CERTICAN 1,0 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Certican 0,25 mg tabletta

Certican 0,5 mg tabletta

Certican 0,75 mg tabletta

Certican 1,0 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,25 mg everolimusz tablettánként.

0,5 mg everolimusz tablettánként.

0,75 mg everolimusz tablettánként.

1,0 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

2 mg vagy 4 mg vagy 7 mg vagy 9 mg laktóz-monohidrát és 51 mg vagy 74 mg vagy 112 mg vagy 149 mg vízmentes laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Certican 0,25 mg tabletta

Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású„NVR” jelöléssel ellátva.

Certican 0,5 mg tabletta

Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „CH” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „NVR” jelöléssel ellátva.

Certican 0,75 mg tabletta

Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 8,5 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „CL” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású„NVR” jelöléssel ellátva.

Certican 1,0 mg tabletta

Fehér vagy sárgás, márványozott, kerek, lapos felületű, metszett élű, 9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „CU” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „NVR” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Vese‑ és szívtranszplantáció

A Certican indikációja alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt, allogén vese- vagy szívtranszplantált betegek szervkilökődésének (rejekciójának) megelőzése. Vese‑ és szívtranszplantációban a Certican‑t mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal együtt kell alkalmazni.

• Májtranszplantáció

A Certican a májtranszplantált felnőtt betegeknél a szerv kilökődésének megelőzésére javallott. Májtranszplantációban a Certican‑t takrolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinációban kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Certican‑kezelést kizárólag olyan, a szervtranszplantációt követő immunszuppresszív kezelésben jártas orvosnak szabad elkezdeni, ill. folytatni, akinek lehetősége van a teljes vér everolimusz koncentrációjának ellenőrzésére.

Adagolás

Felnőttek

Vese- és szívtranszplantáltaknak általában, a javasolt kezdő dózis 0,75 mg naponta kétszer, ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazva, melyet a szervátültetést követően minél hamarabb el kell kezdeni.

Májtranszplantáltaknak a naponta kétszer 1,0 mg‑os dózis javasolt, takrolimusszal egyidejűleg alkalmazva, és a kezdő dózist megközelítőleg 4 héttel a transzplantáció után kell adni.

A Certican‑t szedő betegek esetében a vérben elért koncentrációk, a tolerálhatóság, az egyéni válasz, valamint az együtt adott gyógyszerekben és a klinikai állapotban bekövetkező változások alapján dózismódosításokra lehet szükség. A dózismódosítások 4‑5 napos intervallumokban történhetnek (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás).

Különleges betegcsoportok

Fekete bőrű betegek

A biopsziával bizonyított akut rejekciós események szignifikánsan gyakrabban következtek be fekete bőrű vesetranszplantált betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegek esetében. Korlátozott adatok vannak arra vonatkozóan, hogy a fekete bőrű betegek nagyobb Certican dózist igényelhetnek az azonos hatás eléréséhez, mint a nem feketék (lásd 5.2 pont). Jelenleg a hatásossági és biztonságossági adatok túlságosan korlátozottak, ezért nem lehet specifikus ajánlásokat adni az everolimusz adására vonatkozóan a fekete bőrű betegeknek.

Gyermekek és serdülők

Vese- és májtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegeknél a Certican nem alkalmazható. A Certican biztonságosságát és hatásosságát szívtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegeknél nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Idős betegek ( 65 év)

Kevés a klinikai tapasztalat a 65 év feletti betegek esetében. Bár a tapasztalat kevés, a  65‑70 éves betegekben az everolimusz farmakokinetikája nem különbözik észrevehetően (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegekben a teljes vér everolimusz völgykoncentrációja gondosan ellenőrizendő. A dózist megközelítőleg a normál adag kétharmadára kell csökkenteni enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh A stádium), megközelítőleg a normál adag felére kell csökkenteni közepes fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B stádium), és megközelítőleg a normál adag egyharmadára kell csökkenteni súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. A további dózismódosítást a terápiás gyógyszerszint‑monitorozás (lásd 5.2 pont) alapján kell végezni. A legközelebbi tabletta-hatáserősségre kerekített csökkentett dózist az alábbi táblázat mutatja:

1. táblázat A Certican dóziscsökkentése májkárosodásban szenvedő betegeknél

	Normális májműködés	Enyhe fokú májkárosodás (Child‑Pugh A stádium)	Közepes fokú májkárosodás (Child‑Pugh B stádium)	Súlyos májkárosodás (Child‑Pugh C stádium)
Vese‑ és szívtranszplantáció	naponta kétszer 0,75 mg	naponta kétszer 0,5 mg	naponta kétszer 0,5 mg	naponta kétszer 0,25 mg
Májtranszplantáció	naponta kétszer 1 mg	naponta kétszer 0,75 mg	naponta kétszer 0,5 mg	naponta kétszer 0,5 mg

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás

Amennyiben a ciklosporin vagy takrolimusz célkoncentráció alacsony, megfelelő teljesítmény jellemzőkkel bíró gyógyszerszintmérés alkalmazása javasolt.

A Certican szűk terápiás indexe miatt a terápiás válasz fenntartásához szükség lehet az adagolás beállítására. Az everolimusz teljes vér terápiás gyógyszer‑koncentrációjának rutinszerű ellenőrzése ajánlott. Az expozíció-hatásosság és expozíció-biztonságosság analízise alapján azoknak a vese-, szív- és májtranszplantált betegeknek, akiknél az everolimusz völgykoncentrációja a teljes vérben  3,0 ng/ml volt, kevesebbszer lett biopsziával igazolt akut rejekciós eseménye, mint azoknak, akiknek a völgykoncentrációja 3,0 ng/ml alatt volt. A terápiás tartomány ajánlott felső határa 8 ng/ml. A 12 ng/ml feletti expozíciót nem vizsgálták. Ezek az ajánlott everolimusz tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak.

Különösen fontos a vér everolimusz koncentrációjának ellenőrzése májkárosodott betegekben, erőteljes CYP3A4 indukáló vagy gátló gyógyszerek együttes adásakor, vagy ha a gyógyszerformát megváltozatják, és/vagy ha a ciklosporin dózisát jelentősen csökkentik (lásd 4.5 pont).

A diszpergálódó tabletta alkalmazása esetén az everolimusz‑koncentráció kissé alacsonyabb lehet.

Ideálisan a Certican dózis módosítása az előző adag megváltozatása után > 4‑5 nappal végezhető, a völgykoncentráció alapján. A ciklosporin és az everolimusz között interakció van, ezért ha a ciklosporin‑expozíció jelentősen csökkent (< 50 ng/ml völgykoncentráció), az everolimusz koncentrációk is csökkenhetnek.

A májkárosodásban szenvedő betegeknél a völgykoncentrációnak lehetőség szerint a 3‑8 ng/ml‑es expozíciós tartomány felső részében kell lennie.

A kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása után a monitorozást 4‑5 naponként mindaddig el kell végezni, amíg két egymást követő völgykoncentráció stabil everolimusz‑koncentrációkat mutat, mert a májkárosodásban szenvedő betegeknél, a megnyúlt felezési idő miatt, a dinamikus egyensúlyi állapot elérése később következik be (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózismódosításnak a stabil everolimusz‑völgykoncentrációkon kell alapulnia.

Javasolt ciklosporin dózis vesetranszplantációban

A Certican hosszabb távon nem adható teljes dózisú ciklosporinnal együtt. Certican‑nal kezelt vesetranszplantált betegekben a csökkentett ciklosporin‑expozíció a vesefunkciók javulását eredményezi. Az A2309 számú vizsgálatból nyert tapasztalat alapján a transzplantáció után azonnal el kell kezdeni a ciklosporin‑expozíció alábbi, javasolt teljes vér völgykoncentráció‑tartományba történő csökkentését:

2. táblázat Vesetranszplantáció: javasolt elérendő ciklosporin‑völgykoncentráció‑tartomány

Elérendő ciklosporin C0 (ng/ml)	1. hónap	2.-3. hónap	4.-5. hónap	6.-12. hónap
Certican‑csoportok	100-200	75-150	50-100	25-50

(A mért C₀- és C₂-koncentrációk az 5.1 pontban találhatók).

A ciklosporin dózis csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz steady-state völgykoncentrációja a teljes vérben eléri a 3 ng/ml-t, illetve a felett van.

Kevés adat van az 50 ng/ml alatti ciklosporin‑völgykoncentráció, ill. 350 ng/ml alatti C₂ koncentráció melletti Certican adagolásra vonatkozóan a fenntartó kezelés során. Ha a beteg nem tolerálja a ciklosporin csökkentését, akkor újra át kell gondolni a Certican alkalmazásának a folytatását.

Javasolt ciklosporin dózis szívtranszplantációban

A fenntartó kezelés során szívtranszplantáltakban, amennyire csak lehet, csökkenteni kell a ciklosporin dózisát, hogy a vesefunkciók javuljanak. Ha a vesefunkciók romlása progresszív, vagy a számított kreatinin-clearance < 60 ml/perc, a dózis módosítandó. Szívtranszplantált betegekben a ciklosporin dózisát a vér ciklosporin‑völgykoncentrációja alapján lehet meghatározni. A csökkentett ciklosporin vérkoncentrációra vonatkozó tapasztalokat lásd az 5.1 pontban.

Szívtranszplantációban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az 50‑100 ng/ml ciklosporin‑völgykoncentráció melletti Certican adagolásra vonatkozóan, 12 hónap után.

A ciklosporin dózis csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz steady-state völgykoncentrációja a teljes vérben eléri a 3 ng/ml‑t, illetve a felett van.

Javasolt takrolimusz dózis májtranszplantációban

Májtranszplantált betegeknél a kalcineurinnal összefüggő vesetoxicitás minimalizálása érdekében csökkenteni kell a takrolimusz‑expozíciót. A takrolimusz dózisát, a Certican‑nal kombinációban történő adagolás elkezdése után megközelítőleg 3 héttel, a takrolimusz vérben mért völgykoncentrációja alapján (C₀) el kell kezdeni a 3‑5 ng/ml‑es célértékre csökkenteni. Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a takrolimusz teljes elhagyása az akut kilökődés fokozott kockázatával járt.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a Certican‑t nem vizsgálták teljes dózisban adott takrolimusz mellett.

Az alkalmazás módja

A Certican kizárólag szájon át történő alkalmazásra szolgál.

