1. A GYÓGYSZER NEVE

Ciprofloxacin Altan 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden 100 ml oldatos infúziót tartalmazó zsák 200 mg ciprofloxacint tartalmaz (ciprofloxacin-laktát formájában).

Minden 200 ml oldatos infúziót tartalmazó zsák 400 mg ciprofloxacint tartalmaz (ciprofloxacin-laktát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

Minden 100 ml oldatos infúziót tartalmazó zsák 5 g glükóz-monohidrátot tartalmaz.

Minden 200 ml oldatos infúziót tartalmazó zsák 10 g glükóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, színtelen oldatos infúzió.

pH: 3,9 – 4,6

Ozmolalitás: 260 – 315 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ciprofloxacin Altan 2 mg/ml oldatos infúzió a következő fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia megkezdése előtt különös figyelmet kell fordítani a ciprofloxacin‑rezisztenciával kapcsolatban rendelkezésre álló adatokra.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

Felnőttek

• Gram-negatív baktériumok által okozott alsó légúti fertőzések:

• krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációja. Krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja javallatban a Ciprofloxacin Altan csak abban az esetben alkalmazható, ha a fertőzés kezelésére általánosan javasolt egyéb antibakteriális szerek nem tekinthetők megfelelőnek;

• cysticus fibrosis vagy bronchiectasia talaján kialakult bronchopulmonalis fertőzések;

• pneumonia.

• Krónikus suppurativ otitis media;

• Krónikus sinusitis akut exacerbációja, főleg, ha Gram-negatív baktériumok okozzák;

• Húgyúti fertőzések:

• Akut pyelonephritis;

• Szövődményes pyelonephritis;

• Bakteriális prostatitis

• A genitalis traktus fertőzései:

• Epididymo-orchitis, beleértve a ciprofloxacinra érzékeny Neisseria gonorrhoeae által okozott eseteket is;

• Kismedencei gyulladások, beleértve a ciprofloxacinra érzékeny Neisseria gonorrhoeae által okozott eseteket is.

• A gastrointestinalis traktus fertőzései (pl. utazók hasmenése);

• Intraabdominális fertőzések;

• A bőr és lágyrészek Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzései;

• Malignus otitis externa;

• Csont- és ízületi fertőzések;

• Inhalációs anthrax (posztexpozíciós profilaxis és terápia).

A ciprofloxacin alkalmazható neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére, amelyet feltételezhetően bakteriális fertőzés okoz.

Gyermekek és serdülők

• Cysticus fibrosisban szenvedő betegek Pseudomonas aeruginosa által okozott bronchopulmonalis fertőzései;

• Szövődményes húgyúti fertőzések és akut pyelonephritis;

• Inhalációs anthrax (posztexpozíciós profilaxis és terápia).

A ciprofloxacin gyermekek és serdülők súlyos fertőzéseinek kezelésére is alkalmazható, amennyiben ezt a kezelőorvos szükségesnek ítéli.

A kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki járatos a gyermekek és serdülők cysticus fibrosisának és/vagy súlyos fertőzéseinek kezelésében (lásd 4.4 és 5.1 pont).

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist az indikáció, a fertőzés súlyossága és helye, a kórokozó(k) ciprofloxacin-érzékenysége, a beteg veseműködése, valamint gyermekek és serdülők esetében a testtömeg határozza meg.

A kezelés időtartama a kórkép súlyosságától, valamint klinikai és bakteriológiai lefolyásától függ.

Az intravénásan elindított kezelésről át lehet váltani tablettával vagy szuszpenzióval végzett per os kezelésre, ha ez az orvos megítélése szerint klinikailag indokolt. Az intravénás kezelést a lehető leghamarabb kell követnie a per os kezelésnek.

Súlyos esetekben, vagy ha a beteg nem képes tablettát bevenni (pl. enterálisan táplált betegek) a kezelést intravénás ciprofloxacin készítménnyel ajánlott elkezdeni, amíg a per os adagolásra áttérés lehetővé nem válik.

Bizonyos baktériumok (pl. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter vagy Staphylococcusok) által okozott fertőzések kezelésekor magasabb ciprofloxacin-adagokra és más megfelelő antibakteriális szer együttes alkalmazására lehet szükség.

Néhány fertőzés (pl. kismedencei gyulladás, intraabdominalis fertőzések, neutropeniás betegek fertőzései, valamint a csontok- és ízületek fertőzése) kezelésekor szükség lehet egyéb megfelelő antibakteriális szer együttes alkalmazására, a kiváltó kórokozóktól függően.

Felnőttek

Javallatok			Napi adag mg-ban		A kezelés teljes időtartama (beleértve a lehető leggyorsabban per os kezelésre való átváltást is)
Alsó légúti fertőzések			Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		7‑14 nap
Felső légúti fertőzések	Krónikus sinusitis akut exacerbációja		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		7‑14 nap
Krónikus suppurativ otitis media		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		7‑14 nap
Malignus otitis externa		Naponta háromszor 400 mg		28 naptól legfeljebb 3 hónapig
Húgyúti fertőzések	Akut és szövődményes pyelonephritis		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		7‑21 nap, meghosszabbítható 21 napnál tovább bizonyos specifikus körülmények fennállása (például tályog) miatt
Bakteriális prostatitis		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		2-4 hét (akut)
Genitális traktus fertőzései	Epididymo-orchitis és kismedencei gyulladás (beleértve a Neisseria gonorrhoeae érzékeny törzsei által okozott eseteket is)		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		legalább 14 nap
Gastrointestinalis és intraabdominalis fertőzések	Baktériumok, beleértve a Shigella spp. által okozott hasmenést is (a Shigella dysenteriae 1. típusának kivételével), valamint az utazók súlyos hasmenésének empirikus kezelése		Naponta kétszer 400 mg		1 nap
Shigella dysenteriae 1. típusa által okozott hasmenés		Naponta kétszer 400 mg		5 nap
Vibrio cholerae által okozott hasmenés		Naponta kétszer 400 mg		3 nap
Typhoid láz		Naponta kétszer 400 mg		7 nap
Gram-negatív baktériumok által okozott intraabdominalis fertőzések		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		5‑14 nap
Gram-negatív baktérium okozta bőr- és lágyrészfertőzések		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		7‑14 nap
Csont- és ízületi fertőzések		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		legfeljebb 3 hónap
Neutropeniás betegek lázas állapota, amit feltételezhetően bakteriális fertőzés okoz. A ciprofloxacint együtt kell adni megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel a hivatalos irányelvnek megfelelően.		Naponta kétszer 400 mg – naponta háromszor 400 mg		A kezelést a neutropenia teljes időtartama alatt folytatni kell
Inhalációs anthrax posztexpozíciós profilaxisa és kezelése, amikor az klinikailag indokolt, olyan betegek esetén, akik nem képesek szájon át bevenni a gyógyszert. A gyógyszer adását a lehető leghamarabb el kell kezdeni, ha a fertőzés gyanúja felmerül vagy a fertőzés beigazolódik.		Naponta kétszer 400 mg		A Bacillus anthracis-expozíció igazolásától számított 60 nap

