CEFEPIME PHARMSOL 1 g por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cefepime PharmSol 1 g por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 g cefepimet tartalmaz (cefepim-dihidroklorid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy halványsárga por.

Az elkészített oldat ozmolalitása: >700–1300 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cefepime PharmSol a cefepimre érzékeny kórokozók által okozott alábbi súlyos fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőtteknél, illetve 12 év feletti és ≥ 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél:

• pneumonia;

• szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is);

• szövődményes intraabdominalis fertőzések;

• dialízissel összefüggő peritonitis folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegeknél.

Felnőtteknél:

• akut epeúti fertőzések.

2 hónaposnál idősebb, legfeljebb 12 éves, ≤ 40 kg testtömegű gyermekeknél:

• pneumonia;

• szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is);

• bakteriális meningitis (lásd 4.4 pont).

A felsorolt fertőzésekkel összefüggő vagy gyaníthatóan összefüggő bacteraemia kezelése.

A cefepim a feltételezhetően bakteriális fertőzéssel összefüggő, febrilis neutropenia empirikus kezelésére alkalmazható felnőtteknél, serdülőknél, illetve 2 hónap és 12 év közötti gyermekeknél. Súlyos fertőzés magas kockázatának kitett betegeknél (például olyan betegek, akik nemrég csontvelő-transzplantáción estek át, akiknél hypotensio áll fenn a kezelés kezdetekor, rosszindulatú hematológiai betegségek áll fenn a háttérben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropenia áll fenn) az antimikrobiális monoterápia lehet, hogy nem megfelelő. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a cefepim-monoterápia hatásosságának igazolására ezen betegek körében. Aminoglikozid vagy glikopeptid antibiotikummal folytatott kombinációs terápia tanácsos lehet, figyelembe véve a beteg egyéni kockázati profilját is.

A cefepimet egyéb antibakteriális szerekkel egyidejűleg kell alkalmazni minden olyan esetben, amikor a cefepim aktivitásának spektruma nem terjed ki a lehetséges kórokozókra.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elkészítés után a Cefepime PharmSol-t intravénásan kell alkalmazni, lassú injekcióban 3-5 perc alatt, vagy rövid infúzióban kb. 30 perc alatt beadva.

A szokásos dózisok a fertőzés súlyossága, a vesefunkció és a beteg általános állapota alapján határozandók meg.

Felnőttek és legalább 40 kg testtömegű (kb. 12 éves kor feletti) gyermekek és serdülők

Az alábbi táblázat útmutatóul szolgál a cefepim adagolására normál vesefunkciójú felnőttek és 12 év feletti (> 40 kg testtömegű) gyermekek és serdülők számára.

Adagolás normál vesefunkciójú betegeknél:

Felnőttek és legalább 40 kg testtömegű (kb. 12 év feletti) gyermekek és serdülők:

Egyszeri dózisok és adagolási időközök
Súlyos fertőzések: Bacteraemia Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Akut epeúti fertőzések	Nagyon súlyos fertőzések: Szövődményes intraabdominalis fertőzések Febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
2,0 g 12 óránként	2,0 g 8 óránként

Csecsemők és gyermekek (legfeljebb 40 kg testtömegű, 2 hónap és 12 év közötti, normál vesefunkciójú gyermekek)

Egyszeri dózisok (mg/ttkg), adagolási időközök és a kezelés időtartama
	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
≤ 40 kg testtömegű, 2 hónaposnál idősebb gyermekek:	50 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 50 mg/ttkg 8 óránként 10 napig	50 mg/ttkg 8 óránként 7-10 napig
Legalább 1 hónapos, de 2 hónaposnál fiatalabb csecsemők:	30 mg/ttkg 12 óránként Súlyosabb fertőzések: 30 mg/ttkg 8 óránként 10 napig	30 mg/ttkg 8 óránként 7-10 napig

2 hónaposnál fiatalabb csecsemők kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 12 vagy 8 óránként alkalmazandó 30 mg/ttkg-os dózist 2 hónaposnál idősebb gyermekeknél kapott farmakokinetikai adatok alapján állapították meg, és ezek a dózisok legalább 1 hónapos, de 2 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára is megfelelőnek tekinthetőek.

