CISPLATIN ACCORD 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg ciszplatint tartalmaz.

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg ciszplatint tartalmaz.

25 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 25 mg ciszplatint tartalmaz.

50 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg ciszplatint tartalmaz.

100 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg ciszplatint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

Az oldat 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, szennyező részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ciszplatin az alábbi betegségek kezelésére javallt:

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó here-carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó petefészek-carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó húgyhólyag-carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó fej-nyaki laphámsejtes carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó nem kissejtes tüdő-carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó kissejtes tüdő-carcinoma;

• a ciszplatin a cervix-carcinoma kezelésére javallt egyéb kemoterápiás szerekkel vagy sugárkezeléssel kombinálva;

• a ciszplatin monoterápiaként és kombinációs kezelésként egyaránt alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek, serdülők és gyermekek:

A ciszplatin adagolása az alapbetegségtől, a várt reakciótól és attól függ, hogy a ciszplatint monoterápiaként, vagy kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák-e.

Az adagolási előírások felnőttekre, serdülőkre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

Monoterápia esetén az alábbi két adagolási séma javasolt:

• 50–120 mg/testfelszín-m² egyszeri adagban, három–négyhetente;

• öt napon át naponta 15–20 mg/testfelszín-m², három–négyhetente.

Amennyiben a ciszplatint kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák, a ciszplatin adagját csökkenteni kell. A szokásos adag három–négyhetente legalább 20 mg/testfelszín-m².

A cervix-carcinoma kezelésére a ciszplatint sugárkezeléssel vagy egyéb kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazzák. A szokásos adag hetente 40 mg/testfelszín-m² hat héten keresztül.

A következő kezelési ciklus elkezdése előtt figyelembe veendő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban.

Veseműködési zavar vagy csontvelő-depresszió fennállása esetén a dózist megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

Az előírás szerint (lásd 6.6 pont) elkészített ciszplatin oldatos infúziót intravénás infúzióként, 6–8 óra alatt kell beadni.

Hidrálás

A beteg megfelelő hidráltságát biztosítani kell a ciszplatin alkalmazását megelőző 2–12 órától kezdve az alkalmazást követő legalább 6 óráig. A beteg hidrálására azért van szükség, hogy a ciszplatinnal végzett kezelés alatt és után a diuresis megfelelő legyen. Ezt az alábbi intravénás infúziós oldatok egyikével kell végezni:

• 0,9%‑os nátrium-klorid-oldat,

• 0,9%‑os nátrium-klorid-oldat és 5%-os glükóz-oldat (1:1 arányú) keveréke.

Ciszplatinnal végzett kezelés előtti hidrálás:

Intravénás infúzió 100–200 ml/óra sebességgel 6–12 órán keresztül, a teljes mennyiség legalább 1 liter.

Ciszplatinnal végzett kezelés befejezése utáni hidrálás:

További 2 liter beadása intravénás infúzióban, 6–12 órán keresztül 100–200 ml/óra sebességgel.

Ha a hidrálás után az óránként kiválasztott vizeletmennyiség 100–200 ml‑nél kevesebb, akkor forszírozott diuresisre lehet szükség. A forszírozott diuresis 37,5 g mannit 10%‑os oldat formájában történő intravénás beadása révén (azaz 375 ml 10%‑os mannit-oldat), vagy normál vesefunkció esetén diuretikum adásával érhető el.

Mannit vagy diuretikum adására abban az esetben is szükség lehet, ha az alkalmazott ciszplatin-dózis meghaladja a 60 mg/testfelszín-m² értéket.

Szükséges, hogy a beteg a megfelelő vizeletkiválasztás biztosítása érdekében a ciszplatin infúzió után 24 órán keresztül nagy mennyiségben fogyasszon folyadékot.

A Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt alkalmazás előtt hígítani kell. A készítmény beadás előtti hígítására vonatkozó útmutatót lásd a 4.4 és 6.6 pontban.

Bár a ciszplatint általában intravénásan adják be, a gyógyszer beadását intraperitoneális rosszindulatú daganatban (például petefészek-daganatban) szenvedő betegek esetén már intraperitoneális instilláció formájában is végezték.

Kerülni kell minden olyan eszköz alkalmazását (intravénás infúzió beadására szolgáló szerelékeket, tűket, katétereket, fecskendőket), amely alumíniumot tartalmaz, és ciszplatinnal érintkezhet.