Gyermekek és serdülők

Javallatok	Napi adag mg-ban	A kezelés teljes időtartama (beleértve a lehető leggyorsabban per os kezelésre való átváltást is)
Cysticus fibrosis	Naponta háromszor 10 mg/ttkg, adagonként maximum 400 mg	10‑14 nap
Szövődményes húgyúti fertőzések és akut pyelonephritis	Naponta háromszor 6–10 mg/ttkg, adagonként maximum 400 mg	10‑21 nap
Inhalációs anthrax posztexpozíciós profilaxisa és terápiája parenterális kezelésre szoruló betegeknél. A gyógyszer adását a lehető leghamarabb, a fertőzés gyanújának felmerülésekor vagy beigazolódásakor el kell kezdeni.	Naponta kétszer 10–15 mg/ttkg, adagonként maximum 400 mg	A Bacillus anthracis expozíció megerősítésétől számított 60 nap
Egyéb súlyos fertőzések	Naponta háromszor 10 mg/ttkg, adagonként maximum 400 mg	A fertőzés típusának megfelelően

Idősek

Idősek esetében a fertőzés súlyosságától és a beteg kreatinin-clearance-étől függően kell az adagot megválasztani.

Vesekárosodásban és májkárosodásban szenvedő betegek

Károsodott veseműködésű betegek számára ajánlott kezdő és fenntartó dózisok:

Kreatinin-clearance [ml/perc/1,73m2]	Szérum-kreatininszint [mikromol/l]	Intravénás dózis [mg]
>60	<124	Lásd a szokásos adagolást
30‑60	124‑168	12 óránként 200‑400 mg
<30	>169	24 óránként 200‑400 mg
Hemodializált betegek	>169	24 óránként 200‑400 mg (dialízis után)
Peritoneális dialízisben részesülő betegek	>169	24 óránként 200‑400 mg

Károsodott májműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

A vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő gyermekek kezeléséhez szükséges dózisokat nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A Ciprofloxacin Altant alkalmazása előtt vizuálisan ellenőrizni kell. Ha az oldat zavaros, nem szabad felhasználni.

A ciprofloxacint intravénás infúzióban kell beadni. Gyermekek esetén az infúzió beadási ideje 60 perc.

Felnőtt betegeknél az infúzió beadási ideje a 400 mg-os ciprofloxacin-adagnál 60 perc, a 200 mg‑os ciprofloxacin-adagnál 30 perc. Az egyik nagy vénába bekötött lassú infúzió minimálisra csökkenti a beteg diszkomfortérzését, és csökkenti a vénairritáció kockázatát.

Az oldatos infúziót be lehet adni közvetlenül (lásd 6.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, egyéb kinolonokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• ciprofloxacin és tizanidin együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ciprofloxacin alkalmazását el kell kerülni azoknál a betegeknél, akik korábban kinolon- vagy fluorokinolon-tartalmú készítmények alkalmazásakor súlyos mellékhatást tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Ilyen betegeknél csak egyéb kezelési lehetőségek hiányában és az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad ciprofloxacin-kezelést kezdeni (lásd még 4.3 pont).

Súlyos infekciók, valamint Gram-pozitív és anaerob kórokozók által okozott kevert fertőzések

A ciprofloxacin-monoterápia nem alkalmas súlyos infekciók és olyan fertőzések kezelésére, amelyeket feltételezhetően Gram-pozitív vagy anaerob baktériumok okozhatnak. Ilyen fertőzések esetén a ciprofloxacint egyéb megfelelő antibakteriális készítménnyel kell együtt alkalmazni.

Streptococcusok által okozott fertőzések (beleértve a Streptococcus pneumoniae-t is)

A ciprofloxacin nem megfelelő hatékonysága miatt nem ajánlott Streptococcus-fertőzések kezelésére.

A genitális traktus fertőzései

Epididymo-orchitist és kismedencei gyulladást okozhat fluorokinolonokra rezisztens Neisseria gonorrhoeae-izolátum. A ciprofloxacin-kezelés csak egy másik megfelelő antibakteriális szerrel kombinációban alkalmazható, kivéve, ha kizárható a ciprofloxacinra rezisztens Neisseria gonorrhoeae jelenléte. Amennyiben 3 nap alatt nem tapasztalható klinikai javulás, a terápiát újra kell gondolni.

Hasüregi fertőzések

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a ciprofloxacin hatásosságára vonatkozóan sebészi beavatkozást követő hasüregi fertőzések kezelésében.

Utazók hasmenése

A ciprofloxacin választásakor figyelembe kell venni a meglátogatott országokban jelenlevő kórokozók ciprofloxacin-rezisztenciájáról rendelkezésre álló adatokat.

Csont- és ízületi fertőzések

A ciprofloxacint egyéb antimikrobás szerekkel kombinációban kell alkalmazni, a mikrobiológiai leletek eredményétől függően.

Inhalációs anthrax

A humán alkalmazás az in vitro érzékenységi teszteken és az állatkísérleti adatokon alapul, korlátozott számú humán adatokkal kiegészítve. A kezelőorvosnak az anthrax kezelését illetően helyi és/vagy nemzetközi konszenzuson alapuló dokumentumok alapján kell tájékozódnia.

Gyermekek és serdülők

A ciprofloxacin gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása esetén követni kell a rendelkezésre álló hivatalos irányelveket. A ciprofloxacin-kezelést kizárólag olyan orvos kezdheti el, aki járatos a gyermekek és serdülők cysticus fibrosisának és/vagy súlyos fertőzéseinek kezelésében.

Nem kifejlett állatoknál a ciprofloxacin kimutatottan arthropathiát okoz a teherviselő ízületekben. Egy, a ciprofloxacin gyermekeknél történő alkalmazásának értékelésére végzett randomizált, kettős-vak vizsgálatból (ciprofloxacin: n=335, átlagos életkor = 6,3 év; összehasonlító készítmények: n=349, átlagos életkor = 6,2 év; életkor-tartomány = 1‑17 év) származó biztonságossági adatok azt mutatták, hogy a vélhetően gyógyszerhatásnak tulajdonítható arthropathia (amelyet az ízülettel kapcsolatos klinikai jelek és tünetek alapján észleltek) incidenciája a +42. napon 7,2%, illetve 4,6% volt. Az egy éves utánkövetéskor a gyógyszerrel összefüggő arthropathia incidenciája 9,0%, illetve 5,7% volt. A vélhetően gyógyszerhatásnak tulajdonítható arthropathiás esetek számának növekedésében az idő múlásával a csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A kezelést csak az előny/kockázat alapos mérlegelése után szabad megkezdeni az ízületet és/vagy a környező szöveteket érintő mellékhatások lehetséges előfordulása miatt (lásd 4.8 pont).

