1. A GYÓGYSZER NEVE

Clarithromycin 1 A Pharma 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg klaritromicint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

10,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér, hosszúkás, domború, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

Törési felülete halványfehér. Hosszúsága 18,3-18,7 mm, szélessége 7,9-8,3 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Clarithromycin 1 A Pharma filmtabletta klaritromicinre érzékeny kórokozók által okozott bakteriális fertőzések kezelésére javallott:

Felső légúti fertőzések:

Streptococcus tonsillopharyngitis, akut otitis media, akut sinusitis.

Alsó légúti fertőzések:

Krónikus bronchitis akut exacerbatiója, területen szerzett pneumonia és atípusos kórokozók (Clamydia spp., Mycoplasma spp.) által előidézett pneumonia.

Bőr- és lágyrészfertőzések

Mycobacterium avium komplex (MAC), M. cheloneae, M. fortuitum, M. marinum és M. leprae, M. kansasii okozta Mycobacterium fertőzések esetén egyéb mycobacterium-ellenes gyógyszerekkel kombinációban.

Helicobacter pylori eradikáció:

Helicobacter pylori eredetű nyombél-, illetve gyomorfekélyes felnőtt betegeknél a Helicobacter pylori eradikációjára megfelelő antibakteriális és fekélyellenes gyógyszerrel kombinációban (lásd 4.2 pont).

Odontogén fertőzések:

Fogászati, szájsebészeti gyulladások, beavatkozások során a helyi gyulladás, valamint a hematogén bakteriális disszemináció megelőzésére; gingivitis, periodontitis kezelésére;

A Streptococcus pyogenes okozta tonsillopharyngitis esetén a folyamat elsődleges gyógyszere a penicillin. Klaritromicin csak alternatív szerként alkalmazható, pl. penicillin allergia esetén.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatókat.

A Clarithromycin 1 A Pharma filmtabletta felnőttek és 12 év feletti gyermekek és serdülők kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózis a fertőzés súlyosságától függ, és az orvos határozza meg.

Felnőttek és 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők

A gyógyszer ajánlott adagja naponta 2-szer 250 mg, reggel és este bevéve.

Súlyos fertőzések esetén az adag naponta 2-szer 500 mg-ra emelhető.

Felnőtteknek Helicobacter pylori eradikációra csak kombinált kezelésben javasolt:

• naponta 2-szer 500 mg Clarithromycin 1 A Pharma filmtabletta, 2-szer 1000 mg amoxicillin, 20‑40 mg omeprazol. Kezelés időtartama: 7-10 nap.

• naponta 2-szer 500 mg Clarithromycin 1 A Pharma filmtabletta, 2-szer 1000 mg amoxicillin, 2‑szer 30 mg lanzoprazol. Kezelés időtartama: 10 nap.

Felnőtteknek odontogén fertőzések kezelésére naponta 2-szer 250 mg. Kezelés időtartama: 5 nap.

12 éves vagy annál fiatalabb gyermekek

A Clarithromycin 1 A Pharma filmtabletta adása nem javasolt 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek.

6 hónapos és 12 éves kor között gyermekek körében pediátriai szuszpenzióval végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni.

A klaritromicin alkalmazásának biztonságosságát 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők körében nem igazolták.

A klaritromicin alkalmazásának biztonságosságát 20 hónaposnál fiatalabb, MAC-fertőzésben szenvedő gyermekek körében nem igazolták.

Idősek

Az adagot idős betegek kezelésekor nem szükséges módosítani (kivéve súlyos vesekárosodás esetén).

Károsodott veseműködésű betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti, a klaritromicin dózisát a felére kell csökkenteni, vagyis az ajánlott napi adag 250 mg vagy súlyosabb fertőzések esetén a napi adag 2-szer 250 mg-ra emelhető. Ezeknél a betegeknél a kezelést nem szabad 14 napnál hosszabb ideig folytatni.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartama a beteg klinikai válaszától függ, és az orvos határozza meg.

Streptococcus pyogenes fertőzés esetén a kezelési idő legalább 10 nap.

A filmtablettával végzett kezelés időtartama általában 6-14 nap.

A tünetek megszűnte után a kezelést még legalább 2 napig folytatni kell.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat nem szabad széttörni vagy összerágni, hanem egészben, folyadékkal kell lenyelni.

A Clarithromycin 1 A Pharma tabletta is egyenlő adagokra osztható.

A gyógyszer bevételét nem szükséges az étkezéshez kötni.

A táplálék nem befolyásolja a klaritromicin felszívódásának mértékét, de lelassíthatja azt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb makrolidokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A klaritromicin és az alábbi gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, mert QT-szakasz megnyúláshoz és szívritmuszavarhoz – mint kamrai tachycardia, kamrafibrilláció és torsade de pointes – vezethet (lásd 4.5 pont).

Klaritromicin és tikagrelor, ivabradin vagy ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Klaritromicin és ergotamin vagy dihidroergotamin együttes adása ellenjavallt, mert ergot-toxicitás kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont).

Klaritromicin nem adható olyan betegnek, akinek az anamnézisében QT-szakasz megnyúlás (veleszületett vagy dokumentált szerzett QT-szakasz megnyúlás) vagy kamrai szívritmuszavar, beleértve a torsade de pointes-ot is, fordult elő (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Klaritromicin nem adható együtt azokkal a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (sztatinokkal), melyeket nagymértékben a CYP3A4 enzim metabolizál (lovasztatin vagy szimvasztatin) a rhabdomyolysist is magában foglaló myopathia megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata).

Klaritromicin nem adható vesekárosodással társult súlyos májkárosodás esetén.