4.3 Ellenjavallatok

A ciszplatinnal, egyéb platinatartalmú vegyülettel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A ciszplatin nefrotoxicitást indukál, ami kumulatív. Emiatt alkalmazása ellenjavallt már fennálló vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

A ciszplatinról kimutatták, hogy kumulatívan neurotoxikus (különösen ototoxikus), ezért nem adható már fennálló halláskárosodásban szenvedő betegek esetén.

A ciszplatin alkalmazása továbbá ellenjavallt szupprimált csontvelőműködésű és dehidrált betegek esetén.

Ciszplatint kapó betegek nem szoptathatnak (lásd 4.6 pont).

Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű beadása kontraindikált.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ezt a szert csak a megfelelő monitorozást és felügyeletet lehetővé tevő szakellátási egységekben, onkológus irányítása mellett szabad alkalmazni. Az anafilaxiás reakciók kezeléséhez a szupportív kezelés eszközeinek ugyancsak rendelkezésre kell állniuk.

A ciszplatin reakcióba lép a fémalumíniummal, fekete platina-csapadékot képezve. Ezért a ciszplatin alkalmazásakor szigorúan kerülni kell az alumíniumtartalmú infúziós szerelékek, injekciós tűk, katéterek és fecskendők használatát. A betegnek történő beadás előtt meg kell győződni arról, hogy az oldat tiszta és részecskéktől mentes.

A ciszplatin oldatos infúzió nem keverhető más gyógyszerekkel vagy additívokkal.

A terápia és a komplikációk megfelelő monitorozása és irányítása csak abban az esetben lehetséges, ha a megfelelő diagnózis és a pontos kezelési körülmények ismertek.

Az alábbi paramétereket és szervek működését meg kell határozni a ciszplatin beadása előtt, a kezelés alatt és a beadás után:

• veseműködés;

• májműködés;

• vérképző rendszer működése (vörösvértestszám, fehérvérsejtszám és vérlemezkeszám);

• szérumelektrolit-szintek (kalcium, nátrium, kálium, magnézium).

Ezeket a vizsgálatokat a ciszplatin-kezelés ideje alatt hetente meg kell ismételni.

A ciszplatin ismételt beadását el kell halasztani az alábbi paraméterek normál értékének eléréséig:

• szérumkreatinin ≤ 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml);

• karbamid < 25 mg/dl;

• fehérvérsejtszám > 4000/µl (> 4,0×10⁹/l);

• vérlemezkeszám > 100 000/µl (> 100×10⁹/l);

• audiogram: a normál tartományba eső értékek.

Nefrotoxicitás

A ciszplatin súlyos kumulatív nefrotoxicitást okoz, amit az aminoglikozid antibiotikumok tovább fokozhatnak. A ciszplatint 3-4 hetenként egy alkalomnál gyakrabban nem szabad alkalmazni.

A vizeletmennyiség fenntartása és a vesetoxicitás csökkentése érdekében a ciszplatint intravénás infúzióban 6-8 órán keresztül ajánlott beadni (lásd 4.2 pont).

A ciszplatin-kúrát csak abban az esetben szabad megismételni, ha a szérum kreatininszintje 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) vagy a vér karbamidszintje 25 mg/100 ml (9 mmol/l) alatt van, és a keringő vérben elfogadható szintet érnek el. Mivel a ciszplatin vesetoxicitása kumulatív, a karbamidnitrogén-szintet, a szérum kreatinint vagy a glomerulusfiltrációs rátát (GFR)/kreatinin-clearance rátát (CCr) meg kell mérni a kezelés megkezdése előtt és minden további kúra előtt.

Megfelelő hidrálást kell biztosítani a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt a vesetoxicitás kockázatának mérséklése érdekében. A 100 ml/óra vagy ennél gyorsabb vizeletkiválasztási sebesség jellemzően minimálisra csökkenti a ciszplatin nefrotoxicitását. Ezt két liter, megfelelő, intravénás infúzióban adagolt oldattal történő prehidrálással lehet megvalósítani, valamint a ciszplatin-kezelés utáni, azonos módon történő hidrálással (ajánlott 2500 ml/testfelszín-m²/24 óra). Abban az esetben, ha a bőséges hidrálás nem elégséges a megfelelő mennyiségű vizelet kiválasztásához, ozmotikus diuretikumot lehet alkalmazni (például 10%-os mannit-oldat).

