CISPLATIN KABI 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg ciszplatint tartalmaz.

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg ciszplatint tartalmaz.

20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 mg ciszplatint tartalmaz.

50 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg ciszplatint tartalmaz.

100 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg ciszplatint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Az oldat 0,2‑0,5 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen‑halványsárga oldat.

pH: 3,5‑6,5

Ozmolaritás: 250‑400 mOsmol/L

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ciszplatin az alábbi betegségek kezelésére javallt:

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó herecarcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó petefészekcarcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó húgyhólyag-carcinoma;

• a fejen vagy a nyaktájékon lévő, előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó laphámsejtes carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó nem kissejtes tüdő carcinoma;

• előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó kissejtes tüdő carcinoma.

A ciszplatin a cervix carcinoma kezelésére javallt sugárkezeléssel kombinálva.

A ciszplatin monoterápiaként és kombinációs kezelésként egyaránt alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és gyermekek

A ciszplatin adagolása az alapbetegségtől, a várt reakciótól és attól függ, hogy a ciszplatint monoterápiaként, vagy kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák-e. Az adagolási előírások felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

Monoterápia esetén az alábbi két adagolási séma javasolt:

• 50–120 mg/m² testfelület 3–4 hetente egyszer

• napi 15–20 mg/m² 3–4 hetente öt napon át.

Amennyiben a ciszplatint kombinált kemoterápiában alkalmazzák, a ciszplatin adagját csökkenteni kell. A szokásos adag három–négyhetente legalább 20 mg/m².

A cervix carcinoma kezelésére a ciszplatint sugárkezeléssel együtt alkalmazzák. A szokásos adag hetente 40 mg/m² hat héten keresztül.

A következő kezelési ciklus elkezdése előtt figyelembe veendő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban.

Veseműködési zavar vagy csontvelő depresszió fennállása esetén a dózist megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.3 pont).

Az előírás szerint (lásd 6.6 pont) elkészített ciszplatin oldatos infúziót intravénás infúzióként, 6–8 óra alatt kell beadni.

A beteg megfelelő hidráltságát biztosítani kell a ciszplatin alkalmazását megelőző 2–12 órától kezdve az alkalmazást követő legalább 6 óráig. A beteg hidrálására azért van szükség, hogy a ciszplatinnal végzett kezelés alatt és után a diuresis megfelelő legyen. Ezt az alábbi intravénás infúziós oldatok egyikével kell végezni:

0,9%‑os nátrium-klorid oldat,

0,9%‑os nátrium-klorid oldat és 5%‑os glükóz oldat (1:1 arányú) keveréke.

Ciszplatinnal végzett kezelés előtti hidrálás:

Intravénás infúzió 100–200 ml/óra sebességgel 6–12 órán keresztül, a teljes mennyiség legalább 1 liter.

Ciszplatinnal végzett kezelés befejezése utáni hidrálás:

További 2 liter beadása intravénás infúzióban, 6–12 órán keresztül 100–200 ml/óra sebességgel.

Ha a hidrálás után az óránként kiválasztott vizeletmennyiség 100–200 ml‑nél kevesebb, akkor forszírozott diuresisre lehet szükség. A forszírozott diuresis 37,5 g mannitol 10%‑os oldat formájában történő intravénás beadása révén (azaz 375 ml 10%‑os mannitol oldat), vagy normál vesefunkció esetén diuretikum adásával érhető el.

Mannitol vagy diuretikum adása abban az esetben is szükséges, ha az alkalmazott ciszplatin dózisa meghaladja a 60 mg/m² testfelszín értéket.

Szükséges, hogy a beteg a megfelelő vizeletkiválasztás biztosítása érdekében a ciszplatin infúzió után 24 órán keresztül nagy mennyiségben fogyasszon folyadékot.

