1. A GYÓGYSZER NEVE

Clarithromycin Pharmacenter 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg klaritromicin port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített törzsoldat 50 mg klaritromicint tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér, vagy törtfehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Clarithromycin Pharmacenter por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 18 év feletti felnőttek kezelésére javallott.

A Clarithromycin Pharmacenter-t klaritromicinre érzékeny kórokozók által okozott fertőzések parenterális kezelésére alkalmazzák a következő esetekben:

• alsó légúti fertőzések, pl. akut és krónikus bronchitis, pneumonia (lásd a 4.4 és 5.1 pontok az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan);

• felső légúti fertőzések, pl. sinusitis és pharyngitis;

• bőr- és lágyrészfertőzések, pl. folliculitis, cellulitis, erysipelas (lásd a 4.4 és 5.1 pontok az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan);

• Mycobacterium avium vagy Mycobacterium intracellulare okozta disszeminált vagy helyi fertőzések;

• Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum vagy Mycobacterium kansasii okozta lokalizált fertőzések.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A Clarithromycin Pharmacenter javasolt adagja 1 g naponta, két 500 mg-os adagra osztva, az előírtaknak megfelelően hígítva.

Adagolás mycobacteriosis esetén

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klaritromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatosan csökkent immunitású betegeknél, azonban a HIV-fertőzött betegek orális klaritromicin-kezelésével kapcsolatosan elérhetőek adatok.

Mycobacterium avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum vagy M. kansasii által okozott disszeminált vagy lokális mycobacteriosis kezelésére felnőttek esetében 1000 mg/nap adása javasolt két részletben.

Súlyos betegeknél az intravénás kezelés időtartamát legfeljebb 2–5 napra kell korlátozni, és amint a kezelőorvos véleménye szerint lehetséges, a terápiát per os klaritromicinnel kell folytatni.

Gyermekek és serdülők

A klaritromicin pediátriai szuszpenzióval 6 hónapos–12 éves gyermekek körében végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni.

A rendelkezésre álló adatok nem megfelelőek arra, hogy 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők intravénás adagolására javaslatot lehessen tenni.

Idősek

Az adagolás megegyezik a felnőtteknél leírtakkal.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb 30 ml/perc-nél, a klaritromicin dózisát a felére kell csökkenteni, azaz a napi dózis 1-szer 250 mg, illetve súlyos fertőzésben 2-szer 250 mg lehet. Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartama ne haladja meg a 14 napot.

Az intravénás terápia idejét le kell rövidíteni (<5 nap), vesekárosodás esetén az intravénás és per os terápiás periódus együttesen ne haladja meg a 14 napot.

Az alkalmazás időtartama

A parenterális alkalmazás időtartama nem haladhatja meg az 5 napot.

Az alkalmazás módja

Csak intravénás alkalmazásra.

A törzsoldatot megfelelő mennyiségű (minimum 250 ml) infúziós oldattal hígítva 60 percet meghaladó idő alatt kell intravénásan beadni.

Intramuscularis injekció formájában nem alkalmazható!

A hígítatlan törzsoldatot bolusként nem szabad közvetlenül beadni!

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb makrolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A klaritromicin és az alábbi hatóanyagok egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, mivel ez a QT-idő megnyúlásához és szívritmuszavarokhoz vezethet, beleértve a kamrai tachycardiát, kamra-fibrillatiót és a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A klaritromicin együttadása orális midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin és tikagrelor, ivabradin vagy ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

A klaritromicin és az ergotamin vagy dihidroergotamin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert ez ergot-toxicitáshoz vezethet (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata).

A klaritromicin nem adható olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében QT-megnyúlás (veleszületett vagy dokumentáltan szerzett QT-megnyúlás) vagy kamrai arrhythmia szerepel, beleértve a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

A klaritromicin nem adható egyidejűleg azokkal a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (sztatinokkal), amelyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (lovasztatin vagy szimvasztatin), a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

A klaritromicin (és egyéb erős hatású CYP3A4-enziminhibitorok) és a kolchicin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

A klaritromicin nem alkalmazható olyan betegeknél, akik vesekárosodással társult súlyos májkárosodásban szenvednek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az orvos nem rendelhet klaritromicint terhes nőknek az előny-kockázat arány gondos mérlegelése nélkül, különösen a terhesség első három hónapjában (lásd 4.6 pont).

A klaritromicin alapvetően a májon át ürül, ezért óvatosság ajánlott a készítmény májfunkció‑károsodásban szenvedő betegeknek történő adása esetén.

Szintén óvatosság szükséges olyankor, ha a klaritromicint közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják (lásd 4.2 pont).

Májkárosodást, beleértve a májenzimek szintjének növekedését és a hepatocellularis és/vagy cholestaticus hepatitist, sárgasággal vagy anélkül, jelentettek klaritromicin alkalmazásával összefüggésben. A májkárosodás esetenként súlyos lehet és általában reverzibilis.

Halálos kimenetelű májkárosodás eseteit (lásd 4.8 pont) jelentették. Egyes betegeknél előfordulhatott előzetesen fennálló májbetegség, vagy szedhettek egyéb májkárosító gyógyszereket.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy, amennyiben májbetegség jelei és tünetei (például étvágytalanság, sárgaság, sötét színű vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység) lépnek fel, hagyják abba a kezelést, és beszéljenek a kezelőorvosukkal.