Különös elővigyázatossággal kell eljárni, ha a ciszplatinnal kezelt betegeket más, potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kezelik (lásd 4.5 pont).

A csontvelő működése

A ciszplatinnal kezelt betegek perifériás vérképét gyakran ellenőrizni kell. Bár a hematológiai toxicitás általában közepesen súlyos és reverzibilis, súlyos thrombocytopenia és leukopenia előfordulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki, különleges óvintézkedések javasoltak: gondosan végzett invazív beavatkozások; vérzésre vagy véraláfutásra utaló jelek keresése; vizelet, széklet és hányás vizsgálata rejtett vér kimutatására; acetilszalicilsav és más NSAID-ok alkalmazásának kerülése. Azokat a betegeket, akiknél leukopenia alakul ki, gondosan obszerválni kell, figyelve a fertőzésre utaló jelekre, és ezeknél a betegeknél szükségessé válhat antibiotikumos kezelés és vérkészítmény transzfúziója is (lásd 4.8 pont).

A központi idegrendszer működése

A ciszplatinról kimutatták, hogy neurotoxikus, ezért ciszplatintartalmú kezelésben részesülő betegnél rendszeres időközönként neurológiai vizsgálatot kell végezni.

Súlyos neuropathiákkal járó eseteket jelentettek. Ezek a neuropathiák lehetnek irreverzibilisek és paresztéziában, areflexiában, a proprioceptív érzékelés elvesztésében és bizsergésérzésben nyilvánulhatnak meg. A motoros funkciók vesztését szintén jelentették.

Ototoxicitás

A ciszplatin kumulatív ototoxicitást válthat ki, ami nagyobb valószínűséggel fordul elő nagy dózisokat alkalmazó kezelési protokolloknál. A terápia megkezdése előtt audiometriát kell végezni, és amennyiben hallással kapcsolatos tünetek jelentkeznek, vagy a hallásban bekövetkezett klinikai változások nyilvánvalóvá válnak, az audiogram készítését meg kell ismételni. A hallásfunkció klinikailag jelentős romlása az adagolás módosítását vagy a kezelés leállítását teheti szükségessé. Vestibuláris toxicitást is jelentettek (lásd 4.8 pont).

A ciszplatin egyszeri, 50 mg/m² dózisával kezelt betegek 31%-ánál alakult ki ototoxicitás, mely fülcsengés vagy magas (4000–8000 Hz) frekvenciatartományban mutatkozó halláscsökkenés formájában jelentkezett. Szokványos beszédhangok érzékelésének csökkenése ritkán előfordul. Az ototoxikus hatás kifejezettebben jelentkezik ciszplatin-kezelésben részesülő gyermekek esetében.

A halláskárosodás fél- vagy kétoldali lehet, és az újabb ciszplatin-adagok alkalmazása után jellemzően gyakoribbá, illetve súlyosabbá válik, bár ritkán süketség kialakulása az első dózis ciszplatin után is előfordult. A korábban, vagy a ciszplatin-kezeléssel egyidejűleg végzett koponyaűri besugárzás súlyosbíthatja a halláskárosodást, aminek a súlyossága a ciszplatin maximális plazmaszintjének függvénye lehet. A ciszplatin okozta ototoxicitás reverzibilitása nem tisztázott.

Az ototoxicitásra, a myelodepresszióra és az anafilaxiás reakciókra való tekintettel szintén szigorú felügyelet mellett kell alkalmazni a kezelést (lásd 4.8 pont).

Allergiás jelenségek

Egyéb platinaalapú készítményekhez hasonlóan túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, legtöbbször a perfúzió során, melyek a perfúzió leállítását és megfelelő tüneti kezelés megkezdését teszik szükségessé. Keresztreakciókról, néha halálos kimenetellel, is beszámoltak valamennyi platinavegyülettel szemben (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Májfunkció és vérkép

A vérképet és a májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Karcinogén potenciál

Humán betegekben ritkán előfordult akut leukémia egybeesése ciszplatin alkalmazásával, de ezt általában egyéb leukogén anyaggal hozták összefüggésbe.

A ciszplatin karcinogén egereknél és patkányoknál (lásd 5.3 pont).