Cysticus fibrosisban előforduló bronchopulmonalis fertőzések

A klinikai vizsgálatokba 5‑17 éves gyermekeket és serdülőket vontak be. Még korlátozottabbak az 1 és 5 év közötti gyermekek kezeléséről rendelkezésre álló adatok.

Szövődményes húgyúti fertőzések és pyelonephritis

Húgyúti fertőzés ciprofloxacin-kezelését akkor kell fontolóra venni, ha más kezelés nem alkalmazható, továbbá a ciprofloxacin alkalmazását a mikrobiológiai eredményeknek alá kell támasztaniuk.

A klinikai vizsgálatokat 1‑17 éves gyermekek és serdülők bevonásával végezték.

Egyéb specifikus súlyos fertőzések

Egyéb súlyos fertőzések kezelésére a ciprofloxacin a hivatalos irányelveknek megfelelően vagy alapos előny/kockázat elemzést követően adható akkor, ha egyéb kezelés nem alkalmazható, vagy ha a hagyományos kezelés sikertelen, és a mikrobiológiai eredmények alapján indokolt a ciprofloxacin alkalmazása.

Klinikai vizsgálatok során a ciprofloxacin alkalmazását a fent említetteken kívül specifikus súlyos fertőzésekben nem értékelték, és a klinikai tapasztalatok korlátozottak. Következésképpen az ilyen fertőzésekben szenvedő betegek kezelése során kellő elővigyázatosság szükséges.

Túlérzékenység

Túlérzékenység és allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiás és anafilaktoid reakciókat is, egyetlen dózis beadását követően is megjelenhetnek (lásd 4.8 pont) és életveszélyesek lehetnek. Amennyiben ilyen reakció fordul elő, a ciprofloxacin alkalmazását le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (sokkterápia).

Íngyulladás és ínszakadás

A ciprofloxacint általában nem szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében kinolon‑kezelés következtében létrejövő ínbetegség szerepel. Mindemellett nagyon ritka esetekben a fertőzést okozó mikroorganizmusra vonatkozó mikrobiológiai lelet, valamint az előny/kockázat mérlegelése alapján rendelhető ciprofloxacin ezen betegeknek bizonyos súlyos fertőzések kezelésére, különösen a standard kezelés hatástalansága vagy bakteriális rezisztencia esetén, ha a mikrobiológiai vizsgálat eredménye alátámasztja a ciprofloxacin alkalmazását.

Az íngyulladás és az ínszakadás (különösen – de nem kizárólag – az Achilles-íné) már a kinolon- vagy fluorokinolon-kezelés megkezdését követő 48 órán belül jelentkezhet, néha mindkét oldalon, és a kezelés abbahagyását követően hónapokkal később is jelentették előfordulását (lásd 4.8 pont). Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb idősebb betegeknél, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szervtranszplantáción átesett betegeknél, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokkal kezelt betegek esetében. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ezért kerülendő.

A ciprofloxacin-kezelést a tendinitis első jeleinek (például fájdalmas duzzanat, gyulladás) jelentkezésekor le kell állítani, és más kezelést kell megfontolni. Az érintett végtagot megfelelően kezelni kell (például immobilizáció). Tendinopathia tüneteinek jelentkezésekor kortikoszteroidok nem alkalmazhatók.

Myasthenia gravisban szenvedő betegek

A ciprofloxacin csak fokozott körültekintéssel alkalmazható myasthenia gravisban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Fényérzékenység

A ciprofloxacinról ismert, hogy fényérzékenységi reakciókat okozhat. A ciprofloxacin-kezelésben részesülő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés alatt kerüljék a túlzott és közvetlen napfényt, illetve ultraibolya sugárzást (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok

Egyéb kinolonokhoz hasonlóan a ciprofloxacinról is ismert, hogy görcsrohamokat vált ki, illetve csökkenti a görcsküszöböt. Status epilepticus kialakulását is jelentették. A ciprofloxacin csak fokozott körültekintéssel alkalmazható görcsrohamok kialakulására hajlamosító központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Görcsrohamok jelentkezése esetén a ciprofloxacin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).

Pszichiátriai reakciók

Pszichiátriai reakciók már a ciprofloxacin első adagjának alkalmazása után felléphetnek. Ritka esetekben a depresszió vagy pszichózis egészen az önkárosító magatartásformákig progrediálhat. Ilyen esetekben a ciprofloxacin-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél szenzoros vagy szenzomotoros polyneuropathiás eseteket jelentettek, amelyek paraesthesiát, hypaesthesiát, dysaesthesiát vagy gyengeséget okoztak. A ciprofloxacin-kezelésben részesülő betegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben neuropathia tünetei – például fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség – jelentkeznek, a potenciálisan irreverzibilis állapot kialakulásának megelőzése érdekében tájékoztassák erről kezelőorvosukat, mielőtt folytatnák a kezelést (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek

A fluorokinolonok – beleértve a ciprofloxacint is – alkalmazása során fokozott óvatosságra van szükség azoknál a betegeknél, akiknél a QT‑intervallum megnyúlására hajlamosító, olyan kockázati tényezők állnak fenn, mint például:

• veleszületett hosszú QT-szindróma;

• egyidejűleg alkalmazott, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek (pl. IA és III. osztályú antiarrhythmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok);

• nem korrigált elektrolit-egyensúlyzavar (pl. hypokalaemia és hypomagnesaemia);

• idős kor;

• szívbetegségek (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, bradycardia).

Az idősek és a nők érzékenyebbek lehetnek a QTc-megnyúlást előidéző gyógyszerekre, ezért kellő óvatosságra van szükség, amikor a fluorokinolonokat – beleértve a ciprofloxacint is – ezekben a betegcsoportokban alkalmazzák (lásd 4.2 pont, „Idősek”, 4.5, 4.8 és 4.9 pont).

A glükózanyagcsere zavarai

Mint minden kinolonnál, ennél a hatóanyagnál is jelentettek vércukorszintzavarokat, beleértve egyaránt a hypoglykaemiát és a hyperglykaemiát (lásd 4.8 pont). Ez rendszerint olyan diabéteszes betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg orális antidiabetikumot (pl. glibenklamid) vagy inzulint kapnak. Beszámoltak hypoglykaemiás kóma esetekről. Diabéteszes betegeknél a vércukorszint gondos monitorozása ajánlott.

Gastrointestinalis rendszer

A súlyos és tartós hasmenés előfordulása a kezelés alatt vagy után (beleértve a több héttel a kezelést követően jelentkező eseteket is) azonnali kezelést igénylő, antibiotikum okozta (életveszélyes, akár halálos kimenetelű) colitis tünete lehet (lásd 4.8 pont).

Ilyen esetekben a ciprofloxacin-kezelést azonnal abba kell hagyni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ebben az esetben a perisztaltikát csökkentő szerek ellenjavalltak.

Vese- és húgyutak

Beszámoltak a ciprofloxacin alkalmazásával összefüggő crystalluriáról (lásd 4.8 pont). A ciprofloxacinnal kezelt betegeknek megfelelő hidratáltsági állapotban kell lenniük, és el kell kerülni, hogy vizeletük túlzottan alkalikussá váljon.