Ugyanúgy, mint egyéb erős hatású CYP3A4-inhibitorok esetében, a klaritromicin nem alkalmazható kolchicint szedő betegeknél.

A klaritromicin és per os midazolám együttadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A készítményt az orvos a terhesség ideje alatt – különösen a terhesség első trimeszterében - kizárólag az előny/kockázat arány gondos, egyedi mérlegelése alapján írhatja fel (lásd 4.6 pont).

Súlyos vesekárosodás fennállása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

A klaritromicin döntően a májon keresztül választódik ki. Ezért májkárosodás mellett fokozott körültekintés szükséges. Óvatosság szükséges akkor is, ha a klaritromicint közepesen vagy súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél alkalmazzák.

Májrendellenességeket, köztük emelkedett májenzimszinteket és hepatocellularis és/vagy sárgasággal vagy anélkül jelentkező cholestatikus hepatitist jelentettek klaritromicin alkalmazásával kapcsolatban. Ez a májrendellenesség lehet súlyos, de általában reverzíbilis. Egyes esetekben májelégtelenséget jelentettek halálos kimenetellel, amely általában súlyos társbetegség és/vagy egyidejű egyéb gyógyszeres kezelés mellett fordult elő. A klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha hepatitis jelei és tünetei fordulnak elő, mint pl. étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység.

Antibiotikumok használatakor, beleértve a makrolidokat is, pseudomembranosus colitis előfordulásáról számoltak be, mely lefolyásában az enyhétől az életet veszélyeztető állapotig terjedhet. Clostridium difficile-okozta hasmenést jelentettek majdnem minden antibiotikum, beleértve a klaritromicin alkalmazásakor is, mely tünetileg jelentkezhet enyhe hasmenésben, de kialakulhat halálos colitis is. Az antibiotikum-terápia a normál bélflóra megváltozását eredményezi, ami a C. difficile elszaporodásához vezethet. Antibiotikum-kezelést követően fellépő hasmenés esetén, feltétlenül gondolni kell Clostridium difficile-okozta hasmenésre. Nagyon alapos orvosi anamnézis felvétele szükséges, mivel beszámoltak Clostridium difficile-okozta hasmenés jelentkezéséről az antibiotikum-kezelés után két hónappal is. A diagnózis felállítása esetén a klaritromicin-kezelést azonnal fel kell függeszteni függetlenül az indikációtól. Bakteriológiai vizsgálatot kell végezni, valamint a megfelelő terápiát el kell indítani. A perisztaltikát gátló készítmények alkalmazása kerülendő.

Forgalomba hozatalt követő jelentések klaritromicin és kolchicin együttes alkalmazása során kolchicin‑mérgezésről számoltak be, különösen olyan idős betegeknél, akik közül néhányan vesekárosodásban szenvedtek. Ezeknél a betegeknél halálesetek is előfordultak (lásd 4.5 pont). Klaritromicin és kolchicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Óvatosság szükséges klaritromicin és triazolo-benzodiazepinek, mint például triazolám és midazolám együttadásakor (lásd 4.5 pont).

Óvatosság szükséges klaritromicin és egyéb ototoxikus gyógyszerek, különösen aminoglikozidok együttadásakor. A kezelés alatt és után a vesztibuláris és hallófunkciókat ellenőrizni kell.

Cardiovascularis események

Szívritmuszavar és torsade de pointes kialakulásának kockázatával járó elhúzódó szívizom repolarizációt és QT-szakasz megnyúlást figyeltek meg makrolid antibiotikumokkal, köztük klaritromicinnel történő kezelés során (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szedő; hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában szenvedő, valamint olyan betegeknél, akiknek veleszületett vagy dokumentált szerzett QT‑szakasz megnyúlása van, vagy akiknek az anamnézisében kamrai arrhythmia szerepel, a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A következő állapotok kamrai szívritmuszavar (köztük a torsade de pointes) kialakulásának kockázatát fokozhatják, klaritromicint csak óvatosan lehet alkalmazni a következő betegek esetében:

• koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, ingerületvezetési zavarban vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek;

• betegek, akik egyidejűleg olyan egyéb (az ellenjavallatokban nem szereplő) gyógyszereket szednek, amelyek megnyújthatják a QT-szakaszt (lásd 4.5 pont);

A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidek, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva.

Pneumonia

Tekintettel a makrolid-rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsekre, a területen szerzett pneumonia esetén a klaritromicin felírásakor antibiotikum-érzékenységi tesztet kell elvégezni. A kórházban szerzett pneumonia esetén a klaritromicint egyéb antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni.

Enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések

Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban Stapylococcus aureus és Streptococcus pyogenes okozza, melyek lehetnek makrolid-rezisztensek. Ezért fontos antibiotikum-érzékenységi tesztet végezni. Azokban az esetekben, amikor béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (pl. allergia miatt), egyéb antibiotikumok, mint pl. a klindamicin lehet az elsőként választandó szer. Jelenleg a makrolidok csak néhány bőr- és lágyrészfertőzésnél választandók, mint például a Corynebacterium minutissimum okozta fertőzések, acne vulgaris, erysipelas, valamint azokban az esetekben, mikor a penicillin-kezelés nem alkalmazható.

Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anafilaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis, AGEP), Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin-terápiát azonnal abba kell hagyni, és sürgősen meg kell kezdeni a megfelelő kezelést.

A klaritromicin óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4 enzim induktorai (lásd 4.5 pont).

