CELEKOXIB PHARMACLAN 200 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Celekoxib Pharmaclan 100 mg kemény kapszula

Celekoxib Pharmaclan 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg celekoxibot tartalmaz kemény kapszulánként.

200 mg celekoxibot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok: 64,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként (lásd 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Celekoxib Pharmaclan 100 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér szemcsés porral töltött, 4-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér színű felső részén kék jelölőfestékkel nyomtatott „Y”, fehér színű alsó részén kék jelölőfestékkel nyomtatott „100” felirattal.

Celekoxib Pharmaclan 200 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér szemcsés porral töltött, 2-es méretű kemény zselatin kapszula, fehér színű felső részén aranyszínű jelölőfestékkel nyomtatott „Y”, fehér színű alsó részén aranyszínű jelölőfestékkel nyomtatott „200” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Celekoxib Pharmaclan osteoarthrosis (OA), rheumatoid arthritis (RA) illetve spondylitis ankylopoetica (SA) tüneti kezelésére javallott felnőtteknél.

Szelektív ciklooxigenáz‑2- (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljes körű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Mivel a celekoxib cardiovascularis (CV) kockázata a dózissal és az expozíció időtartamával fokozódhat, a legkisebb hatásos napi dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. A tünetek enyhítésének szükségességét és a beteg kezelésre adott válaszát rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Osteoarthrosis

A szokásos javasolt napi dózis 200 mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem kielégítő módon enyhülnek, a naponta kétszer adott 200 mg-os emelt dózis növelheti a hatásosságot. Amennyiben 2 hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

Rheumatoid arthritis

A javasolt napi kezdő dózis 200 mg két részletben bevéve. A dózis, amennyiben szükséges, később napi kétszer 200 mg-ra növelhető. Amennyiben 2 hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

Spondylitis ankylopoetica

A szokásos javasolt napi dózis 200 mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem kielégítő módon enyhülnek, a napi egy vagy két részletben adott 400 mg‑os emelt dózis növelheti a hatásosságot. Amennyiben két hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.

A maximális ajánlott napi dózis 400 mg minden indikációban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A fiatalabb felnőttekhez hasonlóan a kezdő dózis 200 mg/nap. Ha szükséges, a dózist később fel lehet emelni naponta kétszer 200 mg-ra. Fokozott óvatossággal kell eljárni 50 kg-nál kisebb testtömegű, idős betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A celekoxib alkalmazása gyermeknél és serdülőknél nem javallott.

Gyenge CYP2C9-metabolizálók

Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálók, illetve fennáll ennek a lehetősége az egyéb CYP2C9-szubsztrátokkal szerzett korábbi tapasztalatok/anamnézis vagy a genotípus-meghatározás alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható, mivel a dózisfüggő mellékhatások kockázata fokozódik. A dózis csökkentése – a legkisebb ajánlott dózis felére – megfontolandó (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Igazolt, közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (szérum albumin: 25–35 g/l) a kezelést a javasolt dózis felével célszerű megkezdeni. Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatos tapasztalatok csak májcirrhosisban szenvedő betegekről vannak (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak korlátozott klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre a celekoxib alkalmazásával kapcsolatban, ezért az ilyen betegek kezelését körültekintően kell végezni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Celekoxib Pharmaclan étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Azok a betegek, akiknek a kapszulák lenyelése nehézséget okoz, a celekoxib-kapszula tartalmát hozzáadhatják almaszószhoz, rizskásához, joghurthoz vagy pépesített banánhoz. Ehhez az egész kapszula tartalmát gondosan rá kell szórni egy teáskanálnyi hideg vagy szobahőmérsékletű almaszószra, rizskására, joghurtra vagy pépesített banánra, és azonnal le kell nyelni 240 ml vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

• Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.

• Olyan betegek, akiknél korábban acetilszalicilsav vagy más nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a COX-2- (ciklooxigenáz-2) gátlók, szedését követően asztma, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, csalánkiütés, vagy más allergiás típusú reakciók léptek fel.

• Terhesség és azon nőbetegek, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 4.6 pont). A celekoxib két állatfajon végzett vizsgálatban malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Humán terhességben ennek kockázata nem ismert, de nem zárható ki.

• Szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).

• Súlyos májkárosodás (25 g/l alatti szérum albumin vagy Child–Pugh-érték ≥ 10).

• Azon betegek, akiknél a becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc.

• Gyulladásos bélbetegség.

• Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).

• Ischaemias szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formája.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gastrointestinalis hatás

Celekoxibbal kezelt betegeknél felső és alsó gastrointestinalis komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány közülük végzetes kimenetellel. Óvatosság javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, a más nem-szteroid gyulladásgátlót vagy thrombocytaaggregáció-gátló készítményt (pl. acetilszalicilsav) vagy glükokortikoidokat egyidejűleg szedő betegek, alkoholt fogyasztó betegek vagy azok, akiknek anamnézisében gyomor-bél rendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepelt.

Tovább nő a gyomor-bél rendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bél rendszeri fekély vagy más gyomor-bél rendszeri szövődmények) kockázata, ha a celekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisban is) egyidejűleg szedik. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a szelektív COX-2-gátló + acetilszalicilsav kombináció és a nem-szteroid gyulladásgátló + acetilszalicilsav kombináció gastrointestinalis biztonságossága között nem mutattak ki szignifikáns különbséget (lásd 5.1 pont).

NSAID-ok egyidejű alkalmazása

A celekoxib és nem-acetilszalicilsav NSAID-ok egyidejű alkalmazása kerülendő.

Cardiovascularis hatás

Egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben sporadikus adenomatosus polyposisban szenvedő betegek napi kétszer 200 mg vagy napi kétszer 400 mg celekoxibot kaptak, a súlyos cardiovascularis (CV) események – elsősorban a myocardialis infarctus (MI) – száma emelkedett a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont).

Mivel a celekoxib cardiovascularis kockázata a dózissal és az expozíció időtartamával fokozódhat, ezért a legalacsonyabb hatásos napi dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni.