Az alkalmazás módja

A Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt alkalmazás előtt hígítani kell.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A hígított oldat kizárólag intravénásan, infúzió formájában adható be (lásd az alábbiakban). Kerülni kell minden olyan eszköz alkalmazását (intravénás infúzió beadására szolgáló szerelékeket, tűket, katétereket, fecskendőket), amely alumíniumot tartalmaz, és a ciszplatinnal érintkezhet (lásd 6.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A ciszplatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi állapotok bármelyike előfordul:

• ciszplatinnal vagy egyéb platinavegyületekkel, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;

• vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance <60 ml/perc). A ciszplatin nephrotoxikus;

• dehidrált állapot (a kezelés előtt és azt követően a beteg hidrálására van szükség a súlyos veseműködési zavar megelőzése érdekében);

• myeloszuppresszió;

• halláskárosodás. A ciszplatin neurotoxikus (különösen ototoxikus);

• ciszplatin okozta neuropathia;

• szoptatás (lásd 4.6 pont);

• élő kórokozót tartalmazó vakcinával, például sárgaláz elleni vakcinával együtt történő alkalmazás (lásd 4.5 pont);

• profilaktikus célú fenitoin‑kezeléssel együtt történő alkalmazás (lásd 4.5 pont).

• A nephrotoxicitás, a neurotoxicitás és az ototoxicitás kumulatív, amit figyelembe kell venni az erre vonatkozó, már meglévő rendellenességek esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ciszplatin reakcióba lép az alumíniummal, fekete platina csapadékot képezve. Ezért a ciszplatint tilos alumíniumtartalmú infúziós szerelékek, fecskendők, katéterek és injekciós tűk felhasználásával beadni.

A ciszplatint kizárólag kemoterápiás kezelésben jártas orvos szoros ellenőrzése mellett szabad alkalmazni.

A terápia és a komplikációk megfelelő monitorozása és kezelése csak akkor lehetséges, ha biztosítottak a megfelelő diagnosztikus és terápiás körülmények.

Vérvizsgálatokat kell végezni a ciszplatin alkalmazása előtt és után az alábbi paraméterek monitorozása érdekében:

• vesefunkció

• májfunkció;

• vérkép;

• szérum elektrolitok (kalcium, nátrium, kálium, magnézium).

A ciszplatin alkalmazása nem ismételhető meg addig, amíg az alábbi paraméterek nem érik el a normál értékeket:

• Szérum kreatinin <130 mikromol/l vagy 1,5 mg/dl

• Karbamid <25 mg/dl

• Fehérvérsejtek >4000/mikrol vagy >4,0 × 10⁹/l

• Thrombocyták >100 000/mikrol vagy >100 × 10⁹/l

• Audiogramm: normál tartományon belüli értékek.

Allergiás reakciók

Az egyéb platinaalapú készítményekhez hasonlóan túlérzékenységi (anafilaxia‑szerű) reakciók fordulhatnak elő többnyire a perfúzió során, melyek a perfúzió leállítását és megfelelő tüneti kezelést (antihisztaminok, adrenalin és/vagy glükokortikoidok) tesznek szükségessé. Valamennyi platinatartalmú készítménynél keresztreakciókról számoltak be, néha fatális kimenetellel (lásd 4.8 és 4.3 pont).

Nephrotoxicitás

A ciszplatin súlyos kumulatív nephrotoxicitást okoz. A 100 ml/óra vagy ennél nagyobb mértékű vizeletkiválasztás általában minimálisra csökkenti a ciszplatin nephrotoxicitásának mértékét. Ezt 2 liter megfelelő intravénás oldattal történő prehidrálással, valamint a ciszplatin‑kezelés utáni azonos módon végzett hidrálással lehet elérni (ajánlott adag: 2500 ml/m²/24 óra). Ha az intenzív hidrálás nem elégséges a megfelelő vizeletmennyiség fenntartásához, ozmotikus diuretikumot (például mannit) lehet alkalmazni.

A hyperuricaemia és a hyperalbuminaemia a ciszplatin által kiváltott nephrotoxicitás hajlamosító tényezői lehetnek.

Neurotoxicitás

Súlyos neuropathiákkal járó esetekről számoltak be.

Ezek a neuropathiák lehetnek irreverzíbilisek, és paraesthesiában, areflexiában, a proprioceptív érzékelés elvesztésében, valamint bizsergő érzésben nyilvánulhatnak meg. A motoros funkciók elvesztéséről szintén beszámoltak. Rendszeres neurológiai kivizsgálásokat kell végezni.

Fokozott óvatossággal kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél a perifériás neuropathiát nem a ciszplatin okozta.