A Certican napi dózisát mindig per os, két részre elosztva kell adni, következetesen étkezéskor vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont), a ciklosporin mikroemulzió vagy takrolimusz bevételével egyidőben (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás).

A Certican tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel; bevétel előtt nem szabad őket összetörni. Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettákat egészben lenyelni, a Certican diszpergálódó tabletta áll rendelkezésre (lásd Certican diszpergálódó tabletta Alkalmazási előírás).

4.3 Ellenjavallatok

A Certican ellenjavallt az everolimusszal, szirolimusszal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben fennálló ismert túlérzékenység esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az immunszuppresszióval kapcsolatos tudnivalók

A klinikai vizsgálatokban a Certican‑t együtt adták mikroemulziós ciklosporinnal, baziliximabbal vagy takrolimusszal és kortikoszteroidokkal. Egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt adva a Certican‑t kellően nem vizsgálták.

A Certican‑t kellően nem vizsgálták magas immunológiai kockázatú betegekben.

Kombinálása thymoglobulin indukcióval

Kifejezett elővigyázatosság javasolt a thymoglobulin (nyúl thymocyta-ellenes globulin) indukció és a Certican/ciklosporin/szteroid kezelési séma egyidejű alkalmazása esetén. Egy szívtranszplantált recipiensekkel végzett klinikai vizsgálatban (A2310 vizsgálat, lásd 5.1 pont) a súlyos, köztük a végzetes kimenetelű fertőzések előfordulási gyakoriságának emelkedését észlelték a transzplantációt követő első 3 hónapban az olyan betegek alcsoportjában, akik nyúl thymocyta-ellenes globulin indukcióban részesültek.

Súlyos és opportunista fertőzések

Immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve a Certican‑t is) kezelt betegeknél megnő az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon) kialakulásának kockázata. Ezen állapotok közé tartozik a BK‑vírussal összefüggő nephropathia, valamint a JC‑vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy végzetes kimenetelű állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell ezekre. A Certican‑nal kezelt betegek esetében leírtak halálos kimenetelű fertőzéseket és szepszist is (lásd 4.8 pont).

A Certican‑nal végzett klinikai vizsgálatokban a transzplantáció után antimikrobás profilaxis volt javasolt a Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia és a Cytomegalovirus (CMV) ellen, főként az olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata.

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeknél az everolimusz teljes vér völgykoncentráció (C₀) szoros monitorozása és az everolimusz dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

A májkárosodásban szenvedő betegeknél, az everolimusz hosszabb felezési ideje miatt (lásd 5.2 pont), a kezelés elkezdése után vagy a dózis módosítása után, a stabil koncentrációk eléréséig az everolimusz‑szint terápiás monitorozását kell végezni.

Kölcsönhatás az orális CYP3A4‑szubsztrátokkal

A gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a Certican‑t per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4‑szubsztrátokkal szedik kombinációban. Ha a Certican‑t per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4‑szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenidin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot‑alkaloid származékok) együtt szedik, akkor a betegeknél ellenőrizni kell a per os alkalmazott CYP3A4‑szubsztrátok kísérőiratában leírt nemkívánatos hatásokat (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy -induktorokkal

Erős CYP3A4‑gátló (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir), ill. ‑indukáló (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) gyógyszerekkel történő együttadás nem javasolt, kivéve, ha a várható haszon felülmúlja a kockázatot. CYP3A4‑induktorok vagy ‑inhibitorok együttadásakor vagy adásuk elhagyásakor az everolimusz teljes vér völgykoncentrációjának monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

Lymphomák és egyéb malignitások

Immunszuppresszív gyógyszereket (beleértve a Certican‑t is) szedő betegekben a lymphomák, ill. az egyéb rosszindulatú, elsősorban a bőrdaganatok kialakulásának kockázata megnő (lásd 4.8 pont). Az abszolút kockázatot az immunszuppresszív kezelés intenzitása és tartama, nem pedig az adott gyógyszer szabja meg. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a bőrdaganatok kialakulása szempontjából, és javasolni kell nekik, hogy kerüljék az ultraibolya sugárzást és napozást, és használjanak megfelelő fényvédő krémet.

Hyperlipidaemia

A Certican mikroemulziós ciklosporinnal vagy takrolimusszal történő együttes alkalmazása a transzplantáción átesett betegekben koleszterin és triglicerid szérumszint emelkedést okoz, ami kezelést igényelhet. A Certican‑t szedő betegeket ellenőrizni kell a hyperlipidaemia kialakulása szempontjából, és szükség szerint lipidcsökkentő gyógyszerekkel, ill. megfelelő diétás megszorításokkal kell kezelni (lásd 4.5 pont). Igazoltan hyperlipidaemiás betegek esetén mérlegelni kell a várható kockázat‑haszon arányt a Certican‑t tartalmazó immunszuppresszív kezelés elkezdése előtt. Hasonlóképpen mérlegelni kell a haszon‑kockázat arányt a Certican adásának folytatása esetén súlyos refrakter hyperlipidaemiában.

HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók és/vagy fibrátok adása esetén az érintett gyógyszerkészítmény(ek) alkalmazási előírásában található rhabdomyolysist és az egyéb, lehetséges mellékhatásokat gondosan figyelni kell (lásd 4.5 pont).

Angiooedema

A Certican angiooedema kialakulásával járt. A jelentett esetek többségében a betegek egyidejűleg ACE‑gátló‑kezelésben is részesültek.

Az everolimusz és a kalcineurin‑inhibitor‑indukálta veseműködési zavar

Vese‑ és szívtranszplantációban a Certican a teljes ciklosporin dózis mellett növeli a veseműködési zavar kockázatát. A veseműködési zavar elkerülése érdekében a Certican‑nal történő együttes alkalmazásakor csökkentett ciklosporin adagokra van szükség. Emelkedett szérum kreatininszint esetén mérlegelni kell az immunszuppresszív szerek adagjának a módosítását, elsősorban a ciklosporin dózisának a csökkentését.

Egy májtranszplantációs vizsgálatban a csökkentett takrolimusz‑expozíció mellett alkalmazott Certican a standard, Certican nélküli takrolimusz‑expozícióhoz képest nem rontotta a vesefunkciót.

Valamennyi beteg esetében a vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt. A vesefunkcióra ismerten negatív hatással bíró egyéb gyógyszerek együttadásakor óvatosságra van szükség.

Proteinuria

Transzplantált recipienseknél a Certican kalcineurin‑inhibitorokkal történő együttes alkalmazása fokozott proteinuriával járt. A kockázat a magasabb everolimusz vérkoncentrációkkal párhuzamosan növekszik.

Enyhén proteinuriás vesetranszplantált betegeknél a fenntartó immunszuppresszív kezelés [köztük egy kalcineurin‑inhibitorral (CNI)] alatt beszámoltak a proteinuria romlásáról, ha a CNI‑t Certican‑nal helyettesítették. A Certican‑kezelés megszakításakor és a CNI adásának ismételt elkezdésekor reverzibilitást észleltek. A CNI‑ról Certican‑ra történő átállás biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegek esetében nem igazolták.

A Certican‑t kapó betegeknél ellenőrizni kell a proteinuriát.

Vesegraft thrombosis

A vese artériás és vénás thrombosisának legtöbbször a transzplantációt követő első 30 napon belüli, a graft elvesztését eredményező, fokozott kockázatáról számoltak be.

Sebgyógyulási szövődmények

A Certican, egyéb mTOR‑inhibitorokhoz hasonlóan, károsíthatja a sebgyógyulás folyamatát, növelve a poszttranszplantációs szövődmények, mint például a sebszétválás, a folyadékgyülem és a sebfertőzés előfordulását, amelyek további sebészeti kezelést igényelhetnek. A vesetranszplantált recipienseknél a leggyakrabban jelentett ilyen esemény a lymphokele, és gyakoribb tendencia mutatkozik erre a magasabb testtömeg-indexű betegeknél. A szívtranszplantált recipienseknél magasabb a pericardiális és pleurális folyadékgyülem gyakorisága, és a májtranszplantált recipienseknél emelkedett a posztoperatív sérvek gyakorisága.

Thromboticus microangiopathia/thromboticus thrombocytopeniás purpura/haemolyticus uraemiás szindróma

A Certican és egy kalcineurin‑inhibitor (CNI) egyidejű alkalmazása növelheti a CNI‑indukálta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia kockázatát.

Védőoltások

Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a vakcinákra adott választ. Az immunszuppresszív szerekkel (beleértve az everolimuszt) történő kezelés alatt alkalmazott vakcinálás kevésbé eredményes lehet. Élő vakcinák alkalmazása kerülendő.

Interstitialis tüdőbetegség/nem‑fertőzéses eredetű pneumonitis

Az interstitialis tüdőbetegség (ILD) fennállásának lehetőségére gondolni kell olyan betegek esetében, akiknek fertőzéses eredetű tüdőgyulladásra jellemző tüneteik vannak, de nem reagálnak az antibiotikum‑kezelésre, és akiknél a fertőzéses, a daganatos és az egyéb, nem gyógyszer okozta kóreredeteket megfelelő kivizsgálással kizárták. Certican‑kezelés során beszámoltak ILD előfordulásáról, melyek a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztésére, glükokortikoid‑kezelés mellett vagy anélkül, általában rendeződnek. Ugyanakkor fatális esetek is előfordultak (lásd 4.8 pont).

Újonnan kialakuló diabetes mellitus

Kimutatták, hogy transzplantáció után a Certican növeli az újonnan kialakuló diabetes mellitus kockázatát. A Certican‑nal kezelt betegeknél a vércukorszintet szorosan monitorozni kell.

Férfi infertilitás

Irodalmi beszámolók szólnak az mTOR‑inhibitorokkal kezelt betegeknél kialakuló reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról. Preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenezist, és tartós Certican‑kezelés esetén a férfi infertilitás potenciális kockázatát mérlegelni kell.

A segédanyagokkal szembeni intolerancia kockázata

A Certican tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az everolimusz a CYP3A4 által metabolizálódik, elsősorban a májban, kisebb mértékben a bélfalban és a multidrug kiáramlási pumpa, a P‑glikoproteinnek (PgP) a szubsztrátja. Ezért a felszívódását és a szisztémásan felszívódott everolimusz ezt követő eliminációját mindazok a gyógyszerek befolyásolják, melyek hatnak a CYP3A4‑re, ill. a P‑glikoproteinre. Erős CYP3A4‑gátlók vagy ‑indukálók egyidejű adása nem ajánlott. A P‑glikoprotein‑gátlók csökkenthetik az everolimusz kiáramlását a bélsejtekből és növelhetik az everolimusz vérszintjét. Az everolimusz in vitro a CYP3A4 és a CYP2D6 kevert kompetitív inhibitoraként viselkedett. Valamennyi in vivo interakciós vizsgálat a ciklosporin együttadása nélkül történt.