A kockázat relatív növekedése hasonlónak tűnik az ismert cardiovascularis betegséggel vagy azokra hajlamosító tényezőkkel rendelkező és nem rendelkező betegek esetében. Az ismert cardiovascularis betegséggel vagy azokra hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegek azonban, a kiinduláskor már fennálló fokozott kockázat miatt, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve az abszolút incidencia tekintetében.

A tünetek enyhítésének szükségességét és a kezelésre adott választ rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.1 pont).

Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet celekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont).

Mivel a thrombocytafunkcióra a szelektív COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-ér rendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocytagátló-kezelést nem szabad leállítani (lásd 5.1 pont).

Folyadékretenció és oedema

Hasonlóan más ismert prosztaglandin-szintézist gátló gyógyszerekhez, celekoxib-kezelésben részesülő betegek esetében is megfigyeltek folyadékretenciót és oedemát. Ezért celekoxib csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható az anamnézisben szereplő szívelégtelenség, balkamrai diszfunkció vagy magas vérnyomás esetében, valamint olyan betegeknél, akiknek bármilyen más okból fennálló oedemája van, mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását idézheti elő, és folyadékretenciót eredményezhet. Ugyancsak elővigyázatosság szükséges vízhajtót szedő vagy hypovolemiára egyébként hajlamos betegek esetében.

Hypertonia

Mint minden NSAID, a celekoxib alkalmazása is vezethet hypertensio kialakulásához, vagy a már meglévő magasvérnyomás-betegség rosszabbodásához, és bármelyik hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoriságának növekedéséhez. Ezért a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor és a kezelés folyamán.

A májra és vesére gyakorolt hatás

A vese-, a máj- és különösen a szívműködés károsodása idősek esetében valószínűbb, következésképpen klinikailag megfelelő felügyelet szükséges.

Az NSAID-ok, köztük a celekoxib vesetoxicitást okozhatnak. A celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatokban az összehasonlító NSAID-készítményekhez hasonló renalis hatás volt megfigyelhető. A vesetoxicitás szempontjából a legnagyobb kockázatnak a vesekárosodásban, szívelégtelenségben, vagy májkárosodásban szenvedő; a vízhajtókat, ACE-gátlókat, angiotentin II-receptor-blokkolókat szedő és az idős betegek vannak kitéve (lásd 4.5 pont). Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, amíg celekoxib-kezelésben részesülnek.

Néhány esetben súlyos májreakciókat, köztük (néhány esetben halálos kimenetelű) fulmináns hepatitist, májnekrózist, (néhány esetben halálos kimenetelű, vagy májtranszplantációt igénylő) májelégtelenséget jelentettek a celekoxib alkalmazásával kapcsolatban. Azon esetek közül, amelyeknél a megjelenésig eltelt időről is beszámoltak, a legtöbb súlyos, májjal kapcsolatos nemkívánatos esemény a celekoxib-kezelés megkezdésétől számított 1 hónapon belül alakult ki (lásd 4.8 pont).

Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik fent említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni és megfontolandó a celekoxib-kezelés felfüggesztése.

CYP2D6 enzim-gátlás

A celekoxib gátolja CYP2D6 enzimet. Bár ennek az enzimnek gyenge inhibitora, a CYP2D6 enzimen metabolizálódó, egyéni beállítást igénylő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása ezen gyógyszerek dózisának csökkentését teheti szükségessé (lásd 4.5 pont).

Gyenge CYP2C9-metabolizálók

Az ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálókat körültekintően kell kezelni (lásd 5.2 pont).

Bőr- és szisztémás túlérzékenységi reakciók

Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciót – beleértve az exfoliatív dermatitist, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist is – nagyon ritkán jelentettek celekoxibot szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak leginkább kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető. Súlyos túlérzékenységi reakciókról (pl. anaphylaxia, angiooedema és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS] vagy gyógyszer okozta túlérzékenységi szindróma) számoltak be a celekoxibot szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ismert szulfonamid-allergiával vagy bármely más gyógyszerallergiával rendelkező betegeknél nagyobb a súlyos bőrreakciók és túlérzékenységi reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). A celekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor.

Általános tünetek

A celekoxib elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit.

Együttes alkalmazás orális antikoagulánsokkal

Warfarinnal együtt alkalmazott terápia esetén súlyos vérzéseket jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A protrombinidő (INR) növekedéséről számoltak be egyidejű kezelés esetén. Ezért a protrombinidőt a warfarin/kumarin típusú orális antikoagulánst kapó betegeknél szorosan monitorozni kell, különösen a celekoxib-kezelés kezdetén, illetve a dózis módosításakor (lásd 4.5 pont). Az orális antikoagulánsok nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő együttes alkalmazása növelheti a vérzés kockázatát. Körültekintően kell eljárni celekoxib warfarinnal vagy más új orális antikoagulánsokkal (pl. apixabán, dabigatrán, rivaroxabán) történő együttes alkalmazása esetén.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Antikoagulánsok

Warfarint vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns aktivitást, különösen a celekoxib-kezelés megkezdését, vagy a celekoxib dózisának megváltoztatását követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek protrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a celekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve, ha a celekoxib dózisa módosul (lásd 4.4 pont). A celekoxibot warfarinnal együtt szedő, elsősorban idős betegeknél a protrombinidő növekedésével összefüggő vérzéses eseményekről, köztük néhány halálos kimenetelű esetről számoltak be.

Vérnyomáscsökkentők

A nem-szteroid gyulladásgátlók csökkenthetik a vérnyomáscsökkentők, köztük az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták, a diuretikumok és a béta-blokkolók hatását. A többi nem-szteroid gyulladásgátlóhoz hasonlóan, egyes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (pl. dehidrált, vízhajtót szedő vagy idős betegek) fokozódhat az akut, általában reverzibilis veseelégtelenség kockázata, ha ACE-gátlókat vagy angiotenzin-II-receptor-blokkolókat és/vagy diuretikumokat nem-szteroid gyulladásgátlókkal – beleértve a celekoxibot is – adnak együtt (lásd 4.4 pont). Ezért együttes alkalmazásuk során körültekintően kell eljárni, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az együttes terápia kezdetét követően, majd utána rendszeres időközönként.

