CLOZAPINE GEROT 50 mg tabletta betegtájékoztató

A Clozapine Gerot agranulocytosist okozhat. Alkalmazását ezért a következő esetekre kell korlátozni:

 schizophreniában szenvedő betegek, akik az antipszichotikus kezelésre nem reagálnak, vagy intoleránsak, illetve a Parkinson betegek pszichózisa, ha az egyéb kezelési stratégiák kudarcot vallottak (lásd 4.1 pont),

 azokra a betegekre, akiknél a fehérvérsejt értékek a terápia kezdetekor a normál tartományban vannak (fehérvérsejtszám  3500/mm³ (3,5 × 10⁹/L), és az abszolút neutrophil szám (ANC)  2000/mm³ (2,0 × 10⁹/L), és

 azokra, akiknél a rendszeres fehérvérsejtszám (WBC) és az abszolút neutrophil szám (ANC) ellenőrzés a következők szerint elvégezhető: a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően a kezelés során legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Clozapine Gerot kezelés teljes leállítását követően 4 héten át folytatni kell (lásd 4.4 pont).

A kezelőorvosnak teljes mértékben tisztában kell lennie a szükséges biztonsági intézkedésekkel. A Clozapine Gerot-ot szedő betegeket figyelmeztetni kell minden konzultáción, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést észlelnek. Különös figyelmet kell fordítani az influenza-szerű tünetekre, mint amilyen a láz vagy torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat (lásd 4.4 pont).

A Clozapine Gerot csak szigorú orvosi ellenőrzés mellett, a hivatalos javaslatok figyelembe vételével adható (lásd 4.4 pont).

Myocarditis

A klozapinnal összefüggésben a myocarditis kialakulásának kockázata fokozott, ami néhány esetben fatális kimenetelű volt. A myocarditis veszélye a kezelés első két hónapjában a legnagyobb. Ritkán fatális kimenetelű cardiomyopathiás eseteket is jelentettek (lásd 4.4 pont).

Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. megmagyarázhatatlan fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek észlelhetők (lásd 4.4 pont).

Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a Clozapine Gerot kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardiológushoz kell küldeni (lásd 4.4 pont).

Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak klozapint (lásd 4.3 és 4.4 pont).

1. A GYÓGYSZER NEVE

Clozapine Gerot 25 mg tabletta

Clozapine Gerot 50 mg tabletta

Clozapine Gerot 100 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Clozapine Gerot 25 mg tabletta:

25 mg klozapint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 48 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

Clozapine Gerot 50 mg tabletta:

50 mg klozapint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 96 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

Clozapine Gerot 100 mg tabletta:

100 mg klozapint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 192 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Clozapine Gerot 25 mg tabletta:

Sárga, kerek, lapos metszett élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán

„CPN 25” jelöléssel.

A tabletták egyenlő adagokra oszthatók.

Clozapine Gerot 50 mg tabletta:

Sárga, kerek, lapos metszett élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán

„CPN 50” jelöléssel.

A tabletták egyenlő adagokra oszthatók.

Clozapine Gerot 100 mg tabletta:

Sárga, kerek, lapos metszett élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán

„CPN 100” jelöléssel.

A tabletták egyenlő adagokra oszthatók.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Terápiarezisztens schizophrenia

A Clozapine Gerot azoknak a terápia-rezisztens schizophren betegeknek a kezelésére javallt, akiknél súlyos, kezelhetetlen neurológiai mellékhatásokat okoztak az egyéb antipszichotikus gyógyszerek, az atípusos antipszichotikumokat is beleértve.

Terápia rezisztenciáról akkor beszélünk, ha kielégítő klinikai javulás legalább két különböző antipszichotikus gyógyszer adekvát dózisainak alkalmazása ellenére sem jön létre, beleértve egy megfelelő ideig adott atípusos antipszichotikus gyógyszert is.