Pseudomembranosus colitist csaknem mindegyik antibakteriális szerrel, köztük makrolidokkal is jelentettek, és súlyossága az enyhétől az életveszélyesig változhat. Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenést (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) csaknem mindegyik antibakteriális szer, köztük klaritromicin alkalmazása esetén is jelentettek, melynek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig változhat. Az antibakteriális szerekkel történő kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, amely a C. difficile elszaporodásához vezethet. Figyelembe kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, aki antibiotikum-alkalmazást követően hasmenéssel fordul orvoshoz. A beteg kórtörténetének gondos követése szükséges, mert CDAD előfordulását az antibakteriális gyógyszer adását követő két hónapon túl is jelentették. Ezért ilyen esetben a javallatra való tekintet nélkül mérlegelni kell a klaritromicin-terápia felfüggesztését. Mikrobiológiai vizsgálatot kell végezni, és megfelelő kezelést kell megkezdeni. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazását kerülni kell.

Kolchicin

Posztmarketing jelentések számoltak be kolchicin-toxicitásról klaritromicin és kolchicin egyidejű alkalmazása során, különösen időseknél, amely esetek némelyike vesekárosodásban szenvedő betegnél fordult elő. Néhány ilyen beteg esetében halálozást jelentettek (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Óvatosság ajánlott a klaritromicin és a triazolobenzodiazepinek, mint pl. a triazolám és intravénásan vagy oromucosalisan adható midazolám egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).

Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén. Rendszeresen ellenőrizni kell az egyensúly-érzékelő és a hallórendszer működését a kezelés során és azt követően.

Cardiovascularis események

Arrhythmia vagy torsades de pointes kialakulásának kockázatát hordozó, repolarizációra utaló, megnyúlt QT-intervallumot figyeltek meg makrolidokkal, így a klaritromicinnel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szednek, hypokalaemiában szenvednek, valamint akiknek az anamnézisben QT-intervallum megnyúlása vagy kamrai arrythmia szerepel (lásd 4.3 pont).

Továbbá az alábbi betegeknél a klaritromicin csak kellő óvatossággal alkalmazható:

• koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, vezetési zavarok vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegeknél;

• olyan betegeknél, akik egyidejűleg más, az ellenjavallatokban nem szereplő, QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek.

A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidek, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom-infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva.

Pneumonia

A Streptococcus pneumoniae makrolidokkal szembeni fokozódó rezisztenciája miatt fontos, hogy a klaritromicin területen szerzett pneumoniában történő rendelése előtt érzékenységi tesztet végezzenek. Kórházban szerzett pneumoniában a klaritromicint további megfelelő antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni.

Enyhe, illetve közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések

Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes okozza, amelyek rezisztensek lehetnek makrolidokkal szemben. Ezért fontos az érzékenységi tesztek elvégzése. Olyan esetekben, amikor béta-laktám antibiotikumok nem alkalmazhatóak (pl. allergia), más antibiotikumok, pl. klindamicin lehet az elsőként választandó gyógyszer. Jelenleg a makrolidoknak csak bizonyos bőr- és lágyrészfertőzések kezelésében tulajdonítanak szerepet, pl. azokban, amelyeket a Corynebacterium minutissimum okoz, acne vulgarisban és erysipelasban, továbbá olyan szituációkban, amelyekben penicillin-kezelés nem alkalmazható.

Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, mint például anaphylaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR, pl.: akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)) esetén a klaritromicin-terápiát azonnal abba kell hagyni, és sürgősen megfelelő kezelést kell elindítani a betegnél.

A klaritromicint kellő óvatossággal kell alkalmazni, ha erre olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kerül sor, amelyek indukálják a citokróm CYP3A4 enzimet (lásd 4.5 pont).

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)

A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fokozott óvatossággal kell eljárni, ha a klaritromicint egyéb sztatinokkal egyidejűleg alkalmazzák. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és sztatint szedtek. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében.

Amennyiben a klaritromicin és a sztatinok egyidejű adását nem lehet elkerülni, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának az alkalmazására.

Mérlegelni lehet olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin) (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumok/inzulin

A klaritromicin és az orális antidiabetikumok (mint pl. szulfonilureák) és/vagy inzulin egyidejű alkalmazása jelentős hypoglykaemiát okozhat. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.5 pont).

Orális antikoagulánsok

A klaritromicin és a warfarin egyidejű alkalmazása esetén fennáll a súlyos haemorrhagia, a Nemzetközi Normalizált Arány (INR) és a prothrombin-idő jelentős emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Az INR-t és a prothrombin-időt gyakran ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánst szed.

A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Az antibakteriális terápia (pl. klaritromicin) alkalmazása H. pylori-fertőzés esetén a gyógyszerrezisztens mikroorganizmusokra nézve szelekciós hatású lehet.

A hosszú időtartamú alkalmazás – mint egyéb antibiotikumok esetében is – a megnövekedett számú nem érzékeny baktériumok és gombák általi kolonizációhoz vezet. Ha felülfertőződés következik be, megfelelő kezelést kell elindítani a betegnél.

Figyelmet kell fordítani a klaritromicin és az egyéb makrolid gyógyszerek (pl. linkomicin és klindamicin) közötti keresztrezisztencia lehetőségére is.

Nem ismeretes, hogy az intravénás klaritromicin befolyásolná a diagnosztikai módszerek eredményeit.

Központi idegrendszer fertőzései esetén a klaritromicin, normál körülmények között, nem hatol át a vér-liquor gáton.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt

Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin

Emelkedett ciszaprid-szintet jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és ciszapridot szedtek. Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat, köztük kamrai tachycardiát, kamra‑fibrillatiót és torsades de pointes-t eredményezhet. Hasonló hatásokat figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és pimozidot szedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A makrolidokról jelentették, hogy módosítják a terfenadin metabolizmusát, amely emelkedett terfenadinszintet eredményez. Ezt esetenként szívritmuszavarokkal, mint pl. QT-megnyúlással, kamrai tachycardiával, kamra-fibrillatióval és torsades de pointes-szel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savmetabolitja szérumszintjének 2-3-szoros emelkedését és a QT-idő megnyúlását idézte elő, ami nem vezetett semmilyen klinikailag észlelhető hatáshoz. Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és egyéb makrolidok egyidejű alkalmazásánál.