A beadás helyén fellépő reakciók

Helyi reakciók fordulhatnak elő a ciszplatin beadása során. Az extravazáció lehetősége miatt ajánlott az infúzióbeadás helyének szigorú monitorozása a beadás során a lehetséges infiltráció elkerülése céljából. Specifikus terápia jelenleg nem ismert az extravazációs reakciókra.

Gastrointestinalis hatások

Az émelygés és a hányás súlyos fokú lehet, és megfelelő antiemetikus kezelésre lehet szükség.

Immunszuppresszív hatások/Fokozott érzékenység a fertőzésekre.

Élő vagy élő attenuált vakcinák beadása kemoterápiás szerek, köztük a ciszplatin által legyengült immunrendszerű betegeknél súlyos vagy végzetes fertőzésekhez vezethet. A ciszplatinnal kezelt betegeknél kerülni kell az élő vakcinával történő oltást. Elölt vagy inaktivált vakcinák beadhatók; az ilyen vakcinákra adott válasz azonban csökkenhet. A sárgaláz elleni vakcina szigorúan ellenjavallt a halálos szisztémás vakcinabetegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%‑ának felnőtteknél.

A ciszplatin beadás előtt tovább hígítható nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 6.6 pont), és ezt bele kell számítani az összes forrásból származó teljes nátriummennyiségbe, amit a betegnek beadnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ciszplatin más, hasonló hatásmechanizmusú citosztatikumokkal kombinálva is alkalmazható. Ilyen esetekben additív toxicitás léphet fel.

A ciszplatin által kiváltott myelosuppressio hozzáadódik a már meglévő károsodáshoz és az egyidejűleg alkalmazott hasonló toxicitású egyéb gyógyszerek, például cefaloridin, furoszemid, aminoglikozidok, stb. hatásához.

Nefrotoxikus anyagok

A nefrotoxikus gyógyszerek (például cefalosporinok, aminoglikozidok, amfotericin B vagy kontrasztanyagok) együttes alkalmazása fokozza a ciszplatin vesére gyakorolt toxikus hatását. A nefrotoxicitást súlyosbíthatják az egyidejűleg vagy 1–2 héttel a ciszplatin-kezelés után beadott aminoglikozid antibiotikumok. Más, potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerek (pl. amfotericin B) egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciszplatin-kezelés alatt.

Vesén keresztül ürülő gyógyszerek

A ciszplatinnal végzett kezelés alatt vagy után óvatosság javasolt a döntően vesén keresztül eliminálódó vegyületek, például citosztatikus szerek, mint a bleomicin és a metotrexát alkalmazása esetén, mivel a vesén keresztül történő elimináció csökkenhet.

Az ifoszfamid renális toxicitása fokozódhat a ciszplatinnal történő együttes alkalmazás során, vagy olyan betegek esetén, akik már korábban ciszplatin-kezelésben részesültek.

Ciszplatin bleomicinnel és etopoziddal történő együttes alkalmazását követően néhány esetben a vér lítium-szintjének a csökkenését figyelték meg. Ezért ajánlott a lítium-szint rendszeres monitorozása.

Ototoxikus anyagok

Ototoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidok, kacsdiuretikumok) való együttes és/vagy egymás utáni alkalmazás során a ciszplatin hallási funkcióra gyakorolt toxikus hatása potencírozódik, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Azon betegek kivételével, akik több mint 60 mg/testfelszín-m² dózisban kapják a ciszplatint, és akiknek kevesebb mint 1000 ml/24 óra a vizelet kiválasztása, nem szabad forszírozott diurézist alkalmazni kacsdiuretikumokkal a lehetséges vesekárosodás és ototoxicitás miatt.

Az ifoszfamid súlyosbíthatja a ciszplatin okozta halláskárosodást.

Orális antikoagulánsok:

Az orális antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazás esetén ajánlott az INR-értéket rendszeresen ellenőrizni.

Antihisztaminok, fenotiazinok és egyéb szerek:

Az antihisztaminok, buklizin, ciklizin, loxapin, meklozon, fenotiazinok, tioxantének vagy a trimetobenzaminok egyidejű alkalmazása elfedheti az ototoxicitásra utaló tüneteket (például a szédülést és a fülzúgást).

Piridoxin + altretamin kombináció:

Egy, előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegek körében végzett randomizált klinikai vizsgálat során a terápiára adott választ hátrányosan befolyásolta a piridoxin egyidejű alkalmazása altretaminnal (hexametil-melamin) és ciszplatinnal.