3. táblázat Egyéb hatóanyagok everolimuszra gyakorolt hatásai

Hatóanyag interakció szerint	Kölcsönhatás – Az everolimusz AUC/Cmax‑ban bekövetkezett változása Geometriai átlag arány (megfigyelt tartomány)	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok
Erős CYP3A4-/PgP‑inhibitorok
Ketokonazol	AUC 15,3‑szeres ↑ (tartomány 11,2‑22,5) Cmax 4,1‑szeres ↑ (tartomány 2,6‑7,0)	Erős CYP3A4‑/PgP‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot.
Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol	Nem vizsgálták. Az everolimusz‑koncentráció nagyfokú emelkedése várható.
Telitromicin, klaritromicin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Közepesen erős CYP3A4‑/PgP‑inhibitorok
Eritromicin	AUC 4,4‑szeres ↑ (tartomány 2,0‑12,6) Cmax 2,0‑szeres ↑ (tartomány 0,9‑3,5)	Az everolimusz teljes vér völgykoncentrációját monitorozni kell, valahányszor CYP3A4‑/PgP‑inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák, valamint azok abbahagyása után. Elővigyázatosság szükséges, amikor a közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok vagy PgP‑inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el.
Imatinib	AUC 3,7‑szeres ↑ Cmax 2,2‑szeres ↑
Verapamil	AUC 3,5‑szeres ↑ (tartomány 2,2‑6,3) Cmax 2,3‑szeres ↑ (tartomány 1,3‑3,8)
Ciklosporin, per os	AUC 2,7‑szeres ↑ (tartomány 1,5‑4,7) Cmax 1,8‑szeres ↑ (tartomány 1,3‑2,6)
Flukonazol	Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható.
Diltiazem nikardipin
Dronedaron	Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható.
Amprenavir, fozamprenavir	Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható.
Grépfrútlé vagy a CYP3A4‑t/PgP‑t befolyásoló egyéb ételek	Nem vizsgálták. Fokozott expozíció várható (a hatás nagymértékben változó).	A kombinációt kerülni kell.
Erős és közepesen erős CYP3A4‑induktorok
Rifampicin	AUC 63%‑os ↓ (tartomány 0‑80%) Cmax 58%‑os ↓ (tartomány 10‑70%)	Erős CYP3A4‑induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot.
Rifabutin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható.
Karbamazepin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható.
Fenitoin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható.
Fenobarbitál	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható.	Az everolimusz teljes vér völgykoncentrációját monitorozni kell, valahányszor CYP3A4‑induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák, valamint azok abbahagyása után.
Efavirenz, nevirapin	Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható.
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)	Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható.	A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményeket az everolimusz‑kezelés alatt nem szabad alkalmazni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az everolimusz:

Oktreotid

Az everolimusz (napi 10 mg) depó oktreotiddal történő egyidejű alkalmazása az oktreotid C_min-át 1,47‑szorosára emelte (geometriai átlag arány, everolimusz/placebo).

Ciklosporin

A Certican klinikailag csak kevéssé hatott a ciklosporin farmakokinetikájára a mikroemulziós ciklosporint szedő vese- és szívtranszplantált betegekben.

Atorvasztatin (CYP3A4‑szubsztrát) és pravasztatin (PgP‑szubsztrát)

Egészségeseknek egy dózisban adott Certican atorvasztatinnal vagy pravasztatinnal együtt adva nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben az atorvasztatin, a pravasztatin vagy everolimusz farmakokinetikáját, ill. a plazma teljes HMG‑CoA‑reduktáz bioreaktivitását. Mindazonáltal ezek az eredmények nem extrapolálhatóak a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóra. A betegeket figyelni kell a rhabdomyolysis és az egyéb mellékhatások kialakulása szempontjából, amint az a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók alkalmazási előírásaiban található.

Per os adott CYP3A4‑szubsztrátok

In vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a napi 10 mg‑os per os dózisok után elért szisztémás koncentrációk gátolják a PgP‑t, CYP3A4‑et és a CYP2D6‑ot. Ugyanakkor a CYP3A4 és a PgP gátlása a bélben nem zárható ki. Egy egészséges alanyokkal végzett interakciós vizsgálat azt igazolta, hogy a midazolam, egy szenzitív CYP3A4 mintaszubsztrát egyetlen adagjának everolimusszal történő egyidejű per os alkalmazása a midazolam C_max 25%‑os és a midazolam AUC 30%‑os növekedését eredményezte. A hatás valószínűleg az intesztinális CYP3A4 everolimusz által történő gátlásának következménye. Ennél fogva, az everolimusz befolyásolhatja a per os egyidejűleg adott CYP3A4‑szubsztrátok biohasznosulását. Ugyanakkor a szisztémásan adott CYP3A4‑szubsztrátok expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatás nem várható. Ha az everolimuszt per os alkalmazott, szűk terápiás indexű CYP3A4‑szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenidin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot‑alkaloid származékok) szedik együtt, akkor a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a per os alkalmazott CYP3A4‑szubsztrátok kísérőiratában leírt nemkívánatos hatásokat.

Védőoltások

Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a vakcinákra adott választ, ezért a Certican‑kezelés alatt alkalmazott vakcinálás kevésbé eredményes lehet. Élő vakcinák alkalmazása kerülendő.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincs kellő adat a Certican adására vonatkozóan terhes nők esetében. Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak, beleértve az embryo-/foetotoxicitást is (lásd 5.3 pont). A potenciális emberi kockázat nem ismert. A Certican terhes nőknek nem adható, kivéve, ha a potenciális előny nagyobb, mint a magzati kockázat. Fogamzásképes korban lévő nőknek a Certican‑kezelés alatt és a kezelés elhagyása után még 8 hétig megfelelően hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

Szoptatás

Nem ismert, vajon az everolimusz kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatkísérletekben, patkányokban az everolimusz és/vagy metabolitjai könnyen átjutottak a tejbe. Ezért a Certican‑t szedő anyák nem szoptathatnak.

Termékenység

Irodalmi beszámolók szólnak az mTOR‑inhibitorokkal kezelt betegeknél kialakuló reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról (lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont). Férfiaknál és nőknél az everolimusz infertilitást okozó képessége ismeretlen, azonban férfi meddőséget és másodlagos amenorreát figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a) A biztonságossági profil összefoglalása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága a Certican‑t transzplantált felnőtt recipienseknél kalcineurin‑inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban vizsgáló, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálatokban jelentett események 12 hónapos előfordulási gyakoriságainak analíziséből származik. Két vizsgálatot kivéve az összes (vesetranszplantáltakon végzett) vizsgálatban volt Certican‑t nem tartalmazó, kalcineurin‑inhibitor‑alapú standard terápiás kar. A ciklosporinnal kombinált Certican‑t öt, összesen 2497 vesetranszplantált beteggel végzett (köztük két vizsgálatban nem volt Certican-t nem tartalmazó kontroll‑csoport), és három, összesen 1531 szívtranszplantált beteggel végzett (ITT populációk, lásd 5.1 pont) vizsgálatban értékelték.

A takrolimusszal kombinált Certican‑t egy vizsgálatban értékelték, melybe 719 májtranszplantált recipienst vontak be (ITT‑populációk, lásd 5.1 pont).

A leggyakoribb események: fertőzés, anaemia, hyperlipidaemia, újonnan kialakuló diabetes mellitus, insomnia, fejfájás, hypertonia, köhögés, székrekedés, hányinger, perifériás ödéma, zavart gyógyulás (beleértve a pleuralis és a pericardialis folyadékgyülemet is).

A mellékhatások előfordulása az immunszuppresszív kezeléstől (azaz fokától és tartamától) függ. A vizsgálatokban Certican‑t és ciklosporint kombinációban alkalmazva, emelkedett szérum kreatininszintet gyakrabban figyeltek meg a kontrollokhoz képest azoknál a betegeknél, akik a Certican‑t teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal együtt kapták. A mellékhatások ritkábban fordultak elő a csökkentett mikroemulziós ciklosporin dózisok mellett (lásd 5.1 pont).

Csökkentett dózisú ciklosporinnal együtt adva, a Certican biztonságossági profilja hasonló volt a 3 alapvizsgálatban leírtakéhoz (melyben teljes dózisú ciklosporint alkalmaztak), kivéve azt, hogy a szérum kreatininszint‑emelkedés kevésbé volt gyakori, és az átlagos, ill. medián kreatininszint alacsonyabb volt, mint a III. fázisú vizsgálatokban.

b) A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat a III. fázisú vizsgálatokban észlelt – vélhetően vagy valószínűsíthetően a Certican szedésével összefüggő – gyógyszer okozta – mellékhatásokat mutatja be. Egyéb megjegyzés hiányában ezeket a kórképeket a III. fázisú vizsgálatokban a Certican‑nal kezelt betegek és a Certican‑t nem tartalmazó, standard kezelési séma szerint kezelt betegek összehasonlítása után, a megnövekedett előfordulási gyakoriság alapján azonosították, vagy ugyanaz az előfordulási gyakoriságuk, mint a komparátor mikofenolsav esetén ismert gyógyszer okozta mellékhatásoké a vese- és szívátültetésben végzett vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Kivéve azt, ahol az külön említésre kerül, a mellékhatás‑profil minden transzplantációs indikációban viszonylag állandó. A táblázat a MedDRA standard szervrendszeri kategóriák szerint került összeállításra:

A mellékhatások gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra, melyek meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

4. táblázat: A Certican‑nal vélhetően vagy valószínűsíthetően összefüggő gyógyszer okozta mellékhatások.