40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekre vonatkozó adagolási útmutatót kell alkalmazni.

A 12 évnél idősebb, 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a fiatalabb, 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél megadott adagolási útmutatót kell alkalmazni.

A felnőttek esetében megállapított, 8 óránkénti 2 g maximális ajánlott napi dózist nem szabad túllépni.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél:

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a cefepim-dózist módosítani kell a lassabb renális elimináció kompenzálása érdekében.

Felnőttek, illetve 12 év feletti és ≥ 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők:

Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 2,0 g cefepim kezdő dózis ajánlott.

Az alábbi táblázat a későbbi fenntartó dózist határozza meg:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Ajánlott fenntartó dózis: Egyszeri dózisok és adagolási időközök
Súlyos fertőzések: Bacteraemia Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) Akut epeúti fertőzések	Nagyon súlyos fertőzések: Szövődményes intraabdominalis fertőzések Febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
> 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	2 g 12 óránként	2 g 8 óránként
30-50	2 g 24 óránként	2 g 12 óránként
11-29	1 g 24 óránként	2 g 24 óránként
≤ 10	0,5 g 24 óránként	1 g 24 óránként

Dializált betegek

Dialíziskezelésben részesülő betegeknél egy 3 órás dialíziskezelés során a dialízis kezdetekor a szervezetben lévő teljes cefepim-mennyiség kb. 68%-a ürül ki. Farmakokinetikai modellezés alapján e betegek számára dóziscsökkentés szükséges. A cefepimet kapó és egyidejűleg hemodialízis-kezelés alatt álló betegeknél a következő adagolás ajánlott: egy 1 g-os dózis a cefepim-terápia első napján, majd ezt követően 500 mg/nap valamennyi fertőzés kezelésére, kivéve a febrilis neutropeniát, ahol 1 g/nap dózis szükséges.

A dialízises napokon a cefepimet közvetlenül a dialízist követően kell beadni. Ha lehetséges, a cefepimet minden nap azonos időpontban kell beadni.

A folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegek esetében a következő adagolás ajánlott:

• 1 g cefepim 48 óránként súlyos fertőzések esetén [bacteraemia, pneumonia, szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is), akut epeúti fertőzések];

• 2 g cefepim 48 óránként nagyon súlyos fertőzések esetén (hasi fertőzések, peritonitis, febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése).

1 hónapnál idősebb csecsemők és legfeljebb 12 éves, ≤ 40 kg testtömegű gyermekek

A 2 hónap és 12 év közötti gyermekeknél alkalmazott 50 mg/ttkg-os dózis (lásd 5.2 pont), illetve az 1‑2 hónap közötti csecsemőknél alkalmazott 30 mg/ttkg-os dózis megfelel a felnőtteknél alkalmazott 2 g-os dózisnak, beleértve ugyanazt a meghosszabbított adagolási időközt is, amint azt az alábbi táblázat mutatja.

2 hónaposnál idősebb, legfeljebb 40 kg testtömegű (kb. 12 éves) gyermekek

Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási időközök
Kreatinin-clearance (ml/perc)	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
> 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	50 mg/ttkg 12 óránként	50 mg/ttkg 8 óránként
30-50	50 mg/ttkg 24 óránként	50 mg/ttkg 12 óránként
11-29	25 mg/ttkg 24 óránként	50 mg/ttkg 24 óránként
≤ 10	12,5 mg/ttkg 24 óránként	25 mg/ttkg 24 óránként

1-2 hónap közötti csecsemők

Egyszeri dózisok (mg/ttkg) és adagolási időközök
Kreatinin-clearance (ml/perc)	Súlyos fertőzések: Pneumonia Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is)	Nagyon súlyos fertőzések: Bacteraemia Bakteriális meningitis Febrilis neutropeniában szenvedő betegek empirikus kezelése
> 50 (szokásos dózis, módosítás nem szükséges)	30 mg/ttkg 12 óránként	30 mg/ttkg 8 óránként
30-50	30 mg/ttkg 24 óránként	30 mg/ttkg 12 óránként
11-29	15 mg/ttkg 24 óránként	30 mg/ttkg 24 óránként
≤ 10	7,5 mg/ttkg 24 óránként	15 mg/ttkg 24 óránként

Májkárosodás:

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Idősek:

Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni, és a beteg vesefunkcióját monitorozni kell. Az adagolás módosítása javasolt, ha a vesefunkció csökkent (lásd 4.4 pont).