Paklitaxel:

A paklitaxel-infúzió előtti ciszplatin-kezelés 33%-kal csökkentheti a paklitaxel-clearance-t, és ezért súlyosbíthatja a neurotoxicitást.

Antikonvulzív szerek/Antiepileptikumok:

Az antikonvulzív gyógyszerek szérumkoncentrációja a szubterápiás tartományban maradhat a ciszplatin-kezelés alatt. Például ciszplatint és fenitoint kapó betegeknél a fenitoin szérumszintje csökkenhet. Ezt valószínűleg a csökkent felszívódás és/vagy fokozott metabolizmus okozza. A fenitoin plazmaszintjét monitorozni és a dózist ennek megfelelően módosítani kell.

Köszvényellenes szerek:

A ciszplatin megemelheti a vér húgysavkoncentrációját, ezért olyan betegeknél, akik egyidejűleg köszvényellenes szereket, például allopurinolt, kolhicint, probenecidet vagy szulfinpirazont kapnak, szükségessé válhat ezen gyógyszerek adagolását módosítani a hyperuricaemia és a köszvény megfelelő kezelése érdekében.

A ciszplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal (lásd 4.2 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a ciszplatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de farmakológiai tulajdonságai alapján feltételezhető, hogy a ciszplatin súlyos veleszületett rendellenességeket okoz. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ciszplatin nem alkalmazható a terhesség idején, kivéve, ha a klinikus úgy dönt, hogy az adott beteg esetében a kockázatvállalás indokolt.

Fogamzóképes nők/Női és férfi fogamzásgátlás

A ciszplatin-kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig a női és férfi betegeknek egyaránt megfelelő intézkedéseket kell tenniük a teherbeesés vagy gyermeknemzés elkerülése érdekében.

Ha a ciszplatin-kezelés után a betegek gyermeket kívánnak vállalni, a fogamzás előtt genetikai konzultáció javasolt.

Szoptatás

A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe. A ciszplatin alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a ciszplatin végleges terméketlenséget okozhat, azon férfi betegek esetében, akik a későbbiekben gyermeket szeretnének, megfontolandó az ondó kriokonzerválása a kezelés kezdete előtt.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mindazonáltal a nemkívánatos hatások (mint amilyen a nefrotoxicitás) a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség befolyásolásához vezethetnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A ciszplatin leggyakrabban (> 10%) jelentett nemkívánatos események hematológiai (leukopenia, thrombocytopenia és anaemia), illetve gastrointestinalis (étvágytalanság, émelygés, hányás és hasmenés) nemkívánatos események voltak, valamint hallászavar (halláscsökkenés), veseműködési zavar (veseelégtelenség, nefrotoxicitás, hyperuricaemia) és láz léptek fel.

Ciszplatin egyszeri adagjával végzett kezelés esetén a betegek legfeljebb harmadánál számoltak be a vesére, csontvelőre és fülre gyakorolt súlyos toxikus hatásokról; a nemkívánatos események általában dózisfüggőek és kumulatívak voltak. Az ototoxicitás gyermekeknél súlyosabb lehet.

A gyakoriságokat megállapodás szerint az alábbi módon definiálják:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Táblázat a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján a gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről

Szervrendszer	Gyakoriság	Nemkívánatos esemény
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem ismert	Fertőzésa
Gyakori	Szepszis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csontvelőkárosodás, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia
Nem ismert	Coombs-pozitív haemolyticus anaemia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Ritka	Akut leukaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Anaphylactoidb reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	Emelkedett amilázszint a vérben, nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Dehidráció, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, tetánia
Nem gyakori	Hypomagnesaemia
Nagyon gyakori	Hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Cerebrovaszkuláris történés, vérzéses stroke, ischaemiás stroke, ageusia, cerebralis arteritis, Lhermitte-jel, gerincvelő myelopathia, autonom neuropathia
Ritka	Görcsroham, perifériás neuropathia, leukoencephalopathia, reverzibilis posterior leukoencephalopathiás szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert	Homályos látás, szerzett színvakság, corticalis vakság, opticus neuritis, papillaödéma, retina pigmentációja
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	Ototoxicitás
Nem ismert	Fülzúgás, süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert	Szívbetegség
Gyakori	Szívritmuszavar, bradycardia, tachycardia
Ritka	Szívinfarktus
Nagyon ritka	Szívmegállás
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Vénás thromboembolia
Nem ismert	Trombotikus mikroangiopathia (haemolitikus uraemiás szindróma), Raynaud-jelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Hányás, émelygés, étvágytalanság, csuklás, hasmenés
Ritka	Stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Májenzimszintek emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert	Tüdőembólia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Bőrkiütés, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Akut veseelégtelenség, veseelégtelenségc, renális tubuláris zavar
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Kóros spermatogenesis
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert	Pyrexia (nagyon gyakori), aszténia, rossz közérzet, extravazáció az infúzió beadásának helyénd

