CLINDAMYCIN ANFARM 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 150 mg klindamicint tartalmaz (klindamicin-foszfát formájában) milliliterenként.

300 mg klindamicint tartalmaz (klindamicin-foszfát formájában) 2 ml oldatot tartalmazó ampullánként.

600 mg klindamicint tartalmaz (klindamicin-foszfát formájában) 4 ml oldatot tartalmazó ampullánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Az oldat 9 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként – lásd 4.4 pont.

Az oldat legfeljebb 10,18 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként – lásd 4.4 pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió.

Tiszta, színtelen vagy sárgás színű steril oldat.

pH: 6,3–7,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Clindamycin Anfarm az alábbi, klindamicinre érzékeny mikroorganizmusok (lásd 5.1 pont) által okozott súlyos fertőzések kezelésére javallott felnőttek, serdülők és 4 hetesnél idősebb gyermekek számára:

• csont- és ízületi fertőzések;

• krónikus sinusitis;

• alsó légúti fertőzések;

• szövődményes intraabdominalis fertőzések;

• kismedencei és a női nemi szerveket érintő fertőzések;

• szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek, serdülők és 12 év feletti gyermekek

• súlyos fertőzések kezelésére:

napi 1800–2700 mg klindamicin, ami 12–18 ml Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekciónak vagy infúziónak felel meg, 2‑4 egyenlő részre elosztva, általában aerob Gram-negatív baktériumokkal szemben jó aktivitással bíró antibiotikummal kombinálva, különösen az alábbi esetekben:

• intraabdominalis fertőzések, (pl. hashártyagyulladás és hasi tályog);

• kismedencei és a női nemi szerveket érintő fertőzések (pl. kismedencei gyulladás [pelvic inflammatory disease, PID], endometritis, perivaginális fertőzések, petefészek- és petevezeték-tályog, salpingitis és medencei cellulitis);

• a tüdő feltételezett polimikrobiális fertőzései (pl. aspirációs pneumonia, tüdőtályog, nekrotizáló pneumonia és empyema).

• Kevésbé súlyos fertőzések esetében:

napi 1200–1800 mg klindamicin, ami 8–12 ml Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekciónak vagy infúziónak felel meg, 3 vagy 4 egyenlő részre elosztva.

Életveszélyes fertőzés esetén legfeljebb napi 4800 mg dózist is alkalmaztak már.

Nem javasolt 600 mg-nál nagyobb egyszeri klindamicin-dózis adása intramuscularis injekcióban, illetve 1200 mg-nál nagyobb mennyiség egyetlen egyórás intravénás infúzióban.

Gyermekek és serdülők

A Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió benzil-alkoholt tartalmaz, ezért nem szabad koraszülötteknek vagy időre született újszülötteknek adni, és kellő körültekintéssel kell alkalmazni négy hétnél idősebb gyermekeknél – lásd 4.4 pont.

Gyermekek 1 hónapos kortól 12 éves korig

Súlyos fertőzések kezelésére a javasolt dózis napi legalább 300 mg, a testtömegtől függetlenül.

A fertőzés súlyosságától függően 20–40 mg/ttkg/nap dózis ajánlott, három vagy négy egyenlő részre elosztva.

A Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 3 évnél fiatalabb gyermekek esetén egy hétnél tovább nem alkalmazható a benzil‑alkohol felhalmozódásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Idősek

A klindamicin-foszfát felezési ideje, eloszlási térfogata és clearance-e, valamint a beadás utáni felszívódásának mértéke az életkor növekedésével nem változik. A klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése nem mutatott ki az életkorral összefüggő toxicitásnövekedést. Idősebb betegek esetében ezért kizárólag az életkor miatt nem szükséges az adagolást módosítani. A további figyelembe veendő szempontokat lásd a 4.4 pontban.

Májkárosodás

Közepesen súlyos és súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél a klindamicin eliminációs felezési ideje meghosszabbodik. A klindamicin 8 óránkénti adagolása esetén a dózis csökkentésére általában nincs szükség. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban monitorozni kell a plazma klindamicin-koncentrációját. A kapott eredmények alapján szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy az adagolások közötti időtartam növelése.