Ototoxicitás

A ciszplatin egyszeri, 50 mg/m² dózisával kezelt betegek legfeljebb 31%‑ánál figyeltek meg fülcsengéssel és/vagy magas (4000‑8000 Hz) frekvenciatartományban bekövetkező halláscsökkenéssel jelentkező ototoxicitást. A társalgási beszédhangok érzékelésének csökkenése esetenként előfordul. Az ototoxikus hatás kifejezettebben jelentkezhet a ciszplatin‑kezelésben részesülő gyermekeknél. A halláskárosodás lehet egy‑ vagy kétoldali, és az újabb ciszplatin dózisok alkalmazása után gyakoribbá, illetve súlyosabbá válik; süketség kialakulásáról azonban nagyon ritkán számoltak be az első ciszplatin dózis után. A korábban, vagy a ciszplatin‑kezeléssel egyidejűleg végzett koponyaűri besugárzás súlyosbíthatja a halláskárosodást, aminek a súlyossága a ciszplatin maximális plazmakoncentrációjának függvénye lehet. Nem tisztázott, hogy a ciszplatin okozta ototoxicitás reverzíbilis‑e. A terápia elindítása előtt és a ciszplatin újabb dózisának beadása előtt gondos audiometriás ellenőrzés szükséges. Vestibularis toxicitásról is beszámoltak. (lásd 4.8 pont).

Májfunkció és haematológiai paraméterek

A haematológiai paramétereket és a májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Karcinogén potenciál

Humán betegeknél ritkán előfordult ciszplatin alkalmazásával egyidejűleg jelentkező másodlagos leukaemia, amelyeket általában egyéb leukaemogén anyagokkal hoztak összefüggésbe.

A ciszplatin bakteriális mutagén, és kromoszóma elváltozásokat okoz állati sejttenyészeteken. A karcinogenitás lehetséges, de nem bizonyított. A ciszplatin teratogén és embryotoxikus egereknél.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

Helyi reakciók fordulhatnak elő a ciszplatin beadása során. Az extravazatio lehetősége miatt az infúzió beadási helyének szoros monitorozása ajánlott a beadás során bekövetkező, esetleges infiltráció elkerülése céljából. Jelenleg nem ismert specifikus terápia az extravazatiós reakciókra. Fokozott elővigyázatosság szükséges az akut bakteriális‑ vagy vírusfertőzéses betegeknél.

Extravasatio esetén:

• azonnal le kell állítani a ciszplatin infúziót;

• nem szabad kihúzni a tűt, az extravasatumot fel kell szívni a szövetekből, és 0,9%‑os nátrium‑kloriddal át kell mosni (az ajánlottnál nagyobb ciszplatin koncentráció alkalmazásakor; lásd 6.6 pont).

FIGYELMEZTETÉS

Ez a citosztatikus szer markánsabb toxicitással rendelkezik, mint általában az antineoplasztikus kemoterápiás szerek.

A ciszplatin toxicitását fokozhatják azok az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek maguk is toxikus hatást gyakorolnak az adott szervekre vagy rendszerekre.

A hányás és az émelygés intenzív lehet, és megfelelő antiemetikus kezelést tehet szükségessé.

Émelygés, hányás és hasmenés gyakran fordul elő a ciszplatin alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek a betegek többségénél 24 órán belül megszűnnek. A kevésbé súlyos hányinger, illetve étvágytalanság a kezelés befejezését követően még akár hét napig is fennmaradhat.

Megelőző antiemetikum kezelés alkalmazása hatásos lehet a hányinger, illetve a hányás enyhítésében, valamint megelőzésében. A hányás és hasmenés által okozott folyadékvesztést kompenzálni kell.

Az ototoxicitás, myelosuppressio és az anafilaxiás reakciók tekintetében szintén szoros monitorozás szükséges (lásd 4.8 pont).

A ciszplatin igazoltan mutagén hatású. Fertilitást gátló hatása is lehet. Más antineoplasztikus készítményekről kimutatták, hogy karcinogén hatásúak, ezért ezt a lehetőséget figyelembe kell venni a ciszplatin tartós alkalmazása során.

Fogamzásgátlás

A férfi‑, illetve nőbetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a ciszplatin‑kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.6 pont).

