CEFEPIM NORIDEM 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cefepim Noridem 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Cefepim Noridem 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cefepim Noridem 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

1 g cefepimet tartalmaz – 1,189 g cefepim-dihidroklorid–monohidrát formájában – injekciós üvegenként.

Cefepim Noridem 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2 g cefepimet tartalmaz – 2,378 g cefepim-dihidroklorid–monohidrát formájában – injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy halványsárga finom por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cefepim Noridem az alább felsorolt, cefepimre érzékeny kórokozók által okozott súlyos fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőtteknél és 12 évnél idősebb, >40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél:

• Pneumonia

• Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist)

• Szövődményes intraabdominalis fertőzések

• Dialysissel társuló peritonitis folyamatos ambuláns peritonealis dialysisben (CAPD) részesülő betegeknél

Felnőtteknél:

• Akut epeúti fertőzések

Legalább 2 hónapos, legfeljebb 12 éves korú, ≤40 kg testtömegű gyermekeknél:

• Pneumonia

• Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist)

• Bakteriális meningitis (lásd 4.4 pont)

Bármely fent felsorolt fertőzéshez kapcsolódó vagy gyaníthatóan ahhoz kapcsolódó bacteraemiában szenvedő betegek kezelésére.

A cefepim alkalmazható gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő felnőttek, serdülők és 2 hónaposnál idősebb gyermekek empirikus kezelésére. Súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél (pl. nemrégiben csontvelő-transzplantáción áteső betegek, felvételkor hypotensióban szenvedő betegek, hematológiai rosszindulatú betegség a háttérben vagy súlyos, illetve hosszú ideje tartó neutropenia) az antimikrobiális monoterápia nem megfelelő lehet. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a cefepim-monoterápia hatásosságának alátámasztására ezeknél a betegeknél. Aminoglikoziddal vagy glikopeptid antibiotikummal végzett kombinációs terápia lehet javasolható, figyelembe véve a beteg egyéni kockázati profilját.

A cefepimet mindig együtt kell alkalmazni más antibakteriális hatóanyagokkal olyankor, amikor a betegséget okozó baktériumok lehetséges köre nem esne a hatásspektrumába.

Figyelembe kell venni az antibakteriális hatóanyagok megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatókat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Feloldást követően a cefepim intravénásan alkalmazható lassan, 3–5 perces időtartam alatt beadott injekcióban; vagy rövid, körülbelül 30 perces időtartam alatt beadott infúzióban.

Az adagolást és az alkalmazás módját a fertőzés típusa és súlyossága, a kórokozó érzékenysége, a vesefunkció és a beteg általános állapota határozza meg.

Adagolás normális vesefunkciójú betegeknél:

Felnőttek és 40 kg-nál magasabb testtömegű gyermekek és serdülők (körülbelül 12 év fölött):

Egyszeri dózisok és adagolási intervallum
Súlyos fertőzések: Bacteraemia Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist) Akut epeúti fertőzések	Nagyon súlyos fertőzések: Szövődményes intraabdominalis fertőzések Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
2,0 g 12 óránként	2,0 g 8 óránként

Csecsemők és gyermekek (1 hónapos kortól 12 éves korig és/vagy ≤40 kg testtömeggel, normális vesefunkció mellett)

Egyszeri dózisok (mg/ttkg), adagolási intervallum és a kezelés időtartama
	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
Gyermekek 2 hónapos kortól, ≤40 kg testtömeg:	50 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 50 mg/ttkg 8 óránként 10 napig	50 mg/ttkg 8 óránként 7–10 napig
Csecsemők 1 hónapos kortól a 2 hónapos kor betöltéséig:	30 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 30 mg/ttkg 8 óránként 10 napig	30 mg/ttkg 8 óránként 7–10 napig

A 2 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. A 12 vagy 8 óránkénti 30 mg/ttkg javasolt adagolás 2 hónaposnál idősebb gyermekek farmakokinetikai adatain alapul, és megfelelőnek tekinthető csecsemőknél 1 hónapos kortól a 2 hónapos kor betöltéséig.

A >40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a felnőtteknél javasolt adagolás érvényes.

A 12 évesnél idősebb, <40 kg testtömegű betegeknél a <40 kg testtömegű, fiatalabb betegekre vonatkozó adagolási ajánlás érvényes.