^a: A fertőzések komplikációi egyes betegeknél halálos kimenetelűek voltak.

^b: A tünetek közé tartozik az arc duzzanata, a kipirulás, a zihálás, a bronchospazmus, a tachycardia és a hipotónia, melyek szerepelni fognak az anaphylactoid reakcióra vonatkozó megjegyzésekben a nemkívánatos események gyakoriságáról szóló táblázatban.

^c: A veseelégtelenség magában foglalja az emelkedett BUN- és kreatinin-, szérumhúgysav-, és/vagy csökkent kreatinin-clearance-értékeket.

^d: A lokális lágyszöveti toxicitás, mint a cellulitis, a fibrosis, és a necrosis (gyakori), a fájdalom (gyakori), az ödéma (gyakori) és az erythema (gyakori), az extravazáció eredményeként jelenik meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

AZ ALKALMAZÁS SORÁN KELLŐ KÖRÜLTEKINTÉS SZÜKSÉGES, A VÉLETLEN TÚLADAGOLÁS MEGELŐZÉSE ÉRDEKÉBEN.

A ciszplatin akut túladagolása a várható toxikus hatások súlyosbodásához vezethet, mint a vese-, májelégtelenség, súlyos neuroszenzoros toxicitás (süketség), szemkárosodás (beleértve a retinaleválást is), jelentős myelosuppressio, kezelhetetlen émelygés és hányás és/vagy neuritis. Haláleset is előfordulhat. A vesefunkciót, a szív- és érrendszeri működést és a vérképet naponta ellenőrizni kell, hogy felmérjék az ezen szervrendszerekre gyakorolt lehetséges toxicitást. A szérum magnézium- és kalciumszintjét, valamint az akaratlagos izomingerlékenység tüneteit és jeleit gondosan ellenőrizni kell. Ha tünetekkel járó tetania alakul ki, elektrolitpótlást kell adni. A szérum májenzimeket és a húgysavat is naponta ellenőrizni kell akut túladagolás után.

A ciszplatinnak nincsen specifikus antidótuma túladagolás esetén. A haemodialysis csak a beadást követő 3 órán belül hatékony, akkor is csak részlegesen. Ha a haemodialysist 4 órával a túladagolás után kezdik el, akkor csak kismértékben befolyásolja a ciszplatin szervezetből történő eliminációját, mivel a platina gyorsan és nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

Túladagolás esetén a kezelés általános támogató intézkedésekből áll.

Ha a hosszan tartó myelosuppressio során láz lép fel, a tenyészet felvétele után a feltételezett fertőzésnek megfelelő lefedettséget biztosító antibiotikumot kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antineoplasticus anyagok, platinavegyületek, ATC kód: L01XA01

A ciszplatin platinát tartalmazó daganatellenes szer. A ciszplatin a kétszeresen szubsztituált alkilálószerekhez hasonló biokémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A gyógyszer a DNS-szintézist a DNS-láncon belüli és -láncok közötti keresztkötések képzése révén gátolja. A fehérje‑ és az RNS-szintézist kisebb mértékben ugyancsak gátolja.

Bár a ciszplatin elsődleges hatásmechanizmusának a DNS-szintézis gátlása tűnik, egyéb mechanizmusok, így a tumorimmunogenitás növelése is szerepet játszhatnak a ciszplatin antineoplasticus hatásában. A ciszplatin immunszuppresszív, radioszenzitizáló és antimikrobiális tulajdonságokkal is rendelkezik.

Úgy tűnik, hogy a ciszplatin nem sejtciklus- vagy fázisspecifikus. A daganatsejteken kívül a célszövetek főként a gyors sejtproliferációval jellemezhető szövetek, például a csontvelő, a gyomor-bélrendszer nyálkahártyája és az ivarmirigyek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ciszplatint általában intravénásan, lehetőség szerint 6–8 órás intravénás infúzióban adják be. Hagyományos intravénás infúzió esetén a teljes platinamennyiség plazmaszintje fokozatosan növekszik és csúcsát az infúzió beadásának végén éri el.