Fontos információk a Cisplatin Kabi egyéb összetevőiről

A Cisplatin Kabi kevesebb mint 1 mmol (9 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknek alacsony nátriumtartalmú diétát írtak elő.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nephrotoxikus anyagok:

A nephrotoxikus (például cefalosporinok, aminoglikozidok vagy amfotericin B vagy kontrasztanyagok), vagy ototoxikus gyógyszerek (például aminoglikozidok) együttes alkalmazása fokozhatja a ciszplatin vesére gyakorolt toxikus hatását. A ciszplatinnal végzett kezelés alatt vagy után óvatosság javasolt a döntően vesén keresztül eliminálódó vegyületek, például citosztatikus szerek, mint a bleomicin és a metotrexát alkalmazása esetén, mivel csökkenhet a vesén keresztüli elimináció.

Az ifoszfamid renalis toxicitása fokozódhat, ha ciszplatinnal egyidejűleg alkalmazzák, vagy olyan betegeknek adják, akik korábban már kaptak ciszplatint.

Ciszplatin bleomicinnel és etopoziddal történő együttes alkalmazását követően néhány esetben a vér lítiumszintjének a csökkenését jegyezték. Ezért a lítiumszint rendszeres monitorozása ajánlott.

A ciszplatin által okozott nephrotoxicitás előfordulási gyakorisága növelhet a furoszemidet, hidralazint, diazoxidot és propranololt tartalmazó vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor.

Szükség lehet a ciszplatinnal együtt alkalmazott allopurinol, kolchicin, probenecid vagy szulfinpirazon adagjának módosítására, mivel a ciszplatin a szérum húgysav-koncentrációjának emelkedését okozza.

Kivéve azokat a betegeket, akik 60 mg/m² dózist meghaladó ciszplatin adagot kapnak, és akiknek vizeletkiválasztása nem haladja meg az 1000 ml‑t 24 óránként, nem alkalmazható kacsdiuretikummal végzett forszírozott diuresis az esetleges veseműködés károsodás és az ototoxicitás miatt.

Ifoszfamiddal történő egyidejű alkalmazása fokozott proteinürítést okoz.

Ototoxikus anyagok:

Ototoxikus gyógyszerek (például aminoglikozidok, kacsdiuretikumok) együttes alkalmazása potencírozódik a ciszplatin hallási funkciókra gyakorolt toxikus hatása. Az esetleges veseműködés károsodás és az ototoxicitás miatt nem alkalmazható kacsdiuretikummal végzett forszírozott diuresis, kivéve azokat a betegeket, akik 60 mg/m² dózist meghaladó ciszplatin adagot kapnak, és akiknek vizeletkiválasztása nem haladja meg az 1000 ml‑t 24 óránként.

Az ifoszfamid fokozhatja a ciszplatin okozta halláskárosodást.

Élő, attenuált vakcinák:

A sárgaláz elleni vakcina szigorúan ellenjavallt a fatális kimenetelű szisztémás vakcinabetegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A generalizált betegség kockázatát figyelembe véve ínaktivált vakcina alkalmazása ajánlott, ha ez lehetséges.

ÉlőVírus‑vakcinák alkalmazása nem ajánlott a ciszplatin‑kezelés befejezését követő három hónapon belül.

Orális antikoagulánsok:

Orális antikoagulánsokkal egyidejű alkalmazás estén ajánlott az INR‑értékek rendszeres ellenőrzése.

Antihisztaminok, fenotiazinok és egyéb szerek:

Az antihisztaminok, buklizin, ciklizin, loxapin, meklozin, fenotiazinok, tioxantének vagy trimetobenzamidok egyidejű alkalmazása elfedheti az ototoxicitásra utaló tüneteket (például a szédülést és a fülzúgást).

Antikonvulzív szerek:

Az antikonvulzív gyógyszerek szérumkoncentrációja szubterápiás tartományban maradhat a ciszplatin‑kezelés alatt.A ciszplatin csökkentheti a fenitoin felszívódását, ami csökkentett antikonvulzív hatást eredményezhet, ha aktuális kezelésként a fenitoint alkalmazzák. Ciszplatin‑kezelés alatt szigorúan ellenjavallt fenitoinnal új antikonvulzív terápiát kezdeni (lásd 4.3 pont).

Piridoxin + altretamin kombináció:

Egy, előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegek kezelését célzó, randomizált klinikai vizsgálat során piridoxin és altretamin (hexametil‑melamin), valamint ciszplatin egyidejű alkalmazása hátrányosan befolyásolta terápiára adott válasz kialakulásának idejét.