Ergotamin/dihidroergotamin

Posztmarketing jelentések azt mutatják, hogy a klaritromicin ergotaminnal, illetve dihidroergotaminnal való egyidejű alkalmazása akut ergot-toxicitással társult, amelyet vasospasmus és a végtagok, valamint más szövetek, köztük a központi idegrendszer ischaemiája jellemzett. A klaritromicin és ezen ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Orális midazolám

Orális midazolám napi kétszer 500 mg klaritromicinnel történő együttadása esetén a midazolám koncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok)

A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ezeket a gyógyszereket a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicin egyidejű alkalmazása megemeli a plazmaszintjüket. Ez fokozza a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát is. Rhabdomyolysisről számoltak be azoknál a betegeknél, akik ezeket a sztatinokat szedték a klaritromicinnel egyidejűleg. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovasztatin- és szimvasztatin-terápiát fel kell függeszteni a kezelés során.

Óvatosság ajánlott a klaritromicin és sztatinok egyidejű alkalmazása esetén. Amennyiben a klaritromicinnel történő egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának az alkalmazására. Mérlegelni lehet olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeket ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében.

A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont).

Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre

A CYP3A-induktor hatású gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjeit eredményezheti, amely csökkent hatásossághoz vezethet.

Továbbá, szükséges lehet a CYP3A-induktor plazmaszintjének rendszeres ellenőrzése, mert a plazmaszint a klaritromicin CYP3A-gátló hatása miatt emelkedhet (lásd az alkalmazott CYP3A4-induktor alkalmazási előírását is). A rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin-szérumszint emelkedését és a klaritromicin-szérumszint csökkenését eredményezte, együtt az uveitis fokozott kockázatával.

Az alábbi gyógyszerekről ismert vagy gyanított, hogy befolyásolják a keringő klaritromicin koncentrációját; a klaritromicin dózisának módosítására vagy alternatív kezelésekre lehet szükség.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin

A citokróm P450-metabolizmus erős induktorai, pl. az efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát és ezáltal csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben emelik a 14-hidroxi-klaritromicin (14-OH-klaritromicin, egy mikrobiológiailag szintén aktív metabolit) plazmaszintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumokra nézve eltérő, a szándékolt terápiás hatás a klaritromicin és az enziminduktorok egyidejű alkalmazása során károsodhat.

Etravirin

Az etravirin csökkentette a klaritromicin hatását, azonban a 14-OH-klaritromicin aktív metabolit koncentrációja emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, az ezen kórokozóval szembeni teljes aktivitás változhat. Ezért a MAC kezelésére mérlegelni kell a klaritromicin helyettesítési lehetőségét.

Flukonazol

A napi 200 mg flukonazol és napi kétszer 500 mg klaritromicin 21 egészséges önkéntesnél történt egyidejű alkalmazása a dinamikus egyensúlyi (steady state) minimális koncentráció (C_min) átlagértékének 33%-os és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 18%-os emelkedéséhez vezetett. A 14‑OH‑klaritromicin aktív metabolit dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációit nem befolyásolta jelentős mértékben a flukonazol egyidejű alkalmazása. Nem volt szükség a klaritromicin dózisának módosítására.

Ritonavir

Egy farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 8 óránként adott 200 mg ritonavir és a 12 óránként adott 500 mg klaritromicin a klaritromicin metabolizmusának jelentős gátlását eredményezte. A klaritromicin C_max-értéke 31%-kal, a C_min 182%-kal, míg az AUC 77%-kal emelkedett a ritonavir egyidejű alkalmazása mellett. A 14-OH-klaritromicin lényegében teljes gátlását észlelték. A klaritromicin széles terápiás tartománya miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az alábbi dózismódosításokat kell mérlegelni: 30–60 ml/perc CL_CR-ű betegeknél a klaritromicin adagját 50%-kal kell csökkenteni. A < 30 ml/perc CL_CR-ű betegeknél a klaritromicin dózisát 75%-kal kell csökkenteni. Az 1 g/nap-nál nagyobb klaritromicin-dózisok nem adhatóak együtt ritonavirral.

Hasonló dózismódosításokat kell mérlegelni csökkent veseműködésű betegeknél, ha ritonavirt alkalmaznak farmakokinetikai hatásfokozóként egyéb HIV-proteáz-gátlókkal, köztük atazanavirral és szakvinavirral (lásd lentebb a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásoknál).

A klaritromicin hatása más gyógyszerekre

CYP3A-alapú kölcsönhatások

A klaritromicin (a CYP3A ismert gátlója) és valamely, elsősorban CYP3A által metabolizált gyógyszer egyidejű alkalmazása a gyógyszerkoncentrációk emelkedését okozhatja, amely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg adott gyógyszernek mind a terápiás, mind pedig a mellékhatását.

A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A-szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is szedő betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT‑intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot alkaloidokkal, orális midazolámmal, a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont).

A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A enzim szubsztrátjaiként ismert egyéb gyógyszereket szedő betegeknél, különösen, ha a CYP3A szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin) és/vagy a szubsztrátot ez az enzim nagymértékben metabolizálja.

Dózismódosítást kell mérlegelni, és ha lehetséges, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációit szorosan ellenőrizni kell az egyidejűleg klaritromicint szedő betegeknél.

Az alábbi gyógyszerekről vagy gyógyszercsoportokról ismert vagy gyanított, hogy azonos CYP3A izoenzimen metabolizálódnak (a lista nem teljes): alprazolám, karbamazepin, cilosztazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolám (iv.), omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kinidin, rifabutin, szildenafil, szirolimusz, takrolimusz, triazolám és vinblasztin.

