1. A gyógyszer neve

Clopidogrel-DEMO 75 mg filmtabletta

2.minőségi és mennyiségi összetétel

75 mg klopidogrelt tartalmaz filmtablettánként (hidrogén-szulfát formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

12 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.Gyógyszerforma

Filmtabletta.

Fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletták.

4.klinikai jellemzők

4.1Terápiás javallatok

Atherothromboticus események másodlagos prevenciója.

A klopidogrel javallata:

• myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke‑ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő felnőtt betegekben.

• akut coronaria szindrómában szenvedő felnőtt betegekben:

• ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), beleértve a percutan coronaria-beavatkozást követő stent‑beültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav (ASA)-kezeléssel kombinálva.

• ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban, acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva a trombolitikus kezelésre alkalmas, kezelt betegekben.

Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén. Klopidogrel+ASA kombináció javasolt az atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeznek, továbbá akiknél nem alkalmazható K‑vitamin‑antagonista‑terápia, ill. akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata.

Részletesebb ismertetést lásd 5.1 pont.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

• Felnőttek és idősek

A klopidogrel egyszeri napi adagja 75 mg.

Akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben:

• ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus), a klopidogrel‑kezelést egyszeri 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75‑325 mg acetilszalicilsavval ASA kombinálva). Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

• ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrel‑kezelést 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA‑val kombinálva, trombolitikummal vagy anélkül. 75 év feletti betegeknek a klopidogrel‑kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel+ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrelt napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell adni. A klopidogrellel kombinációban ASA (75‑100 mg/nap) kezelést kell kezdeni, és azt tartósan alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy adag:

- A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a betegnek azonnal be kell vennie az adagot és a következő adagot a szokásos időben kell bevennie.

- Több mint 12 óra elteltével: a betegnek a következő adagot a szokásos időpontban kell bevennie, és nem szabad az adagot megkétszereznie.

• Gyermekek és serdülők

Hatásossági aggályokra való tekintettel a klopidogrel gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).

• Vesekárosodás

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont).

• Májkárosodás

A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a klopidogrellel kapcsolatos terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Táplálékkal vagy anélkül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 2. pontban vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás.

• Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai betegségek és tünetek

A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint más thrombocytaaggregatio-gátló gyógyszerek esetében, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél valamint ASA-, heparin-, glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló- vagy nem‑szteroid gyulladásgátló- (NSAID‑ok, beleértve a COX‑2‑gátlókat) vagy szelektív szerotonin-visszavételt gátló- (SSRI), vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin- (lásd 4.5 pont) kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni. A vérzés - ideértve az okkult vérzést is - bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocytaaggregatio‑gátlás átmenetileg nemkívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni.

A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrel szedéséről. A klopidogrel meghosszabbítja a vérzési időt, így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziókban (főleg gastrointestinalis és intraocularis).

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA‑val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferezist is beleértve.

Szerzett haemophilia

Klopidogrel alkalmazást követően szerzett haemophiliáról számoltak be. Igazolt izolált aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI) megnyúlás esetében, vérzéssel vagy anélkül, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azon betegeket, akiknél igazolták a szerzett haemophiliát, szakorvosnak kell kezelnie és irányítania és a klopidogrel‑kezelést abba kell hagyni.

Friss ischaemiás stroke

Adatok hiányában a klopidogrel nem javasolható az akut ischaemiás stroke‑ot követő első 7 napban.

Citokróm P450 2C19 (CYP2 C19)

Farmakogenetika: A gyenge CYP2 C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel‑metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocytafunkcióra.Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP2 C19 genotípus meghatározására.

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2 C19‑en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2 C19‑gátlók együttes alkalmazása (a CYP2 C19‑gátlók listáját lásd 4.5 pont, lásd még 5.2 pont).