Paklitaxel:

Bizonyítékok állnak rendelkezésre arról, hogy a paklitaxel infúzió előtti ciszplatin‑kezelés 70‑75%‑kal csökkentheti a paklitaxel clearance‑ét, és ezáltal súlyosbíthatja a neurotoxicitást (a betegek mintegy 70%‑ánál, vagy ennél magasabb arányban).

Egyéb:

Myelosuppressiv gyógyszerek, vagy irradiáció egyidejű alkalmazása fokozza a ciszplatin myelosuppressiv aktivitását.

A ciszplatin kombinációja bleomicinnel és vinblasztinnal Raynaud‑jelenséghez vezethet.

Egy, metasztázisos vagy előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a docetaxel és ciszplatin kombinációja súlyosabb (dózisfüggő és szenzoros) neurotoxikus hatásokat váltott ki, mint a monoterápiában, ugyanolyan dózisban alkalmazott gyógyszerek külön‑külön.

A kelátképző szerek, mint például a penicillamin csökkenthetik a ciszplatin hatásosságát.

Ciszplatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása során figyelembe kell venni a lymphoproliferáció kockázatával járó túlzott immunsuppressiót.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek és a férfibetegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig.

Terhesség

A ciszplatin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csupán korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságok alapján azonban a ciszplatin feltételezhetően toxikus hatást gyakorol a magzatra. Az állatkísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást és transzplacentaris karcinogenitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A ciszplatin terhesség alatt csak egyértelműen szükséges esetben alkalmazható.

Szoptatás

A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe. A ciszplatinnal végzett kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.

Termékenység

A ciszplatin átmeneti vagy végleges terméketlenséget okozhat. Genetikai konzultáció javasolt azokban az esetekben, amikor a beteg a ciszplatin‑kezelés befejezése után gyermeket szeretne. Megfontolható a spermiumok kriokonzerválása (lásd 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszernek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A nemkívánatos hatások (pl. nephrotoxicitás) természetük miatt azonban befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik ezektől a hatásoktól (például álmosságtól vagy hányástól) szenvednek, kerülniük kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások az alkalmazott dózistól függenek, és kumulatív jellegűek lehetnek.

A ciszplatin leggyakrabban (> 10%) jelentett mellékhatásai hematológiai (leukopenia, thrombocytopenia és anaemia), gastrointestinalis (étvágytalanság, émelygés, hányás és hasmenés), fülbetegségek (halláscsökkenés) események, valamint veseműködési zavar (veseelégtelenség, nephrotoxicitás, hyperuricaemia) és láz voltak.

Ciszplatin egyszeri dózisával végzett kezelés során a betegek mintegy harmadánál számoltak be a vesére, csontvelőre és fülre gyakorolt súlyos toxikus hatásokról. A mellékhatások általában dózisfüggőek és kumulatívak voltak. Az ototoxicitás gyermekeknél súlyosabb lehet.

A gyakoriságokat az alábbi megállapodás szerint határozzák meg:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA meghatározás szerint).

Szervrendszerek	Gyakoriság	MedDRA meghatározás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Sepsis
Nem ismert	Fertőzésa
Jó‑, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Ritka	Akut leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csontvelőkárosodás, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia
Nem ismert	Coombs pozitív haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Anafilactoidb reakció
Ritka	Immunsuppressio
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	Emelkedett amilázszint a vérben, nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréció
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hyponatraemia
Nem gyakori	Hypomagnasaemia
Ritka	Hypercholesterinaemia
Nem ismert	Dehidráció, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, tetánia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Neurotoxicitás
Ritka	Convulsio, perifériás neuropathia, leukoencephalopathia, reverzíbilis posterior leukoencephalopathiás szindróma
Nagyon ritka	Görcsrohamok
Nem ismert	Cerebrovascularis történés, haemorrhagiás stroke, ischaemiás stroke, ageusia, cerebralis arteritis, Lhermitte‑tünet, myelopathia, autonóm neuropathia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka	Opticus retrobulbaris neuritis, károsodott szemmozgás
Nem ismert	Homályos látás, szerzett színvakság, corticalis vakság, opticus neuritis, papillaoedema, retina pigmentáció
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	Ototoxicitás
Nem ismert	Tinnitus, süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Arrhytmia, bradycardia, tachycardia
Ritka	Myocardialis infarctus, súlyos coronaria betegség
Nagyon ritka	Szívmegállás
Nem ismert	Szívbetegség
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Phlebitis Vénás thromboembolia
Ritka	Hypertonia
Nem ismert	Thromboticus microangiopathia (haemoliticus uraemiás szindróma), Raynaud‑jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Dyspnoe, pneumonia és légzési elégtelenség
Nem ismert	Pulmonalis embolia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Stomatitis
Nem ismert	Hányás, émelygés, étvágytalanság, csuklás, hasmenés
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Megnövekedett májenzimek, megnövekedett bilirubinszint a vérben
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Erythema, bőrfekély, helyi oedema és fájdalom
Nem ismert	Bőrkiütés, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Izomgörcsök
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Akut veseelégtelenség, veseelégtelenségc, renalis tubularis betegség.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Kóros spermatogenesis és ovuláció, gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert	Pyrexia (nagyon gyakori), asthenia, rossz közérzet, extravasatio az injekció beadásának helyénd
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Ritka	A vér csökkent albuminszintje