A hasonló mechanizmusokkal, egyéb izoenzimek részvételével kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát.

Antiarrhythmikumok

A forgalomba hozatalt követően jelentettek klaritromicin és a kinidin vagy dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult torsades de pointes-t. Az elektrokardiogramot rendszeresen ellenőrizni kell QT‑megnyúlás tekintetében a klaritromicin ezen gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása során. A kinidin és a dizopiramid szérumszintjeit a klaritromicin-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell.

A forgalomba hozatalt követően jelentettek a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult hypoglykaemiát. Ezért a vércukorszint rendszeres ellenőrzése ajánlott klaritromicin és dizopiramid egyidejű alkalmazása esetén.

Kortikoszteroidok

Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az – elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált – szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges.

Orális antidiabetikumok/inzulin

Bizonyos antidiabetikumok, mint pl. a nateglinid és repaglinid és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a klaritromicin CYP3A enzim gátlása miatt hypoglykaemiát eredményezhet. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott.

Omeprazol

Klaritromicint (8 óránként 500 mg-ot) adtak omeprazollal (napi 40 mg-al) kombinálva egészséges önkénteseknek. A klaritromicin egyidejű adása miatt az omeprazol dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációi megemelkedtek (a C_max 30%-kal, az AUC_0-24 89%-kal és a t_1/2 34%-kal). Amikor az omeprazolt önmagában adták, a gyomor 24 órás átlag pH-értéke 5,2 volt, amikor azonban klaritromicinnel egyidejűleg került alkalmazásra, a pH-érték 5,7 volt.

Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok)

A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Szildenafil, tadalafil és vardenafil

E foszfodiészteráz-gátlók mindegyikét legalábbis részlegesen a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin egyidejű alkalmazása szildenafillel, tadalafillel, illetve vardenafillel könnyen a foszfodiészterázgátló-expozíció fokozódását eredményezheti. Mérlegelni kell a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil dózisának csökkentését, amennyiben ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák.

Teofillin, karbamazepin

Klinikai vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a keringésben található teofillin, illetve karbamazepin koncentrációja mérsékelten, de statisztikailag szignifikáns mértékben (p  0,05) emelkedik, ha bármelyiküket klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák. Esetleg dóziscsökkentés lehet mérlegelendő.

Tolterodin

A tolterodin metabolizmusának elsődleges útja a citokróm P450 izoenzim 2D6 izoformáján (CYP2D6) keresztül zajlik. Azonban a népesség egy, CYP2D6-hiányos alcsoportjában a metabolizmus azonosított útja a CYP3A. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása a tolterodin jelentősen magasabb szérumkoncentrációját eredményezi. A tolterodin-dózis csökkentése válhat szükségessé CYP3A-gátlók, pl. klaritromicin jelenlétében a CYP2D6 lassú metabolizáló populációban.

Triazolobenzodiazepinek (pl. alprazolám, midazolám, triazolám)

Amikor midazolámot adtak egyidejűleg klaritromicin tablettákkal (500 mg naponta kétszer), a midazolám AUC-értéke intravénás alkalmazását követően 2,7-szeresére, míg per os adagolása után 7‑szeresére nőtt. A per os midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha intravénás midazolámot adnak egyidejűleg klaritromicinnel, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a dózismódosítás lehetővé tétele érdekében. Ugyanazon elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítani az egyéb olyan benzodiazepinek, köztük a triazolám és az alprazolám esetében is, amelyeket a CYP3A enzim metabolizál. Azoknál a benzodiazepineknél, amelyek eliminációja nem függ a CYP3A-tól (temazepám, nitrazepám, lorazepám), a klaritromicinnel való klinikailag fontos kölcsönhatás nem valószínű.

A forgalomba hozatalt követően jelentettek a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat és központi idegrendszeri hatásokat (pl. aluszékonyság és zavartság). Javasolt a betegek monitorozása fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatások tekintetében.

Egyéb gyógyszerkölcsönhatások

Aminoglikozidok

Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont).

Kolchicin

A kolchicin mind a CYP3A, mind pedig a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporter szubsztrátja. A klaritromicin és egyéb makrolidok ismert módon gátolják a CYP3A-t és a P-gp-t. Amikor a klaritromicint és a kolchicint együtt adják, a klaritromicin P-gp- és/vagy CYP3A-gátló hatása a kolchicin fokozott expozíciójához vezethet. A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Digoxin

A digoxint a P-glikoprotein (P-gp) efflux-transzporter szubsztrátjának tartják. A klaritromicin ismert módon gátolja a P-gp-t. Amennyiben klaritromicint és digoxint adnak együtt, a klaritromicin P-gp-gátló hatása a digoxin fokozott expozíciójához vezethet. A posztmarketing mellékhatás-figyelés során egyidejűleg klaritromicint és digoxint szedő betegeknél is emelkedett digoxin-szérumkoncentrációkat jelentettek. Egyes betegeknél digoxin-toxicitásnak megfelelő klinikai jelek, köztük potenciálisan halálos szívritmuszavarok jelentkeztek. A szérum-digoxinkoncentrációkat gondosan monitorozni kell, amíg a betegek egyidejűleg digoxint és klaritromicint szednek.

Zidovudin

A klaritromicin-tabletták és a zidovudin egyidejű per os alkalmazása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél a zidovudin csökkent dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációját eredményezheti. Mivel a klaritromicin az egyidejűleg szedett per os zidovudin felszívódására gyakorolt hatást, ez a kölcsönhatás nagymértékben elkerülhető a klaritromicin és a zidovudin adagolásának időbeli szétválasztásával, úgy, hogy 4 órás időkülönbség legyen a két gyógyszer bevétele között. Ez a kölcsönhatás úgy tűnik, hogy nem fordul elő olyan HIV-fertőzött gyermekeknél, akik klaritromicin-szuszpenziót szednek zidovudinnal vagy didanozinnal. Ez a kölcsönhatás valószínűtlen, ha a klaritromicin alkalmazása intravénás infúzióban történik.