A 8 óránként 2 g maximális napi dózis – amint az felnőtteknél javasolt – nem léphető túl.

Adagolás károsodott vesefunkciójú betegeknél:

Károsodott vesefunkciójú betegek esetében a cefepim-dózist módosítani kell a lassabb renalis elimináció kompenzálása érdekében.

12 évesnél idősebb, 40 kg-nál magasabb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén 2,0 g cefepim kezdeti dózis javasolt.

A következő táblázat az azt követő fenntartó dózist adja meg:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Javasolt fenntartó dózis: Egyszeri dózis és az alkalmazás intervalluma
	Súlyos fertőzések: Bacteraemia Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist) Akut epeúti fertőzések	Nagyon súlyos fertőzések: Szövődményes intraabdominalis fertőzések Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
>50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	2 g 12 óránként	2 g 8 óránként
30‑50	2 g 24 óránként	2 g 12 óránként
11‑29	1 g 24 óránként	2 g 24 óránként
≤10	0,5 g 24 óránként	1 g 24 óránként

Dialysisben részesülő betegek:

Haemodialysisen áteső betegeknél a dialysis kezdetén a szervezetben jelen lévő cefepim teljes mennyiségének mintegy 68%-a eliminálódik egy 3 órás dialysis időszak alatt. Farmakokinetikai modellezés azt mutatja, hogy a dózis csökkentése szükséges ezeknél a betegeknél. A következő adagolás javasolt:

A cefepim-kezelés első napján 1 g telítő dózis, amit azután naponta 500 mg követ, kivéve lázas neutropenia esetén, amely indikációnál a javasolt dózis naponta 1 g.

A dialysis napjain a cefepimet a dialysis-kezelés után kell alkalmazni. Ha lehetséges, a cefepimet minden nap azonos időpontban kell alkalmazni.

Folyamatos ambuláns peritonealis dialysisen (CAPD) áteső betegeknél a következő adagolás javasolt:

• 1 g cefepim 48 óránként súlyos fertőzés (bacteraemia, pneumonia, szövődményes húgyúti fertőzések [ideértve a pyelonephritist], akut epeúti fertőzések) esetén

• 2 g cefepim 48 óránként nagyon súlyos fertőzés (abdominalis fertőzések, peritonitis, lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése) esetén.

Csecsemők 1 hónapos kortól és gyermekek legfeljebb 12 éves korig, ≤ 40 kg testtömeggel

2 hónapostól 12 éves korig 50 mg/ttkg (lásd 5.2 pont), 1–2 hónapos csecsemőknél 30 mg/ttkg dózis felel meg a felnőtteknél alkalmazott 2 g-os dózisnak, beleértve az adagolási intervallum ugyanolyan növelését, ahogy az alábbi táblázat mutatja.

Gyermekek 2 hónapos kortól, 40 kg testtömegig (körülbelül 12 éves korig)

Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási intervallum
Kreatinin-clearance (ml/perc)	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
>50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	50 mg/ttkg 12 óránként	50 mg/ttkg 8 óránként
30‑50	50 mg/ttkg 24 óránként	50 mg/ttkg 12 óránként
11‑29	25 mg/ttkg 24 óránként	50 mg/ttkg 24 óránként
≤10	12,5 mg/ttkg 24 óránként	25 mg/ttkg 24 óránként

Csecsemők 1 hónapos kortól a 2 hónapos kor betöltéséig

Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási intervallum
Kreatinin-clearance (ml/perc)	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (ideértve a pyelonephritist)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Lázas neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
> 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	30 mg/ttkg 12 óránként	30 mg/ttkg 8 óránként
30‑50	30 mg/ttkg 24 óránként	30 mg/ttkg 12 óránként
11‑29	15 mg/ttkg 24 óránként	30 mg/ttkg 24 óránként
≤10	7,5 mg/ttkg 24 óránként	15 mg/ttkg 24 óránként

Károsodott májfunkció:

Nem szükséges dózismódosítás károsodott májfunkciójú betegeknél (lásd 5.2 pont).