Lizinoprillal beállított I-es és II-es stádiumú hypertoniás betegeknél végzett 28 napos klinikai vizsgálatban a napi kétszer 200 mg celekoxib alkalmazása az átlagos napi szisztolés vagy diasztolés vérnyomásértékek klinikailag nem szignifikáns emelkedését eredményezte a placebóhoz képest, amit 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozással (ABPM) határoztak meg. Ugyanakkor a napi kétszer 200 mg celekoxibbal kezelt betegek 48%-a nem reagált a lizinopril-kezelésre a záró klinikai vizit során (a diasztolés cuff-vérnyomásérték> 90 Hgmm, vagy a kiindulási értékhez képest 10%-kal magasabb diasztolés vérnyomásérték alapján meghatározva) a placebocsoport 27%-ához képest.

Ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt.

Ciklosporin és takrolimusz

Úgy tűnik, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva megnövelhetik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását. A celekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.

Acetilszalicilsav

A celekoxib adható együtt kis dózisú acetilszalicilsavval, de nem helyettesíti az acetilszalicilsav CV profilaktikus hatását. A benyújtott vizsgálatokban, más nem-szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav és celekoxib egyidejű alkalmazásakor, a celekoxib önmagában történő alkalmazásához képest, a gyomor-bél rendszeri vérzések vagy más gyomor-bél rendszeri komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1 pont).

Farmakokinetikai interakciók

• A celekoxib hatásai más gyógyszerekre

CYP2D6-gátlás

A celekoxib a citokróm CYP2D6 inhibitora. Celekoxib együttadásakor azon gyógyszerek plazmakoncentrációi, amelyek ennek az enzimnek szubsztrátjai, emelkedhetnek. A CYP2D6 enzimen metabolizálódnak például az antidepresszánsok (a triciklusos és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerek), az antipszichotikumok, az antiarrhythmiás szerek, stb. Előfordulhat, hogy az egyéni beállítást igénylő CYP2D6-szubsztrátok dózisát a celekoxib-kezelés megkezdésekor csökkenteni, majd befejezésekor növelni kell.

Dextrometorfánnal és metoprolollal (ezek CYP2D6-szubsztrátok) egyidejűleg alkalmazott napi kétszer 200 mg dózisú celekoxib a dextrometorfán plazmakoncentrációjának 2,6-szorosára, a metoprolol plazmakoncentrációjának pedig 1,5-szeresére történő emelkedését eredményezte. Ez a növekedés annak az eredménye, hogy a celekoxib gátolja a CYP2D6 szubsztrátok metabolizációját.

CYP2C19-gátlás

In vitro vizsgálatokban a celekoxib bizonyos mértékű gátlást mutatott a CYP2C19 katalizálta metabolizmusra. Ennek az in vitro felfedezésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A CYP2C19-izoenzimmel metabolizálódó gyógyszerek például a diazepám, a citaloprám és az imipramin.

Metotrexát

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a celekoxib statisztikailag jelentős mértékben nem befolyásolta a (reumatológiai dózisokban alkalmazott) metotrexát farmakokinetikáját (plazma- vagy veseclearance). A két gyógyszer együttes alkalmazásakor azonban a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.

Lítium

Egészséges alanyoknál napi kétszeri 200 mg celekoxib és napi kétszeri 450 mg lítium együttadásakor a lítium C_max értéke 16%-kal, a görbe alatti terület (AUC) értéke pedig 18%-kal nőtt. Ezért a lítium-kezelésben részesülő betegek monitorozása szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor vagy befejezésekor.

Orális fogamzásgátlók

Egy interakciós vizsgálatban a celekoxib klinikailag nem volt releváns hatással az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára (1 mg noretiszteron/35 mikrogramm etinilösztradiol).

Glibenklamid/tolbutamid

A celekoxib klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja a tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) vagy a glibenklamid farmakokinetikáját.

• Más gyógyszerek hatásai a celekoxibra

Gyenge CYP2C9-metabolizálók

Gyenge CYP2C9-metabolizáló és bizonyítottan megnövekedett szisztémás celekoxib-expozíciónak kitett egyéneknél a CYP2C9-gátlók, mint amilyen a flukonazol, egyidejű alkalmazása a celekoxib-expozíció további növekedését eredményezheti. Ezeknek a kombinációknak az alkalmazása kerülendő ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálóknál (lásd 4.2 és 5.2 pont).

CYP2C9-gátlók és -induktorok

Mivel a celekoxibot elsődlegesen a CYP2C9 metabolizálja, ezért a javasolt dózis fele alkalmazandó, ha a beteg flukonazol-kezelésben is részesül. A celekoxib (200 mg/nap egyszeri dózisban) és az erős CYP2C9-gátló flukonazol (naponta egyszer 200 mg) egyidejű alkalmazásakor a celekoxib C_max 60%‑kal, az AUC 130%-kal emelkedett. A CYP2C9 olyan induktorainak, mint a rifampicin, a karbamazepin és a barbiturátok, egyidejű alkalmazásakor a celekoxib plazmakoncentrációja csökkenhet.

Ketokonazol és antacidumok

A ketokonazol vagy az antacidumok a megfigyelések szerint nem befolyásolják a celekoxib farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatokkal (patkány és nyúl) végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak, beleértve a malformációkat is (lásd 4.3 és 5.3 pont). A prosztaglandinszintézis gátlása hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a spontán abortusz kockázatának növekedését mutatták a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók esetén. Humán terhességben az előfordulás kockázata nem ismert, de nem zárható ki.

A terhesség 20. hetétől kezdődően a Celekoxib Pharmaclan alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a Celekoxib Pharmaclan nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha a Celekoxib Pharmaclan-t terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha a Celekoxib Pharmaclan-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Celekoxib Pharmaclan alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

• cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet),

• vesekárosodás (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

• a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocyta aggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

• gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen a Celekoxib Pharmaclan ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 5.3 pont).

A celekoxib ellenjavallt olyan nők esetében, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége (lásd 4.3 és 4.4 pont). Abban az esetben, ha a nő teherbe esik a kezelés alatt, a celekoxib adagolását fel kell függeszteni.