Fenitoin és valproát

Spontán, illetve publikált jelentések állnak rendelkezésre a CYP3A-gátlók, köztük a klaritromicin kölcsönhatásairól olyan gyógyszerekkel, amelyeket nem tartanak a CYP3A által metabolizáltaknak (pl. fenitoin és valproát). E gyógyszereknél klaritromicinnel történő egyidejű alkalmazásuk esetén szérumszint-mérések ajánlottak. Emelkedett szérumszinteket jelentettek.

Hidroxiklorokin, klorokin

Ezen – ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó – hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége.

Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások

Atazanavir

Mind a klaritromicin, mind pedig az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) atazanavirral (naponta egyszer 400 mg) való egyidejű alkalmazása a klaritromicin-expozíció kétszeresére történő emelkedését, és a 14-OH-klaritromicin-expozíció 70%-os csökkenését eredményezte, az atazanavir AUC-értékének 28%-os növekedésével. A klaritromicin széles terápiás tartománya miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) esetén a klaritromicin dózisát 50%-kal kell csökkenteni. A < 30 ml/perc kreatinin-clearence-értékű betegeknél a klaritromicin dózisát megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával 75%-kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi 1000 mg feletti adagjai nem adhatók egyidejűleg proteáz-gátlókkal.

Kalciumcsatorna-blokkolók

Óvatosság ajánlott a klaritromicin és a CYP3A4 enzim által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) egyidejű alkalmazásakor a hypotensio kockázata miatt. Mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja emelkedhet a kölcsönhatások miatt. Hypotensiót, bradyarrhythmiát és laktátacidózist figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és verapamilt szedő betegeknél.

Itrakonazol

Mind a klaritromicin, mind pedig az itrakonazol a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, amely kétirányú gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin növelheti az itrakonazol plazmaszintjeit, míg az itrakonazol növelheti a klaritromicin plazmaszintjeit. Az egyidejűleg itrakonazolt és klaritromicint szedő betegeket szorosan monitorozni kell a fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatás jelei és tünetei tekintetében.

Szakvinavir

Mind a klaritromicin, mind pedig a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) szakvinavirral (lágy zselatinkapszulák, naponta háromszor 1200 mg) való egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a szakvinavir dinamikus egyensúlyi (steady state) AUC-jének 177%-os és C_max-értékének 187%-os emelkedéséhez vezetett azon értékekhez képest, amelyeket az önmagában adott szakvinavirral tapasztaltak. A klaritromicin AUC- és C_max-értékei kb. 40%-kal voltak magasabbak, mint azok, amelyeket az önmagában adott klaritromicinnel észleltek. Dózismódosítás nem szükséges, amennyiben a két gyógyszer egyidejű alkalmazására korlátozott időtartamban, a vizsgált dózisokban/gyógyszerformákban kerül sor. A lágy zselatinkapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakvinavir kemény kapszula alkalmazásával kapcsolatban tapasztalt hatások vonatkozásában. Az önmagában adott szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakvinavir/ritonavir-kezeléssel kapcsolatban tapasztalt hatások vonatkozásában. Amennyiben a szakvinavirt ritonavirral alkalmazzák egyidejűleg, figyelembe kell venni a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A klaritromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták.

Állatkísérletekből származó különféle vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak.

Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott a terápiás előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése nélkül (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A klaritromicin szoptatás során történő alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták.

A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át.

Szoptatás idején a gyógyszer kizárólag az előny-kockázat arány gondos egyedi mérlegelését követően alkalmazható.

Termékenység

Patkányokon a termékenységi vizsgálatok nem mutattak káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A gyógyszer alkalmazása során esetleg előforduló szédülést, vertigót, zavartságot és dezorientáltságot figyelembe kell venni, mielőtt a beteg gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása

A klaritromicin-kezeléssel kapcsolatban előforduló leggyakoribb mellékhatások mind a felnőtteknél, mind a gyermekeknél és serdülőknél a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az ízérzés zavara. Ezek a mellékhatások rendszerint enyhék, és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

Az előzetesen fennálló Mycobacterium-fertőzésben szenvedő, illetve nem szenvedő népesség között a klinikai vizsgálatokban ezen emésztőrendszeri mellékhatások megfigyelt incidenciájában nem volt jelentős különbség.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a klaritromicin azonnali hatóanyagleadású tabletta, granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz és retard tabletta gyógyszerformáival végzett klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során jelentett mellékhatásokat tartalmazza.

A klaritromicinnel legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett reakciók szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban szerepelnek az alábbi megállapodásnak megfelelően:

nagyon gyakori ( 1/10)

gyakori ( 1/100 – < 1/10)

nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

nem ismert (a posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatás; a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek ismertetésre, ha a súlyosság értékelhető volt.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, fertőzés3, hüvelyi fertőzés	Pseudomembrano-sus colitis, erysipelas
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Leukopenia, neutropenia4, thrombocythemia3, eosinophilia4	Agranulocytosis, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek5			Anaphylactoid reakció1, túlérzékenység	Anaphylaxiás reakció, angiooedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Étvágytalanság, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		Insomnia	Szorongás, idegesség3	Pszichotikus rendellenesség, zavarodott állapot, deperszonalizáció, depresszió, dezorientáltság, hallucináció, szokatlan álmok, mánia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Dysgeusia, fejfájás	Eszméletvesztés1, dyskinesia1, szédülés, aluszékonyság6, tremor	Görcsrohamok, ageusia, parosmia, anosmia, paraesthesia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo, halláskárosodás, tinnitus	Süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Szívmegállás1, pitvar-fibrillatio1, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon7, extrasystole1, palpitatio	Torsades de pointes, kamrai tachycardia7 kamra-fibrillatio
Érbetegségek és tünetek		Vasodilatio1		Haemorrhagia8
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Asthma1, epistaxis2, tüdőembólia1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasmenés9, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom	Oesophagitis1, gastrooesophagealis reflux betegség2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, hasi distensio4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia	Akut pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Kóros májfunkció-vizsgálati eredmények	Cholestasis4, hepatitis4, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT, ALAT) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT, ASAT)‑szint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz- (GGT) szint4	Májelégtelenség10, hepatocellularis icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, hyperhidrosis	Dermatitis bullosa1, pruritus, urticaria, maculo-papulosus bőrkiütés3	A bőrt érintő súlyos mellékhatások (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma5, toxikus epidermalis necrolysis5, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), acne
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Izomgörcsök3, vázizomrendszer merevsége1, myalgia2	Rhabdomyolysis2,11, myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Emelkedett szérum-kreatininszint1, emelkedett szérum-karbamidszint1	Veseelégtelenség, interstitialis nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Phlebitis a tű beszúrásának helyén1	Fájdalom a tű beszúrásának helyén1, gyulladás a tű beszúrásának helyén1	Rossz közérzet4, láz3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, fáradtság4
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Kóros albumin/globulin arány1, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz (AP)-szint4, emelkedett szérum-laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint4	Emelkedett Nemzetközi Normalizált Arány (INR)8, megnyúlt prothrombin-idő8, a szokásostól eltérő vizeletszín

¹ Csak a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások

² Csak a retard tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások

³ Csak a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások

⁴ Csak az azonnali hatóanyagleadású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások

^{5, 7, 9, 10} Lásd 4.8 pont, A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása

^6,8,11 Lásd 4.8 pont, Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A tű beszúrásának helyén kialakuló phlebitis, fájdalom és gyulladás csak a klaritromicin por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformájával kapcsolatban jelentett mellékhatások.

A rhabdomyolisisről szóló jelentések némelyikében a klaritromicint egyidejűleg sztatinokkal, fibrátokkal, kolchicinnel vagy allopurinollal alkalmazták (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

A forgalomba hozatalt követően jelentettek a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat és központi idegrendszeri hatásokat (pl. álmosság és zavartság). Javasolt a betegek monitorozása fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

Ritkán jelentették a klaritromicin retard tabletta megjelenését a székletben, amelyek közül sok eset lerövidült gastrointestinalis tranzitidővel társult anatómiai (köztük ileostomia vagy colostomia) vagy funkcionális gastrointestinalis betegségekben szenvedő betegeknél fordult elő. Számos jelentésben a tablettamaradványok hasmenéssel összefüggésben kerültek megfigyelésre. Ajánlott, hogy azoknál a betegeknél, akik tablettamaradványokat észlelnek a székletben és állapotuk nem javul, a kezelés más klaritromicin-gyógyszerformával (pl. szuszpenzió) vagy egyéb antibiotikummal folytatódjon.

Különleges betegcsoport: mellékhatások immunhiányos betegeknél (lásd 4.8 pont, Egyéb különleges betegcsoportok).

Gyermekek

A klaritromicin pediátriai szuszpenzióval 6 hónapos–12 éves gyermekek körében végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni.

A rendelkezésre álló adatok nem megfelelőek arra, hogy 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők intravénás adagolására javaslatot lehessen tenni.

A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan azonos a felnőtteknél megfigyeltekkel.

Egyéb különleges betegcsoportok

Immunhiányos betegek

Hosszabb időn át a klaritromicin nagyobb dózisaival Mycobacterium-fertőzések ellen kezelt AIDS-es és egyéb okból immunhiányos betegeknél gyakran nehéz volt különbséget tenni a lehetségesen a klaritromicin alkalmazásával összefüggő mellékhatások, illetve a Humán Immundeficiencia Vírus (HIV) okozta betegség vagy az interkurrens betegség jelei között.

Felnőtt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások 1000 mg–2000 mg napi összdózissal kezelt betegek részéről: hányinger, hányás, az ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulencia, fejfájás, székrekedés, hallászavarok, emelkedett szérum-glutamin-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és szérum-glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szintek. További, alacsony gyakoriságú események közé tartozik a dyspnoe, az insomnia és a szájszárazság. Az előfordulási gyakoriságok az 1000 mg-mal és a 2000 mg-mal kezelt betegeknél hasonlóak voltak, de általában véve a gyakoriságok kb. 3-4-szer voltak nagyobbak azoknál a betegeknél, akik 4000 mg napi összdózisban kapták a klaritromicint.

Ezeknél az immunhiányos betegeknél a laboratóriumi eredmények értékelése az adott laboratóriumi vizsgálatok vonatkozásában súlyosan kóros szinten kívüli értékek (pl. rendkívül magas vagy alacsony határérték) elemzése útján történt. Ezen kritériumok alapján az 1000 mg, illetve 2000 mg klaritromicin napi dózissal kezelt betegek 2%–3%-a esetében állt fenn súlyosan kóros mértékben emelkedett GOT- vagy GPT-szint, valamint kórosan alacsony fehérvérsejt- és vérlemezkeszám. A két dóziscsoportban a betegek alacsonyabb százalékos arányánál emelkedett vér-karbamidnitrogén-szint is előfordult. Azoknál a betegeknél, akik 4000 mg napi adagot kaptak, a fehérvérsejtszám kivételével minden paraméternél a kóros értékek enyhén nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelentések mutatják, hogy nagy mennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan emésztőrendszeri tüneteket okoz. Egy beteg, akinek az anamnézisében bipoláris zavar szerepelt, 8 gramm klaritromicint vett be, és megváltozott mentális állapotot, paranoid viselkedést mutatott, hypokalaemia és hypoxaemia alakult ki nála.