^a: A fertőzések komplikációi egyes betegeknél halálos kimenetelűek voltak.

^b: Az anafilactoid reakcióhoz jelentett tünetek, mint az arc duzzanata (arcödéma), az asztmás légzés, a bronchospazmus, a tachycardia és a hypotonia szerepelni fognak az anafilaxiás reakciókra vonatkozó megjegyzésekben a nemkívánatos események gyakoriságáról szóló táblázatban.

^c: A veseelégtelenség magában foglalja az emelkedett BUN és kreatinin, szérum húgysav, és/vagy csökkent kreatinin clearance értékeket.

^d: A lokális lágy szövetek toxicitása, mint a szöveti cellulitis, a fibrosis, és a nekrosis (gyakori), a fájdalom (gyakori), az ödéma (gyakori) és az erythema (gyakori), az extravazáció eredményeként jelenik meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A hatékony hidrálás és ozmotikus diurézis segíthet a toxicitás csökkentésében, feltéve, ha ezeket a túladagolás után azonnal alkalmazzák.

A ciszplatin akut túladagolása veseelégtelenséget, májelégtelenséget, süketséget, ocularis toxicitást (beleértve a retinaleválást is), jelentős myelosuppressiot, kezelhetetlen émelygést és hányást és/vagy neuritist okoz. A túladagolás fatális lehet.

A ciszplatin túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A ciszplatin eliminációjára még a bevételt követő 4 órán belül elindított hemodialízis is csak csekély hatást gyakorol, mivel a ciszplatin gyorsan és erősen kötődik a fehérjékhez.

Túladagolás esetén a kezelés általános támogató intézkedésekből áll.

A görcsrohamok megfelelő antikonvulzív szerekkel kezelhetők. A vesefunkciókat, a cardiovascularis funkciókat és a vérképet naponta figyelni kell, annak érdekében, hogy fel lehessen mérni az ezeket a rendszereket ért toxicitás mértékét. A szérum magnézium‑ és kalciumszinteket gondosan monitorozni kell, csakúgy, mint az akaratlagos izmok fokozott ingerlékenységének tüneteit és jeleit is. Ha tünetekkel jelentkező tetánia alakul ki, elektrolitpótlást kell alkalmazni. Akut túladagolás után a szérum májenzimeket és a húgysavat is naponta kell ellenőrizni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasticus szerek, platinavegyületek, ATC kód: L01XA01

A ciszplatin egy szervetlen vegyület, amely nehézfémet (cisz‑diamin‑diklorid‑platina [II)]) tartalmaz. A DNS‑szintézist a DNS keresztkötések képzése révén gátolja. A fehérje‑ és az RNS‑szintézis kisebb mértékben gátolt.

Bár úgy tűnik, hogy a legfontosabb hatásmechanizmus a DNS‑szintézis gátlása, egyéb mechanizmusok, így a tumor immunogenitás fokozódása is szerepet játszhatnak a ciszplatin antineoplasticus hatásában. A ciszplatin onkolítikus hatásai az alkiláló szerekéhez hasonlók. A ciszplatin immunszuppresszív, radioszenzitizáló és antibakteriális tulajdonságokkal is rendelkezik. Úgy tűnik, hogy a ciszplatin hatása a sejtciklusra nem specifikus. A ciszplatin citotoxikus hatását az váltja ki, hogy az összes DNS bázishoz kötődik, leginkább az N‑7 pozícióban lévő guaninhoz és adenozinhoz.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Intravénás alkalmazás után a ciszplatin gyorsan eloszlik az összes szövetben; a ciszplatin alig jut be a központi idegrendszerbe. Legnagyobb koncentrációt a májban, a vesében, a húgyhólyagban, az izomszövetben, a bőrben, a herékben, a prosztatában, a hasnyálmirigyben és a lépben éri el.

