ceftolozan-tazobaktámot, amelyek nem rendelkeznek határértékkel, és amelyeket nem szabad Staphylococcus-fertőzéseknél alkalmazni. Néhány meticillin-rezisztens S. aureus érzékeny a ceftarolinra és a ceftobiprolra.

² A Streptococcus A, B, C és G csoportok cefalosporinokkal szembeni érzékenyége a benzilpenicillin‑érzékenység alapján állapítható meg.

Mikrobiológiai érzékenység

A következő táblázat a klinikailag releváns kórokozóknak az in vitro és in vivo adatok alapján érzékenyként vagy rezisztensként történő besorolását tartalmazza. A cefazolin bizonyos fajok ellen bár in vitro hatásos, klinikailag nem, így ezeket a fajokat itt rezisztensként soroltuk be.

Egyes fajok esetén a szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben eltérő lehet, és javasolt, hogy helyi rezisztencia-adatok álljanak rendelkezésre, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Ha a cefazolin hatásossága helyi rezisztencia-prevalencia miatt kérdéses, szükség esetén szakértő véleményét kell kikérni. Mikrobiológiai diagnosztika – a mikroorganizmus azonosítását és a cefazolin-érzékenység meghatározását beleértve – elvégzése ajánlott, különösen, ha a fertőzés súlyos, vagy a kezelés eredménytelen.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív fajok Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív fajok Βéta-hemolizáló Streptococcusok, A, B, C és G csoport Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis (meticillin-érzékeny) Aerob Gram-negatív fajok Haemophilus influenzae

Eredendően rezisztens fajok

Aerob Gram‑pozitív fajok Staphylococcus aureus, meticillin-rezisztens Aerob Gram-negatív fajok Citrobacter spp. Enterobacter spp. Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus stuartii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A cefazolin parenterálisan alkalmazandó. 500 mg cefazolin intramuscularis injekcióban történő beadása után hozzávetőlegesen egy órával alakult ki a 20-40 mikrogramm/ml-es maximális szérumszint. 1 g cefazolin alkalmazását követően a maximális szérumszint 37-63 mikrogramm/ml volt. Egy, egészséges felnőttek bevonásával végzett vizsgálat során a folyamatos intravénás cefazolin-infúzió (egy órán át alkalmazott 3,5 mg/ttkg-os [hozzávetőlegesen 250 mg] dózis, amelyet a következő két órában 1,5 mg/ttkg [hozzávetőlegesen 100 mg] követett) alkalmazását követően a harmadik órában körülbelül 28 mikrogramm/ml-es stabil szérumkoncentráció volt kimutatható. Az alábbi táblázatban a cefazolin átlagos szérumkoncentrációja látható egyetlen 1 g-os dózis intravénás injekcióban történő alkalmazását követően.

Szérumkoncentrációk (µg/ml) 1 g intravénás adagolását követően

5 perc	15 perc	30 perc	1 óra	2 óra	4 óra
188,4	135,8	106,8	73,7	45,6	16,5

Eloszlás

A cefazolin kb. 70-86%-a kötődik plazmafehérjékhez. Az eloszlási térfogat körülbelül 11 l/1,73 m². Ha epevezeték-elzáródásban nem szenvedő betegeknek adtak cefazolint, az alkalmazás után 90-120 perccel az epében mért antibiotikum-szintek a szérumban mérhető antibiotikum-szinteknél magasabbak voltak. Ugyanakkor epevezeték-elzáródás esetén az epében mért antibiotikum- szintek sokkal alacsonyabbak voltak a szérumban mérhető szinteknél. A terápiás dózisokat alkalmazva gyulladt agyhártyájú betegeknél 0-0,4 mikrogramm/ml között változó cefazolin-koncentrációt mértek a cerebrospinalis folyadékban. A cefazolin könnyen áthatol a gyulladt ízületi membránon, az ízületekben mérhető antibiotikum-koncentráció hasonló a szérumszintekhez.

Biotranszformáció

A cefazolin nem metabolizálódik.

Elimináció

A szérum felezési idő körülbelül 1 óra 35 perc. A cefazolin mikrobiológiailag aktív formában választódik ki a vizeletben. Az intramuscularisan alkalmazott 500 mg-os dózis hozzávetőlegesen 56‑89%-a az első órában, 80%-ától majdnem 100%-áig pedig 24 órán belül választódik ki. 500 mg és 1 g cefazolin intramuscularis alkalmazását követően a vizeletben mért szintek 500‑4000 mikrogramm/ml értéket érhetnek el. A cefazolin a szérumból főleg glomerularis filtrációval távozik, a renalis clearance 65 ml/perc/1,73 m².

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cefazolin akut toxicitása alacsony.

Kutyáknak és patkányoknak 1-6 hónapig, különböző módon alkalmazott cefazolin nem gyakorolt számottevő hatást a biokémiai és a hematológiai paraméterekre.