Túladagolás esetén az intravénás klaritromicin adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti terápiát.

A túladagolást kísérő mellékhatásokat a fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és támogató intézkedésekkel kell kezelni. Mint egyéb makrolidok, így a klaritromicin szérumszintjei esetében sem várható érdemi befolyás hemodialízis vagy peritoneális dialízis révén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok

ATC kód: J01FA09

A klaritromicin egy a makrolidok csoportjába tartozó antibiotikum. Antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy szelektíven kötődik az érzékeny baktériumok 50S riboszomális alegységéhez, megakadályozva ezzel az aktivált aminosavak transzlokációját, így gátolja az érzékeny baktériumok intracelluláris fehérjeszintézisét.

A klaritromicin a referencia-, valamint a klinikailag izolált baktériumtörzsek ellen mind in vitro, mind in vivo aktivitást mutat. A vizsgált baktériumtól függően bakteriosztatikus vagy baktericid hatást fejt ki. Az emberi szervezetben az egyik metabolit, a 14-hidroxi-klaritromicin bizonyítottan antibakteriális hatású, de a legtöbb mikroorganizmus, köztük az ún. atipusos Mycobacteriumok esetében kevésbé aktív, mint az alapvegyület. Egy kivétel ez alól a Haemophilus influenzae, amellyel szemben a 14-hidroxi-metabolit kétszer aktívabb, mint az alapvegyület. Eszerint a vizsgált teszttörzsekre a klaritromicin és a OH metabolit additiv vagy szinergista hatást fejt ki. Az ún. atipusos Mycobacteriumok ellen a 14-OH metabolit gyengébben hat, mint a klaritromicin.

A klaritromicin nagyon jó aktivitással bír a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae és Helicobacter (Campylobacter) pylori ellen.

Mind az in vitro, mind az in vivo adatok igazolják, hogy ez az antibiotikum kifejezetten hatékony klinikailag jelentős Mycobacterium-törzsek ellen is.

MIC-értéke fele-negyede az eritromicinének Gram-pozitív baktériumokkal szemben.

A klaritromicin in vitro hatékony a következő kórokozók ellen:

Általában érzékeny speciesek
Aerob Gram-pozitív speciesek	Aerob Gram-negatív speciesek	Egyéb speciesek
Listeria monocytogenes F csoportú Streptococcusok	Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida	Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae
Anaerob Gram-pozitív speciesek	Anaerob Gram-negatív speciesek
Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes
Speciesek, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat#
Aerob Gram-pozitív speciesek: Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny vagy -rezisztens*) + Koaguláz-negatív Staphylococcusok + Streptococcus pneumoniae *+ Streptococcus pyogenes * B, C és G csoportú Streptoccoccusok Streptococcus spp.
Eredendően rezisztens mikroorganizmusok
Enterobacteriaceae Laktózt nem fermentáló Gram-negatív pálcák
* Klinikai vizsgálatokban hatásosságot igazoltak (amennyiben érzékeny)
§ Makrolidok és hasonló antibiotikumok határértékei
+ Speciesek, melyeknél magas fokú rezisztenciát (pl. > 50%) találtak az EU egy vagy több tagországában
# ≥ 10% rezisztencia az EU legalább egy tagországában

A béta-laktamáz-termelés nem befolyásolja a klaritromicin hatásosságát.

A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok rezisztensek klaritromicinre is.

A klaritromicin számos baktérium-speciesre fejt ki baktericid hatást. Ezen mikroorganizmusok közé tartoznak: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae és Campylobacter spp.

Határértékek

A „European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) a klaritromicinre vonatkozóan az alábbi határértékeket állapította meg, különválasztva egymástól az érzékeny és a rezisztens kórokozókat.

Határértékek (MIC, μg/ml)
Mikroorganizmus	Érzékeny ()	Rezisztens (>)
Streptococcus spp.	0,25 g/ml	0,5 g/ml
Staphylococcus spp.	1 g/ml	2 g/ml
Haemophilus influenzae	1 g/ml	32 g/ml
Moraxella catarrhalis	0,25 g/ml	0,5 g/ml
A klaritromicint a H. pylori eradikációjára alkalmazzák. A minimális gátló koncentráció (MIC) ≤ 0,25 g/ml.

A klaritromicin fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH-klaritromicin. Az aktív metabolit MIC-értéke az anyavegyületével azonos vagy annak kétszerese, kivéve a H. influenzae-re kifejtett hatását, melyre a 14-OH metabolit az anyavegyületnél kétszer erősebben hat. A klaritromicin 2–10-szer hatékonyabb, mint az eritromicin különböző laboratóriumi állat-infekciós modellben.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A klaritromicin farmakokinetikája nem lineáris a dózissal.

Felszívódás

500 mg klaritromicin önkénteseknél történő egyszeri alkalmazását követően a klaritromicin és aktív metabolitjának (14‑OH‑klaritromicin) maximális szérumkoncentrációja 5,2 µg/ml, illetve 0,66 µg/ml volt.

Eloszlás

Hét nap alatt adott többszörös dózis vizsgálatánál (2-szer 500 mg naponta) dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a maximális szérumkoncentráció 5,5 µg/ml, ill. 1,0 µg/ml, a minimális szérumkoncentráció 0,86 µg/ml, ill. 0,46 µg/ml volt.

A klaritromicinnek mintegy 70 %-a kötődik a plazmafehérjékhez 0,45 µg/ml plazmaszint mellett, állandó koncentrációt véve figyelembe.

Egyszeri dózis után 286 l, többszörinél 176 l az eloszlási térfogat.