Pszichózis a Parkinson‑kór lefolyása alatt

A Clozapine Gerot alkalmazása javasolt azoknál a pszichotikus zavarokkal járó Parkinson‑betegségben szenvedő betegeknél is, akiknél a standard kezelés sikertelen volt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást egyénileg kell beállítani. Minden betegnél a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Arra az esetre, ha az adagolás ezzel a hatáserősséggel nem valósítható meg vagy nem praktikus, rendelkezésre áll a készítmény más hatáserősségben is. A hypotonia, görcsrohamok és a sedatio kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében óvatos titrálás és osztott adagokban történő adagolás szükséges.

A Clozapine Gerot kezelés csak azoknál a betegeknél kezdhető el, akiknek a WBC száma ≥ 3500/mm³ (3,5 × 10⁹/L), és az ANC szám ≥ 2000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) és a standardizált normál hatásokon belül van.

A dózis módosítása azoknál a betegeknél javasolt, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatásba lépnek a klozapinnal, mint például a benzodiazepinek vagy a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (lásd 4.5 pont).

Egy korábbi antipszichotikus kezelésről Clozapine Gerot–ra történő átállítás

Általánosságban az javasolt, hogy a klozapint nem szabad más antipszichotikummal kombinációban alkalmazni. Amikor a klozapin‑kezelést olyan betegnél kezdik el, aki per os antipszichotikus kezelést kap, először a másik antipszichotikum dózisának fokozatos leépítése javasolt.

A következő adagolás javasolt:

Terápiarezisztens schizophren betegek

A kezelés elkezdése

Az első napon egyszer vagy kétszer 12,5 mg (25 mg-os tabletta fele), amit a második napon egyszer vagy kétszer 25 mg követ. Ha a beteg jól tolerálja, a napi dózis lassan tovább emelhető 25–50 mg‑os lépésekben, hogy 2–3 héten belül elérjék a legfeljebb 300 mg/napi dózist. Ezt követően, ha szükséges, a napi dózis tovább emelhető 50–100 mg‑os lépésekben 3–4 napos, de inkább egy hetes intervallumokban.

Terápiás dózistartomány

A legtöbb betegnél az antipszichotikus hatásosság az osztva adott 200–450 mg/nap közötti adagokkal elérhető. A teljes napi dózis elosztható egyenlőtlenül is, a nagyobb dózist kell lefekvéskor alkalmazni.

Maximális dózis

A teljes terápiás cél eléréséhez néhány betegnél nagyobb dózisok lehetnek szükségesek, ilyen esetben a dózis 900 mg/napig emelhető megfontolt (100 mg‑nál nem nagyobb) lépésekben. Ugyanakkor a 450 mg/nap feletti dózisok esetén a mellékhatások (különösen az epilepsziás görcsök) fokozódásának lehetőségét figyelembe kell venni.

Fenntartó dózis

A maximális terápiás eredmény elérését követően sok beteg a hatásosság fenntartása mellett alacsonyabb dózison tartható. Ezért a dózis óvatos csökkentése javasolt. A kezelést legalább 6 hónapig kell fenntartani. Ha a napi dózis nem haladja meg a 200 mg‑ot, akkor a napi egyszeri, esti adagolás megfelelő lehet.

A kezelés befejezése

A Clozapine Gerot‑kezelés tervezett befejezése esetén a dózist 1–2 hét alatt ajánlott fokozatosan csökkenteni. Ha a kezelés hirtelen leállítása szükséges, a betegnél gondosan figyelni kell a megvonási tünetek megjelenését (lásd 4.4 pont).

A kezelés újraindítása

Azoknál a betegeknél, akiknél az előző Clozapine Gerot dózis óta 2 napnál több telt el, a kezelést ismét az első napon egyszer vagy kétszer adott 12,5 mg‑mal (25 mg-os tabletta fele) kell újrakezdeni. Ha ezt a dózist a beteg jól tolerálja, a dózis gyorsabban titrálható a terápiás szintre, mint a kezdő kezelésnél. Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adagolás során légzés- vagy keringésleállás jelentkezett (lásd 4.4 pont), de ezt követően sikeresen kititrálták a terápiás dózist, az ismételt titrálás során rendkívüli óvatosságra van szükség.