Elimináció

Intravénás alkalmazást követően, a filtrálható, fehérjéhez nem kötött ciszplatin eliminációja kétfázisú: az első fázis felezési ideje 10–20 perc, a terminális felezési idő 32–53 perc. A platina teljes mennyiségének eliminációja háromfázisú, ezek felezési ideje sorrendben 14 perc, 274 perc, illetve 53 nap.

A ciszplatin 90%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

A kiválasztódás döntően a vizelettel történik: A kezelést követő első öt nap során a beadott dózis 27‑43%‑a vizeletben mutatható ki. A platina az epébe is kiválasztódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás

Krónikus toxicitási modellekben vesekárosodásra, csontvelő depresszióra, gastrointestinalis zavarokra és ototoxicitásra utaló jeleket figyeltek meg.

Genotoxicitás és carcinogenitás

A ciszplatin számos in vitro és in vivo tesztben (bakteriális tesztrendszerek, állati sejtekben és szövetkultúrákban kimutatott kromoszóma‑eltérések) mutagén. Hosszú ideig tartó vizsgálatok során kimutatták, hogy a ciszplatin egérben és patkányban carcinogén.

Reproduktív toxicitás

Egérben amenorrhoea vagy azoospermia kialakulását eredményező gonádszuppressziót figyeltek meg, amely irreverzibilis lehet, és meddőséget okozhat. Nőstény patkányokban a ciszplatin a petefészek morfológiai elváltozását váltotta ki, részleges és reverzíbilis infertilitást okozva.

Patkányokban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a terhesség során bekövetkező expozíció az utódnál felnőtt korban daganatokat okozhat.

A ciszplatin egérben és patkányban embryotoxicus, és mindkét fajban beszámoltak deformitásokról. A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

Nátrium‑klorid

Sósav (a pH beállításához)

Nátrium‑hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ne érintkezzen a készítmény alumíniummal. A ciszplatin reakcióba lép a fém alumíniummal, és fekete platinacsapadékot képez. Minden alumíniumtartalmú iv. szerelék, tű, katéter és fecskendő használatát kerülni kell. A ciszplatin alacsony kloridtartalmú közegben lebomlik, ezért a kloridkoncentráció legalább a 0,45%‑os nátrium‑klorid oldatéval egyenértékű kell, hogy legyen.

Az antioxidánsok (például a nátrium‑metabiszulfit), a bikarbonátok (nátrium‑bikarbonát), a szulfátok, a fluorouracil és a paklitaxel az infúziós rendszerekben inaktiválhatják a ciszplatint.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 2 év

Hígítás után

A kémiai és fizikai stabilitását környezeti fényviszonyok mellett 15‑25 C-on tárolva, 8 órán át, őrzi meg, fénytől védve pedig 14 napig.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a feloldást/hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. A hígított oldatot nem szabad hűtőszekrényben vagy fagyasztóban tárolni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C‑on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. Amennyiben az oldat nem tiszta, vagy feloldhatatlan csapadék képződik benne, a gyógyszert tilos felhasználni.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az injekciós üveg 10 ml, 20 ml, 50 ml vagy 100 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt tartalmaz.

A 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 20 ml térfogatú, borostyánsárga, I‑es típusú üvegből készült, klorobutil gumidugóval és zöld, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

A 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 20 ml térfogatú, borostyánsárga, I‑es típusú üvegből készült, klorobutil gumidugóval és piros, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

Az 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 50 ml térfogatú, borostyánsárga, I‑es típusú üvegből készült, klorobutil gumidugóval és sárga, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

A 100 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 100 ml térfogatú, borostyánsárga, I‑es típusú üvegből készült, klorobutil gumidugóval és bíborszínű, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

Kiszerelés:

1×10 ml

1×20 ml

1×50 ml

1×100 ml

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény elkészítése és kezelése

Vegye figyelembe a citotoxikus készítményekre vonatkozó helyi irányelveket.