Szoptatás

Laktáló patkányok tejébe a celekoxib a plazmában mérthez hasonló koncentrációban választódik ki.

A celekoxib alkalmazása kis számú szoptató nő esetében a hatóanyag anyatejbe történő igen kismértékű átvitelét mutatta. A celekoxib-kezelésben részesülő nőknek nem szabad szoptatniuk.

Termékenység

Az NSAID-ok (beleértve a celekoxibot is) hatásmechanizmusuk alapján késleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést az ováriumban, amelyet egyes nők esetén összefüggésbe hoztak a reverzibilis terméketlenséggel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A celekoxib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a celekoxibot szedő betegeknek, akik szédülést, vertigót vagy álmosságot tapasztalnak, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az 1. táblázatban felsorolt, szervrendszerenként és gyakoriság alapján sorba rendezett mellékhatások a következő források adatait tükrözik:

• Azok a mellékhatások, amelyeket osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél 0,01%-nál nagyobb előfordulási gyakorisággal, valamint a placebokezelésben részesülőkhöz képest nagyobb előfordulási gyakorisággal jelentettek a 12 placebo- és/vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálat során, amelyekben 12 héten át napi 100–800 mg celekoxibbal kezeltek osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeket. Nem szelektív NSAID-okkal végzett további összehasonlító vizsgálatokban megközelítőleg 7400 arthritisben szenvedő beteg részesült maximum napi 800 mg celekoxib-kezelésben, közülük körülbelül 2300 beteget egy évig vagy annál hosszabb ideig kezeltek. Az ezeknél a vizsgálatoknál megfigyelt, celekoxib-kezeléssel összefüggő mellékhatások megegyeztek az osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél észlelt, és az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokkal.

• Azok a mellékhatások, amelyeket a placebóval kezeltekkel összehasonlítva nagyobb előfordulási arányban jelentettek a 3 évig tartó, hosszú távú polyp-prevenciós vizsgálatokban a napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek között (Adenoma Prevenció Celecoxibbal [APC] és Prevenciója a Spontán Adenomatosus Polyposisnak [PreSAP] vizsgálatok, lásd 5.1 pont, Cardiovascularis biztonságosság – Sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba).

• A forgalomba hozatalt követően megfigyelt, spontán bejelentésekből származó mellékhatások egy olyan periódus alatt, amelyben becslések szerint több mint 70 millió beteget kezeltek celekoxibbal (változó dózisokkal, változó ideig és változó terápiás javallatok alapján). Bár ezeket a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásokként azonosították, a vizsgálati adatokat figyelembe vették a gyakoriság becslésekor. A gyakoriságértékek 38 102 betegnél végzett vizsgálatokon alapulnak.

1. táblázat: A celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatok során észlelt, és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások (MedDRA által preferált kifejezések)^1,2

Mellékhatások gyakorisága
Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000)	Nagyon ritka (< 1/10 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
	sinusitis, felső légúti infekciók, pharyngitis, húgyúti fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
		anaemia	leukopenia, thrombocytopenia	pancytopenia4
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	hyperszenzitivitás			anaphylaxiás sokk4, anaphylaxiás reakciók4
Pszichiátriai kórképek
	álmatlanság	szorongás, depresszió, fáradtság	zavart állapot, hallucinációk4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
		hyperkalaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	szédülés, izomtónus-fokozódás, fejfájás4	somnolentia, agyi infarctus1 paraesthesia	ataxia, az ízérzékelés megváltozása	intracranialis haemorrhagia (pl. halálos intracranialis haemorrhagia) 4, asepticus meningitis4, epilepszia (beleértve az epilepszia súlyosbodását)4, ageusia4, anosmia4,
Szembetegségek és szemészeti tünetek
		homályos látás, conjuctivitis	ocularis haemorrhagia	retinalis arteria-elzáródás vagy vénaelzáródás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
		tinnitus, hypacusis1
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	myocardialis infarctus1	szívelégtelenség, palpitatio, tachycardia	arrhythmia4
Érbetegségek és tünetek
hypertensio1 ideértve a hypertonia súlyosbodását is)			pulmonalis embolia4, kipirulás4	vasculitis4
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	rhinitis, köhögés, dyspnoe1	bronchospasmus4	pneumonitis4
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	hányinger4, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, flatulencia, hányás1, dysphagia1	székrekedés, gastritis, stomatitis, gastrointestinalis gyulladás (pl. a gastrointestinalis gyulladás súlyosbodása), böfögés	gastrointestinalis haemorrhagia4, nyombélfekély, gyomorfekély, nyelőcsőfekély, vékonybélfekély, vastagbélfekély, vékonybél perforáció, oesophagitis, melaena, pancreatitis, colitis4
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
		rendellenes májműködés, emelkedett májenzimek (pl. emelkedett GPT/ GOT)	hepatitis	májelégtelenség4(néhány esetben halálos vagy májtranszplantá-ciót igénylő) fulmináns hepatitis4 (néhány esetben halálos) májnekrózis4, hepatitis, cholestasis4, cholestaticus hepatitis4, sárgaság4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
	bőrkiütés, viszketés (az általános viszketést is ideértve)	urticaria, ecchymosis4,	angiooedema4 , alopecia, fotoszenzitivitás	exfoliatív dermatitis4, erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) 4, bullosus bőrkiütés4,
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
	arthralgia4,	izomgörcs (lábikragörcs)		myositis4
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
		emelkedett kreatininszint, emelkedett vér-ureaszint (BUN)	akut vese-elégtelenség4, hyponatraemia4	tubulointerstitia-lis nephritis4, nephrosis-szindróma4, laesiomentes glomerulo-nephrosis4
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
			menstruációs rendellenesség4		női terméketlenség (csökkent női termékenység)3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	influenzaszerű megbetegedések, perifériás oedema/folyadék-retenció	arcoedema, mellkasi fájdalom4
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
	sérülés (véletlen sérülés)
GPT – glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT] GOT – glutamát-oxálacetát-transzamináz [ASAT] 1 A 3 évig tartó napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek két, hosszú távú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában észlelt mellékhatások közül azok, amelyeket korábban a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során felismertek, vagy amelyek az arthritisben végzett vizsgálatokban észleltekhez képest gyakrabban fordultak elő. 2 Ezen felül, a következő korábban nem ismert mellékhatások fordultak elő a 3 évig tartó, napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegek két, hosszú távú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában: Gyakori: angina pectoris, irritábilis bél-szindróma, nephrolithiasis, emelkedett vér-kreatininszint, benignus prostata-hyperplasia, testtömeg-növekedés. Nem gyakori: Helicobacter-fertőzések, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonia, labyrinthitis, gingivalis fertőzések, lipoma, üvegtesti úszó részecskék vagy homályok, conjuctivalis haemorrhagia, mélyvénás thrombosis, dysphonia, haemorrhoidalis haemorrhagia, gyakori székelés, száj kifekélyesedése, allergiás dermatitis, ganglion, nycturia, vaginalis vérzés, légzési gyengeség, alsó végtagi törés, emelkedett vér-nátriumszint. 3 Azokat a nőket, akik terhességet terveztek, kizárták a vizsgálatokból, így a vizsgálati adatbáziskiértékelés ezen esemény gyakoriságának függvényében nem volt releváns. 4 A gyakoriságértékek 38 102 betegnél végzett vizsgálatokon alapulnak.