CYP2C8-szubsztrátok

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel és CYP2C8‑szubsztrát‑kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

Tienopiridinek közötti keresztreakciók

Figyelembe kell venni a kórelőzményben szereplő tienopiridinek (mint például klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) okozta allergiás reakciók előfordulását a betegeknél, mivel allergiás keresztreakciót jelentettek tienopiridinek között (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy hematológiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy másmilyen reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél a túlérzékenyég jeleinek figyelése javasolt.

Vesekárosodás

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont). Ezért a klopidogrelt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

A gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, amely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek: fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok: klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg‑os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin‑kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S‑warfarin farmakokinetikáját vagy az INR‑t (Nemzetközi Normalizált Ráta), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.

Glikoprotein IIb/IIIa‑blokkolók: a klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni a glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP‑indukálta thrombocytaaggregatio klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén‑indukálta thrombocytaaggregatióra kifejtett hatását. Mindamellett egy napig együttesen adott napi kétszer 500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrelt és ASA‑t (lásd 5.1 pont).

Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocytaaggregatio‑gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolitikumok: a klopidogrel, fibrin‑ vagy nem‑fibrinspecifikus trombolitikus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA‑val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

Nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID): egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel egyéb NSAID‑okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll‑e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID‑okat, beleértve a COX‑2‑gátlókat, és a klopidogrelt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k): mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta‑aktivációra és növelik a vérzés kockázatát az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.

Egyéb együttadott gyógyszerek:

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2 C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2 C19‑gátlók együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az erős vagy közepesen erős CYP2 C19‑gátló gyógyszerek közé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, és efavirenz.

Protonpumpa‑gátlók (PPI):

A klopidogrellel egyidőben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő adag esetén 45%‑kal, fenntartó adag esetén 40%‑kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregatio‑gátlás 39%‑os (telítő adag), és 21%‑os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel.

Ennek a farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiai (PD) interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről mind a megfigyeléses, mind a klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból, az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit‑expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg.

A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%‑kal (telítő adag) és 14%‑kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregatio‑gátlás sorrendben 15%‑os és 11%‑os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H₂‑gátlók (kivéve a CYP2 C19‑gátló cimetidint) vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocytaaggregatiót gátló hatását.

Egyéb gyógyszerek

Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együttadott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan a fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.

A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP 2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.

CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel emeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glukuronid metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrel óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek

elsődlegesen CYP2C8 metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta‑blokkolókat, ACE‑gátlókat, kalcium‑antagonistákat, koleszterinszint‑csökkentő gyógyszereket, coronaria-vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat, és GP IIb/IIIa antagonistákat, bizonyítottan klinikailag jelentős nemkívánatos interakciók nélkül.

A klopidogrel aktív metabolitjának szignifikánsan alacsonyabb expozícióját és gyengébb thrombocyta-gátlást mutattak ki a ritonavirrel vagy kobicisztáttal hatásfokozott antiretrovirális terápiával (ART) kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Bár ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége bizonytalan, spontán jelentések érkeztek olyan esetekről, amelyek során a hatásfokozott ART-vel kezelt HIV-fertőzött betegeknél az érelzáródás megszüntetése után ismét okklúzió alakult ki, vagy trombotikus esemény következett be a klopidogrel-kezelés telítő szakaszában. A klopidogrel‑expozíció és thrombocyta-gátlás átlagos szintje csökkenhet a ritonavir kombinációs alkalmazásával. Ennek megfelelően kerülni kell a klopidogrel egyidejű alkalmazását a hatásfokozott ART-vel.

Ugyanúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid-agonsiták együttes alkalmazás késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregatio-gátló parenterális formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid‑agonista alkalmazására is szükség van.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok elővigyázatosságból a klopidogrel terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A Clopidogrel‑DEMO‑kezelés ideje alatt a szoptatást elővigyázatosságból fel kell függeszteni.

Termékenység

Állatkísérletes adatok nem utalnak arra, hogy a klopidogrel megváltoztatná a termékenységet.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A klopidogrel biztonságosságát több mint 44 000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegen vizsgálták, közülük 12 000‑et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrel és a 325 mg/nap ASA összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT és ACTIVE‑A vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal után a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.