Pszichotikus zavarokban szenvedő, Parkinson‑kóros betegek, akiknél a standard kezelés sikertelen volt

A kezelés elkezdése

A kezdő dózis nem haladhatja meg az este bevett 12,5 mg/nap (25 mg-os tabletta fele) dózist. Ezt követően a dózis 12,5 mg‑onként emelhető, hetente maximálisan két lépésben, maximum 50 mg‑ig, és ezt a dózist csak a második hét végére lehet elérni. A teljes napi dózist lehetőleg egyszerre, este kell adni.

Terápiás dózistartomány

Az átlagos hatékony dózis általában 25–37,5 mg/nap. Abban az esetben, ha az 50 mg‑mal végzett legalább egyhetes kezelés nem hoz kielégítő terápiás eredményt, a dózist óvatosan tovább lehet emelni hetenként 12,5 mg‑os lépésekben.

Maximális dózis

Az 50 mg/nap dózis csak kivételes esetekben haladható meg, és a 100 mg/nap dózist sosem szabad túllépni.

A dózis emelését korlátozni kell, vagy fel kell függeszteni, ha orthostaticus hypotonia, túlzott mértékű sedatio vagy zavartság jelentkezik. A vérnyomást a kezelés első hetében monitorozni kell.

Fenntartó dózis

Ha a pszichotikus tünetek legalább két hete teljes mértékben megszűntek, az antiparkinson gyógyszerelés dózisa növelhető, ha azt a motoros státusz szükségessé teszi. Ha ilyenkor a pszichotikus tünetek visszatérnek, a klozapin dózisa hetenként 12,5 mg‑os lépésekben emelhető, maximum 100 mg napi dózisig, egy vagy két részletben bevéve (lásd fent).

A kezelés befejezése

Javasolt, hogy a dózist fokozatosan, 12,5 mg‑os lépésekben csökkentsék legalább egy (de lehetőleg két) hét alatt.

A kezelést azonnal le kell állítani, ha neutropenia vagy agranulocytosis alakul ki (lásd 4.4 pont). Ebben az esetben a beteg gondos pszichiátriai monitorozása alapvetően fontos, mivel a tünetek gyorsan visszatérhetnek.

Speciális populációk

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeknek a májfunkciós vizsgálatok rendszeres ellenőrzése mellett óvatosan kell kapniuk a klozapint (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati betegekkel vizsgálatokat nem végeztek. A klozapin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők esetében még nem igazolták. Ezért a gyógyszer ebben a betegcsoportban nem alkalmazható, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre.

60 éves és idősebb betegek

A kezelés megkezdése különösen alacsony dózisokkal (egyszer 12,5 mg az első napon) javasolt, és ezt követően a dózis legfeljebb 25 mg/nap lépésekben emelhető.

Az alkalmazás módja

A Clozapine Gerot-ot szájon át kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Azok a betegek, akiknél rendszeres vérvizsgálat nem végezhető.

• Toxikus vagy idiosyncrasiás granulocytopenia/agranulocytosis az anamnézisben (kivéve korábbi kemoterápia miatti granulocytopenia/agranulocytosis esetén).

• Clozapine Gerot által kiváltott agranulocytosis az anamnézisben.

• A Clozapine Gerot‑kezelés nem kezdhető egyidejűleg olyan hatóanyaggal, amely jelentős valószínűséggel szintén agranulocytosist okoz; depot antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

• Károsodott csontvelőfunkció.

• Nem megfelelően kezelt epilepszia.

• Alkoholos vagy egyéb toxikus pszichózis, gyógyszer‑intoxikáció, komatózus állapotok.

• Bármilyen hátterű keringés‑összeomlás és/vagy központi idegrendszeri depresszió.

• Súlyos vese- vagy szívrendellenesség (pl. myocarditis).

• Hányással, étvágytalansággal vagy sárgasággal járó aktív májbetegség; progresszív májbetegség, májelégtelenség.

• Paralyticus ileus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Agranulocytosis

A Clozapine Gerot agranulocytosist okozhat. Az agranulocytosis előfordulása, valamint a már kialakult agranulocytosis fatális kimenetelének gyakorisága jelentősen csökkent a fehérvérsejtszám és az abszolút neutrophilszám monitorozásának bevezetése óta. Ezért a hivatalos javaslatokkal összhangban a következő óvintézkedések megtétele kötelező.