Károsodott vesefunkció

Mivel a ciprofloxacin nagyrészt a vesén keresztül választódik ki változatlan formában, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis – 4.2 pontban leírtak szerinti – módosítása szükséges a ciprofloxacin-felhalmozódás miatt megszaporodott gyógyszermellékhatások elkerülésének érdekében.

Hepatobiliaris rendszer

Beszámoltak a ciprofloxacin alkalmazása során előforduló májnekrózisról és életveszélyes májelégtelenségről (lásd 4.8 pont). Májbetegség bármely tünetének vagy jelének (például étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység) észlelése esetén a kezelést abba kell hagyni.

Látászavarok

Ha látásromlás lép fel vagy bármilyen a látást befolyásoló hatás tapasztalható, azonnal konzultálni kell egy szemész szakorvossal.

Glükóz-6-foszfát dehidrogenáz-hiány

Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél beszámoltak ciprofloxacin-kezeléssel összefüggő hemolitikus reakciókról. Ezeknél a betegeknél a ciprofloxacin alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a potenciális előnyök várhatóan felülmúlják a lehetséges kockázat mértékét. Ebben az esetben a hemolízis esetleges előfordulását monitorozni kell.

Rezisztencia

A ciprofloxacin-kezelés alatt vagy azt követően a ciprofloxacin-rezisztenciát mutató baktériumok izolálhatóak klinikai tünetekkel járó felülfertőződéssel vagy anélkül. Különösen nagy kockázata lehet a ciprofloxacin-rezisztens baktériumok kiválasztódásának hosszan tartó, illetve nosocomialis fertőzések kezelése során és/vagy Staphylococcus- és Pseudomonas-fajok által okozott fertőzés esetén.

Citokróm P450

A ciprofloxacin gátolja a CYP1A2 enzimet, így ezen enzim által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (például teofillin, klozapin, olanzapin, ropinirol, tizanidin, duloxetin, agomelatin) szérumszintjének emelkedését okozhatja. Ezért azokat a betegeket, akik ezeket a gyógyszereket a ciprofloxacinnal egyidejűleg kapják, szorosan monitorozni kell a túladagolás klinikai jeleinek szempontjából, és szükséges lehet a szérumkoncentrációk (pl. teofillin) meghatározása (lásd 4.5 pont).

Ciprofloxacin és tizanidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Metotrexát

Ciprofloxacin és metotrexát együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A laborvizsgálatok eredményeire kifejtett hatás

A ciprofloxacin Mycobacterium tuberculosis-ellenes in vitro aktivitása álnegatív bakteriológiai tenyésztési eredményeket adhat az éppen zajló ciprofloxacin-kezelés alatt álló betegekből származó minták esetén.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A ciprofloxacin intravénás alkalmazását követően beszámoltak az intravénás beadás helyén fellépő reakciókról. Ezek a reakciók gyakrabban lépnek fel, ha az infúzió beadási ideje 30 perc vagy ennél kevesebb. A tünetek helyi bőrreakciók formájában léphetnek fel, melyek gyorsan javulnak az infúzió befejezését követően. Az ismételt intravénás alkalmazás csak abban az esetben ellenjavallt, ha a reakciók újból jelentkeznek vagy rosszabbodnak.

Aortaaneurysma és -dissectio és szívbillentyűhiba okozta regurgitatio/billentyűelégtelenség

Az epidemiológiai vizsgálatok a fluorokinolonok bevételét követően az aortaaneurysma és aortadissectio, valamint az aorta- és a mitralis billentyű regurgitatiójának fokozott kockázatáról számoltak be, különösen időseknél. Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és -dissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűhiba miatti regurgitatióról, illetve billentyűelégtelenségről (lásd 4.8 pont).

Ezért a fluorokinolonokat kizárólag gondos előny-kockázat értékelést és más terápiás lehetőségek mérlegelését követően szabad csak alkalmazni, ha a beteg családi anamnézise pozitív az aneurysma vagy veleszületett szívbillentyű-betegség tekintetében, továbbá a már meglévő aortaaneurysmával és/vagy aortadissectióval vagy szívbillentyű-betegséggel diagnosztizált betegeknél, illetve a következőkre hajlamosító egyéb kockázati tényezők vagy betegségek esetén:

• mind aortaaneurysma, mind -dissectio és szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: kötőszöveti rendellenességek, mint Marfan-szindróma vagy Ehlers–Danlos-szindróma, Turner-szindróma, Behcet-kór, hypertonia, rheumatoid arthritis) vagy emellett

• aortaaneurysma és -dissectio (pl.: vascularis rendellenességek, mint Takayasu-artheritis, óriássejtes artheritis, vagy ismert atherosclerosis, vagy Sjögren-szindróma) vagy emellett

• szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: infektív endocarditis).

Az aortaaneurysma és -dissectio és a billentyűk rupturájának kockázata fokozódhat az egyidejűleg szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél is.

Hirtelen hasi, mellkasi vagy hátfájdalom esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak egy sürgősségi osztályon dolgozó orvoshoz.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy akut dyspnoe, újonnan jelentkező palpitatio, illetve a has vagy az alsó végtagok ödémájának kialakulása esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.

Hosszan tartó, rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások

Kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél nagyon ritkán különböző – esetenként több – szervrendszert (csont- és izomrendszer, idegrendszer, pszichiátriai kórképek és érzékszervek) érintő, a beteg életkorától és eleve fennálló kockázati tényezőitől függetlenül fellépő, hosszan fennálló (hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be. A ciprofloxacin alkalmazását bármilyen súlyos mellékhatásra jellemző jel vagy tünet első jelentkezésekor azonnal le kell állítani, és a betegnek azt kell javasolni, hogy tanácsért forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz.

Glükózterhelés

Ez a gyógyszer 0,05 g glükózt tartalmaz az oldatos infúzió minden milliliterében. Ezt figyelembe kell venni a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Igazoltan QT-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerek

Egyéb fluorokinolonokhoz hasonlóan a ciprofloxacint is fokozott óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak (pl. IA és III osztályú antiarrhythmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok), amelyek igazoltan a QT-intervallum megnyúlását eredményezik (lásd 4.4 pont).

Egyéb készítmények hatása a ciprofloxacinra:

Probenecid

A probenecid befolyásolja a ciprofloxacin renalis kiválasztását. Probenecid és ciprofloxacin együttes adása megemeli a ciprofloxacin szérumkoncentrációját.

Metoklopramid

A metoklopramid gyorsítja a (per os szedett) ciprofloxacin felszívódását, így csökkenti a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időt. A ciprofloxacin biohasznosulására gyakorolt hatást nem észleltek.

Omeprazol

Ciprofloxacint és omeprazolt tartalmazó készítmények együttes alkalmazása a ciprofloxacin C_max- és AUC-értékeinek kismértékű csökkenését eredményezi.