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)

Klaritromicin nem adható együtt lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). A klaritromicin óvatosan adható együtt egyéb sztatinokkal. Rhabdomyolysist jelentettek klaritromicint és sztatinokat együtt szedő betegek esetében. A betegeket myopathia jeleire és tüneteire monitorozni kell. Olyan esetekben, amikor a klaritromicin és a sztatinok együttes alkalmazását nem lehet elkerülni, a sztatinokat a legalacsonyabb jóváhagyott dózisban ajánlott adagolni. Megfontolandó olyan sztatin alkalmazása, amelyik nem függ a CYP3A-metabolizmustól (pl. fluvasztatin) (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumok/inzulin

Orális antidiabetikumok (mint pl. a szulfonilureák) és/vagy inzulin együttadása klaritromicinnel jelentős hypoglykaemiát eredményezhet. A vércukorszint szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont).

Orális antikoagulánsok

Klaritromicin és warfarin együttes adása súlyos vérzést és jelentős INR-, valamint prothrombin idő‑emelkedést eredményezhet (lásd 4.5 pont). Az INR-értéket és a prothrombin időt gyakran kell monitorozni, amikor a beteg egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánst kap.

A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

A H. pylori eradikációja céljából végzett klaritromicin-kezelés rezisztens mikroorganizmusok szelekciójához vezethet.

A készítmény hosszú távú alkalmazása a rezisztens baktériumok vagy gombák elszaporodását eredményezheti. Felülfertőződés esetén megfelelő terápiát kell elindítani.

Figyelmet kell fordítani arra, hogy a klaritromicin keresztrezisztenciát mutathat más makrolid antibiotikummal, valamint linkomicinnel és klindamicinnel szemben.

Segédanyagok

A filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerek adása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége miatt

Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin

A ciszaprid koncentrációjának emelkedését jelentették egyidejű klaritromicin kezelés mellett. Ez a QT‑szakasz megnyúlását, szívritmuszavart, beleértve kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és torsade de pointes-ot okozhat. Hasonló hatást figyeltek meg pimozid és klaritromicin együttadásakor (lásd 4.3 pont).

Megfigyelték a makrolidok terfenadin metabolizmusának fokozódását és így koncentrációjának emelkedését okozó hatását, ami esetenként szívritmuszavart, beleértve a QT-szakasz megnyúlását, kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és torsade de pointes-ot eredményezhet (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, a klaritromicin és terfenadin együttes alkalmazásakor a terfenadin plazmaszintjének 2-3-szoros emelkedését és a QT-szakasz megnyúlását észlelték, ami azonban nem járt klinikailag mérhető hatással. Hasonló hatást figyeltek meg asztemizol és más makrolidok együttadásakor.

Ergotamin/dihidroergotamin

Forgalomba hozatalt követő megfigyelések alapján klaritromicin ergotaminnal vagy dihidroergotaminnal való együtt adásakor akut ergot-toxicitást tapasztaltak, mely vazospazmusban, végtagi és egyéb szöveti - beleértve a központi idegrendszert - ischaemiában nyilvánult meg. Ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Orális midazolám

Orális midazolám klaritromicinnel (napi kétszer 500 mg) történő együttadása esetén a midazolám görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)

A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ezeket a sztatinokat nagymértékben a CYP3A4 enzim metabolizálja, és plazmakoncentrációjukat fokozza a klaritromicinnel történő egyidejű kezelés, amely növeli a rhabdomyolysist is magában foglaló myopathia kockázatát. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik ezeket a sztatinokat klaritromicinnel egyidejűleg szedték. Amennyiben a klaritromicinnel történő kezelés elkerülhetetlen, a kezelés alatt a lovasztatin- vagy a szimvasztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb sztatinokkal történő egyidejű felírása esetén. Amennyiben a klaritromicin sztatinokkal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a sztatinokat a lehető legalacsonyabb jóváhagyott dózisban ajánlott felírni. Mérlegelni kell olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A-metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeket ellenőrizni kell myopathia jeleire és tüneteire.

Lomitapid

A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont).

Egyéb gyógyszerek hatása a klaritromicinre

A CYP3A4 enzim induktorai (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin lebontását – emiatt csökkenhet annak szérumszintje és terápiás hatása. Továbbá a CYP3A4-induktor plazmaszintjének ellenőrzése szükségessé válhat, mert az – a klaritromicin CYP3A4 aktivitását gátló hatása következtében – emelkedhet (lásd még az alkalmazott CYP3A4-gátlóval kapcsolatos, idevágó tudnivalókat). Kombinált alkalmazás esetén a rifabutin szintje emelkedik, a klaritromiciné viszont csökken, és ennek következtében fokozott az uveitis kialakulásának kockázata.

A következő gyógyszerek ismerten vagy feltételezhetően befolyásolják a klaritromicin koncentrációját, ezért a klaritromicin dózisának módosítása vagy más választható terápia válhat szükségessé.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin

A citokróm P450 metabolizáló rendszer erős induktorai, úgymint az efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és a rifapentin felgyorsíthatják a klaritromicin metabolizmusát, és így csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növelik a mikrobiológiailag szintén aktív metabolitét, a 14‑OH‑klaritromicinét. Mivel a klaritromicin és a 14‑OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása a különböző baktériumok esetén eltérő, a tervezett terápiás hatás a klaritromicin és az enziminduktorok együttes alkalmazása esetén csökkenhet.

Etravirin

Az etravirin csökkentette a klaritromicin-expozíciót, az aktív metabolit 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin aktivitása Mycobacterium avium complex-szel (MAC) szemben kisebb, ezen kórokozóval szemben az összhatás megváltozhat, ezért a MAC kezelésére a klaritromicin-kezelés alternatíváit meg kell fontolni.