A CAPRIE vizsgálatban a klopidogrellel, vagy az ASA‑val kezelt betegeknél a vérzések teljes előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében.

A CURE vizsgálatban a coronaria arteria bypass graft (CABG) műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel+ASA‑kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napban is kapták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel+ASA, és 6,3% a placebo+ASA‑csoportban.

A CLARITY vizsgálatban a klopidogrel+ASA‑csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo+ASA‑csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolitikus‑ vagy heparin‑kezelés típusa alapján definiált beteg alcsoportokon belül is.

A COMMIT vizsgálatban a cerebralis vagy nem cerebralis súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.

Az ACTIVE‑A vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel+ASA‑csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo+ASA‑csoportban (6,7% versus 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracranialis eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel+ASA‑csoportban; 3,5% a placebo+ASA‑csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracranialis vérzés a klopidogrel+ASA terápiás csoportban, mint a placebó+ASA‑csoportban (1,4% versus 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel+ASA‑csoportban illetve 0,7% a placebo+ASA‑csoportban) valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.

Mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tünteti fel, amelyeket klinikai vizsgálatok során, vagy spontán módon jelentettek. Gyakoriságuk az alábbi megállapodás szerint került meghatározásra: gyakori ( 1/100 - < 1/10) nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka, nem ismert*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia	Neutropenia, beleértve a súlyos neutropeniát is	Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) (lásd 4.4 pont), aplasticus anaemia, pancytopenia, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia A, granulocytopenia, anaemia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Klopidogrellel szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló Kounis‑szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina/allergiás eredetű myocardialis infarctus)
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Szérumbetegség, anaphylactoid reakciók, tienopiridinek (mint például tiklopidin, prasugrel) közötti allergiás keresztreakciók (lásd 4.4 pont)*, inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglicaemiához vezethet, különösen HLA DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán populációban)*
Pszichiátriai kórképek				Hallucinációk, confusio
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Intracranialis vérzés (néhány esetben halálos kimenetelt jelentettek), fejfájás, paraesthesia, szédülés		Az ízérzés zavara ageusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Szemvérzés (kötőhártya, szem, retina)
A fül és az egyensúlyérzékelő-szerv betegségei és tünetei			Forgó jellegű szédülés
Érbetegségek és tünetek	Haematoma			Súlyos vérzés, műtéti sebek vérzése, vasculitis, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Orrvérzés			Légzőrendszeri vérzés, (vérköpés, tüdővérzés), bronchospasmus, interstitialis pneumonitis, eosinophil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gastrointestinalis vérzés, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar	Gyomorfekély és nyombélfekély, gastritis, hányás, hányinger, székrekedés, flatulentia	Retroperitonealis vérzés	Gastrointestinalis és retroperitonealis vérzés halálos kimenetellel, pancreatitis, colitis (beleértve az ulceratív és lymphocytás colitist), stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Akut májelégtelenség, hepatitis, kóros májfunkciós vizsgálati eredmény
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Suffusio	Bőrkiütés, viszketés, bőrvérzés (purpura)		Dermatitis bullosa (erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)), angiooedema, gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), erythematosus vagy exfoliatív kiütés, urticaria, ekzema és lichen planus
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Gynecomastia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Mozgásszervi vérzés (haemarthros) arthritis, arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Haematuria		Glomerulonephritis, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérzés a szúrás helyén			Láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Megnyúlt vérzési idő, csökkent neutrophil-,és thrombocytaszám

* Klopidogrelhez kapcsolódó gyakorisági információ „nem ismert”.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Klopidogrel kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.