Az APC és a PreSAP vizsgálatok végső adatai szerint (összevont adatok mindkét vizsgálatból, a különálló vizsgálatok eredményeit lásd az 5.1 pontban) a 3 évig napi 400 mg celekoxibbal kezelt betegeknél a (bizottság által megítélt) a myocardialis infarctus előfordulási gyakoriságának növekedése a placebóhoz képest 7,6 esemény/1000 beteg (nem gyakori) volt, és nem volt emelkedett a (típusok szerint nem differenciált) stroke előfordulása sem a placebóval összehasonlítva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat nincs. A celekoxib egyszeri 1200 mg-os, és legfeljebb 1200 mg-os ismételt dózisait kilenc napon keresztül, egészséges önkénteseknél alkalmazva nem észleltek klinikailag szignifikáns, nemkívánatos hatásokat. Túladagolás gyanúja esetén megfelelő támogató orvosi ellátás, pl. a gyomortartalom eltávolítása, orvosi felügyelet, illetve, ha szükséges, tüneti kezelés biztosítandó. Mivel a gyógyszer nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, eltávolítására a dialízis feltehetőleg nem kellően hatékony módszer.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények, koxibok,

ATC kód: M01A H01

Hatásmechanizmus

A celekoxib a napi 200–400 mg-os terápiás dózistartományban orálisan alkalmazva szelektíven gátolja a ciklooxigenáz-2- (COX-2) enzimet. Egészséges önkénteseknél – ebben a dózistartományban – statisztikailag szignifikáns mértékű COX-1-gátlás nem jelentkezett (amint ezt a tromboxán B2 (TxB2)-képződés gátlása alapján ex vivo megállapították).

Farmakodinámiás hatások

A ciklooxigenáz a prosztaglandinok képződéséért felelős. Két izoformáját, a COX-1-et és a COX-2-t azonosították. A COX-2 izoenzimről kimutatták, hogy a gyulladásos folyamat kialakulásáért felelős stimulusok indukálják képződését, és feltételezik, hogy elsődlegesen felelős a fájdalom, a gyulladás és a láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért. A COX-2 szerepet játszik az ovulációban, a beágyazódásban, a ductus arteriosus elzáródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázindukció, fájdalomérzet és kognitív funkciók). A fekély gyógyulásának folyamatában is lehet szerepe. Embereknél a gyomorfekély körüli szövetekben kimutattak COX-2-t, de a fekély gyógyulásában játszott szerepét nem bizonyították.

A COX-1-gátló NSAID-k és a COX-2 szelektív inhibitorok thrombocytagátló aktivitásában különbség figyelhető meg, aminek klinikai jelentősége lehet a thromboemboliás reakciók kockázatának kitett betegek esetében. A COX-2 szelektív inhibitorok csökkentik a szisztémás (és ezáltal esetleg az endothelialis) prosztaciklin képződést, anélkül, hogy befolyásolnák a vérlemezkék tromboxánszintjét.

A celekoxib egy diaril-szubsztituált pirazolszármazék, kémiailag hasonló a többi nem arilamin szulfonamidhoz (pl. tiazidok, furoszemid), de különbözik az arilamin-szulfonamidoktól (pl. szulfametoxazol és más szulfonamid típusú antibiotikumok).

A celekoxib nagy dózisainak adagolását követően a TxB2-képződésben dózisfüggő hatást figyeltek meg. Mindazonáltal, egészséges egyéneknél a kis, ismételt dózist alkalmazó vizsgálatokban naponta kétszer 600 mg dózisban adott celekoxib (az ajánlott maximális dózis háromszorosa) placebóval összehasonlítva nem gyakorolt hatást a thrombocytaaggregációra és a vérzési időre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Számos klinikai vizsgálatot végeztek, amelyek megerősítették a celekoxib hatásosságát és biztonságosságát osteoarthrosisban, rheumatoid arthitisben és spondylitis ankylopoeticaban. A celekoxibot kb. 4200 beteg esetében értékelték a térd és a csípő osteoarthrosis eredetű gyulladásának és fájdalmának kezelésében 12 hétig tartó, placebo- és aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban. A celekoxibot rheumatoid arthritises eredetű gyulladás és fájdalom kezelésében is értékelték kb. 2100 beteg esetében, 24 hétig terjedő időtartamú placebo- és aktív kontrollos vizsgálatokban. A celekoxib 200–400 mg napi dózisban, az adagolást követő 24 órán belül csökkentette a fájdalmat. A celekoxibot a spondylitis ankylopoetica okozta gyulladás és fájdalom kezelésében 896 betegnél értékelték placebo- és aktív kontrollos, legfeljebb 12 hétig tartó vizsgálatokban. Ezen vizsgálatok során a celekoxib kétszer 100 mg, egyszer 200 mg, kétszer 200 mg és egyszer 400 mg dózisokban alkalmazva jelentős javulást mutatott a spondylitis ankylopoetica okozta fájdalom csillapításában, az általános betegségaktivitásban és funkcióban.