Flukonazol

Napi 200 mg flukonazol és naponta kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű adása 21 egészséges önkéntesnél az átlagos egyensúlyi minimális klaritromicin-koncentráció (C_min) 33%-os és a görbe alatti terület (AUC) 18%-os növekedéséhez vezetett. Az aktív metabolit, a 14‑OH-klaritromicin egyensúlyi koncentrációit a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. A klaritromicin dózisának módosítása nem szükséges.

Ritonavir

Egy farmakokinetikai vizsgálatban, klaritromicin (12 óránként 500 mg) és ritonavir (8 óránként 200 mg) együttadása során a klaritromicin metabolizmusának gátlását mutatták ki. A ritonavirral való kombináció során a klaritromicin C_max értéke 31%-kal, C_min értéke 182%-kal, AUC pedig 77%-kal emelkedett. A 14-OH-klaritromicin teljes gátlását észlelték. A klaritromicin széles terápiás ablaka következtében a normális veseműködésű betegeknél nem szükséges az adag csökkentése. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegek ritonavir-kezelése során, a következő dózismódosításokat kell figyelembe venni: azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 és 60 ml/perc között van, a klaritromicin mennyiségét a felére kell csökkenteni. 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetén a klaritromicin mennyiségét 75%-kal kell csökkenteni. Ritonavir alkalmazásával egyidőben 1 g napi dózisnál nagyobb mennyiségű klaritromicin nem alkalmazható.

Hasonló dózismódosításokat kell megfontolni olyan csökkent vesefunkciójú betegek esetében, ahol ritonavirt, mint farmakokinetikai enhancert alkalmaznak más HIV-proteázgátlókkal, mint az atazanavirral és a szakvinavirral (lásd lejjebb, Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások rész).

Klaritromicin hatása más gyógyszerekre

CYP3A-n alapuló kölcsönhatások

Az ismerten CYP3A-gátló klaritromicin, és egy elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszer együttadása a gyógyszerkoncentrációk emelkedését okozhatja, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás- és mellékhatásainak fokozódásával vagy meghosszabbodásával járhat.

A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A-szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is alkalmazó betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT-intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot alkaloidokkal, orális midazolámmal, a CYP3A4 által metabolizált HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont).

A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A-szubsztrátként ismert gyógyszerekkel végzett kezelésben részesülő betegeknél, különösen akkor, ha a CYP3A-szubsztrát szűk biztonságossági tartománnyal rendelkezik (pl. karbamazepin), és/vagy a szubsztrátot kiterjedt mértékben metabolizálja ez az enzim.

Az adagolás módosítás mérlegelendő, és ha lehetséges, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszer szérumkoncentrációit az egyidejűleg klaritromicin-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell.

A következő gyógyszerek vagy gyógyszercsoportok ismerten vagy feltehetően a citokróm P450 enzim segítségével metabolizálódnak:

CYP3A izoenzim: alprazolám, asztemizol, karbamazepin, cilosztazol, ciszaprid, ciklosporin, dizopiramid, ergot alkaloidák, ibrutinib, lovasztatin, metilprednizolon, midazolám, omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán, lásd 4.4 pont), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), pimozid, kinidin, rifabutin, szildenafil, szimvasztatin, szirolimusz, takrolimusz, terfenadin, triazolám és vinblasztin.

A hasonló mechanizmusokkal, a CYP 450 enzimrendszer egyéb izoenzimjei részvételével kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, teofillin és a valproát.

Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok)

A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Antiaritmiás szerek

A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben a klaritromicin kinidinnel, ill. dizopiramiddal való együttes alkalmazásánál torsade de pointes előfordulásáról számoltak be. A klaritromicin és ezen gyógyszerek együttadásakor EKG-n ellenőrizni kell a QT-szakasz megnyúlását. Klaritromicin-terápia során a kinidin, ill. dizopiramid szérumszintjét monitorozni kell.

A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben a klaritromicin és a dizopiramid együttes alkalmazásánál hypoglykaemia előfordulásáról számoltak be. Klaritromicin és dizopiramid egyidejű alkalmazásakor ellenőrizni kell a vércukorszintet.

Orális antidiabetikumok/inzulin

Bizonyos vércukorszint-csökkentő gyógyszereket (pl. nateglinid, repaglinid) a CYP3A enzim klaritromicin általi gátlása érintheti, és egyidejű alkalmazásuk esetén hypoglykaemiát okozhatnak. A vércukorszint gondos ellenőrzése ajánlott.

Omeprazol

A klaritromicint (8 óránként 500 mg) egészséges felnőtteknek kombinációban adták omeprazollal (napi 40 mg). Az omeprazol egyensúlyi plazmakoncentrációi a klaritromicin egyidejű alkalmazásával emelkedtek (C_max 30%-kal, AUC_0-24 89%-kal, t_1/2 34%-kal). Az átlagos 24 órás gyomor-pH 5,2 volt, ha az omeprazolt önmagában adták, és 5,7 volt, ha klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazták.

Szildenafil, tadalafil és vardenafil

Ezeknek a foszfodiészteráz-inhibitoroknak mindegyikét – legalább részben – a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin egyidejű alkalmazása szildenafillal, tadalafillal, illetve vardenafillal feltehetőleg a foszfodiészteráz‑inhibitor‑expozíció növekedését eredményezi.

Mérlegelni kell a szildenafil, tadalafil és vardenafil adagjának csökkentését, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel adják együtt.