Intraperitoneális beadással meredek koncentrációgradiens érhető el az intraperitoneális és a plazma gyógyszerszintek között.

Eloszlás

A ciszplatin jól penetrál a vesék, a máj, a prosztata és a belek szöveteibe. A vérben maradó platinatartalmú vegyületek több mint 90%-a plazmafehérjékhez (feltehetően irreverzibilisen) kötődik.

A liquorba való penetráció gyenge, jóllehet a ciszplatin jelentős mennyiségben kimutatható az intracerebralis tumorokban.

A platinatartalmú vegyületek plazmából való eltávolítása az intravénás alkalmazást követő első négy órában gyors, de a szérumfehérjékhez való kovalens kötődés miatt ezt követően lassabban zajlik. A szabad platinavegyületek szintje a gyógyszerinfúzió sebességétől függően 20 perc és 1 óra közötti felezési idővel csökken.

Úgy tűnik, hogy ismételt kúrák után a platina felhalmozódik a test szöveteiben, és egyes szövetekben a gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig is kimutatható.

Biotranszformáció

A ciszplatin metabolikus sorsa nem teljesen tisztázott. A biotranszformáció gyors, nem enzimatikus átalakulással inaktív metabolitokká alakul, amelyeket nem azonosítottak egyértelműen.

Elimináció

A változatlan gyógyszer és a különböző, platinatartalmú biotranszformációs termékek eliminációja a vizelettel történik. A beadott platina kb. 15–25%-a a ciszplatin alkalmazását követő 2–4 óra során gyorsan kiválasztódik. E korai exkréció során a ciszplatin zömmel változatlan formában távozik. Az alkalmazást követő első 24 órában 20–80% kiválasztódik, a gyógyszer fennmaradó része a szövetekhez vagy a plazmafehérjékhez kötődik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai, ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél vesekárosodást, csontvelő-depressziót, gyomor-bélrendszeri zavarokat, ototoxicitást, neurotoxicitást és immunszuppressziót figyeltek meg.

A nem klinikai adatok szerint a ciszplatin mutagén, genotoxikus és karcinogén. Egereken végzett, legfeljebb 19 hétig tartó, ismételt adagolású vizsgálatok kapcsán timuszlimfómáról, emlő adenokarcinómáról, fibro-liposzarkómáról és tüdőadenómáról számoltak be. Patkányokon végzett, legfeljebb 3 hétig tartó, ismételt adagolású vizsgálatok kapcsán leukémiáról és vesefibroszarkómáról számoltak be.

Egereken végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a ciszplatin közvetlen károsodást okozott a primordiális tüszősejtekben, ami apoptózishoz és petefészek-károsodáshoz vezetett. A ciszplatin egerekben herekárosodást és csökkent spermiumszámot okoz, elsősorban a differenciált spermatogóniákra gyakorolt hatások révén. Ezek az eredmények a férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges, klinikailag releváns hatásokra utalnak, amelyek visszafordíthatatlanok lehetnek.

A fejlődéstoxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a ciszplatin egerekben és patkányokban embriotoxikus, és mindkét fajban teratogén a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteken.

Rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vemhesség alatti expozíció tumorokat okozhat a felnőtt utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium‑klorid,

nátrium‑hidroxid (a pH beállításához),

sósav (a pH beállításához),

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A készítmény ne érintkezzen alumíniummal! A ciszplatin reakcióba lép a fémalumíniummal, és fekete platina-precipitátumot képez. Az összes alumíniumtartalmú intravénás infúziós szerelék, tű, katéter és fecskendő használatát kerülni kell. A ciszplatin alacsony kloridtartalmú közegben oldva bomlik, ezért a kloridkoncentrációnak legalább a 0,45%‑os nátrium‑klorid-oldaténak kell megfelelnie.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

Az antioxidánsok (például a nátrium‑metabiszulfit), a hidrogén-karbonátok (nátrium‑hidrogén-karbonát), a szulfátok, a fluorouracil és a paklitaxel az infúziós rendszerekben inaktiválhatják a ciszplatint.

A ciszplatin kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel használható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt:

3 év.