Vesekárosodás

Vesebetegségben szenvedőknél a klindamicin eliminációs felezési ideje meghosszabbodik; a vesefunkció enyhe vagy közepesen súlyos károsodása esetén azonban nem szükséges a dózis csökkentése. Súlyos vesekárosodásban vagy anuriában szenvedő betegeknél azonban monitorozni kell a plazma klindamicin-koncentrációját. A kapott eredmények alapján szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy az adagolások közötti időtartam 8 vagy akár 12 órára való növelése.

Adagolás hemodialízis esetén

A klindamicin hemodialízisel nem távolítható el, ezért nem szükséges kiegészítő dózist beadni sem a hemodialízis-kezelés előtt, sem azt követően.

Az alkalmazás időtartama

Olyan fertőzés esetén, amelyet bizonyítottan vagy akár feltételezetten béta-hemolitikus Streptococcus okoz, a klindamicin-kezelést legalább 10 napig folytatni kell a reumás láz vagy glomerulonephritis későbbi kialakulásának megelőzésére.

Mivel ez a gyógyszer benzil-alkoholt tartalmaz, nem szabad 7 napnál tovább alkalmazni 3 év alatti kisgyermekeknél, kivéve, ha kifejezetten hosszabb kezelés szükséges (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Intramuscularis injekcióban, vagy hígítást követően intravénás infúzióban történő alkalmazásra.

Ezt a gyógyszert TILOS intravénás bolus injekcióban beadni, mivel a hígítatlan klindamicin-oldat gyors intravénás injekciója szívmegálláshoz vezethet (lásd 4.4 pont).

Intravénás infúzió

Intravénás infúzióban történő alkalmazás esetén ezt a gyógyszert fel kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtt történő hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Egyetlen infúzióban óránként legfeljebb 1200 mg klindamicint szabad beadni. A klindamicin koncentrációja nem haladhatja meg a 18 mg/ml-t, az infúzió sebessége pedig nem haladhatja meg a 30 mg/percet.

Dózis: Oldószermennyiség: Minimális infúziós idő:

300 mg 50 ml 10 perc

600 mg 50 ml 20 perc

900 mg 50–100 ml 30 perc

1200 mg 100 ml 40 perc

Intramuscularis injekció

Intramuscularis injekció formájában történő alkalmazása esetén ezt a gyógyszert hígítatlanul kell alkalmazni. 600 mg-nál nagyobb egyszeri intramuscularis klindamicin-dózis alkalmazása nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

Klindamicinnel, linkomicinnel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN, ami Lyell-szindrómaként is ismert) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek klindamicinnel kezelt betegeknél, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Ha súlyos bőrreakciók jelei és tünetei jelentkeznek, a klindamicin adását azonnal le kell állítani, és mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását. Ha a betegnél a klindamicin alkalmazásakor súlyos reakció, például DRESS, SJS, TEN vagy AGEP alakult ki, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető klindamicinnel (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Kellő körültekintéssel kell kezelni azokat a betegeket:

• akiknek máj- vagy veseműködése károsodott (lásd 4.2 pont),

• akiknél neuromuszkuláris ingerületátvitelt érintő zavar áll fenn (myasthenia gravis, Parkinson‑kór stb.), vagy akiknél az anamnézisben gyomor-bél rendszeri rendellenességek fordultak elő (pl. korábbi vastagbélgyulladás),

• akiknél atópiás betegség áll fenn.

Súlyos allergiás reakciók már a gyógyszer első alkalmazása után felléphetnek. Ebben az esetben a Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekcióval vagy infúzióval végzett kezelést azonnal be kell szüntetni, és meg kell tenni a szokásos sürgősségi intézkedéseket.

Gyors intravénás injekcióban történő beadása súlyos hatással járhat a szívre nézve (lásd 4.8 pont), ezért kerülni kell.

Egy év alatti csecsemőknél és a készítménnyel végzett tartós (10 napot meghaladó) kezelés esetén a vérképet, valamint a vese- és májfunkciókat rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió tartós vagy ismételt alkalmazása felülfertőződéshez és/vagy rezisztens kórokozók vagy élesztőgombák kolonizációjához vezethet a bőrön és a nyálkahártyákon.