Teofillin, karbamazepin

Klinikai vizsgálatok eredményei alapján klaritromicin együttadása teofillinnel vagy karbamazepinnel, ezen gyógyszerek szérumszintjét mérsékelten, de statisztikailag szignifikáns mértékben emeli (p0,05). Dóziscsökkentés válhat szükségessé.

Tolterodin

A tolterodin metabolizmusa elsődlegesen a citokróm P450 2D6 izoenzimen (CYP2D6) keresztül történik. Azonban a CYP2D6-hiányos betegek alcsoportjában azonosított metabolikus útvonal a CYP3A. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb tolterodin‑szérumkoncentrációkat eredményez. A CYP3A-inhibitorok, mint például a klaritromicin jelenlétében a gyenge CYP2D6-metabolizáló populációban a tolterodin adagjának csökkentése lehet szükséges.

Triazolo-benzodiazepinek (pl. alprazolám, midazolám, triazolám)

Ha a midazolámot klaritromicin filmtablettával (naponta kétszer 500 mg) adták egyidejűleg, akkor a midazolám-AUC a midazolám intravénás adása után 2,7-szeresére, szájon át történő alkalmazást követően 7-szeresére nőtt. Az orális midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az intravénás midazolámot adják egyidejűleg klaritromicinnel, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, hogy lehetővé váljon a dózis módosítása.

Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni más, a CYP3A által metabolizált benzodiazepinek, köztük a triazolám és az alprazolám esetén is. A CYP3A-tól független eliminációjú benzodiazepinek (temazepám, nitrazepám, lorazepám) esetén klinikailag fontos kölcsönhatás a klaritromicinnel nem valószínű.

A klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban vannak a forgalomba hozatalt követő, gyógyszerkölcsönhatásról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. álmosság és zavartság) szóló jelentések. A betegeknél a központi idegrendszeri farmakológiai hatások növekedésének ellenőrzése javasolt.

Kortikoszteroidok

Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az – elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált – szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges.

Egyéb gyógyszerkölcsönhatások

Aminoglikozidok

Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

A kolchicin mind a CYP3A, mind az efflux-transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. Ismert, hogy a klaritromicin és más makrolid antibiotikumok gátolják a CYP3A-t és a P-glikoproteint. A klaritromicin és a kolchicin együttes adásakor a klaritromicin Pgp és/vagy CYP3A gátlása révén megnöveli a kolchicin expozícióját (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Digoxin

A digoxin vélhetően az efflux-transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. A klaritromicin és a digoxin együttes alkalmazásakor, a Pgp klaritromicin által előidézett gátlása a digoxin-expozíció emelkedéséhez vezethet. Klaritromicin és digoxin egyidejű kezelésben részesülő betegeknél a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során is beszámoltak a digoxin szérumkoncentrációk emelkedéséről. Néhány beteg a digoxin-mérgezéssel azonos klinikai tüneteket, köztük potenciálisan fatális arrhythmiákat mutatott. A szérum digoxin-koncentrációkat gondosan ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg kap digoxint és klaritromicint.

Zidovudin

Zidovudinnal kezelt, HIV-fertőzött felnőtteknél a klaritromicin tabletta egyidejű alkalmazása csökkenheti a zidovudin egyensúlyi plazmakoncentrációját. Mivel a klaritromicin feltehetőleg gátolja az egyidejűleg szájon át adott zidovudin felszívódását, ez a kölcsönhatás javarészt kiküszöbölhető, ha a beteg 4 óra időeltéréssel veszi be a klaritromicint és a zidovudint. HIV-fertőzött gyermekeknél nem észleltek hasonló reakciót klaritromicin szuszpenzió és zidovudin vagy dideoxiinozin együttes adásakor. Klaritromicin intravénás alkalmazásakor ez a kölcsönhatás valószínűleg nem lép fel.

Fenitoin és valproát

A CYP3A-inhibitorok, ide tartozik a klaritromicin is, és a nem CYP3A által metabolizálódó szerek (mint fenitoin és valproát) közötti interakciókról készültek spontán vagy irodalmi jelentések. Ezen gyógyszerek szérumkoncentrációinak emelkedését jelentették, ezért klaritromicinnel való egyidejű alkalmazásukkor ezen gyógyszerek szérumszintjét meg kell határozni.

Hidroxiklorokin, klorokin

Ezen – ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó – hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége.

Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások

Atazanavir

Mind a klaritromicin, mind az atazanavir egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásra. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és az atazanavir (naponta egyszer 400 mg) együttes alkalmazása az atazanavir AUC 28%-os emelkedése mellett a klaritromicin-expozíció kétszeres emelkedését és a 14-OH-klaritromicin expozíciójának a 70%-os csökkenését eredményezte. A klaritromicin széles terápiás ablaka következtében a normális veseműködésű betegeknél nem szükséges az adag csökkentése. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a klaritromicin adagját 50%-kal kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/perc, a klaritromicin adagját megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával 75%-kal kell csökkenteni. Napi 1000 mg-nál nagyobb klaritromicin dózisokat nem szabad egyidejűleg proteázgátlókkal alkalmazni.

Kalciumcsatorna-blokkolók

Óvatosság javasolt a klaritromicin és a CYP3A4 útján metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) egyidejű alkalmazása esetén az alacsony vérnyomás kockázata miatt. Az interakció következtében mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja növekedhet. Hypotensiót, bradyarrhythmiákat és laktát acidózist figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és verapamilt szedő betegeknél.

Itrakonazol

Mind a klaritromicin, mind az itrakonazol egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, ami kétirányú gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin emelheti az itrakonazol plazmaszintjét, miközben az itrakonazol is növelheti a klaritromicin plazmaszintjét. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fokozott vagy tartós farmakológiai hatásra utaló panaszokat vagy tüneteket.