Idősek:

Mivel az idős betegek a csökkent vesefunkció fokozott kockázatának vannak kitéve, az adagolást körültekintően kell megválasztani, és a beteg vesefunkcióját ellenőrizni kell. Dózismódosítás javasolt, ha a vesefunkció csökkent (lásd 4.4 pont).

A kezelés időtartama:

A terápia szokott időtartama 7–10 nap. Általánosságban a cefepimet 7 napnál nem rövidebb és 14 napnál nem hosszabb ideig kell alkalmazni kezelésenként. A lázas neutropenia empirikus kezelésében a terápia szokásos hossza 7 nap, vagy amíg a neutropenia meg nem szűnik.

Az alkalmazás módja

Megfelelő feloldást követően a cefepim közvetlen intravénás injekcióban adható be 3‑5 perc alatt; vagy adagolószerelék csövébe fecskendezve, amíg a beteg kompatibilis intravénás folyadékot kap; vagy intravénás infúzióban, 30 perc alatt. Az inkompatibilitásokra és a gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.2 és 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A cefepim ellenjavallt olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységi reakciót adtak a cefepimre vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagára, bármely más cefalosporinra vagy bármely más béta-laktám antibiotikumra (pl. penicillinek, monobaktámok és karbapenemek).

L-arginin‑tartalma miatt ez a készítmény ellenjavallt továbbá L-arginin-túlérzékenységben és acidosisban szenvedő betegeknél. Hyperkalaemia esetén ezért óvatosság javasolt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Túlérzékenységi reakciók

Ahogy az összes béta-laktám antibakteriális hatóanyaggal, a cefepimmel végzett kezeléssel összefüggésben is súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a cefepimmel végzett kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell kezdeményezni.

A cefepim-kezelés megkezdése előtt alapos anamnézisfelvételt kell végezni annak meghatározására, hogy a betegnek volt-e korábban túlérzékenységi reakciója cefepimre, béta-laktámokra vagy más gyógyszerekre. Az esetek 10%-ában keresztreaktivitás áll fenn a túlérzékenység tekintetében a penicillin és a cefalosporinok között.

A cefepim óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében asztma vagy allergiás hajlam szerepel. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az első alkalmazás során. Ha allergiás reakció fordul elő, a kezelést azonnal le kell állítani.

A súlyos túlérzékenységi reakciók adrenalin vagy más szupportív terápia alkalmazását tehetik szükségessé.

A cefepim antibakteriális hatása

A cefepim viszonylag korlátozott antibakteriális hatásspektruma miatt nem alkalmas bizonyos típusú fertőzések kezelésére, kivéve, ha a kórokozóról már dokumentált és ismert, hogy érzékeny; vagy nagyon erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) alkalmas(ak) lehet(nek) cefepim-kezelésre (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

Károsodott vesefunkciójú (kreatinin-clearance ≤50 ml/perc) betegeknél vagy más olyan betegség esetén, amely károsíthatja a vesefunkciót, a cefepim dózisát módosítani kell a lassabb sebességű renalis elimináció kompenzálása érdekében. Mivel magas és tartósan fennálló szérum antibiotikum‑koncentrációk fordulhatnak elő szokásos dózisok alkalmazása esetén vesekárosodásban vagy más olyan betegségben szenvedő betegeknél, amely károsíthatja a vesefunkciót, a fenntartó adagolást csökkenteni kell, ha cefepimet ilyen betegeknek adnak. A folyamatos adagolást a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a betegséget okozó organizmusok érzékenysége szerint kell meghatározni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Forgalomba hozatalt követő felügyelet során a következő súlyos mellékhatásokról számoltak be: reverzibilis encephalopathia (tudatzavar, többek között zavartság, hallucinációk, stupor és kóma), myoclonus, görcsrohamok (többek között non-konvulzív status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset olyan, vesekárosodásban szenvedő betegnél fordult elő, akik az ajánlottnál magasabb cefepim-dózisokat kaptak.

Általánosságban a neurotoxicitás tünetei a cefepim-kezelés leállítását és/vagy haemodialysist követően megszűntek, néhány eset azonban halálos kimenetelű volt.

A vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha nefrotoxikus potenciálú gyógyszereket, például aminoglikozidokat és erős diuretikumokat alkalmaznak cefepimmel együtt.