Szerv(rendszer)	Előfordulás	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás), felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés és tüdőfertőzések (beleértve a pneumoniát is)1, húgyúti fertőzések2
	Gyakori	Szepszis, sebfertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori	Rosszindulatú vagy nem meghatározott daganatok, rosszindulatú és nem meghatározott bőr neoplasmák
	Nem gyakori	Lymphomák/post-transzplantációs lymphoproliferativ betegségek (PTLD)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Leukopenia, anaemia/erythropenia, thrombocytopenia1
	Gyakori	Pancytopenia, thromboticus microangiopathiák (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát/haemolyticus uraemiás szindrómát)
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori	Férfi hypogonadismus (csökkent tesztoszteron, fokozott FSH és LH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hyperlipidaemia (koleszterin és trigliceridek), újonnan megjelenő diabetes mellitus, hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Insomnia, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori	Pericardialis folyadékgyülem3
	Gyakori	Tachycardia
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypertonia, vénás thromboemboliás események
	Gyakori	Lymphokele4, epistaxis, renalis graft‑thrombosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Pleuralis folyadékgyülem1, köhögés1, dyspnoe1
	Nem gyakori	Interstitialis tüdőbetegség5
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás
	Gyakori	Pancreatitis, stomatitis/a szájnyálkahártya kifekélyesedése, oropharyngealis fájdalom
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	Nem fertőzéses eredetű hepatitis, icterus
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Angiooedema6, acne, bőrkiütés
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Myalgia, arthralgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Proteinuria2, renalis tubularis necrosis7
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori	Erectilis dysfunctio, menstruációs zavar (beleértve az amenorreát és menorrágiát) Petefészek ciszta
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Perifériás ödéma, fájdalom, zavart gyógyulás, láz
	Gyakori	Posztoperatív sérv
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Kóros májenzimszint8

¹ Vese- és májtranszplantációban gyakori

² Szív- és májtranszplantációban gyakori

³ Szívtranszplantációban

⁴ Vese- és szívtranszplantációban

⁵ Az interstitialis tüdőbetegség SMQ-alapú (Standardised MedDRA Query) keresése az ILD klinikai vizsgálatokban észlelt gyakoriságát mutatta. Ez a kiterjesztett keresés összefüggő események, pl. fertőzések által okozott eseteket is tartalmazott. Az itt megadott gyakorisági kategória az ismert esetek orvosi áttekintéséből származik.

⁶ Túlnyomórészt az egyidejűleg ACE‑gátló‑kezelést kapó betegek esetében

⁷ Vesetranszplantációban

⁸ Emelkedett gamma‑GT, GOT(ASAT), GPT(ALAT)

c) Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása

Preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenesist, és a tartós Certican‑kezelés esetén a férfi infertilitás potenciális kockázatát mérlegelni kell.

Irodalmi beszámolók szólnak az mTOR‑inhibitorokkal kezelt betegeknél kialakuló reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben összesen 3256 beteg kapott Certican‑t egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban, a betegeket legalább 1 évig monitorozták. Összesen 3,1%‑uknál alakult ki malignitás, 1,0%‑uknál malignus bőrbetegség és 0,6%‑uknál lymphoma vagy lymphoproliferatív kórkép alakult ki.

Az interstitialis tüdőbetegség – beleértve az intraparenchimalis tüdőgyulladást (pneumonitis) és/vagy nem fertőzéses eredetű fibrózist – előfordult rapamicineket, illetve azok származékait (köztük a Certican‑t) kapó betegeknél. A kórállapot többnyire rendeződik a Certican alkalmazásának felfüggesztése után és/vagy glükokortikoid alkalmazásának hatására. Ugyanakkor fatális esetek is előfordultak.

d) A forgalomba hozatalt követő, spontán bejelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások

Az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatások a Certican-nal a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó gyógyszer okozta mellékhatások (gyakoriságuk nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szerv(rendszer)	Előfordulás	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Vashiány
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Leukocytoclasticus vasculitis, lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert	Pulmonalis alveolaris proteinosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Erythroderma

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági információk a 36 hónapja vese‑ és 24 hónapja máj transzplantáción átesett pediátriai betegektől nyert adatokon alapulnak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Állatkísérletekben az everolimusz alacsony toxikus potenciált mutatott. Egyszeri per os 2000 mg/ttkg (limit teszt) adagban nem figyeltek meg letális, ill. súlyosan toxikus hatást sem egerekben, sem patkányokban.

Az emberi túladagolásra vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre. Egyetlen véletlen túladagolásról számoltak be, ahol egy 2 éves gyermek 1,5 mg everolimuszt vett be, de nem volt mellékhatása. Transzplantált betegeknek maximum 25 mg egyszeri dózist adtak, amelynek elfogadható volt az akut tolerálhatósága.

Túladagolás esetén általános szupportív kezelés adandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív készítmények; ATC kód: L04A A18

Hatásmechanizmus

Az everolimusz a proliferációt kiváltó jelátvitel gátlószere, allotranszplantációs modellben rágcsálókban és főemlősökben megakadályozza az allograft rejekciót. Immunszuppresszív hatását a proliferáció gátlásával fejti ki, így gátolja az antigén által aktivált T‑sejtek klonális expanzióját, amelyet T‑sejt specifikus citokinek (pl. interleukin‑2 és interleukin‑15) indítanak be. Az everolimusz ezeknek a T‑sejt specifikus növekedési faktoroknak a megfelelő receptoraikhoz történő kötődését követő intracelluláris jelátvitelét gátolja, ami normális körülmények között a sejtek proliferációjához vezet. Az everolimusz szignál-gátló hatására a sejtek proliferációja a sejtciklus G₁ fázisában leáll.

Molekuláris szinten az everolimusz a citoplazmában lévő FKBP‑12 fehérjével komplexet képez. Everolimusz jelenlétében a p70 S6 kináz növekedési faktor által stimulált foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP (m‑TOR‑nak is nevezik) kontrollja alatt áll, feltehető, hogy az everolimusz‑FKBP‑12 komplex a FRAP‑hoz kötődik, és ezáltal interferál annak funkciójával. A FRAP egy szabályozó kulcsprotein, amely a sejtanyagcserét, növekedést és proliferációt irányítja; a FRAP funkció bénítása ezáltal magyarázza az everolimusz által okozott sejtciklus leállást.

Az everolimusz hatásmechanizmusa tehát különbözik a ciklosporinétól. Allotranszplantációs preklinikai modellekben az everolimusz/ciklosporin kombináció hatásosabb volt, mint bármelyik vegyület önmagában.

Az everolimusz hatása nem szorítkozik csak a T‑sejtekre. Általánosságban gátolja a haemopoeticus és nem‑haemopoeticus sejtek, mint például az érsimaizom sejtek, növekedési faktor által stimulált proliferációját. A növekedési faktor által stimulált érsimaizom sejt proliferációja - amit az endothel sejtek károsodása vált ki, és ami a neointima képződését okozza - kulcsszerepet játszik a krónikus rejekció patogenezisében. Preklinikai vizsgálatokban az everolimusz a neointima‑képződést gátolta a patkány aorta allotranszplantációs modellben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vesetranszplantáció

Két III. fázisú vizsgálatban (B201 és B251) tanulmányozták a Certican fix dózisát (1,5 mg/nap és 3 mg/nap) standard dózisú mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal együtt de novo vesetranszplantált felnőtt betegekben; összehasonlításra napi 2x1 g mikofenolát‑mofetil (MMF) szolgált. Az összetett elsődleges kiértékelési végpontok a következők voltak: hatástalanság (biopsziával igazolt akut rejekció, a graft elvesztése, halál vagy a beteg kontrollra nem jelentkezése) 6 hónap múlva és a graft elvesztése, halál, illetve a beteg kontrollra nem jelentkezése 12 hónap múlva. Általánosságban, ezekben a vizsgálatokban a Certican nem volt kevésbé hatásos, mint az MMF. A 6 hónapos biopsziával igazolt akut rejekciók előfordulása a B201 vizsgálatban 21,6%, 18,2%, ill. 23,5% volt a Certican 1,5 mg, a Certican 3 mg, ill. az MMF‑csoportban. A B251 vizsgálatban, az előfordulás 17,1%, 20,1%, ill. 23,5% volt a Certican 1,5 mg, a Certican 3 mg, illetve az MMF‑csoportban.

Csökkent allograft‑funkció és magasabb szérum kreatininszint gyakrabban volt megfigyelhető azokban a betegekben, akik teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal együtt kapták a Certican‑t, mint azokban, akik MMF‑et kaptak. Ez arra utal, hogy a Certican fokozza a ciklosporin nephrotoxicitását.

A gyógyszerkoncentráció-farmakodinámia analízis azt mutatta, hogy a vesefunkció a ciklosporin‑expozíció csökkenésével a hatásosság megmaradása mellett nem károsodott, mindaddig, amíg az everolimusz völgykoncentrációja 3 ng/ml felett maradt. Ezt az elméletet, ezt követően, két további III. fázisú vizsgálatban (A2306 és A2307) igazolták, amelyekbe sorrendben 237 és 256 beteget vontak be, és amelyek a napi 1,5 mg és 3 mg Certican (kezdő adag, a további adag a  3 ng/ml elérendő völgykoncentráció alapján) hatásosságát és biztonságosságát értékelték csökkentett ciklosporin‑expozícióval kombinálva (a C₂ vérszint alapján ellenőrizve) de novo transzplantált betegekben. A vesefunkció mindkét vizsgálatban változatlan maradt, anélkül, hogy a hatásosság csökkent volna. Ugyanakkor ezekben a vizsgálatokban nem volt Certican‑t nem alkalmazó, komparatív kar.

Egy III  fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt, kontrollos, A2309 elnevezésű vizsgálatban, amit 833, de novo vesetranszplantált recipienssel végeztek, a betegeket a két, Certican‑t tartalmazó, de adagolásában eltérő kezelési séma egyikére randomizálták, amelyeket csökkentett dózisban adott ciklosporinnal vagy egy nátrium‑mikofenolátot (MPA)+ciklosporint tartalmazó, standard kezelési sémával kombináltak, és a kezelést 12 hónapig végezték. A transzplantáció előtt és a transzplantációt követő 4. napon minden beteg baziliximab indukciós kezelést kapott. A transzplantációt követően szükség szerint szteroidokat adtak.

A két Certican‑csoportban a kezdő adag napi 1,5 mg és napi 3 mg volt, két adagra osztva, amit ezt követően az 5. naptól a sorrendben 3‑8 ng/ml‑es és 6‑12 ng/ml‑es kitűzött everolimusz‑völgykoncentráció fenntartásához szükséges adagra módosítottak. A nátrium‑mikofenolát adagja napi 1,44 g volt. A ciklosporin adagokat úgy módosították, hogy a 6. táblázatban mutatott, kitűzött völgykoncentráció‑tartomány fennmaradjon. Az aktuálisan mért everolimusz és ciklosporin (C₀ és C₂) vérkoncentrációkat a 7. táblázat mutatja.