Öt randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatot végeztek, köztük tervezett időpontú gastrointestinalis endoszkópiás vizsgálatokkat is, kb. 4500, kezdetben fekélymentes betegnél (a celekoxib-dózisok napi kétszeri 50–400 mg között változtak). Tizenkét hetes endoszkópiás vizsgálatokban a celekoxib (napi 100–800 mg) a naproxénnel (napi 1000 mg) és az ibuprofénnel (napi 2400 mg) összehasonlítva szignifikánsan alacsonyabb gastroduodenalis fekély-kockázattal járt. Az adatok nem voltak konzisztensek a diklofenákkal (napi 150 mg) történt összehasonlításban. A 12 hetes vizsgálatok közül kettőben az endoszkóposan diagnosztizált gastroduodenalis fekélyes betegek százalékos aránya nem különbözött szignifikánsan a placebo és a napi kétszeri 200 mg, és a napi kétszeri 400 mg celekoxib adagolása között.

Egy prospektív, hosszú távú gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban (6–15 hónapig tartó CLASS tanulmány) 5800 osteoarthrosisban és 2200 rheumatoid arthritisben szenvedő beteg kapott naponta kétszer 400 mg celekoxibot (amely az osteoarthrosisban és a rheumatoid arthritisben ajánlott dózisok 4-szerese, ill. 2-szerese), naponta háromszor 800 mg ibuprofént, vagy naponta kétszer 75 mg diklofenákot (mindegyiket terápiás dózisokban). A beválogatott betegek huszonkét százaléka szedett egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat ( 325 mg/nap), legfőképpen CV profilaxis céljából. A szövődményes fekélyek (definíció szerint gastrointestinalis vérzés, perforáció vagy obstrukció) mint elsődleges végpont tekintetében a celekoxib nem különbözött szignifikánsan egyenként sem az ibuproféntől, sem a diklofenáktól. A kombinált NSAID-csoport esetében sem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a szövődményes fekélyek esetében (relatív kockázat: 0,77, 95%-os CI 0,41–1,46, a teljes vizsgálati időtartamra vonatkoztatva). A kombinált végpont (szövődményes és tünettel járó fekélyek) esetében a celekoxib-csoportban a gyakoriság lényegesen alacsonyabb volt, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,66, 95%-os CI 0,45–0,97), de a celekoxib és a diklofenák között nem. A celekoxibot és egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat is szedő betegek körében 4-szer nagyobb arányban észleltek szövődményes fekélyt, szemben a csak celekoxibot szedőkkel. A klinikailag jelentős mértékű hemoglobinszint-csökkenés (> 2 g/dl) gyakorisága – megismételt mérésekkel megerősítve – szignifikánsan alacsonyabb volt a celekoxibot szedő betegek körében, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,29; 95%-os CI 0,17–0,48). Ennek az eseménynek a celekoxib esetében tapasztalt szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága acetilszalicilsav-alkalmazás esetén és anélkül is fennállt.

Egy prospektív, randomizált, 24 hetes gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik 60 évesek vagy annál idősebbek voltak, vagy anamnézisükben gastroduodenalis fekély szerepelt (kizárva az acetilszalicilsavat [ASA] alkalmazókat). Azon betegek százalékos aránya, akiknél a haemoglobinérték és/vagy a haematokritérték igazoltan vagy feltételezetten gastrointestinalis eredetű csökkenését (haemoglobinérték csökkenése ≥ 2 g/dl és/vagy a haematokritérték csökkenése ≥ 10%) találták, alacsonyabb volt a napi kétszeri 200 mg celekoxibbal (n = 2238) kezelt betegeknél, összehasonlítva a napi kétszeri 75 mg nyújtott hatású (retard) diklofenákot és napi egyszeri 20 mg omeprazolt kapó betegekkel (n = 2246) (0,2% vs. 1,1% megállapított gastrointestinalis eredet esetén, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% feltételezett gastrointestinalis eredet esetén, p = 0,0001).

A klinikailag manifeszt gastrointestinalis komplikációk, úgymint perforáció, obstructio, vérzés aránya, nagyon alacsony volt, nem mutatott eltérést a kezelési csoportok között (csoportonként 4-5).

Cardiovascularis biztonságosság – sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba

Két vizsgálatot végeztek a celekoxibbal sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonásával: az APC és a PreSAP vizsgálatot. Az APC vizsgálatban 3 évnyi kezelést követően a CV halálozásból, a myocardialis infarctusból vagy stroke-ból álló, a bizottság által meghatározott összetett végpont gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg a celekoxibbal kezeltek között a placebóhoz képest. A PreSAP vizsgálat ugyanabban a végpontban nem mutatta ki a kockázat statisztikailag szignifikáns növekedését.

Az APC vizsgálatban a CV halálozásból, a myocardialis infrarctusból és a stroke-ból álló, a bizottság által meghatározott összetett végpont placebocsoportéval összehasonlított relatív kockázata 3,4 volt (95%-os CI 1,4–8,5) napi kétszeri 400 mg celekoxib-kezelésnél, és 2,8 volt (95%-os CI 1,1–7,2) napi kétszeri 200 mg celekoxib-kezelés esetén. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 3,0% (20/671 beteg), illetve 2,5% (17/685 beteg) volt összehasonlítva a placebocsoport 0,9% (6/679 beteg) értékével. Mindkét dózisú celekoxib-csoportnál – a placebocsoporttal összevetve – az emelkedést főleg a myocardialis infarctus gyakoriságának növekedése eredményezte.

A PreSAP vizsgálatban ugyanannak a (bizottság által meghatározott) összetett végpontnak a relatív kockázata 1,2 volt (95%-os CI 0,6–2,4) a napi egyszeri 400 mg celekoxib-kezelést a placebocsoporttal összehasonlítva. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 2,3% (21/933 beteg), illetve 1,9% (12/628 beteg) volt. A (bizottság által meghatározott) myocardialis infarctus gyakorisága 1,0% (9/933 beteg) volt a napi egyszeri 400 mg celekoxibbal kezelt betegeknél, és 0,6% (4/628 beteg) volt a placebóval kezelteknél.