Bizonyos körülmények között a klindamicin alternatív kezelésként alkalmazható penicillin-allergiában szenvedő (penicillinre túlérzékeny) betegeknél. Nem számoltak be a klindamicin és a penicillin közötti keresztallergiáról, és a vegyületek strukturális különbözőségét figyelembe véve ez nem is várható. Egyedi esetekben azonban előfordult a klindamicinnel szembeni anafilaxiás reakció (túlérzékenység) olyan személyeknél, akiknél a penicillin-allergia már fennállt. A penicillin-allergiás betegek klindamicinnel történő kezelése során ezt figyelembe kell venni.

Akut vesekárosodás

Ritka előfordulással beszámoltak akut vesekárosodásról, beleértve az akut veseelégtelenséget is. Azon betegek esetében, akiknél már eleve veseműködési zavar áll fenn, vagy akik egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket szednek, mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását (lásd 4.8 pont).

Gastrointestinalis zavarok

A Clostridioides difficile-vel összefüggő diarrhoea (CDAD) kialakulásáról számoltak be csaknem minden antibakteriális szer esetében, beleértve a klindamicint is. Ennek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibakteriális szerekkel történő kezelés megváltoztatja a vastagbél normál bélflóráját, és a Clostridioides difficile túlszaporodásához vezethet.

Colitis eseteiről számoltak be a klindamicin alkalmazása során, vagy akár két-három héttel a kezelést követően. A betegség várhatóan súlyosabb lefolyású idősebb vagy legyengült betegeknél.

A Clostridioides difficile A és B toxinokat termel, amelyek hozzájárulnak a CDAD kialakulásához és az „antibiotikummal összefüggő colitis” elsődleges okai közé tartoznak.

A Clostridioides difficile hipervirulens törzsei fokozott morbiditással és mortalitással hozhatók összefüggésbe, mivel az ilyen fertőzések rezisztensek lehetnek az antibiotikum-kezelésre és colectomiát tehetnek szükségessé.

Fontos figyelembe venni a CDAD diagnózisának lehetőségét azoknál a betegeknél, akiknél antibakteriális szerekkel történő kezelést követően hasmenés alakul ki.

Ilyen esetben kellő gondossággal kell felvenni az anamnézist, mivel előfordulhat, hogy a CDAD csak az antibiotikum-terápiát követő két hónapban alakul ki.

Ha antibakteriális szerrel – így klindamicinnel – végzett kezelés során antibiotikummal összefüggő hasmenés vagy antibiotikummal összefüggő colitis diagnózisa felmerül vagy igazolódik, a klindamicin adását azonnal le kell állítani, és meg kell tenni a megfelelő terápiás intézkedéseket.

Ilyen esetben perisztaltikát gátló gyógyszer adása ellenjavallt.

A Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió nem alkalmas meningitis kezelésére, mert a cerebrospinalis folyadékban elért antibiotikum-koncentráció nem elegendő.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer tartósítószerként 9 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil-alkohol tartósítószer intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulásával, illetve gyermekeknél (beleértve az újszülötteket) központi idegrendszeri depresszió, metabolikus acidózis, ziháló légzés, cardiovascularis elégtelenség és hematológiai anomáliák (zihálás szindróma) miatti halállal. A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert. Koraszülött és alacsony születési tömegű csecsemőknél nagyobb valószínűséggel alakul ki toxicitás. Ezért a gyógyszert nem szabad újszülötteknek (4 hetes életkor alatt) adni, kivéve, ha feltétlenül szükséges.

A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat.

Az akkumuláció, illetve a benzoesav (a benzil-alkohol metabolitja) toxicitásának (metabolikus acidózis) kockázata miatt ezt a készítményt legfeljebb egy hétig szabad alkalmazni kisgyermekeknél (3 évesnél fiatalabbaknál). Nagy mennyiségű benzil-alkohol halmozódhat fel a szervezetben, és mellékhatásokat okozhat (metabolikus acidózis). Ezt figyelembe kell venni terhes és szoptató nőknél.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás (metabolikus acidózis) kockázata miatt.