Bár a magasabb Certican adag ugyanolyan hatásos volt, mint az alacsonyabb adagolású kezelési séma, az általános biztonságosság rosszabb volt, így a magasabb adagolási kezelési séma nem javasolt.

Az alacsonyabb adagot tartalmazó Certican kezelési séma a javasolt (lásd 4.2 pont).

6. táblázat A2309 számú vizsgálat: Kitűzött ciklosporin‑völgykoncentráció tartományok

Elérendő ciklosporin C0 (ng/ml)	1. hónap	2.-3. hónap	4.-5. hónap	6.-12. hónap
Certican‑csoportok	100-200	75-150	50-100	25-50
MPA‑csoport	200-300	100-250	100-250	100-250

7. táblázat A2309 számú vizsgálat: Mért ciklosporin- és everolimusz‑völgykoncentrációk

Völgykoncentrációk (ng/ml)	Certican‑csoportok (kis dózisú ciklosporin)				MPA (standard ciklosporin)
	Certican 1,5 mg		Certican 3,0 mg		Myfortic 1,44 g
Ciklosporin	C0	C2	C0	C2	C0	C2
7. nap	195±106	847±412	192±104	718±319	239±130	934±438
1. hónap	173±84	770±364	177±99	762±378	250±119	992±482
3. hónap	122±53	580±322	123±75	548±272	182±65	821±273
6. hónap	88±55	408±226	80±40	426±225	163±103	751±269
9. hónap	55±24	319±172	51±30	296±183	149±69	648±265
12. hónap	55±38	291±155	49±27	281±198	137±55	587±241
Everolimusz	(Kitűzött C0 3-8)		(Kitűzött C0 6-12)
7. nap	4,5±2,3		8,3±4,8		-
1. hónap	5,3±2,2		8,6±3,9		-
3. hónap	6,0±2,7		8,8±3,6		-
6. hónap	5,3±1,9		8,0±3,1		-
9. hónap	5,3±1,9		7,7±2,6		-
12. hónap	5,3±2,3		7,9±3,5		-

A számok a mért értékek átlag±SD értékeit jelentik, ahol a C₀ = a völgykoncentráció, a C₂ = az adagolás után 2 órával mért érték.

Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés hatástalanságát mutató változókból tevődött össze (biopsziával igazolt akut kilökődés, graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés). A vizsgálat kimenetelét a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat A2309 számú vizsgálat: Összetett és individuális hatásossági végpontok a 6. és 12. hónapban (előfordulási gyakoriság az ITT [intention to treat = kezelni szándékozott] populációban)

	Certican 1,5 mg N = 277 % (n)		Certican 3,0 mg N = 279 % (n)			MPA 1,44 g N = 277 % (n)
	6. hónap	12. hónap	6. hónap		12. hónap	6. hónap	12. hónap
Összetett végpont (10 kritérium)	19,1 (53)	25,3 (70)	16,8 (47)		21,5 (60)	18,8 (52)	24,2 (67)
%‑os különbség (Certican - MPA) 95%‑os CI	0,4% (-6,2; 6,9)	1,1% (-6,1; 8,3)	-1,9% (-8,3; 4,4)		-2,7% (-9,7; 4,3)	- -	- -
Individuális végpontok (20 kritérium)
Kezelt BPAR	10,8 (30)	16,2 (45)	10,0 (28)		13,3 (37)	13,7 (38)	17,0 (47)
Graftvesztés	4,0 (11)	4,3 (12)	3,9 (11)		4,7 (13)	2,9 (8)	3,2 (9)
Halálozás	2,2 (6)	2,5 (7)	1,8 (5)		3,2 (9)	1,1 (3)	2,2 (6)
A követésből történő kiesés	3,6 (10)	4,3 (12)	2,5 (7)		2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)
Kombinált végpontok (20 kritérium)
Graftvesztés/halálozás	5,8 (16)	6,5 (18)	5,7 (16)	7,5 (21)		4,0 (11)	5,4 (15)
Graftvesztés/halálozás/a követésből történő kiesés	9,4 (26)	10,8 (30)	8,2 (23)	10,0 (28)		5,8 (16)	8,7 (24)
10 = elsődleges, 20 = másodlagos, CI = konfidencia intervallum, a non‑inferioritási határ 10% volt Összetett végpont: kezelt, biopsziával igazolt akut kilökődés (BPAR), graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés

A vesefunkcióban bekövetkezett változásokat – amit az MDRD (az étrend módosítása vesebetegségben - modification of diet in renal disease) képlet segítségével kiszámított glomerulus filtrációs ráta (GFR) mutat – a 9. táblázat ismerteti.

A proteinuriát a tervezett kontrollvizsgálatok alkalmával, a vizeletben lévő protein-kreatinin arány „spot” analízisével (szűrőpapírra vett mintából) értékelték (lásd 10. táblázat). Egy, a proteinuria mértékének az everolimusz völgykoncentrációhoz viszonyított arányával összefüggő koncentráció‑hatást mutattak ki, főként 8 ng/ml feletti C_min‑értékek mellett.

A javasolt (alacsonyabb adagot tartalmazó) Certican kezelési séma mellett gyakrabban számoltak be az említett nemkívánatos eseményekről (4. táblázat), mint az MPA kontroll-csoportban. A Certican‑nal kezelt betegeknél a vírusfertőzések kisebb gyakoriságát jelentették, ami elsősorban abból ered, hogy alacsonyabb arányban számoltak be CMV‑fertőzésről (0,7%, illetve 5,95%) és BK‑vírus okozta fertőzésről (1,5%, illetve 4,8%).

9. táblázat A2309 számú vizsgálat: Vesefunkció (MDRD‑vel számított GFR) a 12. hónapban (ITT populáció)

	Certican 1,5 mg N = 277	Certican 3,0 mg N = 279	MPA 1,44 g N = 277
Átlagos GFR a 12. hónapban (ml/min/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
Az átlag különbsége (everolimusz - MPA) 95%‑os CI	2,37 (-1,7; 6,4)	-0,89 (-5,0; 3,2)	- -
A 12. hónapban hiányzó GFR‑érték imputálása: graftvesztés = 0; elhalálozás vagy a veseműködés követéséből történt kiesés = LOCF1 (last-observation-carried-forward - az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés módszere 1: a kezelés vége [maximum 12 hónap]). MDRD: az étrend módosítása vesebetegségben

10. táblázat A2309 számú vizsgálat: Vizelet protein‑kreatinin arány

		A proteinuria kategóriája (mg/mmol)
	Kezelés	normál % (n) (<3,39)	enyhe % (n) (3,39-<33,9)	sub-nephrosisos % (n) (33,9-<339)	nephrosisos % (n) (>339)
12. hónap (TED)	Certican 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
Certican 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
MPA 1,44 g	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: terápiás végpont (12. havi érték, vagy az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés)

Szívtranszplantáció

A III. fázisú, szívtranszplantációban végzett vizsgálatban (B253) mindkét (1,5 mg/nap, ill. 3 mg/nap) Certican dózist kombinálták standard dózisú mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal, és 1 mg/ttkg/nap -3 mg/ttkg/nap azatioprinnel (AZA) hasonlították össze. Az összetett elsődleges kiértékelési végpont az akut rejekcióból ( ISHLT 3A fokozatú), hemodinamikai zavarral összefüggő akut rejekcióból, graft‑elvesztésből, halálból, ill. a beteg kontrollon nem jelentkezéséből állt, melyet 6, 12, ill. 24 hónap után értékeltek. A Certican mindkét dózisa felülmúlta az azatioprinét 6, 12, ill. 24 hónap után. A biopsziával igazolt,  ISHLT 3A fokozatú akut rejekciók előfordulása 6 hónap után 27,8% volt a 1,5 mg/nap; 19% a 3 mg/nap Certican‑csoportban és 41,6% az AZA‑csoportban (1,5 mg vs. kontroll: p = 0,003; 3 mg vs. kontroll: p <0,001).

A vizsgált betegek egy részén elvégzett intravascularis arteria coronaria ultrahangvizsgálatok adatai alapján mindkét Certican dózis statisztikailag szignifikánsan hatásosabb volt az azatioprinhez képest az allograft vasculopathia (definíciója: a maximális intima vastagság  0,5 mm‑es növekedése az alapértékhez képest az automatikusan készült visszahúzásos sorozat legalább egy megfelelő metszetén) prevenciójában, ami a hosszabb távú graft‑elvesztés egyik fontos rizikófaktora.

Emelkedett szérum kreatinin‑koncentrációk gyakrabban voltak megfigyelhetők olyan betegekben, akik a Certican‑t teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal kombinálva szedték, mint azokban, akik AZA‑kezelést kaptak. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a Certican fokozza a ciklosporin nephrotoxicitását.

Az A2411 vizsgálat egy randomizált, 12 hónapig tartó, nyílt vizsgálat volt, melyben a Certican+csökkentett dózisú ciklosporin mikroemulzió+kortikoszteroidok kombinációt hasonlították össze a mikofenolát-mofetil (MMF)+standard dózisú ciklosporin mikroemulzió+kortikoszteroidok kombinációval de novo szívtranszplantált betegekben. A Certican kezdő dózisa 1,5 mg/nap volt, melyet később úgy módosítottak, hogy az everolimusz völgykoncentráció a 3‑8 ng/ml célértékek között maradjon. Az MMF kezdő dózisa 2×1500 mg volt naponta. A mikroemulziós ciklosporin dózisát úgy módosították, hogy az alábbi völgykoncentrációkat (ng/ml) kapják:

11. táblázat Kitűzött ciklosporin völgykoncentráció, havonkénti bontásban

Ciclosporin célérték C0	1. hónap	2. hónap	3‑4. hónap	5‑6. hónap	7‑12. hónap
Certican‑csoport	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
MMF‑csoport	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

A mért aktuális vérkoncentrációkat az alábbi 12. táblázat mutatja:

12. táblázat A2411 vizsgálat: A ciklosporin A (CsA) vérkoncentrációk összefoglalása* (átlag±SD)

	Certican‑csoport (N=91)	MMF‑csoport (N=83)
Vizit	C0	C0
4. nap	154±71 n=79	155±96 n=74
1. hónap	245±99 n=76	308±96 n=71
3. hónap	199±96 n=70	256±73 n=70
6. hónap	157±61 n=73	219±83 n=67
9. hónap	133±67 n=72	187±58 n=64
12. hónap	110±50 n=68	180±55 n=64
*: völgykoncentrációk a teljes vérben (C0)

A veseműködésben bekövetkező változások a 13. táblázatban vannak feltüntetve. A hatásmutatók a 14. táblázatban szerepelnek.