Az alkalmazással kapcsolatos különleges óvintézkedések

Clostridioides difficile okozta hasmenésről (CDAD) számoltak be csaknem valamennyi antibakteriális hatóanyag, így a cefepim alkalmazásával kapcsolatban is, ami súlyosságában az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. A CDAD lehetőségét számításba kell venni minden olyan betegnél, akinél hasmenés jelentkezik antibiotikum alkalmazását követően. Az anamnézist figyelmesen kell felvenni, mivel több mint két hónappal az antibakteriális hatóanyag alkalmazása után is beszámoltak CDAD kialakulásáről. CDAD gyanúja vagy igazolt CDAD esetén előfordulhat, hogy le kell állítani a nem a C. difficile ellen irányuló antibiotikum folyamatban lévő alkalmazását.

Ahogy más antibiotikumokkal is előfordul, a cefepim alkalmazása a nem érzékeny organizmusok túlszaporodásához vezethet. Amennyiben felülfertőződés történik a terápia során, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Alkalmazás időseknél

A klinikai vizsgálatokban cefepimmel kezelt több mint 6400 felnőtt 35%-a 65 éves vagy idősebb, míg 16%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A klinikai vizsgálatokban azoknál az idős betegeknél, akik a szokásos, felnőtteknek javasolt dózist kapták, a klinikai hatásosság és biztonságosság hasonló volt a nem idős felnőtt betegeknél tapasztalt klinikai hatásossághoz és biztonságossághoz, kivéve, ha a beteg vesekárosodásban szenvedett. Az eliminációs felezési idő kismértékben megnövekedett és a vese-clearance-értékek alacsonyabbak voltak a fiatalabb személyeknél megfigyeltekhoz képest. Az adagolás módosítása javasolt, ha a vesefunkció károsodott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A cefepimről ismert, hogy jelentős mértékben a vesén keresztül választódik ki, és a gyógyszerre adott toxikus reakció nagyobb lehet a károsodott vesefunkciójú betegeknél. Mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel csökken a vesefunkció, óvatosan kell kiválasztani a dózist, és ellenőrizni kell a vesefunkciót (lásd 4.8 és 5.2 pont). Súlyos mellékhatások, többek között reverzibilis encephalopathia (tudatzavar, többek között zavartság, hallucinációk, stupor és kóma), myoclonus, görcsrohamok (többek között non-konvulzív status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség fordult elő vesekárosodásban szenvedő idős betegeknél a cefepim szokásos dózisának alkalmazásakor (lásd 4.8 pont).

Kölcsönhatás szerológiai teszteléssel

Pozitív Coombs-tesztet – haemolysis bizonyítéka nélkül – írtak le naponta kétszer cefepimmel kezelt betegeknél.

A cefalosporin antibiotikumok hatására a glycosuria rézion-redukciós (Benedict- vagy Fehling-oldat vagy Clinitest tablettákkal) vizsgálatai álpozitív vizeletglükóztartalom-eredményt adhatnak, de az enzimalapú tesztek (glükóz-oxidáz) nem. Ezért enzimatikus glükóz-oxidáz reakción alapuló glükóztesztek alkalmazása javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Pozitív Coombs-tesztet haemolysis jele nélkül (lásd 4.8 pont) figyeltek meg napi kétszeri cefepim-dózissal kezelt betegeknél.

Mivel a vizeletből történő glükózmeghatározás álpozitív eredményt adhat, inkább a glükóz-oxidáz módszer alkalmazása javasolt.

Bakteriosztatikus antibiotikumokkal egyidejűleg végzett kezelés kölcsönhatásba léphet a béta-laktám antibiotikumok hatásával.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Nem tapasztalták a termékenység károsodását patkányoknál. A cefepim humán terhességben történő alkalmazásáról nincsenek adatok.

Terhesség

Egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot magzatkárosodásra, terhes nőkkel azonban nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat. Mivel az állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig jelzik előre a humán választ, ez a gyógyszer csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás

A cefepim nagyon alacsony koncentrációkban kiválasztódik a humán anyatejbe. Elővigyázatosság szükséges, ha szoptató nőnél cefepimet alkalmaznak, a csecsemőt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem vizsgálták a gyógyszer gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait. Az esetleges mellékhatások – mint a módosult tudatállapot, szédülés, zavart állapot vagy hallucinációk – azonban hatással lehetnek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásokat besorolása a következő kategóriákba történik, szervrendszeri kategóriák, MedDRA terminológia és MedDRA gyakoriság szerint: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Minden gyakorisági csoporton belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.