Nátrium

Ez a gyógyszer 1 ml oldatban legfeljebb 10,18 mg nátriumot tartalmaz.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 2 ml-es ampullánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a gyógyszer legfeljebb 40,7 mg nátriumot tartalmaz 4 ml-es ampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Neuromuscularis blokkolók

A klindamicinnek neuromuscularis blokkoló hatása van, ezért fokozhatja az izomrelaxánsok hatását. Ez műtéti beavatkozások alatt váratlan, életveszélyes eseményekhez vezethet. Ezért az ezeket a gyógyszereket szedő betegeknél a Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó.

K-vitamin-antagonisták

Klindamicinnel és K-vitamin-antagonistával (pl. warfarin, acenokumarol és fluindion) egyidejűleg kezelt betegeknél jelentették a koagulációs értékek (PT/INR) növekedését és/vagy vérzést. K‑vitamin-antagonisták egyidejű alkalmazása esetén ezért a koagulációs értékeket szorosan monitorozni kell.

CYP3A4- és CYP3A5-induktorok és -inhibitorok

A klindamicin elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 révén metabolizálódik a klindamicin-szulfoxid fő metabolittá és a kevésbé jelentős N‑dezmetil-klindamicin metabolittá. Ezért a CYP3A4 és CYP3A5 inhibitorai növelhetik a klindamicin plazmakoncentrcióját.

Néhány példa az erős CYP3A4-inhibitorokra: itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir és kobicisztát. Kellő körültekintéssel kell eljárni, ha a klindamicint erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák. Ezen enzimek induktorai növelhetik a klindamicin clearance-ét, ami csökkent plazmakoncentrációt eredményez. Orális klindamicinnel végzett prospektív vizsgálatban a klindamicin mélyponti koncentrációja 80%-kal csökkent, ha a CYP3A4 erős induktorával, rifampicinnel együtt adták. Ha a klindamicint erős CYP3A4-induktorokkal – például rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenitoin vagy fenobarbitál – együtt alkalmazzák, a beteget megfigyelés alatt kell tartani a hatásosság esetleges csökkenése tekintetében.

A citokróm mediált interakciók in vitro vizsgálataira vonatkozó további információkat lásd az 5.2 pontban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Patkányokon és nyulakon végzett per os és szubkután adagolású reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem igazoltak klindamicin okozta fertilitáscsökkenést vagy magzati károsodást, az olyan dózisok kivételével, amelyek anyai toxicitást okoztak (lásd 5.3 pont). Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból nem mindig lehet következtetni a humán válaszreakcióra.

A klindamicin embereknél átjut a placentán. Többszöri adagolás után a magzatvízben a koncentráció az anya vérkoncentrációjának körülbelül 30%-a.

A klinikai vizsgálatok során a klindamicin terhes nőknek történő szisztémás adagolása a második és a harmadik trimeszterben nem járt együtt a veleszületett rendellenességek fokozott előfordulásával. Első trimeszterben járó terhes nőkre vonatkozó, megfelelő kontrollos vizsgálatok nincsenek.

A klindamicint terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van.

A benzil-alkohol átjut a placentán (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

A klindamicin kiválasztódik a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél az anyatejjel történő klindamicin-expozíció következtében fellépő súlyos mellékhatások lehetséges kockázata, valamint a benzil-alkohol felhalmozódásának és toxicitásának (metabolikus acidózis) további kockázata miatt a Clindamycin Anfarm 150 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió csak akkor adható szoptató nőknek, ha feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont).

A klindamicin hatással lehet a csecsemő gyomor-bél rendszerének flórájára, és hasmenést, a nyálkahártya élesztőgombák általi kolonizációját (candidiasis) vagy ritkán a székletben vér jelenlétét okozhatja, jelezve az esetleges antibiotikummal összefüggő vastagbélgyulladást; illetve szenzitizációt válthat ki. Ha a szoptató anya intravénás klindamicin-kezelésére van szükség, mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását a helyi antimikrobiális irányelveknek megfelelően. Ha klindamicinnel történő kezelésre van szükség, a csecsemőt szorosan monitorozni kell a hasmenés lehetséges kialakulása szempontjából, különösen, ha hosszabb ideig vagy nagy dózisban alkalmazzák.