A kezelés időtartama:

A kezelés szokásos időtartama 7-10 nap. A cefepimet általában legalább 7 napig és legfeljebb 14 napig kell alkalmazni. A febrilis neutropenia empirikus kezelését általában 7 napig, illetve a neutropenia megszűnéséig kell végezni.

Az alkalmazás módja:

Megfelelő feloldás után a cefepim beadható 3-5 perc alatt, közvetlenül intravénás injekcióban a vénába; vagy egy olyan intravénás infúziós szerelékbe injektálva, amelyen át a beteg kompatibilis intravénás oldatot kap; illetve 30 perc alatt intravénás infúzióban. Az inkompatibilitásokat és a gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.2 és a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

Ezt a gyógyszert tilos alkalmazni

• a készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más cefalosporinnal szembeni túlérzékenység esetén,

• olyan betegeknél, akiknél korábban azonnali és/vagy súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeztek penicillinnel, vagy bármely más béta-laktám típusú antibiotikummal (pl. penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szemben.

L-arginin-tartalma miatt a készítmény azoknál a betegeknél is ellenjavallt, akik L-arginin-túlérzékenységben és acidózisban szenvednek. Ezért hyperkalaemia esetén óvatossággal kell eljárni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Mint valamennyi béta-laktám antibakteriális szer esetén, súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a cefepim-kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő sürgősségi kezelést kell alkalmazni.

A kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani, hogy a beteg anamnézisében szerepel-e súlyos túlérzékenységi reakció cefepimmel, más cefalosporinokkal vagy egyéb béta-laktámokkal szemben. Óvatosan kell eljárni, ha a cefepimet olyan betegnek adják, akinek anamnézisében más béta-laktám szerekkel szembeni nem súlyos túlérzékenység szerepel.

A cefepimet óvatossággal kell alkalmazni a korábban asztmában vagy allergiás diathesisben szenvedő betegeknél. A betegeket gondosan monitorozni kell az első alkalmazás során. Allergiás reakció fellépése esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Súlyos túlérzékenységi reakció esetén adrenalin (epinefrin) adása vagy más szupportív terápia alkalmazása válhat szükségessé.

A cefepim antibakteriális hatása

A cefepim antibakteriális hatásának viszonylag korlátozott spektruma miatt alkalmazása néhány fertőzéstípus kezelésében nem megfelelő, kivéve, ha a kórokozó már igazoltan és ismerten érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) alkalmasak lennének a cefepimmel történő kezelésre (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint például a vizeletmennyiség csökkenése veseelégtelenség miatt (kreatinin-clearance ≤ 50 ml/perc) vagy más, a vesefunkciót érintő állapotok esetén a cefepim dózisát a csökkent mértékű renális eliminációhoz kell igazítani. Mivel veseelégtelenségben vagy a vesefunkciót negatívan érintő más állapotok esetén magas és tartós szérum antibiotikum-koncentráció alakulhat ki a szokásos dózisok alkalmazása során is, az ilyen betegeknek adott fenntartó cefepim-dózist csökkenteni kell. A további adagolást a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó baktérium érzékenysége határozza meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). A forgalomba hozatalt követően az alábbi súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzibilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a zavartságot, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsök (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség. Az esetek többsége olyan vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordult elő, akik a cefepimet az ajánlottnál magasabb dózisban kapták.

Általában véve a neurotoxicitás tünetei a cefepim-kezelés leállítását és/vagy hemodialízist követően megszűntek, de néhány esetben halálos kimenetelt jelentettek.

A vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket, például aminoglikozidokat vagy erős hatású diuretikumokat kell cefepimmel egyidejűleg adagolni.

Clostridioides difficile okozta hasmenés

Szinte minden antibiotikummal kapcsolatban – beleértve a cefepimet is – beszámoltak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenésről és az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről, beleértve a Clostridioides difficile okozta hasmenést (CDAD) is, amelynek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű vastagbélgyulladásig terjedhet. Ezért fontos figyelembe venni ezt a diagnózist is azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hasmenés alakul ki a cefepim alkalmazása során vagy azt követően. Pontos klinikai anamnézis szükséges, mivel a jelentések szerint a C. difficile okozta hasmenés az antibakteriális szerek beadását követő két hónapon belül is előfordulhat. Ha antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenés gyanúja merül fel vagy megerősítést nyer, meg kell fontolni a nem C. difficile elleni antibiotikumokkal végzett terápia leállítását.

A mikroorganizmusok túlszaporodása

Más antibiotikumokhoz hasonlóan a cefepim alkalmazása is a nem érzékeny kórokozók túlszaporodását okozhatja. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következik be, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A vesefunkciót gondosan monitorozni kell, ha potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket, például aminoglikozidokat vagy diuretikumokat kell cefepimmel egyidejűleg adagolni.

Idősek

A cefepim biztonságossága és hatásossága a szokásos felnőtt dózissal kezelt idős betegeknél hasonló volt a fiatalabbaknál megfigyeltekhez, kivéve a vesekárosodásban szenvedő betegeket. A cefepimmel végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő több mint 6400 beteg 35%-a 65 éven felüli, míg 16%-a 75 éves vagy idősebb volt. A klinikai vizsgálatok során a szokásos felnőtt dózissal kezelt idős betegeknél a klinikai hatásosság és biztonságosság a nem idős felnőtteknél megfigyelthez hasonló volt, kivéve, ha veseelégtelenség állt fenn. Az eliminációs felezési idő kismértékű hosszabbodását és alacsonyabb vese-clearance-értékeket tapasztaltak a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Vesekárosodás esetén dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

A cefepim jelentős mennyiségben a vesén keresztül választódik ki, így a hatóanyag miatt kialakuló toxikus reakciók veszélye jelentősebb lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az idősek esetében valószínűbb a csökkent vesefunkció, a dózis nagyságának megválasztásánál fokozott óvatossággal kell eljárni és a vesefunkciókat monitorozni kell (lásd 4.8 és 5.2 pont). Veseelégtelenségben szenvedő idős betegeknél, akik a cefepimet a szokásos dózisban kapták, a következő súlyos mellékhatásokat jelentették: reverzibilis encephalopathia (tudatzavarok, beleértve a confusiót, hallucinációt, stuport és kómát), myoclonus, görcsrohamok (köztük nonconvulsiv status epilepticus), és/vagy veseelégtelenség (lásd 4.8 pont).

Szerológiai vizsgálatokra kifejtett hatás

Cefepimmel napi két alkalommal kezelt betegeknél pozitív Coombs-teszt eredményt írtak le, igazolt haemolysis fennállása nélkül.

A cefalosporin antibiotikumok alkalmazása a vizelet glükóztartalmának (Benedict- vagy Fehling-oldattal, vagy Clinitest tablettával végzett) rézion-redukciós vizsgálata során álpozitív eredményt okozhat, de a glycosuria enzim-alapú (glükóz-oxidáz) vizsgálata esetén nem. Ezért javasolt enzimatikus glükóz-oxidáz reakciók alkalmazása glükóztartalom-meghatározás során.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Pozitív Coombs-tesztet hemolízis jele nélkül (lásd 4.8 pont) írtak le napi kétszeri cefepim-dózissal kezelt betegeknél.

Mivel a vizeletből történő glükóztartalom-meghatározás álpozitív eredményt adhat, inkább a glükóz-oxidáz módszer alkalmazása javasolt.

Bakteriosztatikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a cefepim terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A cefepim átjut a placentabarrieren.

A klinikai tapasztalatok hiánya miatt a cefepim csak az előny-kockázat arány gondos mérlegelése után alkalmazható, különösen a terhesség első 3 hónapjában.

Szoptatás

Mivel a cefepim bejut az anyatejbe, a cefepim a szoptatás ideje alatt csak az előny-kockázat arány szigorú mérlegelése – figyelembe véve a csecsemőre gyakorolt potenciálisan negatív hatásokat (a bélflórára kifejtett, lehetséges élesztőgomba-kolonizációval járó hatást és a cefalosporin antibiotikummal szembeni szenzibilizációt) – után alkalmazható.

Termékenység

Nincsenek adatok a cefepim-dihidroklorid-monohidrát humán termékenységre gyakorolt hatásairól. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységre kifejtett hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mindazonáltal az olyan lehetséges mellékhatások, mint a tudatzavar, szédülés, zavartság vagy hallucinációk ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban (N=5598) a gyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri tünetek és a túlérzékenységi reakciók voltak. A mellékhatások ritkán tették szükségessé a kezelés leállítását, és jellemzően enyhék és átmeneti jellegűek voltak.

Az alábbi táblázatban a cefepim-kezelés során észlelt, azzal összefüggőnek minősített nemkívánatos hatások a szervrendszeri kategóriák, a MedDRA terminológia és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre, az alábbi gyakorisági csoportosítás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	MedDRA kifejezés
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	Oralis candidiasis, hüvelyi fertőzés
Ritka	Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Pozitív Coombs-teszt
Gyakori	Megnyúlt prothrombinidő, megnyúlt parciális tromboplasztinidő, anaemia, eosinophilia
Nem gyakori	Thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia
Nem ismert	Aplasticus anaemiaa, haemolyticus anaemiaa, agranulocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Anaphylaxiás reakció
Nem ismert	Anaphylaxiás sokk, angioedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Álpozitív eredmény vizeletglükóztesztnél
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert	Zavartság, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Fejfájás
Ritka	Görcsrohamoka, paraesthesia, dysgeusia, szédülés
Nem ismert	Kóma, stupor, encephalopathia, tudatzavarok, myoclonus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Phlebitis az infúzió beadásának helyén
Ritka	Vasodilatatio
Nem ismert	Vérzésa
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	Tinnitus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek	Ritka	Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés
Nem gyakori	Pseudomembranosus colitis, colitis, hányinger, hányás
Ritka	Hasi fájdalom, székrekedés
Nem ismert	Emésztőrendszeri rendellenesség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT)-szint emelkedés, glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT)-szint-emelkedés, vérbilirubinszint-emelkedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségek és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés
Nem gyakori	Erythema, csalánkiütés, viszketés
Ritka	Oedema
Nem ismert	Toxicus epidermalis necrolysisa, Stevens–Johnson-szindrómaa, erythema multiformea
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ritka	Ízületi fájdalom/arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Vérkarbamidszint-emelkedés, vérkreatininszint-emelkedés
Nem ismert	Veseelégtelenség, toxikus nephropathiaa
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Ritka	Nemi szervek viszketése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Reakció az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, gyulladás az injekció beadásának helyén
Nem gyakori	Láz, gyulladás az infúzió beadásának helyén
Ritka	Hidegrázás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Alkalikusfoszfatáz-szint emelkedése

^a Általánosságban a cefalosporin gyógyszercsoport más tagjainak tulajdonítható mellékhatások.

Gyermekek és serdülők

A csecsemőkön, gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőttek esetében megfigyeltekhez. A leggyakrabban jelentett, cefepim-kezeléssel összefüggőnek tekintett mellékhatás a bőrkiütés volt a klinikai vizsgálatokban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

8. Túladagolás

A túladagolás tünetei

A túladagolás tünetei közé tartozhat az encephalopathia, a myoclonus és a convulsiók.