Hígítás után:

Az alkalmazási előírás 6.6 pontjában leírt infúziós oldatokkal való hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) tárolva 24 órán át igazolt. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. A hígított oldat hűtőszekrényben nem tárolható, illetve nem fagyasztható.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hígításnak ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között kell történnie.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hígítatlan oldat:

A fénytől való védelem érdekében a tartály a külső csomagolásban tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

Kristály vagy csapadék képződhet, ha alacsony hőmérséklet éri; ha zavaros az oldat (azaz csapadék vagy kristály látható az injekciós üvegben), lásd a 6.6 pontot.

A hígított gyógyszer tárolási körülményeinek leírását lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml

10 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumínium kupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.

1 db injekciós üveg dobozban.

25 ml

30 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumínium kupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.

1 db injekciós üveg dobozban.

50 ml

50 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumínium kupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.

1 db injekciós üveg dobozban.

100 ml

100 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg 20 mm-es, S127 ‑ 4432/50 szürke gumidugóval, lepattintható 20 mm-es alumínium kupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.

1 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény elkészítése és kezelése

Az összes többi antineoplasticus gyógyszerhez hasonlóan kellő körültekintés szükséges a ciszplatinnal végzett munka során. A készítmény használat előtt hígítandó. A hígítást aszeptikus körülmények között, gyakorlott személyzetnek kell végeznie egy külön erre kijelölt területen. Ehhez védőkesztyűt kell viselni.

A bőrrel és a nyálkahártyákkal való kontaktus elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Amennyiben mégis bőrre kerülne, a bőrt szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. Bőrrel való érintkezés esetén bizsergő, égő érzést és kivörösödést figyeltek meg. Nyálkahártyával való érintkezés esetén a nyálkahártyát bő vízzel le kell öblíteni. Belélegzést követően légszomjról, mellkasi fájdalomról, torokirritációról és émelygésről számoltak be.

Terhes nőknek a citosztatikus szerekkel való érintkezést kerülniük kell.

A salakanyagokat, valamint a hányadékot körültekintéssel kell kezelni.

Ha az oldat nem tiszta, vagy fel nem oldódó üledéket észlelnek, az üveget meg kell semmisíteni.

A sérült üveget ugyanúgy kell tekinteni, és ugyanolyan óvintézkedések betartásával kell kezelni, mint a kontaminált hulladékot. A kontaminált hulladékot külön erre a célra kijelölt hulladéktárolóban kell elhelyezni. Lásd “Megsemmisítés” pont.

Előkészületek az intravénás beadáshoz

Öntse ki az üvegből a szükséges mennyiségű oldatot, és hígítsa fel az alábbi oldatok egyikének 1 liternyi mennyiségével:

• 0,9%‑os nátrium‑klorid-oldat

• 0,9%‑os nátrium‑klorid- és 5%‑os glükóz-oldat (1:1 arányú) keveréke (a végső koncentráció: 0,45% nátrium‑klorid, 2,5% glükóz)

• 0,9%‑os nátrium‑klorid és 1,875%‑os mannit oldatos injekció vagy infúzió

• 0,45%‑os nátrium‑klorid, 2,5%‑os glükóz és 1,875%‑os mannit oldatos injekció vagy infúzió.

A felhasználás előtt mindig vizsgálja meg az infúziót. Ha az oldat nem tiszta vagy oldhatatlan precipitátum képződött, az oldatot tilos felhasználni. Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldat adható be.

Ha az injekciós üvegben kristály vagy csapadék látható, tartsa az injekciós üveget szobahőmérsékleten (20–25 °C) addig, amíg az oldat kitisztul. A bontatlan injekciós üveget védje a fénytől. Amennyiben az oldat nem tisztul ki erőteljes rázás hatására, a készítményt meg kell semmisíteni.

A készítmény NE érintkezzen alumíniumot tartalmazó szerelékekkel.

TILOS hígítatlanul beadni.

A hígítatlan oldatok felhasználása során a mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozóan lásd 6.3 pontot.

Megsemmisítés

A készítmény elkészítése és beadása során használt, vagy a ciszplatinnal bármilyen módon kapcsolatba került anyagot a citotoxikus szerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21728/01 1×10 ml

OGYI-T-21728/02 1×25 ml

OGYI-T-21728/03 1×50 ml

OGYI-T-21728/04 1×100 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 31.