Táblázat: Klinikai vagy forgalomba hozatalt követő tapasztalat során jelentett nemkívánatos gyógyszerhatások

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	MedDRA terminológia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	Oralis candidiasis, vaginalis fertőzés
Ritka	Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Pozitív Coombs‑teszt
Gyakori	Megnyúlt protrombinidő, megnyúlt parciális tromboplasztinidő, anaemia, eosinophilia
Nem gyakori	Thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia
Nem ismert	Anaemia aplasticaa, haemolyticus anaemiaa, agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Anaphylaxiás reakció, angioedema
Nem ismert	Anaphylaxiás shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Vizeletglükóz-vizsgálat álpozitív eredménye
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert	Zavart állapot, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Fejfájás
Ritka	Convulsio, paraesthesia, ízérzés zavara, szédülés
Nem ismert	Kóma, stupor, encephalopathia, módosult tudatállapot, myoclonus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Phlebitis az infúzió beadási helyén
Ritka	Vasodilatio
Nem ismert	Haemorrhagiaa
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Ritka	Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés
Nem gyakori	Pseudomembranosus colitis, colitis, hányinger, hányás
Ritka	Abdominalis fájdalom, obstipatio
Nem ismert	Gastrointestinalis betegség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, Emelkedett bilirubinszint a vérben
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Kiütés
Nem gyakori	Erythema, urticaria, pruritus
Nem ismert	Toxicus epidermalis necrolysisa, Stevens–Johnson‑szindrómaa, erythema multiformea
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben
Nem ismert	Veseelégtelenség, toxicus nephropathiaa
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Ritka	Genitalis viszketés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Reakció az infúzió beadási helyén, fájdalom az injekció beadási helyén, gyulladás az injekció beadási helyén
Nem gyakori	Pyrexia, gyulladás az infúzió beadási helyén
Ritka	Hidegrázás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint

^a Mellékhatások, amelyekről általánosságban elfogadott, hogy a gyógyszercsoportba tartozó más hatóanyagokra is jellemzőek.

Gyermekek és serdülők

A cefepim biztonságossági profilja csecsemőknél és gyermekeknél hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz. A leggyakrabban jelentett mellékhatás, amelyet a klinikai vizsgálatokban a cefepim alkalmazásához kapcsolódónak ítéltek, a kiütés volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Súlyos túladagolás esetén, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél a haemodialysis segíteni fog a cefepim szervezetből való eltávolításában; a peritonealis dialysis nem használ. Véletlen túladagolás fordult elő akkor, amikor nagy dózist adtak károsodott vesefunkciójú betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A túladagolás tünetei közé tartozik az encephalopathia (tudatzavar, ideértve a zavartságot, hallucinációkat, stuport és kómát), a myoclonus és a görcsrohamok (lásd 4.8 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: negyedik generációs cefalosporinok, ATC kód: J01DE01

Hatásmechanizmus

A cefepim hatásmechanizmusa a bakteriális sejtfal szintézisének gátlásán alapul (a növekedési fázisban), a penicillinkötő fehérjék (PBP-k), pl. transzpeptidázok gátlása révén. Ez baktericid hatást eredményez.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A cefepim in vivo aktivitásával legjobban korreláló farmakokinetikai-farmakodinámiás (PK-PD) paraméter azon időtartam, amely során a cefepim-koncentráció meghaladja a MIC-értéket (fT>MIC). A célértéket úgy kell kiválasztani, hogy az legalább 90%-kal (legfeljebb 10%-ra) csökkentse a kórokozószámot (1 log kill). Úgy tűnik, hogy a legtöbb elemzésben a célérték elérésének valószínűségéhez (probability of target attainment, PTA) legalább 60-70%-os fT>MIC (bakteriális sztázis) PK-PD célértékre van szükség. Nagyon súlyos fertőzések esetén (immunhiányos betegeknél) magasabb, akár 100%-os PK-PD célértékre is szükség lehet.