Ismételt adagolást követően vesetoxicitást figyeltek meg nyulaknál, de ez kutyáknál és patkányoknál nem jelentkezett. A cefazolin nem mutatott teratogén vagy embriotoxikus hatást.

Mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Lásd 4.5 pont.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészített oldat: Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

Hígított oldat: A hígított oldat fizikai és kémiai stabilitása szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 ºC-on) 12 órán keresztül, hűtőszekrényben tárolva (2 °C–8 °C) 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt (hígított oldatot) azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 g por FEP bevonattal ellátott szürke klórbutil gumidugóval és lepattintható védőkupakkal ellátott alumínium kupakkal lezárt, 15 ml-es, színtelen, III-as típusú injekciós üvegben, dobozban.

10 db injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldat elkészítése

A különböző alkalmazási módok esetén szükséges hozzáadandó oldószermennyiségeket és az oldatok koncentrációját lásd a feloldási és hígítási táblázatokban, mely hasznos útmutató lehet, ha a dózisok tört részére van szükség.

Intramuscularis injekció

A Cefazolin Pharmacenter 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt oldja fel az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével, az alábbi feloldási táblázatnak megfelelően:

• injekcióhoz való víz

• 100 mg/ml-es (10%-os) glükóz-oldat

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

Alaposan fel kell rázni az injekciós üveget, amíg annak tartalma teljesen feloldódik, és az oldatot mély intramuscularis injekcióban kell beadni.

Feloldási táblázat intramuscularis injekcióhoz

Injekciós üveg tartalma	A hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	2,5 ml	330 mg/ml

A gyermekek és serdülők számára készített oldathoz szükséges oldószermennyiség tekintetében lásd a 4.2 pont „Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz” fejezetét.

Intravénás injekció

A Cefazolin Pharmacenter 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt oldja fel az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével, az alábbi feloldási táblázatnak megfelelően:

• injekcióhoz való víz

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat

• 100 mg/ml-es (10%-os) glükóz-oldat

Feloldási táblázat intravénás injekcióhoz

Injekciós üveg tartalma	A hozzáadandó oldószer mennyisége	Hozzávetőleges koncentráció
1 g	4 ml	220 mg/ml

A Cefazolin Pharmacenter oldatot lassan, 3-5 perc alatt kell beadni; semmilyen körülmények között nem szabad 3 percnél rövidebb idő alatt beadni. A beadás történhet közvetlenül a vénába, vagy egy kanülön keresztül, amellyel intravénás oldatot is bejuttatnak a beteg szervezetébe.

Az 1 g-ot meghaladó egyszeri dózisokat intravénás infúzióban, 30‑60 perc alatt kell beadni.

Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz:

1 db, 1 g-os injekciós üveg tartalmát (1000 mg cefazolint) 4 ml kompatibilis oldószer hozzáadásával fel kell oldani, így közelítőleg 220 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk. Az így nyert oldatból alkalmazandó megfelelő térfogatot, valamint a mg-ban megadott dózist az 1. táblázat mutatja.

A gyermekek és serdülők számára készített oldathoz szükséges oldószermennyiség tekintetében lásd a 4.2 pont „Útmutató a gyermekeknél történő adagoláshoz” fejezetét.

Az 1 ml-nél kisebb térfogatokat a pontos adagolás érdekében 0,5 ml-es fecskendővel kell beadni.

Intravénás infúzió

A Cefazolin Pharmacenter 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz készítményt először oldja fel az intravénás injekcióhoz kompatibilisként meghatározott oldószerek egyikével.

A további hígítást az alábbi kompatibilis oldószerek egyikével kell végezni, az alábbi hígítási táblázatnak megfelelően:

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat

• Ringer-oldat

• Ringer-laktát-oldat

• injekcióhoz való víz

Hígítási táblázat intravénás infúzióhoz

Injekciós üvegenkénti tartalom	Feloldás	Hígítás	Körülbelüli koncentráció
A minimálisan szükséges oldószer mennyisége	A hozzáadandó oldószer mennyisége
1 g	4 ml	50 ml-100 ml	20 mg/ml-10 mg/ml

Mint minden parenteralis gyógyszernél, a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell a kész oldatot, hogy nincs-e benne szilárd részecske vagy elszíneződés. Kizárólag átlátszó, gyakorlatilag részecskéktől mentes oldat használható fel.

Az elkészített oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

A gyógyszer intrathecalisan nem alkalmazható.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORgalomba hozatali engedély JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor u. 1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24111/01 10×1 g por 15 ml-es, színtelen, III-as típusú injekciós üvegben, dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY első kiadásának/ megújításának dátuma

A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2022. augusztus 23.

9. a szöveg ellenőrzésének dátuma

2022. augusztus 23.