Termékenység

Orális klindamicin-kezelést kapott patkányok termékenységi vizsgálata nem igazolt termékenységi zavarokat vagy a párzási képességre gyakorolt hatást. Nincsenek adatok a klindamicin humán fertilitásra gyakorolt hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény mellékhatásai, így a szédülés, álmosság és fejfájás ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint sorolja fel.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Antibiotikummal összefüggő pseudomembrano-sus colitis#				Clostridioides difficile colitis, hüvelyi fertőzés
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek		Agranulocytosis, neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Gyógyszer okozta láz, benzil-alkohol okozta túlérzékeny-ségi reakció (zihálás szindróma)	Anafilaxiás reakció#	Anafilaxiás sokk, anafilaktoid reakció, túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Dysgeusia, neuromuscularis blokk			Álmosság, szédülés, fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Keringés- és légzésleállás*
Érbetegségek és tünetek		Thrombophlebitis	Hypotensio*
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hasi fájdalom hányás, hányinger
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek					Átmeneti hepatitis cholestaticus sárgasággal	Sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Maculopapularis bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, urticaria		Toxikus epidermalis necrolysis (TEN: Lyell-szindróma-ként is ismert), Stevens–Johnson-szindróma (SJS), angioödéma, exfoliatív dermatitis, bullosus dermatitis, erythema multiforme, pruritus, vaginitis	Kiütés és hólyagképződés (túlérzékenységi reakció)	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei					Polyarthritis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Akut vesekárosodás#
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Fájdalom, tályog a tű beszúrásának helyén			Irritáció a tű beszúrásának helyén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Eltérések a májvizsgálatok értékeiben

^#Lásd 4.4 pont.

*Ritkán jelentett mellékhatás túl gyors intravénás beadást követően (lásd 4.2 pont).

A benzil-alkohollal összefüggő mellékhatások

A benzil-alkohol intravénás alkalmazását különböző súlyos mellékhatásokkal, például újszülötteknél halálos kimenetelű légzési problémákkal (pl. zihálás szindróma), máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint terhes és szoptató nőknél a kumuláció kockázatával és metabolikus acidózissal járó toxicitással hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolási tüneteket ezidáig nem figyeltek meg. A klindamicin szérumból való eltávolítására nem alkalmas sem a hemodialízis, sem a peritoneális dialízis. A gyógyszernek nincs specifikus antidótuma. A klindamicin alkalmazása intravénásan vagy intramuscularisan történik, ezért a gyomormosás eredménytelen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek; linkózamidok.

ATC kód: J01FF01

Hatásmechanizmus

Noha a klindamicin-foszfát in vitro inaktív, gyors in vivo hidrolízis révén antibakteriálisan aktív klindamicinné alakul.

A klindamicin a makrolidokhoz, például az eritromicinhez hasonlóan a bakteriális riboszóma 50S alegységéhez kötődik, és gátolja a fehérjeszintézist. A klindamicin hatása elsősorban bakteriosztatikus, bár a magas koncentrációk lassú baktericid hatást fejthetnek ki az érzékeny törzsekkel szemben.

Farmakodinámiás hatások

A hatásosság a szabad antibiotikum koncentráció-idő görbéje alatti területnek és a kórokozó minimális gátló koncentrációja (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) hányadosának (fAUC / MIC) függvénye.

A rezisztencia kialakulásának mechanizmusa(i)

A klindamicinnel szembeni rezisztencia az alábbi mechanizmusok útján alakulhat ki:

A Staphylococcusokkal és Streptococcusokkal szembeni rezisztencia gyakran azon alapul, hogy több metilcsoport kapcsolódik a 23S rRNS-hez (úgynevezett konstitutív MLSB típusú rezisztencia), aminek hatására a klindamicin sokkal kevésbé képes kötődni a riboszómához.