A ciprofloxacin hatása egyéb gyógyszerekre

Tizanidin

Ciprofloxacin nem adható együtt tizanidinnel (lásd 4.3 pont).

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban megemelkedett a szérum tizanidin-koncentrációja nőtt (C_max-emelkedés: 7-szeres, tartomány: 4–21-szeres; AUC-emelkedés: 10-szeres, tartomány: 6–24-szeres) a ciprofloxacin egyidejű adását követően.

A szérum emelkedett tizanidin-koncentrációja kifejezett vérnyomáscsökkentő és nyugtató hatással járt.

Metotrexát

Ciprofloxacin egyidejű alkalmazása gátolhatja a metotrexát renalis tubularis transzportját, ami a metotrexát plazmaszintjének és a metotrexáttal összefüggő toxikus reakciók kockázatának emelkedéséhez vezethet. Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Teofillin

Ciprofloxacin és teofillin egyidejű alkalmazása a teofillin szérumkoncentrációjának nemkívánatos emelkedését okozhatja. Ez teofillin által kiváltott mellékhatások kialakulását eredményezheti, amelyek ritkán életveszélyesek, illetve halálos kimenetelűek is lehetnek. Együttes alkalmazásuk alatt ellenőrizni kell a teofillin szérumkoncentrációját, és a teofillin adagját szükség szerint csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).

Egyéb xantinszármazékok

Ciprofloxacin, és koffein vagy pentoxifillin (oxpentifillin) együttes alkalmazásakor e xantinszármazékok szérumkoncentrációjának emelkedését jelentették.

Fenitoin

Ciprofloxacin és fenitoin egyidejű alkalmazása a fenitoin szérumszintjeinek emelkedését vagy csökkenését eredményezheti, ezért a gyógyszerszintek monitorozása ajánlott.

Ciklosporin

Ciprofloxacin- és ciklosporin-tartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a szérum kreatininkoncentrációjának átmeneti emelkedése figyelhető meg. Ezeknél a betegeknél a szérum kreatininkoncentrációjának gyakori (hetente kétszer) ellenőrzése szükséges.

K-vitamin-antagonisták

Ciprofloxacin és K-vitamin-antagonisták együttes adása az antikoaguláns hatás fokozódását eredményezheti. A kockázat változhat az éppen zajló fertőzés, az életkor és a beteg általános állapota szerint, így nehéz megállapítani, hogy a ciprofloxacin mennyiben járul hozzá az INR (international normalised ratio) érték emelkedéséhez. Ciprofloxacin és K-vitamin antagonista (pl. warfarin, acenokumarol, fenprokumon vagy fluindion) együttes alkalmazása alatt és röviddel azután az INR-t gyakran kell ellenőrizni.

Duloxetin

Klinikai vizsgálatok bebizonyították, hogy a duloxetin és egy erős CYP450 1A2-izoenzim-inhibitor, pl. fluvoxamin együttes alkalmazása a duloxetin AUC- és C_max-értékeinek emelkedését okozhatja. A ciprofloxacinra vonatkozó lehetséges interakcióról nincsenek klinikai adatatok, azonban együttes alkalmazásnál hasonló hatásra lehet számítani (lásd 4.4 pont).

Ropinirol

Klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy ropinirol (közepesen erős CYP450 1A2-izoenzim-gátló) és ciprofloxacin egyidejű alkalmazása a ropinirol C_max- és AUC-értékének sorrendben 60%-os, illetve 84%-os emelkedését eredményezheti. A ciprofloxacinnal történő együttes alkalmazás alatt és röviddel azután tanácsos a ropinirol által okozott mellékhatások monitorozása, és az adag megfelelő beállítása (lásd 4.4 pont).

Lidokain

Egészséges önkénteseknél lidokaint tartalmazó készítmény és a CYP450 1A2 izoenzimet közepes mértékben gátló ciprofloxacin együttes adagolása az intravénásan alkalmazott lidokain clearance-ét 22%-kal csökkentette. Habár a lidokain-terápiát a kezeltek jól tolerálták, de az egyidejű alkalmazás során a ciprofloxacinnal létrejövő lehetséges kölcsönhatás következtében kialakulhatnak mellékhatások.

Klozapin

250 mg ciprofloxacin és klozapin 7 napon keresztül történő együttadását követően a klozapin szérumkoncentrációja 29%-kal, az N-dezmetil-klozapiné pedig 31%-kal nőtt. A klozapin adagjának klinikai ellenőrzése és megfelelő beállítása ajánlott ciprofloxacinnal folytatott kezelés alatt és röviddel azt követően (lásd 4.4 pont).

Szildenafil

50 mg szildenafil és 500 mg ciprofloxacin szájon át történő egyidejű alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a szildenafil C_max- és AUC-értékeinek megközelítőleg megkétszereződését figyelték meg, ezért kellő körültekintés ajánlott a ciprofloxacin és szildenafil együttes rendelésekor, továbbá mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket.

Agomelatin

Klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy az erős CYP450 1A2-izoenzim-gátló fluvoxamin jelentős mértékben gátolja az agomelatin metabolizmusát, ezáltal az agomelatin-expozíció 60-szoros növekedését eredményezi. Bár nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a közepesen erős CYP450 1A2-gátló ciprofloxacinnal való lehetséges interakcióról, egyidejű alkalmazás esetén hasonló hatás várható (lásd 4.4 pont „Citokróm P450”).

Zolpidem

Ciprofloxacinnal együttes adása növelheti a zolpidem vérszintjét, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők ciprofloxacin-kezelésére vonatkozó hozzáférhető adatok alapján a ciprofloxacin nem okoz malformációt és foetalis, illetve neonatalis toxicitást. Az állatokon végzett vizsgálatok nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében. Kinolonexpozíciónak kitett fiatal állatokban és magzatokban az éretlen porcot érintő hatásokat figyeltek meg, ezért nem zárható ki, hogy a gyógyszer az éretlen emberi szervezet/magzat ízületi porcának károsodását okozhatja (lásd 5.3 pont), ezért óvatosságból lehetőleg kerülendő a ciprofloxacin terhesség alatt történő alkalmazása.

Szoptatás

A ciprofloxacin kiválasztódik az anyatejbe. Az ízületi károsodás lehetséges kockázata miatt a ciprofloxacin szoptatás alatt nem alkalmazható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Neurológiai hatásai következtében a ciprofloxacin befolyásolhatja a reakcióidőt. Ezért gyengülhetnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban tapasztalt mellékhatás (ADR – adverse drug reaction) a hányinger, a hasmenés, a hányás, a transzaminázszintek átmeneti emelkedése, bőrkiütés, valamint az injekció és infúzió beadásának helyén létrejövő reakciók.

A ciprofloxacinnal (szájon át, intravénás- és szekvenciális terápiában) végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során tapasztalt mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság analízis a ciprofloxacin per os és intravénás alkalmazására vonatkozó adatokat veszi figyelembe.