A túladagolás kezelése

Súlyos túladagolás esetén – különösen vesekárosodásban szenvedő betegek esetében – a cefepim szérumszintje hemodialízissel csökkenthető. A peritoneális dialízis hatástalan. Véletlen túladagolás fordult elő, amikor nagy dózisokat adtak csökkent vesefunkciójú betegeknek (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Béta-laktám antibiotikumok, negyedik generációs cefalosporinok

ATC kód: J01DE01

Hatásmechanizmus

A cefepim hatásmechanizmusa a bakteriális sejtfalszintézis gátlására vezethető vissza (a növekedési fázisban), amely a penicillin-kötő proteinek (PBP, pl. transzpeptidázok) gátlásának tulajdonítható. Ez baktericid hatást eredményez.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A hatásosság nagymértékben függ attól az időtől, amely alatt a gyógyszerkoncentráció meghaladja a szóban forgó kórokozó mikroorganizmus minimális gátló koncentrációját (MIC).

Rezisztenciamechanizmus

A cefepim alacsony affinitással rendelkezik a kromoszomálisan kódolt béta-laktamázokkal szemben és nagymértékben ellenáll a legtöbb béta-laktamáz hidrolitikus hatásának.

A cefepimmel szembeni rezisztenciáért az alábbi mechanizmusok közül egy vagy több lehet a felelős:

• a penicillin-kötő fehérjék csökkent affinitása a cefepim iránt;

• a cefepim hatékony hidrolízisére képes β-laktamázok termelése (pl. több kiterjesztett spektrumú és kromoszomálisan mediált β-laktamáz);

• a külső membrán impermeabilitása, amely korlátozza a cefepim hozzáférését a penicillin-kötő proteinekhez a Gram-negatív mikroorganizmusokban,

• a hatóanyagokat transzportáló efflux pumpák.

A cefepim és egyéb cefalosporinok, illetve penicillinek között részleges vagy teljes keresztrezisztencia alakul ki.

Határértékek

A cefepim vizsgálatához a szokásos hígítási sort alkalmazták. Az érzékeny és rezisztens baktériumokra az alábbi minimális gátló koncentrációkat (MIC) állapították meg:

Táblázat: EUCAST* határértékek (13.1 verzió; 2023. június 29.)

*European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Az antimikrobás érzékenység vizsgálatával foglalkozó európai bizottság

Kórokozó	Érzékeny (mg/ml)	Rezisztens (mg/ml)
Enterobacterales	1	4
Pseudomonas spp.	0,001	8
Staphylococcus spp.	Megjegyzés1	Megjegyzés1
Streptococcus, A, B, C és G csoport	Megjegyzés2	Megjegyzés2
Streptococcus pneumoniae	1	2
Streptococcus viridans csoport	0,5	0,5
Haemophilus influenzae	0,25	0,25
Moraxella catarrhalis	4	4
Aeromonas spp.	1	4
Nem fajtól függő határértékek	4	8

¹A Staphylococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenységére a cefoxitinnel szembeni érzékenység alapján lehet következtetni.

² Az A, B, C és G típusú Streptococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenységére a benzilpenicillinnel szembeni érzékenység alapján lehet következtetni.

A szerzett rezisztencia előfordulása

Az egyes baktériumtörzsek esetén a rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a törzsek érzékenységére vonatkozó helyi információkat beszerezni a kezelés megkezdése előtt; különösen a súlyos fertőzések megfelelő kezelése érdekében fontos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk megszerzése. Ha a cefepim hatékonysága a helyi rezisztenciahelyzet miatt megkérdőjelezhető, a kezeléssel kapcsolatban szakértőktől kell tanácsot kérni. Különösen súlyos fertőzések esetén, vagy ha a kezelés sikertelen, mikrobiológiai elemzést kell végezni a kórokozók azonosítására és a cefepimmel szembeni érzékenységükre vonatkozóan.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)

Streptococcus pneumoniae (beleértve a penicillin-rezisztens törzseket is)°

Streptococcus pyogenes °

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis°

Morganella morganii

Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens°

Serratia marcescens

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat az alkalmazás során

Staphylococcus aureus$

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Eredendően rezisztens fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides fragilis

Clostridioides difficile

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° A táblázat közzététele időpontjában nem álltak rendelkezésre aktuális adatok. Az elsődleges szakirodalom, a standard leírások és kezelési ajánlások érzékenységet tételeznek fel.