A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta‑transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

5.Farmakológiai tulajdonságok

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocytaaggregatio-gátlók, kivéve a heparint, ATC: B01A C04

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocytaaggregatiót gátolja. A klopidogrelt a CYP 450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocytaaggregatiót gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y₁₂‑receptorához, és az ezt követő - ADP-közvetített - glikoprotein GP IIb/IIIa‑komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregatiót. Az irreverzíbilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel‑hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7‑10 nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocytaműködés a thrombocyta-turnover-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP‑n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocytaaggregatio is gátolható a kibocsátott ADP thrombocytaaktivációt fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP 450-enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocytagátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75 mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP‑indukálta thrombocytaaggregatiót; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3‑7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint, 75 mg napi adag mellett, 40% és 60% között volt. A thrombocytaaggregatio és a vérzési idő fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 5 kettős‑vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 88 000 beteget vontak be: a CAPRIE vizsgálat, (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása), és a CURE, CLARITY, COMMIT és az ACTIVE‑A vizsgálatok, a klopidogrel placebóval történő összehasonlítását, illetve mindkét gyógyszer ASA‑val és más standard terápiákkal kombinált alkalmazását értékelték.

Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

A CAPRIE vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (< 35 nap), ischaemias stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogrellel vagy 325 mg/nap ASA‑val kezelték és 1‑3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA‑t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA‑val összehasonlítva. Az „intention to treat” analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrelcsoportban és 1020 eseményt az ASA‑val kezeltekben (relatív rizikó csökkenés (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2‑16,4]; p = 0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0‑20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA- (6,0%) csoport között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p= 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9‑36,2), míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA‑tól) stroke‑os betegekben (RRR = 7,3%; CI: -5,7 – 18,7) p = 0,258 volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA‑tól (RRR = -4,0%; CI: -22,5 – 11,7) p = 0,639. Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján a 75 év feletti betegekben a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegekben.

Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut coronaria szindróma

A CURE vizsgálatban 12 562 ST‑elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új ischaemiára utaló EKG‑eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim‑ vagy troponin I‑ vagy T‑szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 6259) vagy placebóval (n = 6303), és mindkét csoportot ASA (75-325 mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE vizsgálatban 823 (6,6%) beteg kapott GP IIb/IIIa‑receptor‑antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin‑kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel‑ és placebocsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrelcsoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrelcsoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI: 10%‑28%; p = 0,00009) 17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1. hónapban 22%‑os (CI: 8,6, 33,4); az 1‑3. hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3‑6. hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a 6‑9. hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9‑12. hónapban 14%‑os (CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel+ASA‑csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a trombilitikus kezelés (RRR = 43,3% CI: 24,3%, 57,5%) és GP IIb/IIIa‑inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR = 18,2% CI: 6,5%, 28,3%).

A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrelcsoportban és 1187 betegben (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrelcsoportban 14%-os relatív rizikócsökkenés (95% CI: 6%-21%, p = 0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrelcsoportban és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non‑Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revaszkularizáció igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent‑beültetésen átesett betegre (Stent‑CURE) (ami 17%-a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post‑hoc értékelés alapján a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%‑os RRR‑t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%‑os RRR‑t mutatott a második kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül, a betegek ezen alcsoportjában a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GP IIb/IIIa-antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta‑blokkolók és ACE‑gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75‑325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult.

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY és COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST‑elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és trombilitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n = 1752) vagy placebót (n = 1739) kaptak, mindkettő ASA‑val (150‑325 mg telítő adag, majd 75‑162 mg/nap), fibrinolitikus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarographia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiographia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8. napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%‑a nő volt és 29,2%‑a  65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem‑fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparin‑, 78,7% béta‑blokkoló‑, 54,7% ACE‑gátló‑ és 63% sztatin‑kezelésben.

A klopidogrelcsoport betegeinek 15%-a és a placebocsoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95% CI: 24, 47%; p  0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt arteriák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin‑kezelés esetén is megegyezett.

A 2×2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG‑eltérésekkel (úgymint ST‑eleváció, ST‑depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) vagy placebót (n = 22 891) kaptak, ASA‑val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co‑primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,8%-a  65 év (26%  70 év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben.