Szakvinavir

Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásra. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és a szakvinavir (lágy zselatinkapszula, naponta háromszor 1200 mg) együttes alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a monoterápiában adott szakvinavir egyensúlyi állapotú AUC-jénél és C_max‑ánál 177%-kal magasabb AUC-, és 187%-kal magasabb C_max‑értéket eredményezett. A klaritromicin AUC- és C_max‑értékek a monoterápiában alkalmazott klaritromicin esetén észlelteknél mintegy 40%-kal voltak magasabbak. A két gyógyszer korlátozott ideig történő együttes alkalmazásakor a vizsgált adagok/gyógyszerformák esetén nincs szükség a dózis módosítására. Elképzelhető, hogy a lágy zselatinkapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentatívak a szakvinavir kemény zselatinkapszula alkalmazása esetén látott hatásokat illetően. Elképzelhető, hogy a csak szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentatívak a szakvinavir/ritonavir-kezelés esetén látott hatásokat illetően. Ha a szakvinavirt ritonavirrel adják egyidejűleg, mérlegelni kell a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A klaritromicin terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták.

A különböző állatkísérletekből nyert vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak.

Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott az előnyök kockázatokkal szemben történő gondos mérlegelése nélkül.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin szoptatás alatti alkalmazásának biztonságosságáról. A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át.

Az anya klaritromicinnel történő kezelésének előnyeit mérlegelni kell a csecsemő esetleges kockázataival szemben.

Termékenység

A patkányokon a termékenységi vizsgálatok nem mutattak káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról.

Figyelembe kell azonban venni mielőtt a beteg gépjárműt vezetne, ill. gépeket kezelne, hogy a kezelés mellékhatásaként szédülés, vertigo, zavartság és dezorientáció léphet fel.

A látásélesség romlása és homályos látás befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a, A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé felnőtt és gyermek betegeknél a hasi fájdalom, hasmenés, a hányinger, hányás és az ízérzés zavara tartozik. A mellékhatások általában enyhék, és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont b, bekezdés).

A klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség a gasztointesztinális mellékhatások incidenciájában a mycobacterialis fertőzéseken átesett és nem átesett betegek között.

b, A mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat foglalja össze a klaritromicin azonnali hatóanyag-leadású tabletta, granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, por oldatos injekcióhoz, késleltetett hatóanyag-leadású tabletta és módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat.

A klaritromicinnel legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett mellékhatások szervrendszer szerinti osztályozásban és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra:

Nagyon gyakori ≥ 1/10; gyakori ≥ 1/100 -  1/10; nem gyakori ≥ 1/1000 -  1/100 és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mindegyik gyakorisági csoportban a mellékhatások, mikor ez megállapítható volt, csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, fertőzés3, hüvelyi infekció	pseudomembrano-sus colitis, erysipelas
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			leukopenia, neutropenia4, thrombocythemia3, eosinophilia4	agranulocytosis, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek5			anaphylactoid reakció1, túlérzékenység	anafilaxiás reakció, angiooedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			étvágytalanság, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		insomnia	szorongás, izgatottság3	pszichózis, zavartság, deperszonalizáció, depresszió, dezorientáció, hallucinációk, szokatlan álmok, mánia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavarai, fejfájás, ízérzési zavarok	ájulás1, dyskinesia1, szédülés, aluszékonyság 6, tremor	görcsrohamok, az ízérzés hiánya, parosmia, anosmia, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek				látásélesség romlása, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo, halláskárosodás, tinnitus	süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			szívmegállás1, pitvarfibrilláció1, QT‑szakasz megnyúlás az EKG-n7, extrasystole1, palpitatio	torsade de pointes7, kamrai tachycardia7, kamrafibrilláció
Érbetegségek és tünetek		vasodilatio 1		haemorrhagia 8
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			asthma1, epistaxis 2, tüdőembólia1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hasmenés9, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom	oesophagitis1, gastro‑oesophagealis reflux betegség2, gastritis, proctalgia 2, stomatitis, glossitis, haspuffadás4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia	akut hasnyálmirigy-gyulladás, nyelvelszíneződés, fogelszíneződés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		kóros májfunkciós teszt értékek	cholestasis 4, hepatitis4, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz (GGT)‑szint 4	májelégtelenség10, hepatocellularis icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés, hyperhidrosis	dermatitis bullosa 1, pruritus, urticaria, maculo-papulosus bőrkiütés3	Súlyos bőrmellékhatások (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis [AGEP], Stevens–Johnson-szindróma5, toxicus epidermalis necrolysis5, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (DRESS), acne
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			izomgörcsök3, vázizomrendszer merevsége1, myalgia2	rhabdomyolysis2,11, myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			a szérum kreatinin szintjének emelkedése1, a szérum karbamid szintjének emelkedése1	veseelégtelenség, interstitialis nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	phlebitis az injekció beadásá-nak helyén1	fájdalom az injekció beadásá-nak helyén 1, gyulladás az injekció beadásá-nak helyén 1	rossz közérzet4, láz3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, fáradtság4
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			kóros albumin/globulin arány1, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz-(AP) szint 4, emelkedett szérum-laktát-dehidrogenáz-(LDH) szint4	emelkedett INR-érték8, prothrombin idő megnyúlása8, a szokásostól eltérő vizeletszín

¹ csak a por oldatos injekcióhoz gyógyszerformánál jelentett mellékhatások

² csak a késleltetett hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformánál jelentett mellékhatás

³ csak a granulátum belsőleges szuszpenzióhozgyógyszerformánál jelentett mellékhatások

⁴ csak az azonnali hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformánál jelentett mellékhatások

^5,7,9,10 lásd a) bekezdés

^6,8,11 lásd c) bekezdés

c, Néhány mellékhatás leírása

Az injekció beadásának helyén fellépő phlebitis, fájdalom, szúró fájdalom az ereknél, és az injekció helyén fellépő gyulladás a klaritromicin intravénás gyógyszerformájára jellemző.