A meticillin-rezisztens S. auerus (MRSA) baktériumok többségénél fennáll az MLSB típusú rezisztencia, így rezisztensek a klindamicinre. A klindamicin nem alkalmazható a makrolidokkal szemben rezisztens Staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésére, még igazolt in vitro érzékenység esetén sem, mert a kezelés a konstitutív MLSB típusú mutánsok kiszelektálásához vezethet.

A konstitutív MLSB típusú rezisztenciát mutató törzsek teljes keresztrezisztenciát mutatnak a klindamicin és a linkomicin, makrolidok (pl. azitromicin, klaritromicin, eritromicin, roxitromicin, spiramicin), valamint a sztreptogramin B között.

Antimikrobiális aktivitás

Határértékek

Az érzékeny és rezisztens baktériumokra az alábbi MIC-határértékeket állapították meg:

EUCAST határértékek (13.0 verzió, érvényes 2023.01.01-től)

	MIC-határértékek (mg/l)
Kórokozók	S ≤	R >
Staphylococcus spp. 1	0,25	0,25
Streptococcus A, B, C és G csoport 1,2	0,5	0,5
Streptococcus pneumoniae 3	0,5	0,5
A „viridans” csoportba tartozó Streptococcusok 3	0,5	0,5
Anaerob baktériumok
Bacteroides spp.4	(4)	(4)
Prevotella spp.	0,25	0,25
Fusobacterium necrophorum	0,25	0,25
Clostridium perfringens	0,25	0,25
Cutibacterium acnes	0,25	0,25
Corynebacterium spp., kivéve C. diphtheriae és C. ulcerans5	0,5	0,5
Corynebacterium diphtheriae 6	0,5	0,5
Bacillus spp.	1	1
S = érzékeny, R = rezisztens

¹ Az indukálható klindamicin-rezisztencia a klindamicin-aktivitás egy makrolid általi gátlásával mutatható ki. Ha nem mutatható ki, akkor a klinikai határértéknek megfelelően kell jelenteni. Ha kimutatható, akkor rezisztensnek kell jelenteni, és megfontolandó a jelentés kiegészítése ezzel a megjegyzéssel: „A klindamicin ennek ellenére alkalmazható lehet kevésbé súlyos bőr- és lágyrészfertőzések rövid távú kezelésére, mivel ezen kezelés alatt konstitutív rezisztencia kifejlődése nem valószínű.”

² Az indukálható klindamicin-rezisztencia klinikai jelentősége súlyos S. pyogenes fertőzések kombinációs kezelésével kapcsolatban nem ismert.

³ Az indukálható klindamicin-rezisztencia a klindamicin-aktivitás egy makrolid általi gátlásával mutatható ki. Ha nem mutatható ki, akkor a klinikai határértéknek megfelelően kell jelenteni. Ha kimutatható, akkor rezisztensnek kell jelenteni.

⁴ Sok Bacteroides fajnál, ha nem áll fenn rezisztenciamechanizmus, a klindamicin MIC-értéke 1, 2 vagy 4, illetve néhány fajnál még magasabb. Minden más fajnál, amelynél rendelkezésre állnak a klindamicinre vonatkozó határértékek (például Staphylococcusok, Streptococcusok, S. pneumoniae), a MIC-érték vad típusú és a határérték 0,5 mg/l-es vagy alacsonyabb. A legtöbb Bacteroides-fertőzésben aerob és anaerob baktériumok is részt vesznek, és a terápiás gyakorlat főként kombinációs terápiát ír elő. További információkkal kapcsolatban lásd: https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Guidance_documents/Breakpoints_in_brackets.pdf.

⁵ Indukálható klindamicin-rezisztencia fordulhat elő Corynebacterium spp. esetében. Ez a klindamicin-aktivitás egy makrolid általi gátlásával mutatható ki. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Jelenleg nincs ajánlás a tesztelésre.

⁶ A vad típusú C. ulcerans kevésbé érzékeny a klindamicinre.