Orális adagolást követően a klaritromicin kitűnően eloszlik az emberi szervezetben. A központi idegrendszertől eltekintve az összes többi szövet klaritromicin-szintje sokszorosa (6-7-szerese) a keringő gyógyszer szintjének.

Az alkalmazás után kb. 4 órával az emberi tüdőszövetben, a tonsillákban és az orrnyálkahártyában a legmagasabb a koncentráció. A szöveti szintek magasabbak a szokásos kórokozók minimális gátlási koncentrációinál.

A klaritromicin a phagocytákban mintegy 9-szeresére dúsul.

Jelenleg nem ismertek adatok, mennyire jut át a klaritromicin a placentán.

Az anyatejbe kiválasztódik.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő dózisfüggő, és az ajánlott dózis mellett egyszeri adagnál 3,8, dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 6,3 óra. Az aktív metabolit (14-OH-R-epimer) megfelelő felezési ideje 7,3, ill. 7,9 óra.

A felezési idő a dózis emelésével növekszik.

A vese által kiválasztott hányad dózisfüggő, a teljes mennyiség 20–40%-a.

Idősek esetében mind a vérszint maximuma, mind az eliminációs felezési idő megnő, valószínűleg a csökkent kreatinin-clearance miatt. Normális körülmények között az adagolás változtatása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodás esetén a klaritromicin farmakokinetikája nem mutat lényeges változást (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban mind a klaritromicin, mind a 14-OH-klaritromicin vérszintje és felezési ideje megnő (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egerekkel és patkányokkal végzett akut vizsgálatok során a medián letális dózis nagyobb volt, mint a lehetséges legmagasabb alkalmazható adag (5 g/ttkg).

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás mértéke összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal, a kezelés időtartamával és az állatfajjal. A kutyák érzékenyebbnek bizonyultak, mint a főemlősök és a patkányok.

A toxikus dózisok elsősorban hányást, gyengeséget, csökkent táplálékfelvételt, testtömegcsökkenést, nyálfolyást, dehidrációt és hiperaktivitást váltottak ki. A toxikus dózisok célszerve mindegyik állatfajban a máj volt. A hepatotoxicitást a májfunkciós értékek korai emelkedésével állapították meg. A klaritromicin adásának megszakítása a májfunkciós értékek normalizálódását, illetve a normál értékek felé történő elmozdulását eredményezte. A gyomor, thymus és más lymphoid szövetek, ill. a vese szövetei kevésbé károsodtak. A terápiás dózishoz közeli mennyiség csak kutyákban okozott conjunctivalis vérbőséget és könnyezést. Magas dózis (400 mg/ttkg/nap) néhány kutyánál és majomnál cornea-homályt és/vagy -ödémát okozott.

Fertilitás, reprodukció és teratogenitás

Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok mellékhatást nem mutattak.

Patkányokon (Wistar (per os) és Sprague–Dawley (per os és iv.)), New Zealand fehér nyúlon és közönséges makákókon klaritromicinnel végzett teratogenitási vizsgálatok teratogén hatást nem jeleztek. Ezzel szemben egy hasonló, Sprague–Dawley patkányokon végzett vizsgálat során alacsony előfordulási arányban (6%) cardiovascularis abnormalitásokat észleltek, amelyek a genetikai változások spontán expressziója következtében jelenhettek meg.

Két, egereken végzett vizsgálat változó előfordulási arányban (3-30%) farkastorok kialakulását, és majmoknál az embrió elvesztését okozta, de csak az anyára toxikus adagokban alkalmazva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktobionsav

nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

injekcióhoz való víz

nitrogén

6.2 Inkompatibilitások

A törzsoldat készítéséhez csak steril injekcióhoz való víz alkalmazható, mert egyéb oldószerek (pl. tartósítószert vagy anorganikus sót tartalmazók) kicsapódást okozhatnak. Semmilyen egyéb gyógyszer vagy kémiai anyag nem keverhető az oldathoz, hacsak a kompatibilitásuk, kémiai és fizikai stabilitásuk nem bizonyított.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Elkészített törzsoldat

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on és 2–8 °C-on is 24 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Hígított oldat

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 6 óráig, 2–8 °C-on pedig 24 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 ml-es, színtelen, átlátszó, Ph. Eur. I-es típusú injekciós üveg kék színű, lepattintható műanyag védőlappal ellátott alumínium kupakkal és szürke, dupla résű brómbutil gumidugóval lezárva, dobozban.

1 db injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatos infúzió elkészítése

1. Törzsoldat-készítés:

Adjon 10 ml steril injekcióhoz való vizet az injekciós üveghez; az oldat minden ml-ében 50 mg klaritromicin lesz.

Figyelem: csak steril injekcióhoz való víz alkalmazható, mert egyéb oldószerek (pl. tartósítószert vagy anorganikus sót tartalmazók) kicsapódást okozhatnak.

2. Az oldatos infúzió elkészítése:

A feloldott gyógyszert (törzsoldatot: 500 mg hatóanyag 10 ml injekcióhoz való vízben oldva) a következő infúziós oldatok minimum 250 ml-éhez kell hozzáadni beadás előtt:

• 5%-os glükóz-oldat;

• Ringer-laktát-oldat + 5%-os glükóz-oldat;

• Ringer-laktát-oldat;

• 5%-os glükóz-oldat + 0,3%-os nátrium-klorid-oldat;

• 5%-os glükóz-oldat + 0,45%-os nátrium-klorid-oldat.

Semmilyen gyógyszer vagy kémiai anyag nem adható az intravénás klaritromicinhez, kivéve, ha az oldat fizikai és kémiai stabilitását korábban meghatározták.

Az elkészített oldatok csak a javasolt időn belül használhatók fel (lásd 4.2 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor u.1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23954/01 1× I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 1.