Szerv-rendszer

Gyakori ≥1/100 – <1/10

Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100

Ritka ≥1/10 000 – <1/1000

Nagyon ritka <1/10 000

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Gombás felülfertőződés
Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek		Eosinophilia	Leukopenia, anaemia, neutropenia, leukocytosis, thrombocytopenia, thrombocytaemia	Haemolyticus anaemia, agranulo-cytosis, pancytopenia (életveszélyes), csontvelő-szuppresszió (életveszélyes)
Immun-rendszeri betegségek és tünetek			Allergiás reakciók allergiás oedema/ angiooedema	Anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk (életveszélyes) (lásd 4.4 pont), szérumbeteg-séghez hasonló reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágytalanság	Hypoglykaemia, hyperglykaemia		Hypoglykaemi-ás kóma (lásd 4.4 pont).
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus-hormon-termelés szindróma (SIADH).
Pszichiátriai kórképek**		Pszichomotoros hiperaktivitás / agitáció	Zavartság és dezorientáció, szorongásos reakciók, szokatlan álmok, depresszió (lehetséges megnyilvánulási formái: öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és végrehajtott öngyilkosság), hallucinációk	Pszichotikus reakciók (lehetséges meg-nyilvánulási formái: öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és végrehajtott öngyilkosság) (lásd 4.4 pont)	Mánia, hipománia
Idegrendszeri betegségek és tünetek**		Fejfájás, szédülés, alvászavarok, ízérzészavarok,	Paresthesia és dysesthesia hypesthesia, tremor, görcsrohamok, beleértve a status epilepticust is (lásd 4.4 pont), vertigo	Migrén, koordinációs zavarok, járászavar, ataxia, szaglóideg zavarok, koponyaűri nyomás-fokozódás	Peripheriás neuropathia (lásd 4.4 pont)
Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek**			Látászavarok (pl. diplopia)	Színlátási zavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei**			Tinnitus hallásvesztés / halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*			Tachycardia		Kamrai arrhythmia és torsade de pointes (elsősorban azoknál a betegeknél jelentették, akiknél a QT-megnyúlás kockázati tényezői fennállnak), QT-intervallum megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 és 4.9 pont)
Érbetegségek és tünetek*			Vasodilatatio, hypotonia, syncope	Vasculitis
Légző-rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoe (beleértve az asztmás állapotokat is)
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hányinger, hasmenés	Hányás emésztő-rendszeri és hasi fájdalom, dyspepsia, flatulentia	Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis (nagyon ritkán esetleg fatális kimenetellel) (lásd 4.4 pont)	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		A transzaminázok szintjének emelkedése, bilirubinszint melkedése	Májkárosodás, cholestaticus icterus, hepatitis	Májnekrózis (nagyon ritkán életveszélyes májelégtelen-ségig progrediálhat) (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, pruritus, urticaria	Fényérzékenységi reakciók (lásd 4.4 pont)	Petechiák, erythema multiforme, erythema nodosum, Stevens–Johnson-szindróma (akár életveszélyes is lehet), toxikus epidermalis necrolysis (akár életveszélyes is lehet)	Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), gyógyszer-reakció eosino-philiával és szisztémás tünetekkel (DRESS-szindróma)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei**		Mozgásszervi fájdalom (pl. végtag-, hát-, mellkasi fájdalom), arthralgia	Myalgia, arthritis fokozott izomtónus és izomgörcsök	Izomgyengeség tendinitis, ínruptúra (főleg az Achilles-ínnál) (lásd 4.4 pont), a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása (lásd 4.4 pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás	Veseelégtelenség, haematuria crystalluria (lásd 4.4 pont), tubulointerstitialis nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók**	Az infúzió beadásának helyén fellépő reakció (kizárólag intravénás alkalmazás során)	Asthenia, láz	Oedema, verejtékezés (hyperhydrosis)
Laborató-riumi vizsgálatok eredményei		A vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése	Kóros protrombinszint, emelkedett amilázszint		INR (international normalised ratio) növekedése (K-vitamin-antagonistával kezelt betegeknél)

*Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és aortadissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűk regurgitatiójáról, illetve elégtelenségéről (lásd 4.4 pont).

**Kinolonok és fluorokinolonok alkalmazása kapcsán nagyon ritkán számos –esetenként több – szervrendszert és érzékszervet érintő, hosszan fennálló (akár hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be (köztük olyanokról mint tendinitis, ínszakadás, arthralgia, végtagfájdalom, járászavar, paraesthesiával járó neuropathiák, depresszió, fáradtság, memóriaromlás, alvászavarok, valamint a hallás, a látás, az ízérzés és a szaglás romlása), amelyek néhány esetben az eleve fennálló kockázati tényezőktől függetlenül jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Az alábbi nemkívánatos hatások az intravénásan, illetve részben intravénásan (először intravénás, majd per os) kezelt betegek alcsoportjában nagyobb gyakorisággal lépnek fel:

Gyakori	Hányás, a transzaminázok szintjének átmeneti emelkedése, bőrkiütés
Nem gyakori	Thrombocytopenia, thrombocytaemia, zavartság és dezorientáció, hallucináció, paresthesia és dysesthesia, görcsrohamok, vertigo, látászavarok, hallásvesztés, tachycardia, vasodilatatio, hypotonia, átmeneti májkárosodás, cholestaticus icterus, veseelégtelenség, oedema
Ritka	Pancytopenia, csontvelő-depresszió, anafilaxiás sokk, pszichés reakciók, migrén, szaglóideg-zavarok, halláskárosodás, vasculitis, pancreatitis, májnekrózis, petechiák, ínruptúra

Gyermekek és serdülők

Az arthropathiára vonatkozóan a fentebb említett előfordulási gyakorisági adatok felnőttekkel végzett vizsgálatokból származnak. Gyermekeknél az arthropathia gyakori előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ciprofloxacin 12 g-os adagjával történt túladagolás esetén enyhe toxikus tünetekről számoltak be. A ciprofloxacin 16 g-os adagjával bekövetkezett, akut túladagolása akut veseelégtelenséget okozott.

A túladagolás tünetei, többek között a szédülés, tremor, fejfájás, fáradékonyság, görcsrohamok, hallucinációk, zavartság, hasi diszkomfort, vese- és májkárosodás, valamint crystalluria és haematuria. Reverzibilis vesetoxicitásról beszámoltak.

A rutin sürgősségi intézkedéseken kívül javasolt a veseműködés monitorozása, beleértve a vizelet pH-t is, valamint a crystalluria megelőzése érdekében szükség esetén a vizelet savanyítása. A betegeket jól hidratált állapotban kell tartani.

Hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel a ciprofloxacinnak csak kis mennyisége (<10%) távozik.

Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Az EKG monitorozása szükséges, mert fennáll a QT‑intervallum megnyúlásának lehetősége.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: fluorokinolonok; ATC kód: J01MA02

Hatásmechanizmus:

Fluorokinolon típusú antibakteriális szer lévén a ciprofloxacin baktericid hatása a DNS-replikációban, -transzkripcióban, -javításban és -rekombinációban szerepet játszó topoizomeráz II (DNS‑giráz) és a topoizomeráz IV gátlásán keresztül valósul meg.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés:

A hatásosság főleg a ciprofloxacin szérum csúcskoncentrációja (C_max) és a bakteriális kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) közötti összefüggéstől, valamint a görbe alatti terület (AUC) és a MIC viszonyától függ.

A rezisztencia mechanizmusa:

A ciprofloxacinnal szembeni lépésenként kialakuló in vitro rezisztenciát okozhatják a DNS-giráz és a topoizomeráz IV enzimen lévő támadáspontok mutációi. A ciprofloxacin és más fluorokinolonok közötti keresztrezisztencia fokozatai változhatnak. Lehetséges azonban, hogy egyszeres mutációk nem váltanak ki klinikai rezisztenciát, de többszörös mutációk általában az osztályon belül sok vagy az összes hatóanyaggal szemben klinikai rezisztenciát eredményeznek.

Ha a rezisztencia az impermeabilitás és/vagy effluxpumpa-mechanizmusok miatt jön létre, ezen mechanizmusok eltérően befolyásolhatják az egyes fluorokinolonokkal szembeni bakteriális érzékenységet, ami függ a gyógyszerosztályba tartozó különféle hatóanyagok fizikokémiai tulajdonságaitól és a transzportrendszerek egyes hatóanyagok iránti affinitásától. Minden in vitro rezisztenciamechanizmus gyakran megfigyelhető a klinikai gyakorlat során. Azok a rezisztenciamechanizmusok, amelyek más antibiotikumokat inaktiválnak, például a permeabilitás csökkentése (gyakran megfigyelhető Pseudomonas aeruginosa esetén) és az effluxmechanizmusok, befolyásolhatják a ciprofloxacin-érzékenységet.

A qnr-gének által kódolt plazmidmediált rezisztenciáról is beszámoltak.

Antibakteriális hatásspektrum

A határértékek arra szolgálnak, hogy ezek alapján el lehessen különíteni az érzékeny, mérsékelten érzékeny és rezisztens törzseket:

EUCAST ajánlások

Mikroorganizmus	Érzékeny	Rezisztens
Enterobacteriaceae	É 0,5 mg/l	R 1 mg/l
Pseudomonas	É 0,5 mg/l	R 1 mg/l
Acinetobacter	É 1 mg/l	R 1 mg/l
Staphylococcus spp.1	É 1 mg/l	R 1 mg/l
Haemophilus influenzae és Moraxella catarrhalis	É 0,5 mg/l	R 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	É 0,03 mg/l	R 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	É 0,03 mg/l	R 0,06 mg/l
Nem fajspecifikus határértékek*	É 0,5 mg/l	R 1 mg/l
Staphylococcus spp. – nagy dózisú ciprofloxacin-kezelésre vonatkozó határértékek. * A nem fajspecifikus határértékeket főleg a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és ezek függetlenek a konkrét fajokra vonatkozó MIC-érték megoszlástól. Csak olyan fajoknál alkalmazhatók, amely esetében nincs megadva konkrétan az adott fajra vonatkozó határérték, azokra viszont nem, amelyeknél az érzékenységi vizsgálat nem javasolt.

A szerzett rezisztencia gyakorisága egyes fajokra nézve a földrajzi elhelyezkedéstől, a vizsgálat idejétől függően eltérő lehet, ezért szükséges a helyi rezisztenciára vonatkozó adatok ismerete, főleg, súlyos infekció kezelésekor. Szakértő tanácsadása válhat szükségessé, ha a helyi rezisztencia viszonyok prevalenciája olyan, hogy a szer hatékonysága legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén kérdéses.

A ciprofloxacin-érzékenység szempontjából lényeges fajok csoportosítása (Streptococcus fajokra vonatkozóan lásd 4.4 pontot):

Általában érzékeny FAJOK

Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Bacillus anthracis (1)

Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis

Anaerob mikroorganizmusok Mobiluncus

Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

FAJOK, MELYEKNÉL A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMÁT OKOZHAT

Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2)

Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Anaerob mikroorganizmusok Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

TERMÉSZETES REZISZTENCIÁVAL RENDELKEZŐ MIKROORGANIZMUSOK

Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok Actinomyces Enterococcus faecium Listeria monocytogenes

Gram-negatív aerob mikroorganizmusok Stenotrophomonas maltophilia

Anaerob mikroorganizmusok Kivéve a fent felsoroltak

Egyéb mikroorganizmusok Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum

* A klinikai hatásosságot az érzékeny izolátumokra vonatkozóan a jóváhagyott indikációkban bizonyították. + Rezisztencia gyakorisága ≥50% egy vagy több EU tagországban ($): Természetes mérsékelt érzékenység szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában. (1): Olyan állatkísérletek alapján, melynek során Bacillus anthracis-spóra belélegeztetésével idéztek elő fertőzést, kimutatták, hogy az expozíciót követően korán adott antibiotikummal elkerülhető a betegség kialakulása, ha a kezelés a mikroorganizmus spóraszámát a fertőző dózis alá csökkenti. Az emberekre vonatkozó ajánlott alkalmazás elsősorban in vitro érzékenységi adatokon és állatkísérletekből származó adatokon alapul korlátozott számú humán adattal kiegészítve. Naponta kétszer 500 mg szájon át adott ciprofloxacinnal történő két hónapos kezelés hatékonynak tekinthető felnőttek anthrax fertőzésének megelőzésében. A kezelőorvosnak az anthrax kezelését illetően a helyi és/vagy nemzetközi konszenzus dokumentumok szerint kell tájékozódnia. (2): A meticillin-rezisztens S.aureus nagyon gyakran co-rezisztenciát mutat a fluorokinolonokkal szemben. A meticillin-rezisztencia gyakorisága az összes Staphylococcus fajnál 20–50% között van, és gyakran magasabb a nosocomialis izolátumokban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ciprofloxacin intravénás infúzió beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció az infúzió beadásának végére alakul ki. A ciprofloxacin farmakokinetikája a 400 mg-os dózistartományig az alkalmazott intravénás dózissal lineáris.

A napi kétszeri és napi háromszori intravénás dózis farmakokinetikai paramétereinek összevetésekor semmilyen bizonyíték nem utalt a ciprofloxacin és metabolitjainak akkumulációjára.

A 12 óránként 60 percen át alkalmazott 200 mg ciprofloxacin intravénás infúzió, illetve a 12 óránként per os alkalmazott 250 mg ciprofloxacin esetén a szérumkoncentráció idő görbe alatt megegyező területet (AUC) eredményezett.

A 12 óránként 60 percen át alkalmazott 400 mg ciprofloxacin intravénás infúzió, illetve a 12 óránként per os alkalmazott 500 mg dózisú ciprofloxacin az AUC-t tekintve bioekvivalensnek bizonyult.