Rezisztenciamechanizmus

A cefepimnek alacsony az affinitása a kromoszomálisan kódolt béta-laktamázokhoz, és nagymértékben rezisztens a legtöbb béta-laktamáz okozta hidrolízisre.

A cefepimmel szembeni bakteriális rezisztenciát a következő mechanizmusok egyike vagy ezek közül több okozhatja:

• a penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása cefepimre;

• β-laktamázok termelése, amelyek hatékonyan tudják hidrolizálni a cefepimet (pl. a kiterjesztett spektrumú és kromoszomálisan mediált β-laktamázok közül több);

• a külső membrán impermeabilitása, ami Gram-negatív organizmusokban korlátozza a cefepim hozzáférését a penicillinkötő fehérjékhez;

• adott hatóanyagokat a sejtből kijuttató effluxpumpák.

Részleges vagy teljes keresztrezisztencia áll fenn a cefepim és más cefalosporinok és a penicillinek között.

Érzékenységtesztelési határértékek

A cefepimre az antimikrobiális érzékenységi teszteléssel foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST, 13.1. változat, 2023. június 29.) által megállapított minimális gátló koncentrációs (MIC) határértékek a következők:

Kórokozó	érzékeny	rezisztens
Enterobacterales	≤1 mg/l	>4 mg/l
Pseudomonas spp.	≤0,001 mg/l	>8 mg/l
Staphylococcus spp.	megjegyzés 1	megjegyzés 1
Streptococcus A, B, C és G csoport	megjegyzés 2	megjegyzés 2
Streptococcus pneumoniae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Viridans csoportba tartozó Streptococcusok	≤0,5 mg/l	>0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	≤0,25 mg/l	>0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤4 mg/l	>4 mg/l
Aeromonas spp.	≤1 mg/l	>4 mg/l
PK/PD (nem fajhoz kötődő) határértékek	≤4 mg/l	>8 mg/l

1. A Staphylococcusok cefalosporinokra való érzékenységét a cefoxitinnel szembeni érzékenységből feltételezik, kivéve a cefixim, a ceftazidim, a ceftazidim/avibaktám, a ceftibutén és a ceftolozán/tazobaktám esetén, amelyeknek nincs határértéke, és nem alkalmazhatók Staphylococcus-fertőzésre. A szájon át adott hatóanyagok esetén ügyelni kell a fertőzés helyén a megfelelő expozíció elérésére. Ha cefotaximot és ceftriaxont jelentenek meticillin-érzékeny Staphylococcusok esetén, ezeket „Érzékeny, fokozott expozíció”-ként kell jelenteni (I). Egyes meticillin-rezisztens S. aureus törzsek érzékenyek a ceftarolinra és a ceftobiprolra.

2. Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok cefalosporinokra való érzékenységét a benzilpenicillinnel szembeni érzékenységből feltételezik.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat a kiválasztott fajok tekintetében, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információk kívánatosak, különösen súlyos fertőzés kezelése esetén. Szükség szerint szakértői tanácsot kell kérni, ha ismert a rezisztencia helyi prevalenciája, és a hatóanyag hasznossága legalább néhány típusú fertőzésben megkérdőjelezhető.

A cefepim általában aktív a következő mikroorganizmusok ellen in vitro (állapot: 2012. december).

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)

Streptococcus pneumoniae (ideértve a penicillinrezisztens törzseket) °

Streptococcus pyogenes °

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Olyan fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet alkalmazás során

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Természetes rezisztenciával bíró fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (meticillin-rezisztens)

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides fragilis

Clostridioides difficile

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° A táblázat publikálásakor nem álltak rendelkezésre aktuális adatok. Az érzékenységet az elsődleges szakirodalomban, a standard munkákban és a terápiás ajánlásokban feltételezték.

⁺ A rezisztencia aránya több mint 50% legalább egy régióban.

^% A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt (ESBL) termelő törzsek mindig rezisztensek.

³ Járóbeteg-ellátásban a rezisztencia aránya <10%.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A cefepim farmakokinetikai tulajdonságai lineárisak az intravénásan alkalmazott 250 mg–2 g tartományban; nem változnak a kezelés időtartamának függvényében.