A szerzett rezisztencia prevalenciája

A szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzi helytől függően, valamint idővel változhat az egyes fajoknál, ezért javasolt a rezisztenciára vonatkozó helyi adatok beszerzése, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén célszerű szakértő tanácsát kérni, ha a rezisztencia prevalenciája az adott helyen olyan mértékű, hogy – legalábbis bizonyos fertőzések esetén – a gyógyszer hasznossága kétséges. Különösen súlyos fertőzés és eredménytelen kezelés esetén javasolt mikrobiológiai diagnózis felállítása, mely tartalmazza a kórokozó azonosítását és klindamicinnel szembeni érzékenységének megállapítását.

A szerzett rezisztencia elterjedtsége Európában a német nemzeti rezisztencia-felügyeleti projektek és vizsgálatok elmúlt 5 évi adatai alapján (Z.A.R.S. 2017. január).

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Actinomyces israelii°

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

A „viridans” csoportba tartozó Streptococcus fajok^ °

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides spp. (kivéve: B. fragilis) Clostridium perfringens °

Fusobacterium spp.° Peptoniphilus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Prevotella spp.°

Propionibacterium spp. °

Veillonella spp.°

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Gardnerella vaginalis°

Mycoplasma hominis°

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (meticillin-rezisztens)+

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Moraxella catarrhalis$

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides fragilis

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerob mikroorganizmusok

Clostridioides difficile

Egyéb mikroorganizmusok

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

° A táblázat megjelentetésének időpontjában nem álltak rendelkezésre aktualizált adatok. Az elsődleges szakirodalomban, a standard tudományos szakirodalomban és a terápiás ajánlásokban feltételezik az érzékenységet.

^$ A legtöbb izolátum alapvető érzékenység mellett mérsékelt rezisztenciát mutat.

⁺ A rezisztencia gyakorisága legalább egy régióban meghaladja az 50%-ot.

^ Összefoglaló megnevezés a Streptococcus fajok egy heterogén csoportjára. A rezisztencia gyakorisága függ attól, hogy mely Streptococcus fajok vannak jelen.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klindamicin-foszfát parenterálisan alkalmazható vízoldékony észter. Parenterálisan adva a klindamicin-foszfát (mely biológiailag inaktív észter) klindamicinné hidrolizálódik. Ezután a klindamicin szabad bázisként (aktív formában) van jelen a szervezetben. Az észtereket prodrugnak kell tekinteni. 300 mg intravénás alkalmazását követően az átlagos szérumkoncentráció egy óra elteltével körülbelül 4‑6 μg/ml. 300 mg intramuscularis injekcióban történő beadása után a csúcskoncentráció 3 óra elteltével kb. 6 μg/ml.

Eloszlás

A klindamicin plazmafehérjékhez való kötődése koncentrációfüggő, és a terápiás tartományban 40% és 94% közötti.

A klindamicin jól eloszlik a szövetekben, áthatol a placentabarrieren, és kiválasztódik az anyatejbe is. A subarachnoidealis térbe azonban még az agyhártyák gyulladt állapotában sem diffundál megfelelő mértékben.

Magas koncentráció alakul ki a csontszövetben, az ízületi folyadékban, a pleurális folyadékban, a köpetben és a gennyben. A hatóanyagot egyidejűleg az alábbi szérumkoncentrációkban mutatták ki: 40% (20–75%) a csontszövetben, 50% az ízületi folyadékban, 50% a peritoneális folyadékban, 50–90% a pleurális folyadékban, 30–75% a köpetben és 30% a gennyben.

Biotranszformáció

A klindamicin elsősorban a májban metabolizálódik.

Humán máj- és intestinalis mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a klindamicint elsősorban a CYP3A4 oxidálja, kisebb mértékben pedig a CYP3A5 metabolizálja a klindamicin-szulfoxid fő metabolittá és a kevésbé jelentős N‑dezmetil-klindamicin metabolittá.

A klindamicin felezési ideje a szérumban körülbelül 3 óra felnőttek, és körülbelül 2 óra gyermekek esetében. Vesekárosodás, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén a felezési idő megnyúlik. Egyes metabolitok (N-demetil- és –szulfoxid-metabolitok) mikrobiológiai aktivitást mutatnak. A májenzimeket indukáló gyógyszerek csökkentik a klindamicin szervezetben maradásának átlagos idejét.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a klindamicin nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 vagy CYP2D6 enzimeket. Ezért nem valószínű klinikailag fontos kölcsönhatás a klindamicin és az együttesen alkalmazott, ezen CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között. In vitro adatok alapján a szájon át adott klindamicin gátolhatja az intestinalis CYP3A4-et, de nem valószínű a parenterálisan alkalmazott klindamicin klinikailag releváns hatása a CYP3A4 által metabolizált egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre.