A Clozapine Gerot-tal összefüggő veszélyek miatt annak alkalmazását azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelés a 4.1 pont alapján javallt, valamint:

• akiknél a kiindulási fehérvérsejt értékek normálisak (WBC‑szám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L), és ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L), valamint

• akiknél a rendszeres WBC‑szám és ANC ellenőrzés elvégezhető a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Clozapine Gerot‑kezelés teljes leállítását követő 4 héten át folytatni kell.

A klozapin‑kezelés megkezdése előtt a betegeknél vérvizsgálatot kell végezni (lásd „agranulocytosis”), fel kell venni az anamnézist, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szívbetegség vagy kóros kardiológiai elváltozás szerepel, szakorvoshoz kell utalni további vizsgálat elvégzésére – amely EKG‑t is magában foglalhat –, és a beteg csak akkor kezelhető, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a kockázatot (lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak kell döntenie a kezelés előtti EKG szükségességéről.

A kezelőorvosnak teljes mértében be kell tartania a szükséges biztonsági óvintézkedéseket.

A kezelés megkezdése előtt az orvosnak legjobb tudása szerint meg kell bizonyosodnia arról, hogy a betegnél korábban nem jelentkezett a kezelés megszakítását szükségessé tevő, a klozapinra kialakult hematológiai mellékhatás. Recept a két vérvétel közötti intervallumnál hosszabb időre nem írható.

A Clozapine Gerot kezelést azonnal le kell állítani, ha a WBC alacsonyabb 3000/mm³-nél (3,0 × 10⁹/L), vagy az ANC kevesebb 1500/mm³-nél (1,5 × 10⁹/L) a klozapin kezelés során bármikor. Azoknál a betegek­nél, akiknél a klozapin kezelést a WBC vagy ANC csökkenés miatt kellett leállítani, a kezelést nem szabad újra elkezdeni.

A Clozapine Gerot tablettát szedő betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést észlelnek. Különös figyelmet kell fordítani az influenza­szerű tünetekre, mint amilyen a láz- vagy torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat. A betegeket és gondozójukat tájékoztatni kell arról, hogy e tünetek bármelyikének megjelenése esetén azonnal ellenőrizni kell a vérsejtszámokat. A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy ezen betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében primer csontvelő rendellenesség szerepel, csak akkor kezelhetők, ha a terápiás előny felülmúlja a kockázatokat. Ezeket a betegeket a Clozapine Gerot kezelés megkezdése előtt hematológusnak kell felülvizsgálnia.

Azok a betegek, akiknek alacsony a WBC‑számuk, mert benignus etnikai neutropeniában szenvednek, különleges megfontolást igényel­nek, és a Clozapine Gerot kezelés csak a hematológus egyetértésével kezdhető el.

Fehérvérsejtszám (WBC‑szám) és az abszolút neutrophilszám (ANC) monitorozása

A Clozapine Gerot‑kezelés megkezdése előtt 10 napon belül WBC‑szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, hogy a Clozapine Gerot-ot csak olyan beteg kapja, akinek a WBC‑száma és az abszolút neutrophilszáma normális (WBC‑szám ≥ 3500/mm³ (3,5×10⁹/L), és az ANC ≥ 2000/mm³ (2,0×10⁹/L). A Clozapine Gerot‑kezelés elkezdése után az első 18 hétben a WBC‑szám és ANC értékeket rendszeresen hetente, ezt követően pedig legalább négyhetente kell monitorozni.

A monitorozást a kezelés teljes tartama alatt, valamint a Clozapine Gerot‑kezelés befejezését követő 4 hétben, vagy a teljes hematológiai gyógyulásig kell folytatni (lásd alább: „Alacsony WBC‑szám/ANC”). A betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést, lázat, torokfájást, vagy más influenzaszerű tüneteket észlelnek. Azonnal WBC‑szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, ha fertőzésre utaló bármilyen tünet jelentkezik.