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél 2 g cefepim 30 percen keresztül intravénásan történő beadását követően a plazma-csúcskoncentráció (C_max) 126–193 µg/ml volt.

Eloszlás

A cefepim jól eloszlik a testfolyadékokban és szövetekben. A 250 mg–2 g közti tartományban a cefepim relatív szöveti eloszlása nem változik az alkalmazott dózis függvényében. Az átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat 18 l. Nincs bizonyíték akkumulációra egészséges alanyoknál, akik legfeljebb 2 g dózist kaptak intravénásan 8 órás intervallumokban 9 napos időszak során. A cefepim szérumfehérje-kötődése <19%, és nem függ a szérumkoncentrációtól. Az átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra.

Biotranszformáció

A cefepim kismértékben metabolizálódik. Az elsődleges vizeletbeli metabolit az N-metilpirrolidin-oxid, egy tercier amin, amely a dózis mindössze 7%-át teszi ki.

Elimináció

Az átlagos teljestest-clearance 120 ml/perc. A cefepim átlagos vese-clearance-e 110 ml/perc; ez azt mutatja, hogy a cefepim szinte kizárólag a vesén keresztül ürül, főként glomeruláris filtrációval. A vizeletből változatlan formában visszanyerhető a dózis körülbelül 85%-a, ami a cefepim magas koncentrációjához vezet a vizeletben. 500 mg cefepim intravénás alkalmazását követően 12 óra elteltével a plazmában, 16 óra elteltével a vizeletben a cefepim nem volt többé kimutatható.

Idősek:

A cefepim eloszlását vizsgálták idős férfi és nőbetegeknél (65 év fölött). A biztonságosság és a hatásosság idős betegeknél hasonló a felnőttekével, de időseknél megfigyelték az eliminációs felezési idő kismértékű meghosszabbodását és alacsonyabb vese-clearance-értékeket. Dózismódosítás szükséges, ha egyidejűleg fennáll a vesefunkció károsodása (lásd 4.2 pont, Adagolás és alkalmazás, Adagolás károsodott vesefunkciójú betegeknél és 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Alkalmazás időseknél).

Gyermekek és serdülők:

A farmakokinetikai tulajdonságokat a cefepim egyszeri és többszöri dózisai tekintetében 2 hónapos és 16 éves kor közötti betegeknél értékelték, akik 50 mg/ttkg dózist kaptak intravénás infúzióban; a többszöri dózisokat 8 vagy 12 óránként alkalmazták legalább 48 órás időszak során.

A cefepim átlagos plazmakoncentrációja az első dózist követően hasonló volt a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelthez, és kismértékű akkumulációt figyeltek meg további dózisok alkalmazásával.

Más farmakokinetikai paraméterek értékei csecsemőknél és gyermekeknél – amelyeket az első dózist követően és dinamikus egyensúlyi állapotban is meghatároztak – nem tértek el, függetlenül az adagolási ütemezéstől (12 óránként vagy 8 óránként). Nem volt különbség a farmakokinetikai értékekben sem a különböző életkorú betegek, sem a fiúk és lányok között.

Egyetlen intravénás dózis alkalmazása után az átlagos teljestest-clearance 3,3 ml/perc/ttkg és az eloszlási térfogat 0,3 l/ttkg volt. A teljes átlagos eliminációs felezési idő 1,7 óra volt. A vizeletben változatlan formában visszanyert cefepim aránya az alkalmazott dózis 60,4%-a volt; a vese-clearance volt a fő eliminációs útvonal, átlagosan 2,0 ml/perc/ttkg értékkel.

Károsodott vesefunkció:

Különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálatok az eliminációs felezési idő jelentős meghosszabbodását mutatták. Lineáris összefüggés van az egyéni test-clearance és a kreatinin-clearance között a vesekárosodásban szenvedő alanyoknál.

Az átlagos eliminációs felezési idő dialysisen áteső betegeknél 13 óra (haemodialysis) és 19 óra folyamatos ambuláns peritonealis dialysis esetén.

Károsodott májfunkció:

1 g egyszeri dózis alkalmazásával a cefepim kinetikája változatlan a cystikus fibrosisban és májműködési zavarban szenvedő betegeknél. Ezért nem szükséges dózismódosítás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Bár hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek a karcinogén potenciál vizsgálata céljából, in vivo és in vitro tesztelés azt mutatta, hogy a cefepim nem genotoxikus.