Elimináció

A klindamicin-dózis 2/3-a a széklettel, 1/3-a a vizelettel távozik. A dózis kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizeletbe.

A klindamicin nem dializálható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás

A klindamicin karcinogén potenciáljának vizsgálatára vonatkozóan nem végeztek hosszú távú állatkísérletes vizsgálatokat.

Mutagenitás

Genotoxicitási teszteket végeztek, köztük a patkány micronucleus-tesztet és az Ames-féle Salmonella-tesztet. Mindkettő negatív eredményt adott.

Reproduktív toxicitás

A klindamicin per os alkalmazását követően patkányokon, valamint szubkután beadását követően patkányokon és nyulakon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban csak olyan dózisoknál figyeltek meg fejlődési toxicitást, amelyek anyai toxicitást eredményeztek.

Patkányokon per os, valamint patkányokon és nyulakon szubkután adagolást követően végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem bizonyítottak klindamicin okozta fertilitási károsodást vagy magzati károsodást, az olyan dózisok kivételével, amelyek anyai toxicitást okoztak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

benzil-alkohol (E 1519)

dinátrium-edetát

injekcióhoz való víz

nátrium-hidroxid 5N (pH-beállításhoz)

sósav 5N (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

A klindamicin nem adható együtt, ezért nem keverhető injekcióban vagy infúzióban az alábbi gyógyszerekkel: ampicillin, fenitoin‑nátrium, barbiturátok, aminofillin, kalcium-glükonát, ceftriaxon-nátrium, ciprofloxacin, fenitoin, idarubicin-hidroklorid, magnézium-szulfát és ranitidin-hidroklorid. A fenti gyógyszerek beadását külön-külön kell elvégezni.

A klindamicin sóinak oldata alacsony pH-értékű, és feltételezhetően inkompatibilis a lúgos kémhatású készítményekkel vagy az alacsony pH mellett instabil gyógyszerekkel.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan ampullák: 2 év.

Bontott ampullák: A készítményt felbontás után azonnal fel kell használni.

Hígított oldat:

A 6.6 pontban feltüntetett utasításoknak megfelelően hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on és hűtőszekrényben (2 °C–8 °C-on) 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml vagy 4 ml steril oldatot tartalmazó I-es típusú, átlátszó üvegampullák fehér törőgyűrűvel, dobozban.

1 db, 5 db vagy 10 db ampulla egy betegtájékoztatóval együtt kartondobozba csomagolva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ezt a gyógyszert intravénás infúzióban történő beadása előtt fel kell hígítani 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os glükóz-oldattal, Ringer-laktát-oldattal, 5%-os glükóz- és 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os glükóz-tartalmú Ringer-laktát oldattal, 5% glükóz- és 0,45% nátrium-klorid- plusz 40 mEq kálium-klorid-oldattal vagy 2,5%-os glükóz-tartalmú Ringer-laktát oldattal (Hartmann-oldat). A koncentráció nem haladhatja meg a 18 mg klindamicint milliliterenként.

A készítményt vizuálisan ellenőrizni kell a felhasználás előtt és a hígítás után. Csak tiszta, részecskéktől gyakorlatilag mentes oldatot szabad felhasználni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

ANFARM HELLAS S.A.

4 Achaias Str. & Trizinias,

14564 Kifissia Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24280/01 1×2 ml üvegampullában

OGYI-T-24280/02 5×2 ml üvegampullában

OGYI-T-24280/03 10×2 ml üvegampullában

OGYI-T-24280/04 1×4 ml üvegampullában

OGYI-T-24280/05 5×4 ml üvegampullában

OGYI-T-24280/06 10×4 ml üvegampullában

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. augusztus 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 29.