Alacsony WBC‑szám/ANC

Ha a Clozapine Gerot-kezelés alatt a WBC szám 3500/mm³ (3,5 × 10⁹/L) és 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) közé, vagy az ANC 2000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) és 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) közé csökken, legalább hetente kétszer hematológiai vizsgálatot kell végezni, amíg a beteg WBC száma nem stabilizálódik a 3000-3500/mm³ (3,5-3,0 × 10⁹/L), illetve az ANC a 1500-2000/mm³ (1,5-2,0 × 10⁹/L), vagy magasabb tartományban.

A Clozapine Gerot-kezelés azonnali leállítása szükséges, ha a WBC szám alacsonyabb mint 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/L), vagy az ANC kevesebb, mint 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) a klozapin kezelés alatt. Ezt követően naponta kell WBC szám és minőségi vérkép vizsgálatot végezni, és a betegnél gondosan monitorozni kell az influenzaszerű tünetek, vagy az egyéb, infekcióra utaló tünetek megjelenését. A hematológiai értékek megerősítése érdekében két egymást követő napon kell vérkép vizsgálatot végezni; azonban a Clozapine Gerot kezelést már az első eredmény után le kell állítani.

A Clozapine Gerot leállítását követően a hematológiai gyógyulásig hematológiai ellenőrzés javasolt.

1. táblázat

Vérsejtszám		Szükséges intézkedés
WBC/mm3 (/L)	ANC/mm3 (/L)
≥ 3500 (≥ 3,5 × 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 × 109)	Folytassa a Clozapine Gerot-kezelést
3000-3500 (3,0 × 109-3,5 × 109)	1500-2000 (1,5 × 109-2,0 × 109)	Folytassa a Clozapine Gerot-kezelést, vegyen vért hetente kétszer, amíg az értékek stabilizálódnak vagy nőnek
<3000 (<3,0 × 109)	<1500 (<1,5 × 109)	Azonnal állítsa le a Clozapine Gerot-kezelést, naponta vegyen vért, amíg a kóros hematológiai értékek rendeződnek, monitorozza a fertőzés tüneteit. A betegnél ne kezdje újra a kezelést.

Ha a Clozapine Gerot-kezelés leállítása ellenére a WBC szám tovább csökken 2000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) alá, vagy az ANC 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/L) alá esik, akkor a beteget gyakorlott hematológusnak kell kezelnie.

A kezelés megszakítása hematológiai okból

Azok a betegek, akiknél a Clozapine Gerot kezelést a WBC vagy az ANC súlyos csökkenése miatt kellett leállítani (lásd fent), nem kaphatnak többször klozapint.

A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg véreredményeiről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy ezen betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze.

A kezelés megszakítása más okból

Azoknál a betegeknél, akik a Clozapine Gerot tablettát 18 hétnél hosszabb ideig kapták, és a kezelést 3 napnál hosszabb, de 4 hétnél rövidebb időre szakították meg, a WBC számot és az ANC-t további 6 hétig hetente kell ellenőrizni. Ha hematológiai változást nem észlelnek, a 4 hétnél nem hosszabb monitorozási időhöz vissza lehet térni. Ha a Clozapine Gerot-kezelést 4 hétnél hosszabb időre szakították meg, a kezelés következő 18 hetében heti monitorozás szükséges, és a dózist újra be kell állítani (lásd 4.2 pont).

Egyéb óvintézkedések

Ez a gyógyszer laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Eosinophilia

Eosinophilia esetén akkor javasolt a Clozapine Gerot kezelés leállítása, ha az eosinophil szám 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) fölé emelkedik; a kezelést csak akkor lehet újra elkezdeni, ha az eosinophil szám 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/L) alá csökken.

Thrombocytopenia

Thrombocytopenia esetén a Clozapine Gerot kezelés leállítása akkor javasolt, ha a thrombocyta szám 50 000/mm³ (50 × 10⁹/L) alá csökken.

Cardiovascularis betegségek

A Clozapine Gerot kezelés alatt syncope-val járó, vagy anélkül jelentkező orthostaticus hypotonia fordulhat elő. A kollapszus ritkán súlyos lehet, és keringés és/vagy légzésleállás kísérheti. Ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő benzodiazepinek vagy egyéb pszichotrop gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont), vagy gyors dózis emeléssel végzett kezdeti dózistitrálás esetén; de rendkívül ritkán az első dózist követően is jelentkezhetnek. Ezért a klozapint kapó betegek szoros orvosi felügyeletet igényelnek. Parkinson betegségben szenvedő betegeknél a kezelés első heteiben az állva és fekve mért vérnyomás monitorozása szükséges.