A harmadik hosszú távú vizsgálat, az ADAPT (Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial, az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentőkkel történő prevenciójának vizsgálata) adatai nem mutattak szignifikáns emelkedést a CV kockázatban napi kétszeri 200 mg celekoxib alkalmazása esetén a placebocsoporthoz képest. A fentiekhez hasonló összetett végpont (CV halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata 1,14% volt (95%-os CI 0,61–2,15) a napi kétszeri 200 mg celekoxib-kezelést a placebocsoporttal összehasonlítva. A myocardialis infarctus gyakorisága 1,1% (8/717 beteg) volt a napi kétszeri 200 mg celekoxibbal kezelt betegeknél, és 1,2% (13/1070 beteg) volt a placebóval kezelteknél.

A celekoxib integrált biztonságosságának, prospektív, randomizált értékelése ibuprofénnel vagy naproxénnel szemben (PRECISION)

A kettős vak PRECISION vizsgálatban olyan osteoarthritisben (OA) és rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegeknél tanulmányozták a cardiovascularis biztonságosságot, akiknél cardiovascularis betegség állt fenn vagy magas volt annak kockázata; ehhez a celekoxibot (napi 200–400 mg) naproxénnel (napi 750–1000 mg) és ibuprofénnel (napi 1800–2400 mg) hasonlították össze. Az elsődleges végpont a vérlemezkegátlók vizsgálói együttműködése (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC), amely a cardiovascularis halálozás (beleértve a vérzés miatti halált), a nem végzetes kimenetelű myocardialis infarctus és a nem végzetes kimenetelű stroke alkotta, független értékelésű összetett végpont. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy 80%-os erővel értékelje a non-inferioritást. Az összes betegnek nyílt elrendezésben, 20–40 mg ezomeprazolt írtak fel a gyomor védelmére. Az alacsony dózisú acetliszalicilsavat szedő betegek folytathatták a kezelést; a kiinduláskor az alanyok csaknem fele acetliszalicilsavat szedett. A másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak A celekoxib átlagos kimért dózisa 209 ± 37 mg/nap, az ibuprofén esetében ez az érték 2045 ± 246, a naproxén esetében pedig 852 ± 103 volt.

Az elsődleges végpont tekintetében a celekoxib akár a naproxénnel, akár az ibuprofénnel összehasonlítva teljesítette mind a négy előzetesen meghatározott non-inferioritási követelményt, lásd 2. táblázat.

A további, független értékelésű másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak. Ezen túl elvégeztek egy 4 hónapos alvizsgálatot, amelyben ambuláns vérnyomás-monitorozás (ABPM) segítségével tanulmányozták a három gyógyszer vérnyomásra kifejtett hatását.

2. táblázat Az értékelt APTC összetett végpont elsődleges elemzése

Kezelési szándék szerinti elemzés (ITT, a 30. hónapig)
	Celekoxib 100–200 mg naponta 2×	Ibuprofén 600–800 mg naponta 3×	Naproxén 375–500 mg naponta 2×
n	8072	8040	7969
Eseményekkel érintett résztvevők	188 (2,3%)	218 (2,7%)	201 (2,5%)
Páronkénti összehasonlítás	Celekoxib naproxénnel szemben	Celekoxib ibuprofénnel szemben	Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)	0,93 (0,76; 1,13)	0,86 (0,70; 1,04)	1,08 (0,89; 1,31)
Módosított kezelési szándék szerinti elemzés (mITT, a kezelés során a 43. hónapig)
	Celekoxib 100–200 mg naponta 2×	Ibuprofén 600–800 mg naponta 3×	Naproxén 375–500 mg naponta 2×
n	8030	7990	7933
Eseményekkel érintett résztvevők	134 (1,7%)	155 (1,9%)	144 (1,8%)
Páronkénti összehasonlítás	Celekoxib naproxénnel szemben	Celekoxib ibuprofénnel szemben	Ibuprofén naproxénnel szemben
HR (95%-os CI)	0,90 (0,72; 1,14)	0,81 (0,64; 1,02)	1,12 (0,889; 1,40)

HR – kockázatarány

Az eredmények számértékben összességében hasonlóak voltak a celekoxib és a komparátor csoportokban a másodlagos és harmadlagos végpontok tekintetében, és összességében nem volt váratlan biztonságossági eredmény.

Összességében a PRECISION vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a celekoxib az engedélyezett legalacsonyabb, napi kétszeri 100 mg-os dózis alkalmazásakor non-inferior a napi háromszor 600‑800 mg adagolásban alkalmazott ibuprofénhez, vagy a napi kétszer 375–500 mg adagolásban alkalmazott naproxénhez képest a cardiovascularis mellékhatások tekintetében. Az NSAID-osztály, beleértve a koxibokat is, cardiovascularis kockázatai dózisfüggőek, ezért a napi 200 mg celekoxib összetett cardiovascularis végpontra vonatkozó eredményei nem extrapolálhatók a celekoxib nagyobb dózisait alkalmazó adagolási rendekre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A celekoxib jól felszívódik, és plazmakoncentrációjának csúcsértékét mintegy 2–3 óra múlva éri el. A táplálékkal (magas zsírtartalmú ételek) történő bevétel körülbelül 1 órával késlelteti a celekoxib felszívódását, aminek eredménye a kb. 4 órás T_max és a 20%-kal megnövekedett biohasznosulás.

Egészséges felnőtt önkénteseknél a celekoxib teljes szisztémás expozíciója (AUC) ugyanakkora volt, amikor a celekoxibet egész kapszulában vették be, vagy amikor a kapszula tartalmát almaszószra szórták. Nem volt szignifikáns eltérés a C_max-, a T_max- és a T_1/2-értékekben, miután a kapszula tartalmát almaszószra szórva adták be.

Eloszlás

Terápiás plazmakoncentráció mellett a plazmaproteinekhez való kötődés körülbelül 97%-os, és a gyógyszer nem kötődik preferenciálisan az erythrocytákhoz.