⁺ Legalább egy régióban a rezisztencia mértéke meghaladja az 50%-ot.

^% A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt (ESBL)-termelő törzsek mindig rezisztensek.

^$ Járóbetegeknél a rezisztencia mértéke kevesebb mint 10%.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A cefepim farmakokinetikai tulajdonságai lineárisak az intravénásan alkalmazott dózisok 250 mg–2 g-os és az intramuscularisan alkalmazott dózisok 500 mg–2 g-os tartományában; nem függnek a kezelés időtartamától.

Felszívódás

Intramuscularis alkalmazás után a cefepim teljes mértékben felszívódik.

Eloszlás

A cefepim jól eloszlik a testnedvekben és szövetekben. A 250 mg–2 g tartományban a cefepim relatív szöveti eloszlása nem változik az alkalmazott dózis függvényében. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli átlagos eloszlási térfogat 18 l. Nem volt felhalmozódásra utaló bizonyíték egészséges önkénteseknél, akiknek 2 g intravénás dózist adtak 8 óránként 9 napon keresztül. A cefepim szérumprotein-kötődése < 19%-os, és nem függ a szérumkoncentrációtól. Az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra.

Biotranszformáció

A cefepim kismértékben metabolizálódik. Elsődleges metabolitja a vizeletben az N-metil-pirrolidin-oxid, amely gyorsan átalakul N-oxiddá; ez a bevitt dózis kb. 6,8%-a.

Elimináció

Az átlagos teljestest-clearance 120 ml/perc. A cefepim átlagos vese-clearance-e 110 ml/perc, amely arra utal, hogy szinte teljes mértékben a vesén keresztül ürül, elsősorban glomerulusfiltráció révén. A beadott dózis kb. 85%-a változatlan formában eliminálódik, ami a változatlan cefepim magas vizeletkoncentrációjához vezet. 500 mg cefepim intravénás alkalmazását követően 12 óra elteltével a cefepim már nem volt kimutatható a plazmában, 16 óra után pedig a vizeletben sem.

Idősek:

A cefepim eloszlását idős (> 65 éves) férfiaknál és nőknél vizsgálták. Az idős betegeknél megfigyelt klinikai hatásosság és biztonságosság a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló volt, míg az eliminációs felezési idő kismértékű megnyúlását és alacsonyabb vese-clearance-értékeket állapítottak meg. Dózismódosítás javasolt, ha egyidejűleg vesekárosodás is fennáll (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők:

Az egyszeri és ismételt dózisú cefepim farmakokinetikáját értékelték 2 hónap és 16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik 50 mg/ttkg-os dózist kaptak intravénás infúzióban; az ismételt dózisokat 8 vagy 12 óránként adták, legalább 48 órán keresztül.

Ismételt dózisokat követően, dinamikus egyensúlyi állapotban a cefepim átlagos plazmakoncentrációja hasonló volt az első dózis utánihoz, csupán enyhe akkumulációt figyeltek meg.

Csecsemőknél és gyermekeknél nem volt különbség az egyéb farmakokinetikai paraméterekben az első dózis után, illetve dinamikus egyensúlyi állapotban, függetlenül az adagolási intervallumtól (12 óránként vagy 8 óránként). A farmakokinetikai paraméterek vonatkozásában nem volt különbség a különböző életkorú, illetve a különböző nemű betegeknél.

Egyetlen intravénás dózis alkalmazása után a teljestest-clearance átlaga 3,3 ml/perc/ttkg, míg az eloszlási térfogat 0,3 l/ttkg volt. A teljes átlagos eliminációs felezési idő 1,7 óra volt. A beadott cefepim-dózis 60,4%-a változatlan formában visszanyerhető volt a vizeletből; az elimináció elsődleges útvonala a renális clearance volt, átlagértéke 2,0 ml/perc/ttkg.