Néhány esetben rhabdomyolysist jelentettek klaritromicin és sztatinok, fibrátok, kolchicin illetve allopurinol együttes alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban vannak a forgalomba hozatalt követő gyógyszerkölcsönhatásról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. álmosság és zavartság). Javasolt a betegek fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatásokra történő monitorozása (lásd 4.5 pont).

Ritkán jelentették a késleltetett hatóanyag-leadású tabletta maradványainak székletben való megjelenését, elsősorban olyan betegeknél, akinél anatómiai (ideértve az ileostomiát vagy colostomiát is) vagy funkcionális gastrointestinalis betegség és lerövidült gastrointestinalis tranzit idő állt fenn. Számos jelentésben a tablettamaradványok megjelenése hasmenéssel állt összefüggésben. Amennyiben a beteg tablettamaradványokat lát a székletében és állapota nem javul, ajánlott a beteg más gyógyszerformára (pl. szuszpenzióra) vagy más antibiotikumra való átállítása.

Különleges betegcsoportok: immunhiányos betegekre vonatkozó mellékhatás részt lásd e, pontnál.

d, Gyermekek és serdülők

A klinikai vizsgálatokat a klaritromicin pediátriai szuszpenzióval 6 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek esetében végezték, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a klaritromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatban 18 év alatti betegek esetében.

Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága megegyezik a felnőtt populációéval.

e, Egyéb különleges betegcsoportok

Immunhiányos betegek

AIDS és más immunhiányos betegek mycobacterialis infekció miatti tartós, nagy dózisú klaritromicin kezelése során gyakran nehéz elkülöníteni a klaritromicin-terápia során keletkező lehetséges mellékhatásokat, a HIV-fertőzés következtében kialakult tünetektől vagy a társuló betegségektől.

1000 és 2000 mg napi dózisú klaritromicinnel kezelt felnőtteknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger, hányás, ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulentia, fejfájás, székrekedés, hallászavarok, GOT- és GPT-emelkedés. Alacsony gyakoriságban nehézlégzés, álmatlanság és szájszárazság is előfordult. Az előfordulási gyakoriságok az 1000 mg-mal és 2000 mg-mal kezelt betegeknél hasonlóak voltak, de általában véve a gyakoriságok kb 3-4-szer voltak nagyobbak azoknál a betegeknél, akik napi 4000 mg összdózisú klaritromicint kaptak.

Ezeknél az immunhiányos betegeknél a laboratóriumi paraméterek értékelésénél a súlyosan kóros szinteket elemzik (azaz az extrém magas vagy alacsony szinteket). Ezen a kritériumon alapulva azoknál a betegeknél, akik napi 1000 és 2000 mg klartiromicint kaptak a betegek 2-3%-ának lett súlyosan emelkedett a GOT- és GPT-szintje, és kórosan alacsony a fehérvérsejt- és vérlemezkeszám. Ezen két dózis csoportú betegek alacsony százalékában emelkedett lett a vér karbamid-nitrogén-szintje. A napi 4000 mg klaritromicint szedő csoportban alig nagyobb gyakorisággal jelentkeztek kóros értékek az összes paramétert illetően, kivéve a fehérvérsejtszámot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A jelentések szerint nagy mennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan gastrointestinalis tüneteket okoz. Egy beteg, akinek az anamnézisében bipoláris zavar szerepelt, 8 gramm klaritromicint vett be, és megváltozott mentális statust, paranoid viselkedést, hypokalaemiát és hypoxaemiát észleltek nála.

Kezelés

A túladagolás következtében kialakult mellékhatásokat a még fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és szupportív terápiával kell kezelni. A többi makrolid antibiotikumhoz hasonlóan a klaritromicin plazmaszintjét sem befolyásolja észrevehetően a hemodialízis vagy a peritoneális dialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok

ATC kód: J01FA09

Hatásmechanizmus

A klaritromicin baktericid hatású makrolid antibiotikum, az eritromicin-A félszintetikus származéka. Antibakteriális hatása azon alapszik, hogy kötődik az érzékeny kórokozó 50S riboszomális alegységéhez és szuppresszálja a proteinszintézisét. A klaritromicin hatékony számos aerob és anaerob Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozó ellen.

A klaritromicin MIC értéke fele-negyede az eritromicinének a Gram-pozitív baktériumokkal szemben.

Hatásspektrum

In vitro aktív a következő kórokozók ellen:

Általában érzékeny fajok
Aerob Gram-pozitív fajok	Aerob Gram-negatív fajok	Egyéb fajok
Listeria monocytogenes Streptococcus F csoport	Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida	Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae
Anaerob Gram-pozitív fajok	Anaerob Gram-negatív fajok
Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes
Speciesek, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat #
Aerob Gram-pozitív fajok: Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny vagy - rezisztens*) + Staphylococcus, koaguláz negatív + Streptococcus pneumoniae *+ Streptococcus pyogenes * Streptoccoccus B, C, G csoport Streptococcus spp.
Intrinsic rezisztens mikroorganizmusok
Enterobacteriaceae laktózt nem fermentáló, Gram-negatív pálcák
* klinikai vizsgálatban hatékonyságot mutattak ki (amennyiben érzékeny)
§ Makrolidok és hasonló antibiotikumok határértékei
+ Speciesek, melyeknél magas fokú rezisztenciát (pl. .> 50%) találtak az EU egy vagy több tagországában/régiójában
# ≥ 10% rezisztencia az EU legalább egy tagországában

Béta-laktamáz-termelés nem befolyásolja a klaritromicin hatékonyságát.