Biotranszformáció

A celekoxib elsődlegesen a citokróm P450 2C9 enzim által metabolizálódik. Három metabolitot azonosítottak a humán plazmában, melyek inaktívak, mint COX-1 vagy COX-2-gátlók: egy elsődleges alkoholt, az ennek megfelelő karboxilsavat és annak glükuronid-konjugátumát.

A citokróm P450 2C9 enzim aktivitása csökken a csökkent enzimaktivitással járó genetikai polimorfizmusú egyéneknél, mint például a CYP2C9*3 polimorfizmusra nézve homozigótáknál.

Egy farmakokinetikai tanulmányban, ahol naponta egyszer 200 mg celekoxibot alkalmaztak olyan egészséges önkénteseknél, akiknek a genotípusa CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 vagy CYP2C9*3/*3 volt, a kezelés hetedik napján a celekoxib átlagos C_max-értéke a négyszerese, az AUC_0–24-értéke pedig a hétszerese volt a másik két genotípushoz képest a CYP2C9*3/*3 genotípusú egyéneknél. Öt CYP2C9*3/*3 genotípusú egyénnél három különböző, egyszeri dózisú vizsgálatban az egyszeri dózis AUC_0–24 értéke megközelítőleg a háromszorosára emelkedett a normális metabolizálókkal összehasonlítva. Úgy becsülték, hogy a *3/*3-as genotípusú homozigóták gyakorisága a különböző etnikai csoportok között 0,3–1,0%.

Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálók, vagy felmerül ennek a gyanúja a CYP2C9-szubsztrátokkal való korábbi anamnézis vagy tapasztalatok alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható.

A celekoxib farmakokinetikai paramétereiben nem találtak klinikailag jelentős eltérést az idős fekete- és fehérbőrű populációban.

A celekoxib plazmakoncentrációja idős (> 65 év) nők esetében megközelítőleg 100%-kal emelkedik.

Az egészséges májműködésű személyekhez képest az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében a celekoxib C_max-értéke átlagosan 53%-os, az AUC-érték pedig átlagosan 26%-os emelkedést mutatott. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ezek az értékek 41% és 146% voltak. Enyhe és a közepesen súlyos májkárosodás esetén a metabolikus kapacitás leginkább az albuminszintekkel korrelált. Közepesen súlyos májkárosodás (szérum albuminszint 25–35 g/l) esetén a kezelést az ajánlott dózis felével kell kezdeni. Súlyos májkárosodás (szérum albuminszint < 25 g/l) esetén nem végeztek vizsgálatokat, és a celekoxib alkalmazása ebben a betegcsoportban ellenjavallt.

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre celekoxibbal vesekárosodás esetén. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a celekoxib farmakokinetikáját, de nem valószínű, hogy az jelentősen eltérő lenne ezen betegek esetében. A vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése során óvatosság ajánlott. Súlyos vesekárosodásban a celekoxib-kezelés ellenjavallt.

Elimináció

A celekoxib eliminációjában a metabolizáció játszik döntő szerepet. A dózis 1%-nál kisebb hányada választódik ki változatlan formában a vizelettel. A celekoxib-expozíció egyének közötti eltérései mintegy 10-szeres értéket érhetnek el. A celekoxib terápiás dózistartományban dózistól és időtől független farmakokinetikát mutat. Az eliminációs felezési idő 8–12 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 napos kezelés alatt kialakul.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, mutagenitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, azokon túl, amelyek az alkalmazási előírás más fejezeteiben szerepelnek.

Az orálisan adott celekoxib  150 mg/ttkg/nap dózisa (kb. 2-szeres humán expozíciónak felel meg: naponta kétszer adott 200 mg-os dózis az AUC_0–24 mérések alapján), növelte (a ritkán előforduló) kamrai sövényhiány, és olyan magzati elváltozások, mint a borda- és szegycsontösszenövések, vagy szegycsonttorzulások előfordulási gyakoriságát, amikor a nyulakat a magzati organogenezis idején kezelték. Dózisfüggő növekedést tapasztaltak a rekeszizomsérv előfordulásiban, ha patkányoknak celekoxibot adtak orálisan,  30 mg/ttkg/nap dózisban (kb. 6-szoros humán expozíció: naponta kétszer adott 200 mg dózis az AUC_0–24 mérések alapján) a teljes organogenezis alatt. Ezek a hatások a prosztaglandinszintézis gátlásának várható következményei.

Patkányoknál a celekoxib-expozíció a korai embrionális fejlődés időszakában pre-implantációs és poszt-implantációs veszteségeket eredményezett, és csökkentette az embrionális/magzati túlélést.

Patkányoknál a celekoxib kiválasztódott az anyatejbe. Egy patkányokkal végzett peri-posztnatális vizsgálatban az utódokra gyakorolt toxicitást figyeltek meg.

Egy 2 éves toxicitási vizsgálatban, nagy dózisok esetén, hím patkányoknál a non-adrenalis trombózis gyakoriságának emelkedését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Celekoxib Pharmaclan 100 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon (B típus)

nátrium-lauril-szulfát

povidon K 30

nátrium-sztearil-fumarát

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték:

sellak (E904)

indigókármin (E132)

Celekoxib Pharmaclan 200 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon (B típus)

nátrium-lauril-szulfát

povidon K 30

nátrium-sztearil-fumarát

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték:

sellak (E904)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db kemény kapszula átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban;

vagy

60 db, 100 db, 250 db vagy 500 db kemény kapszula indukciós zárófóliával és fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal lezárt, fehér, átlátszatlan HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Kiadhatóság: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Celekoxib Pharmaclan 100 mg kemény kapszula

OGYI-T-24396/01 10× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/02 20× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/03 30× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/04 50× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/05 60× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/06 60× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/07 90× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/08 100× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/09 100× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/10 250× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/11 500× átlátszatlan HDPE tartályban

Celekoxib Pharmaclan 200 mg kemény kapszula

OGYI-T-24396/12 10× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/13 20× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/14 30× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/15 50× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/16 60× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/17 60× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/18 90× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/19 100× átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24396/20 100× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/21 250× átlátszatlan HDPE tartályban

OGYI-T-24396/22 500× átlátszatlan HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 22.