Állatkísérletek azt mutatták, hogy az embereknél javasolt dózis legfeljebb tízszeresének megfelelő napi dózisoknak nem volt semmilyen közvetlen vagy közvetett káros hatása a reprodukcióra, az embrionális/magzati fejlődésre, a vemhesség időtartamára vagy a peri-/postnatalis fejlődésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-arginin.

A Cefepim Noridem cefepim-dihidroklorid–monohidrát és arginin steril keveréke. Arginint körülbelül 725 mg/g cefepim koncentrációban tartalmaz, az elkészített oldat pH-jának 4,0 és 6,0 közötti értéken tartása érdekében.

6.2 Inkompatibilitások

A Cefepim Noridem oldatot – ahogy a legtöbb béta-laktám antibiotikumot – nem szabad hozzáadni metronidazolt, vankomicint, gentamicint, tobramicin-szulfátot vagy netilmicin-szulfátot tartalmazó oldathoz fizikai vagy kémiai inkompatibilitás miatt. Ha Cefepim Noridemmel végzett egyidejű terápia javallott, ezen antibiotikumok mindegyikét külön kell alkalmazni.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

Hígítást követően a készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C hőmérséklet között tárolva 7 napon át, 23 °C–27 °C hőmérséklet között tárolva 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, de nem haladhatja meg a 24 órás, 2 °C–8 °C-on történő tárolást.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A feloldott/hígított gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér vagy halványsárga finom por (I-es típusú) gumidugóval és lepattintható műanyag fedéllel ellátott alumíniumkupakkal lezárt (III-as típusú) injekciós üvegben, dobozban.

A gyógyszer 1 db, 10 db vagy 50 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésbe van csomagolva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldat elkészítése intravénás injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 10 ml oldószerben kell feloldani az alábbi táblázatban jelzettek szerint. Az elkészített oldatot lassan, 3–5 perc alatt kell injekcióban beadni – vagy közvetlenül vénába; vagy közvetlenül infúziós szerelék kanüljébe, miközben a beteg kompatibilis intravénás oldattal infúziót kap.

Az oldat elkészítése intravénás infúzióhoz

Intravénás infúzióhoz el kell készíteni az oldatot 1 g vagy 2 g cefepimből, a fent a közvetlen intravénás alkalmazásnál leírtak szerint; a kapott oldat szükséges mennyiségét egy, a kompatibilis intravénás folyadékok egyikét tartalmazó tartályhoz kell hozzáadni. Az elkészített oldatot körülbelül 30 perc alatt kell beadni.

1. táblázat: A Cefepim Noridem oldat elkészítése

Alkalmazás módja/mennyiség	Hozzáadandó oldószer (ml)	Körülbelüli végleges térfogat (ml)	A cefepim körülbelüli koncentrációja (mg/ml)
Intravénás
1 g-os injekciós üveg	10	11,4	90
2 g-os injekciós üveg	10	12,8	160

Kompatibilitás intravénás folyadékokkal

A Cefepim Noridem 1 és 40 mg/ml közti koncentrációban kompatibilis a következő intravénás infúziós folyadékok valamelyikével:

• 0,9%-os nátrium-klorid-oldat;

• 5%-os glükóz-oldat;

• injekcióhoz való víz.

A feloldást/hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni. Adja hozzá a porhoz a feloldáshoz használt oldat javasolt térfogatát, és finoman rázza az injekciós üveget mindaddig, amíg annak tartalma teljesen fel nem oldódott.

Kizárólag egyszeri felhasználásra. Minden megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

Megjegyzés: a parenteralis gyógyszereket szemrevételezéssel ellenőrizni kell alkalmazás előtt, hogy nincs-e bennük részecske. Ha van, ne használja az oldatot.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou

Mitsi Building 3, Office 115

1065 Nicosia

Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Cefepim Noridem 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-24593/01 1× III-as típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24593/02 10× III-as típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24593/03 50× III-as típusú injekciós üvegben

Cefepim Noridem 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-24593/04 1× III-as típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24593/05 10× III-as típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24593/06 50× III-as típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 4.