A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok rezisztensek klaritromicinre is.

A klaritromicin számos baktériumspeciesre fejt ki baktericid hatást. Ezen mikroorganizmusok közé tartoznak: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae és Campylobacter spp.

Határértékek

A „European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) a klaritromicinre vonatkozóan az alábbi határértékeket állapította meg, különválasztva egymástól az érzékeny és a rezisztens kórokozókat.

Határértékek (MIC, μg/ml)
Mikroorganizmus	Érzékeny ()	Rezisztens (>)
Streptococcus spp.	0,25 g/ml	0,5 g/ml
Staphylococcus spp.	1 g/ml	2 g/ml
Haemophilus influenzae	1 g/ml	32 g/ml
Moraxella catarrhalis	0,25 g/ml	0,5 g/ml
A klaritromicint a H. pylori eradikációjára alkalmazzák. A minimális gátló koncentráció (MIC) ≤ 0,25 g/ml, amit a „Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) érzékenységi határértékként állapított meg.

A klaritromicin fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH- klaritromicin, ami a legtöbb kórokozóval szemben kevésbé aktív, míg a H. influenzae esetében aktivitása az alapmolekula kétszerese.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klaritromicin jól felszívódik a gastrointestinalis rendszerből, a gyomorsavban stabil; a táplálkozás a felszívódást nem befolyásolja. Biohasznosulása kb. 55%.

Eloszlás

A szérum csúcskoncentráció a bevételt követően kb. 2 óra múlva mérhető.

Felezési ideje naponta 2-szer 250 mg bevétele után 3-4 óra, a szérum csúcskoncentráció kb. 1 µg/ml, napi 2-szer 500 mg bevétele után 5-7 óra, a szérum csúcskoncentráció 2-3 µg/ml.

A klaritromicin és fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH- klaritromicin is egységesen megoszlik a szövetekben és szövetnedvekben (a cerebrospinalis fluidumban – normál vér-agygát mellett – a terápiás szintet azonban nem ér el). Szöveti koncentrációja általában a szérumkoncentráció többszöröse. A szövetekben és a testnedvekben történő megoszlása után magas koncentrációt ér el a nazális musosában, a mandulákban és a tüdőben is.

A plazmaproteinekhez való kötődése 65-75%-os.

Biotranszformáció

Főként a máj útján metabolizálódik.

Elimináció

Felnőttek esetében a vizelettel történő kiválasztódás egyszeri 250 mg, illetve 1200 mg klaritromicin adását követően 37,9%, míg a magasabb dózis esetén 46,0%. A széklettel történő elimináció 40,2% és 29,1% volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kísérleteket egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon végezték szájon át adagolt klaritromicinnel. A kezelés időtartama egyszeri adagolástól ismételt napi adagolásig terjedt, 6 egymást követő hónapban. Akut egér- és patkány-tesztben a közepes letális adag nagyobb volt, mint 5 g/ttkg, a legtöbb, ami per os alkalmazható. Emlősökben 14 napig tartó 35 mg/ttkg/nap dózis adagolását követően nem tapasztaltak elváltozásokat. A kutya érzékenyebbnek bizonyult, minthogy alacsonyabb dózisokat (50 mg/ttkg/nap 14 napig, 10 mg/ttkg/nap 3 hónapig és 4 mg/ttkg/nap 6 hónapig) toleráltak mellékhatások nélkül. A toxikus dózisok hányást, gyengeséget, étvágytalanságot, testtömeg‑csökkenést, nyálfolyást, dehidrációt és hiperaktivitást váltottak ki.

A toxikus dózisok célszerve minden speciesben a máj.

A kezelés szüneteltetése vagy a dózisok csökkentése a májenzimek értékeinek normalizálódását eredményezi. Gyomor, thymus és más lymphoid szövetek, illetve a vese szövetei kevésbé károsodnak.

Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok szerint 150-160 mg/ttkg/nap dózis nem fejtett ki káros hatást az oestrus ciklusra, a fertilitásra, az utódok számának alakulására, illetve életképességükre. Patkányoknál, nyulaknál és majmoknál klaritromicinnel nem tudtak teratogén hatást előidézni. Egereknél magas dózisokkal kiváltott anyai és magzati toxicitás különböző előfordulási gyakoriságú szájpadhasadékot okozott, ami nem minősíthető teratogén hatásként.

Majmoknál a humán terápiás dózis 10-szerese anyai és foeto-toxicitással járt. Csökkentett dózisok, melyek a terápiás humán dózisnak még mindig 2,5-5-szörösét jelentik, nem jelentenek veszélyt a magzatra.

A klaritromicin – dominant lethal tesztben vizsgálva – nem bizonyult mutagénnek, nagy dózisban vizsgálva nem befolyásolta a hím patkányok fertilitását.

Ames tesztben a klaritromicin mutagenitása nem igazolható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

kroszkarmellóz-nátrium

cellulózpor

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

HPMC-alapú fehér bevonat premix, melynek összetétele:

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

hipromellóz

makrogol 4000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták fehér, átlátszatlan PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db vagy 20 db filmtabletta

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20285/03 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20285/04 20× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. december 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 28.