A 12 óránként 60 percen át alkalmazott 400 mg ciprofloxacin intravénás infúzió a 750 mg-os per os dózis mellett megfigyelt C_max-értékéhez hasonló értéket eredményezett.

A 8 óránként 60 percen át alkalmazott 400 mg ciprofloxacin intravénás infúzió, illetve a 12 óránként per os alkalmazott 750 mg dózisú ciprofloxacin AUC-értéke azonos volt.

Eloszlás

A ciprofloxacin csak kismértékben kötődik fehérjékhez (20–30%), elsősorban nem ionizált formában van jelen a plazmában, és nagy dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogattal rendelkezik, ami 2–3 l/ttkg. Bizonyos szövetekben, például a tüdőben (epithelialis folyadék, alveolaris macrophagok, biopsziás szövet), a sinusokban és a gyulladásos elváltozásokban (kantaridin hólyagbennék) és az urogenitális traktusban (vizelet, prosztata, endometrium) az összkoncentráció jelentősen meghaladhatja a megfelelő plazmakoncentrációt.

Biotranszformáció

Négy metabolitot mutattak ki alacsony koncentrációkban, melyek a következők: dezetilén‑ciprofloxacin (M1), szulfo-ciprofloxacin (M2), oxo-ciprofloxacin (M3) és formil‑ciprofloxacin (M4). A metabolitok in vitro mutattak antimikrobiális aktivitást, azonban az a kiindulási vegyülethez képest gyengébb volt.

A ciprofloxacin a CYP 450 1A2 izoenzimek közepes erősségű gátlószere.

Elimináció

A ciprofloxacin nagyrészt változatlan formában, a vizelettel, valamint kisebb részben a széklettel ürül.

Kiválasztott ciprofloxacin (az adag %-a)
	Intravénás alkalmazás
Vizelet	Széklet
Ciprofloxacin	61,5	15,2
Metabolitok (M1-M4)	9,5	2,6

A vese clearance 180‑300 ml/ttkg/óra között van, a teljestest-clearance 480‑600 ml/ttkg/óra. A glomerularis filtráció és a tubularis szekréció is szerepet játszik a ciprofloxacin eliminációjában. Súlyosan károsodott vesefunkció a ciprofloxacin felezési idejét akár 12 órára is megnöveli.

A ciprofloxacin nem renalis clearance-e főként aktív transintestinalis szekréció, és metabolizmus következménye. A dózis 1%-a választódik ki az epén keresztül. A ciprofloxacin az epében nagy koncentrációban van jelen.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak.

Egy, gyermekek bevonásával végzett vizsgálat során a C_max és az AUC nem függött az életkortól (egy éves kor felett). Nem figyeltek meg észlelhető emelkedést a C_max- és AUC-értékekben ismételt adagolást (naponta háromszor 10 mg/ttkg) követően.

Tíz, súlyos sepsisben szenvedő, egy év alatti gyermek esetében a C_max 6,1 mg/l (tartomány: 4,6‑8,3 mg/l) volt 10 mg/ttkg dózis 1 órás infúzióban történő beadását követően, 1 és 5 év közötti gyermekek esetében pedig 7,2 mg/l (tartomány: 4,7‑11,8 mg/l). Az AUC érték az 1 év alatti gyermekek esetében 17,4 mg×óra/l (tartomány: 11,8‑32,0 mg×óra/l), míg az 1‑5 év közötti gyermekeknél 16,5 mg×óra/l (tartomány: 11,0‑23,8 mg×óra/l) volt.

Ezek az értékek a terápiás dózisokkal kezelt felnőtteknél megfigyelt értéktartományba esnek. Különböző fertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegek populációjának farmakokinetikai elemzése alapján a jósolt átlagos felezési idő gyermekeknél körülbelül 4‑5 óra, az orális szuszpenzió biohasznosulása pedig 50‑80% között változik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Számos más kinolonhoz hasonlóan, klinikailag releváns mértékű expozíció esetén a ciprofloxacin is fototoxikus állatokban. A fotomutagenitásra/fotokarcinogenitásra vonatkozó adatok a ciprofloxacin gyenge fotomutagén, illetve fotokarcinogén hatását mutatták ki in vitro és állatkísérletekben.

Ez a hatás hasonló volt az egyéb giráz-inhibitorokéhoz.

Articularis tolerálhatóság

Amint arról egyéb giráz-inhibitorok esetében is beszámoltak, a még nem kifejlett állatokban a ciprofloxacin károsítja a nagy teherviselő ízületeket. A porckárosodás mértéke az életkortól, a fajtól és a dózistól függően változik. A károsodás csökkenthető az ízületek tehermentesítésével. Kifejlett állatokkal (patkány, kutya) végzett vizsgálatok nem mutattak ki porcléziót. Egy fiatal beagle kutyákon végzett vizsgálat során a ciprofloxacin terápiás adagokban kéthetes kezelés után súlyos ízületi elváltozásokat okozott, amelyek még 5 hónap elteltével is megfigyelhetők voltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glükóz-monohidrát

tejsav

sósav

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Ha a kompatibilitás más infúziós oldatokkal, illetve gyógyszerekkel nem igazolt, az infúziós oldatot mindig külön kell beadni. Az inkompatibilitás látható jelei pl. a kicsapódás, zavarosodás és elszíneződés. Inkompatibilitás áll fenn minden olyan oldat vagy gyógyszer esetén, amely az oldat pH-értékén fizikailag vagy kémiailag instabil (pl. penicillinek, heparin-oldatok). Ez különösen olyan oldatokra vonatkozik, amelyek pH-ját lúgosra állították be (a ciprofloxacin infúziós oldat pH-ja: 3,5‑4,6).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

A készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg a 24 órát, 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha a feloldást/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A készítményt meg kell semmisíteni, ha a csomagoláson vagy a benne tárolt folyadékban elváltozások láthatók.

Lásd még a “A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk” pont.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml vagy 200 ml oldatos infúziót tartalmazó, rugalmas PVC vagy nem-PVC infúziós zsák.

1 db és 50 db (kórházi kiszerelés) 100 ml-es zsák és 1 db és 20 db (kórházi kiszerelés) 200 ml-es zsák.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mivel a ciprofloxacin fényérzékeny, a zsák külső védőborítását csak közvetlenül a beadás előtt szabad eltávolítani.

Bármilyen fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Ciprofloxacin Altan oldatos infúzió 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, Ringer-laktát-oldattal, 5%-os és 10%‑os glükóz-oldattal, valamint 10%-os fruktóz oldattal kompatibilis.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Altan Pharma Limited

The Lennox Building, 50 South Richmond street

Dublin 2, D02FK02, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23537/01 1×100 ml PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/02 1×100 ml nem-PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/03 50×100 ml PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/04 50×100 ml nem-PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/05 1×200 ml PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/06 1×200 ml nem-PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/07 20×200 ml PVC infúziós zsákban

OGYI-T-23537/08 20×200 ml nem-PVC infúziós zsákban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. július 2.