Vesekárosodás

Különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő jelentősen megnyúlt. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egyéni teljestest-clearance a kreatinin-clearance között egyenes arányosság áll fenn.

Az átlagos felezési idő dialízisre szoruló betegeknél hemodialízisnél 13 óra, folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnél 19 óra.

Májkárosodás

A cefepim farmakokinetikája nem változott cisztikus fibrózisban és májműködési zavarban szenvedő betegeknél, akik egyszeri 1 g-os dózist kaptak. Ezért nem szükséges dózismódosítás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Bár a karcinogén potenciál értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek, in vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a cefepim nem genotoxikus. Patkányoknál nem észlelték a fertilitás károsodását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-arginin

6.2 Inkompatibilitások

A Cefepim PharmSol oldatok nem keverhetők a következő antibiotikumokkal: metronidazol, vankomicin, gentamicin, tobramicin-szulfát és netilmicin-szulfát, mivel fizikai vagy kémiai inkompatibilitások léphetnek fel. Ha ezek bármelyikével történő egyidejű kezelés javallott, a gyógyszereket külön-külön kell alkalmazni.

A beadás előtt meg kell vizsgálni a parenterális készítményeket, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25±2 ºC-on 6 órán át, 5±3 ºC-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldatkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg gumidugóval és alumínium kupakkal.

Egy III-as típusú 20 ml-es injekciós üveg 1 g cefepimet tartalmaz (cefepim-dihidroklorid-monohidrát formájában).

Kiszerelések:

1 db injekciós üveg dobozban.

5 db injekciós üveg egy kazettában; 1 db kazetta dobozban.

5 db injekciós üveg egy kazettában; 10 db kazetta dobozban.

50 db injekciós üveg dobozban.

5 db injekciós üveg egy kazettában; 12 db kazetta dobozban.

60 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

5. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Intravénás alkalmazásra

Az alábbi oldószerek használhatók az intravénásan beadandó cefepim-oldat elkészítéséhez:

• steril, injekcióhoz való víz;

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat;

• 100 mg/ml-es (10%-os) glükóz-oldat;

• 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban;

• Ringer-laktát-oldat;

• Ringer-laktát-oldat 50 mg/ml-es (5%-os) glükózzal;

• 1/6 M nátrium-laktát-oldat;

• 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat.

Az alábbi táblázat az injekciós üveg tartalmához adandó oldószertérfogatot és a kapott cefepim-oldat koncentrációját tartalmazza:

Cefepim-mennyiség injekciós üvegenként	Hozzáadandó oldószer (ml)	Végső felszívható oldattérfogat, megközelítőleg (ml)	Az elkészített oldat hozzávetőleges koncentrációja (mg/ml)
1,0 g	10,0	11,4	90

Az elkészített oldat rögtön beadható közvetlenül a vénába lassú intravénás injekcióban (3-5 perc alatt) fecskendővel vagy infúziós kanülön keresztül. Az elkészült oldat hozzáadható egy fentebb felsorolt kompatibilis infúziós oldathoz is, amit rövid intravénás infúzióban, kb. 30 perc alatt kell beadni.

A Cefepime PharmSol-t csak a fent felsorolt gyógyszerekkel vagy oldatokkal szabad keverni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharmSol Europe Limited

The Victoria Centre Unit 2,

Lower Ground Floor,

Valletta Road, Mosta MST 9012,

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24453/01 1× III-as típusú injekciós üveg dobozban

OGYI-T-24453/02 5× III-as típusú injekciós üveg kazettában, dobozban

OGYI-T-24453/03 50× III-as típusú injekciós üveg dobozban

OGYI-T-24453/04 50× (10×5) III-as típusú injekciós üveg kazettában, dobozban

OGYI-T-24453/05 60× III-as típusú injekciós üveg dobozban

OGYI-T-24453/06 60× (12×5) III-as típusú injekciós üveg kazettában, dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 11.