13. táblázat A2411 vizsgálat: A vizsgálat során bekövetkező kreatinin‑clearance változások (értékpárokkal rendelkező betegek)

		Becsült kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault)* ml/perc
		Kiindulási érték Átlag (±SD)	Érték az adott időpontban Átlag (±SD)	A csoportok közötti különbség Átlag (95% CI)
1. hónap	Certican (n=87)	73,8 (±27,8)	68,5 (±31,5)	-7,3 (-18,1; 3,4)
MMF (n=78)	77,4 (±32,6)	79,4 (±36,0)
6. hónap	Certican (n=83)	74,4 (±28,2)	65,4 (±24,7)	-5.0 (-13,6; 2,9)
MMF (n=72)	76,0 (±31.8)	72,4 (±26,4)
12. hónap	Certican (n=71)	74,8 (±28,3)	68,7 (±27,7)	-1,8 (-11,2; 7,5)
MMF (n=71)	76,2 (±32,1)	71,9 (±30,0)

*azon betegek adatait tartalmazza, akik mind a kiinduláskor, mind a vizit időpontjában értékkel rendelkeztek

14. táblázat A2411 vizsgálat: Hatásossági eseményráta (előfordulási gyakoriság az ITT populációban)

Hatásossági végpont	Certican n=92	MMF n=84	Különbség az esemény gyakoriságokban Átlag (95% CI)
6. hónapban
≥ ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés	18 (19,6%)	23 (27,4%)	-7,8 (-20,3; 4,7)
Összetett hatástalanság*	26 (28,3%)	31 (36,9%)	-8,6 (-22,5; 5,2)
12. hónapban
≥ ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés	21 (22,8%)	25 (29,8%)	-6,9 (-19,9; 6,1)
Összetett hatástalanság*	30 (32,6%)	35 (41,7%)	-9,1 (-23,3; 5,2)
Halálozás vagy graftvesztés/re‑transzplantáció	10 (10,9%)	10 (11,9%)	-
* Összetett hatástalanság: bármelyik az alábbiak közül: ≥ 3A fokozatú akut kilökődés, hemodinamikai károsodással járó akut kilökődés, graftvesztés, halálozás vagy a követésből történő kiesés.

Az A2310 vizsgálat egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely két, Certican/csökkentett dózisú ciklosporin kezelési sémát hasonlít össze egy standard mikofenolát‑mofetil (MMF)/cilosporin kezelési sémával, 24 hónapon keresztül. Az indukciós kezelés alkalmazása vizsgálóhely‑specifikus volt (indukció nélkül vagy baziliximab‑ vagy thymoglobulin‑indukcióval). Minden beteg kapott kortikoszteroidokat.

A Certican‑csoportokban a kezdő adag napi 1,5 mg és napi 3 mg volt, amit sorrendben a 3‑8 ng/ml‑es és 6‑12 ng/ml‑es kitűzött everolimusz völgykoncentráció eléréséhez szükséges mértékben módosítottak. A mikofenolát‑mofetil adagja napi 3 g volt. A ciklosporin adagolásokkal ugyanazokat a kitűzött völgykoncentrációkat kívánták elérni, mint az A2411 vizsgálatban. A vér everolimusz‑ és ciklosporin‑koncentrációkat a 15. táblázat mutatja.

A randomizációt követő első 90 napon belül jelentkező, a fertőzések és a cardiovascularis betegségek miatt bekövetkező halálesetek magasabb aránya miatt a kísérleti, magasabb adagolású Certican terápiás karba történő beválogatást idő előtt abbahagyták.

15. táblázat A2310 vizsgálat: Mért ciklosporin- (CsA) és everolimusz‑völgykoncentrációk

Vizit ablak	Certican 1,5 mg/csökkentett dózisú CsA N = 279		MMF 3 g/standard dózisú CsA N = 268
	everolimusz (C0 ng/ml)	ciklosporin (C0 ng/ml)
4. nap	5,7 (4,6)	153 (103)	151 (101)
1. hónap	5,2 (2,4)	247 (91)	269 (99)
3. hónap	5,4 (2,6)	209 (86)	245 (90)
6. hónap	5,7 (2,3)	151 (76)	202 (72)
9. hónap	5,5 (2,2)	117 (77)	176 (64)
12. hónap	5,4 (2,0)	102 (48)	167 (66)

A mért C₀ = völgykoncentráció‑értékek átlagszámok (standard deviáció)

A 12. havi hatásmutatók a 16. táblázatban szerepelnek.

16. táblázat A2310 vizsgálat: A hatásossági végpontok előfordulási gyakoriságának arányai terápiás csoportonként (ITT populáció ‑ 12 hónapos analízis)

	Certican 1,5 mg N = 279	MMF N = 271
Hatásossági végpontok	n (%)	n (%)
Elsődleges: Összetett hatástalanság	99 (35,1)	91 (33,6)
‑ HDC‑vel járó AR	11 (3,9)	7 (2,6)
‑ ≥ ISHLT 3A fokozatú BPAR	63 (22,3)	67 (24,7)
‑ Halálozás	22 (7,8)	13 (4,8)
‑ Graftvesztés/re‑transzplantáció	4 (1,4)	5 (1,8)
‑ A követésből történő kiesés	9 (3,2)	10 (3,7)
Összetett hatástalanság: ≥ ISHLT 3A fokozatú, biopsziával igazolt akut kilökődés (BPAR) epizódok, hemodinamikai károsodással (HDC) járó akut kilökődés (AR), graftvesztés/retranszplantáció, halálozás vagy a követésből történő kiesés

A Certican‑karon észlelt, MMF‑karhoz viszonyított magasabb halálozási arány elsősorban a thymoglobulin indukciós kezelést és Certican‑t kapó betegek között az első három hónapban kialakuló fertőzések miatt bekövetkező magasabb halálozási arány következménye volt. A halálozásokban a thymoglobulin alcsoporton belül jelentkező eltérések különösen nyilvánvalóak voltak a transzplantáció előtt hospitalizált, valamint a bal kamra működését segítő műszívvel élő betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Az A2310 vizsgálat alatt az MDRD‑képlettel (Modification of Diet in Renal Disease ‑ az étrend módosítása vesebetegségben) számított glomerulus filtrációs rátával jellemzett veseműködés 5,5 ml/perc/1,73 m²‑rel (97,5%‑os CI: ‑10,9, ‑0,2) alacsonyabb volt az 1,5 mg‑os everolimusz‑csoportban a 12. hónapban.

Ezt a különbséget elsősorban azokban a vizsgálóközpontokban észlelték, amelyekben az átlagos ciklosporin‑koncentráció a Certican‑t kapó betegeknél és a kontroll‑karra randomizált betegeknél a teljes vizsgálati időszak alatt hasonló volt. Ez kihangsúlyozza a ciklosporin‑koncentrációk csökkentésének fontosságát, ha azt everolimusszal kombinálják, amint azt a 17. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont).

17. táblázat Kitűzött ciklosporin‑völgykoncentráció, havi bontásban

Kitűzött ciklosporin C0	1. hónap	2. hónap	3‑4. hónap	5‑6. hónap	7‑12. hónap
Certican‑csoport	200‑350	150‑250	100‑200	75‑150	50‑100
MMF‑csoport	200‑350	200‑350	200‑300	150‑250	100‑250

Ráadásul a különbség elsősorban a transzplantációt követő első hónap alatt kialakult különbségből adódott, amikor a betegek még mindig instabil hemodinamikai helyzetben vannak, amely esetleg megzavarhatja a veseműködés értékelését. Ezt követően az átlagos GFR‑ben az 1. hónaptól a 12. hónapig bekövetkezett csökkenés szignifikánsan kisebb volt az everolimusz‑csoportban, mint a kontroll‑csoportban (‑6,4 vs ‑13,7 ml/perc, p=0,002).

Proteinuria, a vizelet fehérjetartalmában kifejezve: a vizeletcsepp mintában mért kreatininszint magasabbnak mutatkozott a Certican‑nal kezelt betegeknél. A Certican‑t kapó betegek 22%‑ánál subnephrosisos értékeket is megfigyeltek, szemben az MMF‑t kapó betegek 8,6%‑ával. Neprosisos szintet is jelentettek (0,8%), mindegyik terápiás csoportban 2 betegről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Az A2310 vizsgálatban az 1,5 mg‑os everolimusz‑csoportban a mellékhatások azonosak a 4. táblázatban bemutatott mellékhatásokkal. A Certican‑nal kezelt betegeknél a vírusfertőzések alacsonyabb arányát jelentették, ami elsősorban abból ered, hogy alacsonyabb arányban számoltak be CMV‑fertőzésről, mint az MMF‑csoportban (7,2%, illetve 19,4%).

Májtranszplantáció

A felnőtteken végzett III. fázisú májtranszplantációs vizsgálatban (H2304) csökkentett takrolimusz‑expozíció mellett naponta kétszer 1,0 mg Certican‑t adtak a betegeknek, úgy, hogy az első Certican dózist 4 héttel a transzplantáció után kezdték, és a standard takrolimusz‑expozícióhoz hasonlítva vizsgálták. A Certican dózisát úgy módosították, hogy a Certican+csökkentett mennyiségű takrolimusz‑karon a kitűzött everolimusz völgykoncentráció a vérben 3‑8 ng/ml között maradjon. Ezt követően a takrolimusz dózisokat úgy módosították, hogy a Certican+csökkentett mennyiségű takrolimusz‑karon a kitűzött everolimusz völgykoncentráció a vérben 12 hónapon keresztül 3‑5 ng/ml között legyen.

A H2304-vizsgálatban résztvevők mindössze 2,6%-a volt fekete bőrű, így a vizsgálat csak korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adatot ad erre a populációra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

Összességében a 12 hónapos analízisben az összetett végpont (tBPAR, graftvesztés vagy halál) előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a Certican+csökkentett mennyiségű takrolimusz‑karon (6,7%), mint a takrolimusz kontroll‑karon (9,7%), és a 24. hónapban hasonló eredményeket figyeltek meg (lásd 18. táblázat).