A klopidogrel szignifikánsan, 7%‑kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p = 0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%‑kal (p = 0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

P2Y₁₂‑gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS)

Egy erősebb P2Y₁₂-receptor-gátlóról a klopidogrelre történő váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az ACS akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – a TOPIC és a TOPIC-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

 

Az erősebb P2Y₁₂-gátló, ticagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent‑trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post-hoc elemzések az erősebb P2Y₁₂-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TOPIC-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

 

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome - Akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba PCI-t igénylő, ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y₁₂-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (DAPT - dual antiplatelet therapy,)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

 

A 646 ST-elevációval járó myocardialis infarctusban (STEMI-ben), vagy ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban (NSTEMI-ben), vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egyéves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318 betegnél (98,5°) végeztek. A medián utánkövetési idő 359 nap volt, mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a deeszkalált DAPT-csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT‑csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC‑kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3 %) jelentkeztek a deeszkalált DAPT‑csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01).

 

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - A thrombocyta-gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocyta‑aggregáció-gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában)

Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val (< 100 mg/nap) kombinációban, randomizáltan vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-14 napig) (n = 1306), vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0-7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8-14 napig) (n = 1 304) kaptak. A 14. napon thrombocyta‑funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

 

A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta-reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HPR eredmény ≥ 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HPR eredmény < 46 egység volt, a betegek folytatták a 75mg/nap klopidogrel‑kezelést 11,5 hónapig. Ennek megfelelen, a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket.

 

Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC‑kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, non-inferior volt. A felügyelve deeszkalált csoportban 95 betegnél (7%), a kontrollcsoportban 118 betegnél (9%) volt esemény (non-inferioritási p = 0,0004). A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzésekre [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p = 0,23)] vonatkozó fő másodlagos végpont összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Pitvarfibrilláció

Az ACTIVE‑W és az ACTIVE‑A vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE‑W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K‑vitamin‑antagonista‑terápiára (pl. warfarin). Az ACTIVE‑A vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.

Az ACTIVE‑W vizsgálat bizonyította, hogy a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrel- és ASA‑kezelés.

Az ACTIVE‑A (n = 7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75 mg klopidogrel+ASA (n = 3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo+ASA (n = 3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi adagja 75‑100 mg volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.

Az ACTIVE vizsgálatba dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6 hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75 éves vagy annál magasabb életkor, illetve 55 és 74 év közti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialis infarctus vagy dokumentált koszorúér‑betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra‑diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS₂ (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0-6).

A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbi hat hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, korábbi intracerebralis vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50×10⁹/l), klopidogrel és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.

Az ACTIVE‑A vizsgálatba bevont betegek 73%-a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés veszélye, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre, a betegek 26%-ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K‑vitamin‑antagonista szedésébe.

A vizsgált betegpopuláció 41,8%-a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a páciensek 41,6%-a volt 75 éven felüli. A betegek összesen 23,0%-a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%-uk kapott bétablokkolót, 54,6%-uk ACE-gátlót, 25,4 %-uk pedig sztatint.

Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel+ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo+ASA‑csoportban (11,1%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 2,4%-19,1%; p = 0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll.

A klopidogrel+ASA‑kezelésben részesülő betegek között 296-nál (7,8%), a placebo+ASA‑kezelést kapó betegek között 408‑nál (10,8%) következett be stroke (28,4%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 16,8%-38,3%; p = 0,00001).

Gyermekek és serdülők

Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2 mg/kg‑os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15 mg/kg-os dózissal értékelték. A 0,2 mg/kg adag 49,3%-os középértékű gátlást ért el (5 mikromol ADP‑indukált thrombocytaaggregatio), amely hasonló volt a napi 75 mg originális klopidogrel-késztíményt szedő felnőtteknél észlelthez.

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cyanoticus szívbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt), akiknél palliatív szisztémás-pulmonális arteriás shunt‑öt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a második műtétig 0,2 mg/kg klopidogrelt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt-műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20 nap volt. A betegek mintegy 88%-a kapott egyidejűleg ASA‑t (1‑23 mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt‑thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrelcsoportban és 90 [20,5%] a placebocsoportban) (lásd 4.2 pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel- és a placebocsoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shunt‑öt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.