A többi antineoplasticus gyógyszerhez hasonlóan a ciszplatinnal végzett munka során is óvatosság szükséges. A hígítást aszeptikus körülmények között, biztonsági boxban, gyakorlott személyzetnek kell végeznie egy külön erre kijelölt területen. Védőköpenyt és védőkesztyűt kell viselni. Amennyiben biztonsági box nem elérhető, a védőfelszerelést maszkkal és védőszemüveggel kell kiegészíteni.

A bőrrel és a nyálkahártyákkal való kontaktus elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Amennyiben az oldat mégis bőrre kerül, a bőrt szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. Bőrrel való érintkezés esetén bizsergő, égő érzést és kivörösödést figyeltek meg. Nyálkahártyával történő érintkezés esetén a nyálkahártyát bő vízzel le kell öblíteni. Belélegzést követően légszomjról, mellkasi fájdalomról, torok irritációról és émelygésről számoltak be.

Ha az oldat kiömlik, a kezelőnek kesztyűt kell felvennie és a kiömlött anyagot az erre a célra a helyiségben tartott szivaccsal fel kell itatnia. A területet kétszer át kell öblíteni vízzel. Minden feltörölt oldatot és a szivacsokat is műanyag zsákba kell helyezni és lezárni.

Terhes nőknek kerülniük kell a citosztatikus szerekkel való érintkezést.

Minden salakanyagot, illetve hányadékot kellő körültekintés mellett kell megsemmisíteni.

Ha az oldat homályos, vagy fel nem oldható üledék észlelhető benne, az üveget meg kell semmisíteni.

A sérült üveget ugyanúgy kell tekinteni, és ugyanolyan óvintézkedéssel kell kezelni, mint a szennyezett hulladékot. A szennyezett hulladékot külön erre a célra kijelölt hulladéktárolóban kell elhelyezni. Lásd a “Megsemmisítés” pont.

Előkészületek az intravénás beadáshoz

Vegye ki az üvegből a szükséges mennyiségű oldatot, és hígítsa fel az alábbi oldatok egyikének 1 liternyi mennyiségével:

• nátrium‑klorid 9 mg/ml (0,9%‑os)

• nátrium‑klorid 9 mg/ml (0,9%‑os)/ glükóz oldat 50 mg/ml (5%‑os) (1:1 arányú) keveréke [a végső koncentráció: nátrium‑klorid 4,5 mg/ml (0,45%‑os), glükóz 25 mg/ml (2,5%‑os)]

A felhasználás előtt mindig vizsgálja meg az injekciót. Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes oldat adható be.

NEM hozható érintkezésbe alumíniumot tartalmazó anyaggal.

TILOS hígítatlanul beadni.

A hígítatlan oldatok felhasználása során a kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt mennyiséget a citotoxikus készítményekre vonatkozó helyi iránymutatásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.

Intravénás oldat elkészítése ‑ Figyelmeztetés

Minden egyéb potenciálisan toxikus készítményhez hasonlóan, a ciszplatin oldat kezelése során is elengedhetetlen az elővigyázatosság. A készítménnyel történő véletlen érintkezés bőrelváltozásokat okozhat. Tanácsos kesztyűt viselni. Amennyiben a ciszplatin oldat bőrre vagy nyálkahártyára kerül, a bőrt vagy nyálkahártyát szappannal és vízzel alaposan le kell mosni.

Javasolt a citotoxikus szerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárások betartása.

Az oldat beadása előtt ellenőrizze az oldat tisztaságát és azt, hogy ne legyenek benne részecskék.

Megsemmisítés

A készítmény elkészítése és beadása során használt, vagy a ciszplatinnal bármilyen módon kapcsolatba került anyagot a citotoxikus szerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszermennyiséget, továbbá a hígításhoz, valamint a beadáshoz alkalmazott minden anyagot a citotoxikus készítményekre vonatkozó, szabvány kórházi eljárások, illetve a veszélyes hulladékok megsemmisítését szabályozó helyi rendelkezések szerint kell megsemmisíteni.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22677/01 1x10 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-22677/02 1x20 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-22677/03 1x50 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-22677/04 1x100 ml I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

2014.06.05.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. április 3.