Az összetett végpont egyes összetevőire vonatkozó eredményeket a 19. táblázat mutatja.

18. táblázat H2304 számú vizsgálat: A terápiás csoportok elsődleges hatásossági végpontjai Kaplan‑Meier‑féle incidencia rátáinak összehasonlítása (ITT‑populáció – 12 és 24 hónapos analízis)

Statisztikai jellemzők	EVR+csökkentett TAC N=245		TAC kontroll N=243
12 hónap	24 hónap	12 hónap	24 hónap
Az összetett hatásossági végpontokon (tBPAR, graftvesztés vagy halál) a randomizációtól a 24/12. hónapig bekövetkezett sikertelenségek száma	16	24	23	29
Az összetett hatásossági végpontokon (tBPAR, graftvesztés vagy halál) a 24/12. hónapban bekövetkezett sikertelenségek Kaplan‑Meier‑féle becslésének incidencia rátája	6,7%	10,3%	9,7%	12,5%
A Kaplan‑Meier‑féle becslésben mutatkozó különbség (a kontrollhoz képest)	‑3,0%	2,2%
A különbségre vonatkozó 97,5%‑os CI	(‑8,7%, 2,6%)	(‑8,8%, 4,4%)
P‑érték Z‑teszt (EVR+csökkentett TAC ‑ kontroll = 0) (Nincs különbség teszt)	0,230	0,452
P‑érték* Z‑teszt (EVR+csökkentett TAC ‑ kontroll ≥ 0,12) (Non‑inferioritási teszt)	< 0,001	< 0,001

*tBPAR = kezelt, biopsziával bizonyított akut kilökődés

19. táblázat H2304 számú vizsgálat: A terápiás csoportok másodlagos hatásossági végpontjai incidencia rátáinak összehasonlítása (ITT‑populáció – 12 hónapos és 24 hónapos analízis)

Hatásossági végpontok	EVR/csökkentett TAC N=245 n (%)	TAC Kontroll N=243 n (%)	Kockázat különbség (95%‑os CI)	P‑érték*
Graftvesztés
12 hónap	6 (2,4)	3 (1,2)	1,2 (‑7,8; 10,2)	0,5038
24 hónap	9 (3,9)	7 (3,2)	0,8% (‑3,2, 4,7)	0,661
Halálozás
12 hónap	9 (3,7)	6 (2,5)	1,2 (‑7,8, 10,1)	0,6015
24 hónap	12 (5,2)	10 (4,4)	0,8% (‑3,7, 5,2)	0,701
BPAR1
12 hónap	10 (4,1)	26 (10,7)	‑6,6 (‑11,2, ‑2,0)	0,0052
24 hónap	14 (6,1)	30 (13,3)	‑7,2% (‑13,5, ‑0,9)	0,010
tBPAR2
12 hónap	7 (2,9)	17 (7,0)	‑4,1 (‑8,0, ‑0,3)	0,0345
24 hónap	11 (4,8)	18 (7,7)	‑2,9% (‑7,9, 2,2)	0,203

1. BPAR = biopsziával bizonyított akut kilökődés; 2. tBPAR = kezelt, biopsziával bizonyított akut kilökődés

*Az összes p‑érték kétoldalas próbával került meghatározásra, és a 0,05‑ös szignifikancia‑szinthez lett viszonyítva.

Az eGFR‑ben (MDRD4) [ml/perc/1,73 m²] a randomizáció időpontjától (30. nap) a 12. és 24. hónapig bekövetkezett változás terápiás csoportok közötti összehasonlítása a Certican+csökkentett mennyiségű takrolimusz‑kar esetén jobb vesefunkciót igazolt (lásd 20. táblázat).

20. táblázat H2304 számú vizsgálat: A terápiás csoportok eGFR‑ének (MDRD 4) összehasonlítása a 12. hónapban (ITT‑populáció – 12 hónapos és 24 hónapos analízis)

Különbség vs. kontroll
Kezelés	N	A legkisebb négyzetes becslés (LS) átlaga (SE)	A legkisebb négyzetes becslés átlagának (LSM) átlaga (SE)	97,5%‑os CI	P‑érték(1)	P‑érték(2)
EVR+csökkentett TAC
12. hónap	244	‑2,23 (1,54)	8,50 (2,12)	(3,74, 13,27)	< 0,001	< 0,001
24. hónap	245	‑7,94 (1,53)	6,66 (2,12)	(1,9, 11,42)	< 0,0001	0,0018
TAC kontroll
12. hónap	243	‑10,73 (1,54)
24. hónap	243	‑14,60 (1,54)

A legkisebb négyzetes becslés átlaga, a 97,5%‑os konfidencia intervallumok és a p‑értékek egy ANCOVA modellből (variancia‑kovariancia‑elemzésből) származnak, ami faktorként a kezelést és a HCV‑státuszt, kovariánsként pedig a kiindulási eGFR‑t tartalmazza.

P‑érték(1): Non‑inferioritási vizsgálat, ahol az NI határ = ‑6 ml/perc/1,73m², egyoldalas 0,0125 szint mellett.

P‑érték(2): Szuperioritási vizsgálat a kétoldalas próba 0,025 szint mellett.

Gyermekek és serdülők

Vese- és májtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegeknél a Certican nem alkalmazható. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint a szívtranszplantált gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont).

A gyermekgyógyászati renalis allograft recipienseknél (1 ‑ 18 éves kor; n = 106) a Certican‑t egy 12 hónapos vizsgálatban értékelték, további 24 hónapos követéssel. Ebben a multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban két párhuzamos csoporttal (1 : 1) értékelték a Certican alkalmazását csökkentett dózisú takrolimusszal és a kortikoszteroidnak a transzplantációt követően 6 hónappal történő leállításával kombináltan, és ezt standard takrolimusz dózis mellett alkalmazott mikofenilát‑mofetillel hasonlították össze. A 12. hónapban a biopsziával bizonyított akut kilökődés, a graftvesztés és halál elsődleges összetett hatásossági végpont sikertelenség (composite efficacy failure, CEF) tekintetében a csökkentett dózisú takrolimusszal és a kortikoszteroid leállításával kombinált Certican hatásossága hasonló volt, mint a standard takrolimusz dózis mellett alkalmazott mikofenilát‑mofetilé [9,6% (5/52), illetve 5,6% (3/54)]. Minden esemény biopsziával bizonyított akut kilökődés volt, graftvesztés és haláleset nem fordult elő. A 36 hónapig tartó követés után a CEF végpont hasonló volt mindkettő kezelési csoportban, míg csoportonként öt-öt betegnél fordult elő kezelt, biopsziával bizonyított akut kilökődés. Graftvesztésről egy betegnél (2,1%) számoltak be a Certican‑t csökkentett dózisú takrolimusszal együtt kapó csoportban, míg két betegnél (3,8%) jelentették a mikofenolát-mofetilt standard dózisú takrolimusz mellett kapó csoportban. A vizsgálat során halálesetekről nem számoltak be. A Certican‑nal kezelt felnőttek vesetranszplantációs adatainak a gyermekgyógyászati betegeknél Certican‑nal végzett vizsgálatok adataira történő extrapolálása és a szakirodalom azt mutatta, hogy az összetett végpont alacsonyabb volt, mint amit a felnőtteknél figyeltek meg. A számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) alapján számított vesefunkció összehasonlítható volt mindkét vizsgálati csoport között.

A Certican‑csoportban összesen a betegek 35%‑a (18/52) hagyta abba a vizsgálati kezelést nemkívánatos események/fertőzések miatt, a kontroll‑csoport 17%‑ával (9/54) szemben. A vizsgálati gyógyszer nemkívánatos események/fertőzések miatti idő előtti abbahagyásának többsége egyedülálló esemény volt, és nem számoltak be róluk egynél több betegnél. A Certican‑t csökkentett dózisú takrolimusszal együtt kapó csoportban két beteg esetében jelentettek transzplantációt követő lymphoproliferatív betegséget és egy betegnél jelentettek hepatocellularis carcinomát.

Elhunyt vagy élő donortól teljes méretű máj allograftot vagy technikailag módosított máj allograftot kapott májtranszplantált gyermekgyógyászati betegeknél (1 hónap ‑ 18 éves korú; n = 56) a csökkentett dózisú takrolimusszal vagy ciklosporinnal kombinált Certican‑t értékelték egy 24 hónapos, multicentrikus, egykaros vizsgálatban. A hatástalanságot összetett végpontként definiálták (tBPAR, graftvesztés vagy halálozás a 12. hónapban). Ötvenhat beteg közül két beteg teljesítette az elsődleges összetett hatásostalansági végpontot vagy annak bármelyik összetevőjét. Huszonnégy hónapos kezelés alatt haláleset vagy graftvesztés nem fordult elő. Az átlagos számított glomerulus filtrációs rátában a randomizációtól a 12. hónapig bekövetkezett növekedéssel mért vesefunkció‑javulás 6,3 ml/perc/1,73m² volt. A vesefunkció javulását a 24. hónapban is megfigyelték, az átlagos eGFR‑ben a kiindulási értékhez viszonyított növekedés 4,5 ml/perc/1,73m² volt.

A májtranszplantált gyermekgyógyászati betegeknél nem észleltek a növekedésre vagy a nemi érésre gyakorolt negatív hatást. Ugyanakkor a májtranszplantált gyermekgyógyászati recipiensek biztonságossági analízisekor három fő biztonságossági aggályt is azonosítottak a felnőtteknél észleltekhez és a publikált szakirodalomban leírtakhoz képest: a vizsgálati gyógyszer idő előtti abbahagyásának, a hospitalizációhoz vezető súlyos fertőzéseknek és a poszt‑transzplantációs lymphoproliferatív kórképnek (PTLD) a magas aránya. A PTLD előfordulási gyakorisági aránya a 2 ‑ < 18 éves korcsoportban, valamint különösképpen az EBV‑negatív, 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél magasabb volt, mint a felnőtteknél és a szakirodalomban publikáltaknál. A biztonságossági adatok alapján a haszon/kockázat profil nem támasztja alá az alkalmazásra vonatkozó ajánlást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az everolimusz orális adás után 1‑2 óra múlva éri el a csúcskoncentrációt. 0,25‑15 mg közötti dózisban a transzplantált betegekben az everolimusz vérszintje a dózissal arányos. A diszpergálódó tabletta biológiai hasznosulása a tablettáénak a 90%‑a (90% CI: 0,76‑1,07) az AUC hányad alapján mérve.