A CLARINET- és PICOLO vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőtteken végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klopidogrel napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2‑2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os adag beadását követően) mintegy 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzíbilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (sorrendben 98%, ill. 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül a kötődés nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok‑mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav‑származék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokróm P450 izoenzim mediálja. A klopidogrel először egy 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol‑származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol‑származék gyorsan és irreverzíbilisen kötődik a vérlemezke‑receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke‑aggregációt.

Az aktív metabolit C_max értéke 300 mg-os klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A C_max 30‑60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

Embernél a ¹⁴C-jelzett klopidogrel egy per os adagja után, az adagolást követő 120 órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg-os per os klopidogrel adag után a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

A CYP 2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocytaaggregatio‑gátló hatása, amint az ex vivo thrombocytaaggregatiós vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP 2C19 genotípustól.

A CYP 2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP 2C19*2 és a CYP 2C19*3 allélek a nem funkcionálisak. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP 2C19*2 és CYP 2C19*3 allélek a felelősek További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP 2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP 2C19 genotípus meghatározására.

Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen ‑akik közül 10‑10 fő a négy CYP 2C19‑metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) ‑ végzett klinikai vizsgálatban, a 300 mg-os telítő dózist követő 75 mg/nap-os, illetve a 600 mg-os telítő dózist követő 150 mg/nap-os adag 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP 2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit‑expozíció és az átlagos thrombocytaaggregatio‑gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63‑71%‑kal csökkent az aktív metabolit‑expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 mikromol ADP) thrombocyta‑gátló hatás 24%‑kal (24 óra) és 37%‑kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%‑kal (24 óra) és 58%‑kal (5. nap), ill. a közepesen metabolizálóknál 37%‑kal (24 óra) és 60%‑kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit‑expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP 2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit‑expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%‑kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%‑kal, míg a thrombocytaaggregatio‑gátlás IPA‑ban kifejezve (5 mikromol ADP) sorrendben 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.

A CYP 2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorsz vizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY‑TIMI 28 (n = 227), TRITON‑TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE‑A (n = 601).

A TRITON‑TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, miocardialis infarctus és stroke) vagy a stent‑thrombosis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE, CLARITY, ACTIVE‑A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizációtól függő eseményráta‑emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Speciális betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a speciális betegcsoportokban.

Vesekárosodás

A klopidogrel 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin‑clearance 5‑15 ml/perc) az ADP‑vel indukált thrombocytaaggregatio gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrel 75 mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP‑vel indukált thrombocytaaggregatio hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP 2C19‑típusok kialakulásáért felelős CYP 2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP‑típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányban és majomban végzett nem‑klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25‑szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

Patkányokban és majmokban nagyon magas adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás).

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor klopidogrelt 77 mg/kg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25‑szöröse annak, amit 75 mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek).

A klopidogrelt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást.

Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6.Gyógyszerészeti jellemzők

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Szilícium-dioxiddal előkezelt mikrokristályos cellulóz:

• Mikrokristályos cellulóz

• Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Kismértékben szubsztituált hidroxipropilcellulóz

Hidrogénezett ricinsuolaj

Bevonat:

Opadry Y-1-7000:

• Hipromellóz (E 464)

• Titán-dioxid (E 171)

• Makrogol 400

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolás dobozban, amely 28, 84, 100 db filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7.A forgalombahozatali engedély jogosultja

DEMO S.A. PHARMACEUTICAL INDUSTRY

21st km National Road Athens-Lamia,

14568 Krioneri,

Attiki,

Görögország

8.A FoRGALOmbahozatali engedély száma(I)

OGYI-T-20926/01 – 28×

9.A forgalombahozatali engedély első kiadásának / megújításának Dátuma

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 23.

10.A szöveg ellenőrzésének dátuma

2020. november 2.