A táplálék hatása

A tabletta gyógyszerformában alkalmazott everolimusz C_max, ill. AUC értéke 60%‑kal, ill. 16%‑kal csökken nagy zsírtartalmú táplálék fogyasztásakor. A variabilitás csökkentése érdekében a Certican‑t mindig egyformán (vagy étkezéssel együtt vagy attól függetlenül) kell bevenni.

Eloszlás

Az everolimusz vér-plazma aránya 17 és 73% között dózis-dependensen változik 5‑5000 ng/ml tartományban. A plazmafehérje‑kötődés kb. 74% egészségesekben, és közepesen súlyos fokú májbetegségben szenvedőkben. A megoszlási térfogat a terminális fázisban (Vz/F) vesetranszplantáltak fenntartó kezelése során 342±107 liter.

Biotranszformáció

Az everolimusz a CYP3A4 és P‑glikoprotein szubsztrátja. Szájon át történő alkalmazást követően ez az emberi vérben keringő fő összetevő. Az emberi vérben az everolimusz hat fő metabolitját azonosították, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolitikus, nyílt gyűrűs terméket, és az everolimusz egy foszfatidilkolin konjugátumát. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokban használt állatfajoknál is azonosították, és megközelítőleg 100-szor kisebb aktivitást mutattak, mint maga az everolimusz. Ennél fogva az everolimusz teljes farmakológiai aktivitásának nagy részéért az anyavegyületet tartják felelősnek.

Elimináció

Izotóppal jelzett everolimusz egyszeri beadása után ciklosporint is kapó transzplantált betegekben a radioaktivitás zöme (80%) a székletből volt visszanyerhető, és csak minimális mennyiség (5%) ürült ki a vizelettel. Sem a székletben, sem a vizeletben nem lehetett kimutatni az anyavegyületet.

Steady-state farmakokinetika

A vese- és szívtranszplantáltak – akik napi kétszeri adagban kaptak everolimuszt mikroemulziós ciklosporinnal együtt – farmakokinetikája hasonló volt. A steady-state állapot a 4. napon következett be, a vérkoncentráció 2‑3‑szorosa volt az első dózis után mért értéknek.

A T_max a beadás után 1‑2 órával következik be, a C_max átlagértékei 11,1±4,6, ill. 20,3±8,0 ng/ml; az AUC átlagértékei 75±31, ill. 131±59 ng.h/ml 0,75, ill. 1,5 mg napi kétszeri adása esetén. Az adás előtti völgykoncentrációk (C_min) átlagosan 4,1±2,1, ill. 7,1±4,6 ng/ml voltak. A transzplantációt követő első évben az everolimusz‑expozíció stabil marad. A C_min szignifikáns korrelációt mutat az AUC‑értékkel, a korrelációs koefficiens 0,86 és 0,94 között van. Populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance (CL/F) 8,8 l/óra (27%‑os betegek közti variációval); a centrális megoszlási térfogat (Vc/F) 110 liter (36%‑os betegek közti variációval). A vérkoncentráció reziduális variabilitása 31%. Az eliminációs felezési idő 28±7 óra.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A normál májműködésű betegeknél észlelt everolimusz AUC‑hez képest az enyhe májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh A stádium) 6 betegnél az átlagos AUC 1,6‑szer magasabb volt. Két, 8 és 9, közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh B stádium) betegekből álló, egymástól függetlenül vizsgált csoportban az átlagos AUC sorrendben 2,1‑szer és 3,3‑szer volt magasabb. Míg 6, súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C stádium) betegnél az átlagos AUC 3,6‑szer magasabb volt. Az átlagos felezési idő az enyhe, közepes és súlyos májkárosodás esetén sorrendben 52, 59 és 78 óra volt. A megnyúlt felezési idő megnyújtja a dinamikus egyensúlyi állapotú everolimusz vérkoncentrációk eléréséhez szükséges időt.

Vesekárosodás

A transzplantáció utáni veseműködés-romlás (kreatinin‑clearance 11 és 107 ml/perc között) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját.

Gyermekek

Tizennégy de novo vesetranszplantált gyermek (2‑16 éves) kapott Certican diszpergálódó tablettát 0,8 mg/m²-es (maximum 1,5 mg-os) kezdő dózisban, naponta kétszer, ciklosporin mikroemulzióval együtt. Az adagokat később a terápiás gyógyszermonitorozás alapján egyénre szabták, hogy fenntartsák az everolimusz adagolás előtti ≥ 3 ng/ml-es völgykoncentrációját. Dinamikus egyensúlyi állapotban az everolimusz völgykoncentrációja 6,2±2,4 ng/ml, C_max-a 18,2±5,5 ng/ml és AUC-je 118±28 ng•h/ml volt, ami összehasonlítható a Certican-t hasonló adagolás előtti kitűzött völgykoncentráción kapó felnőttekéhez. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cl/F 7,1±1,7 l/h/m² és az eliminációs felezési idő 30±11 h volt a gyermekeknél.

Időskorúak

Az everolimusz orális clearance‑ének mérsékelt (évente 0,33%‑ra becsült) csökkenését állapították meg felnőttekben (16‑70 év között vizsgálva). Dózismódosításra nincs szükség.

Etnikum

Populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance (Cl/F) a fekete bőrű transzplantáltakban átlagosan kb. 20%‑kal nagyobb (lásd 4.2 pont).

Expozíció-válasz kapcsolata

A transzplantáció utáni első 6 hónapban az átlagos everolimusz völgykoncentráció kapcsolatban volt a biopsziával igazolt akut rejekció gyakoriságával és a thrombocytopeniával a vese- és a szívtranszplantált betegekben (lásd a 21. táblázatot).

Májtranszplantált betegeknél az átlagos everolimusz völgykoncentráció és a biopsziával bizonyított akut rejekció események közötti összefüggés kevésbé jól definiált. Nincs összefüggés a magasabb everolimusz‑expozíció és a mellékhatások között, mint amit a thrombocytopenia esetében megfigyeltek (lásd 21. táblázatot).

21. táblázat Expozíció‑válasz összefüggés az everolimusz esetén, transzplantált betegeknél

Vesetranszplantáció
Völgykoncentráció (ng/ml)		≤ 3,4		3,5–4,5		4,6‑5,7		5,8–7,7		7,8‑15,0
Nincs rejekció		68%		81%		86%		81%		91%
Thrombocytopenia (< 100×109/l)		10%		9%		7%		14%		17%
Szívtranszplantáció
Völgykoncentráció (ng/ml)	≤ 3,5		3,6‑5,3		5,4‑7,3		7,4–10,2		10,3‑21,8
Nincs rejekció	65%		69%		80%		85%		85%
Thrombocytopenia (< 75×109/l)	5%		5%		6%		8%		9%
Májtranszplantáció
Völgykoncentráció (ng/ml)	≤ 3		3‑8						≥ 8
Nincs kezelt BPAR	88%		98%						92%
Thrombocytopenia (≤ 75×109/l)	35%		13%						18%

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egereknél, patkányoknál, törpesertéseknél, majmoknál és nyulaknál vizsgálták. A fő célszervek a legtöbb fajban a hím és női ivarszervek voltak (testicularis tubularis degeneratio, a mellékherék csökkent spermatartalma és uterus atrophia), és kizárólag csak a patkányban a tüdő (az alveolaris macrophagok felszaporodása) és a szem (homályok a lencse elülső varratvonali részén). Kisebb veseelváltozásokat láttak a patkányokban (a korfüggő lipofuscin lerakódás fokozódása a tubulusok epithel sejtjeiben), és az egerekben (a meglévő alapelváltozások exacerbatiója). Majmokban és törpesertésekben nem voltak jelei a vesetoxicitásnak.

A spontán előforduló alapbetegségek (krónikus myocarditis a patkányban, a plazma és szív Coxsackie vírusfertőzése a majmokban, a gyomor-bélrendszer coccidiosisa törpesertésekben, az egerek és majmok bőrelváltozásai) az everolimusz kezelés során romlottak. Ezt általában a terápiás dózisnak megfelelő vagy annál nagyobb szisztémás expozíciós koncentrációk mellett észlelték, a patkányok kivételével, ahol a nagy szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíciónál alacsonyabb szinten is mutatkoztak.

A ciklosporin everolimusszal kombinálva nagyobb szisztémás everolimusz‑expozíciót és ‑toxicitást okozott. A patkányokban további célszerv nem mutatkozott, majmokban viszont számos szervben vérzések és arteritis jelentkezett.

Hím patkányokban végzett fertilitási vizsgálatban a here morfológiai elváltozása 0,5 mg/ttkg, ill. nagyobb dózis esetén jelentkezett, a spermiumok mozgása, a spermaszám és plazma tesztoszteronszint 5 mg/ttkg dózis esetén csökkent, ami a terápiás expozíciónak felel meg, és ez a hímek fertilitásának a csökkenését okozta. Bizonyítékok szóltak a reverzibilitás mellett. Az everolimusz a nőstények fertilitását nem befolyásolta, de átjutott a placentán és toxikus hatással volt a magzatra. Patkányokban az everolimusz embryo- és foetotoxicus volt a terápiásnál kisebb szisztémás expozíció mellett, ami mortalitásban és csökkent születési súlyban nyilvánult meg. 0,3 mg/ttkg és 0,9 mg/ttkg dózis mellett a skeletalis elváltozások és malformatiók (pl. sternum hasadék) gyakorisága megnőtt. Nyulakban az embryotoxicitás a késői reszorpciók számának a növekedésében nyilvánult meg.

Genotoxicitási vizsgálatokban a megfelelő genotoxicitási tesztek sem klasztogén, sem mutagén hatást nem mutattak. Az everolimusz 2 éves adás során sem mutatott onkogén potenciált egerekben és patkányokban a legmagasabb adagokban sem, amelyek a becsült klinikai expozíció 8,6, ill. 0,3‑szorosának feleltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Butil-hidroxitoluol (E321)

Magnézium-sztearát (E470 B)

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz 2910 típus

Kroszpovidon A típus

Vízmentes laktóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 db, 60 db, 100 db vagy 250 db tabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: X (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9961/02 Certican 0,25 mg tabletta

OGYI-T-9961/01 Certican 0,5 mg tabletta

OGYI-T-9961/03 Certican 0,75 mg tabletta

OGYI-T-9961/04 Certican 1,0 mg tabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. december 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020.10.15.