A biztonsági adatbázisok elemzése arra utal, hogy a klozapin alkalmazása esetén fokozott a myocarditis kockázata, különösen, de nem csak erre korlátozva, a kezelés első két hónapja során. Néhány esetben a myocarditis halálos kimenetelű volt. A klozapin alkalmazásával kapcsolatban pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és cardiomyopathiát is jelentettek; ezekben a jelentésekben is szerepelt halálos kimenetel. Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek észlelhetők. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek. Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a klozapin kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardioló­gushoz kell küldeni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a Clozapine Gerot-kezelés során cardiomyopathiát diagnosztizálnak, fennáll a mitralis billentyűelégtelenség kialakulásának kockázata. A Clozapine Gerot-kezeléssel kapcsolatos cardiomyopathiás esetekben mitrális billentyűelégtelenséget jelentettek. Ezekben a mitrális billentyűelégtelenség-esetekben enyhe vagy közepesen súlyos mitralis regurgitatióról számoltak be kétdimenziós echocardiographiás (2D Echo) vizsgálatokban (lásd 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak klozapint.

Myocardialis infarctus

Voltak forgalomba hozatalt követő beszámolók myocardialis infarctusról, köztük halálos kimenetellel végződő esetek is. Ezeknek az eseteknek a többségében az oki összefüggés értékelése a súlyos, már meglévő szívbetegség és valószínűsíthető alternatív okok miatt nehéz volt.

A QT‑távolság megnyúlása

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akiknek ismert szív‑ és érrendszeri megbetegedésük van, vagy a családi anamnézisükben a QT‑távolság megnyúlása szerepel elővigyázatosság szükséges.

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint a QTc‑távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt rendelik.

Cerebrovascularis nemkívánatos események

Néhány atípusos antipszichotikummal dementiában szenvedő populáción végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a cerebrovascularis nemkívánatos események megközelítőleg 3‑szor magasabb kockázatát észlelték. A fokozott kockázat kialakulásának a mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázatot más antipszichotikumok vagy más betegpopulációk esetén sem lehet kizárni. A klozapint a stroke kockázati tényezőivel bíró betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A thromboembolia kockázata

Mivel a klozapin összefüggésben lehet thromboemboliás megbetegedésekkel, kerülni kell a beteg immobilizációját.

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a Clozapine Gerot-kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Görcsrohamok

Azokat a betegeket, akinek az anamnézisében epilepszia szerepel, a Clozapine Gerot‑kezelés alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel dózisfüggő convulsiókat jelentettek. Ilyen esetben a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és ha szükséges, antikonvulzív kezelést kell kezdeni.

Antikolinerg hatások

A klozapinnak antikolinerg hatása is van, amely teljes szervezetet érintő nemkívánatos hatásokat okozhat. Szoros ellenőrzésre van szükség prostata megnagyobbodás és szűkzugú glaucoma esetén. Valószínűleg az antikolinerg tulajdonságok miatt a klozapin összefüggésbe hozható a bélperisztaltika különböző mértékű károsodásával, a szorulástól a bélelzáródásig, scybala kialakulásáig, paralyticus ileusig, megacolonig és bélinfarktusig/ischaemiáig (lásd 4.8 pont). Ritka esetekben ezek fatális kimenetelűek voltak. Különleges elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik egyidejűleg egyéb, szorulást okozó gyógyszert is kapnak (különösen az antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezők, pl. bizonyos antipszichotikumok, antidepresszívumok és antiparkinson gyógyszerek), valamint azoknál, akiknek az anamnézisében vastagbélbetegség vagy alhasi műtét szerepel, mivel ezek az állapotok fokozhatják a problémák kialakulását. Létfontosságú, hogy a székrekedést felismerjék, és aktívan kezeljék.

Láz

A Clozapine Gerot‑kezelés alatt a betegek átmeneti, 38 °C értéket meghaladó testhőmérséklet‑emelkedést észlelhetnek; ez a kezelés első 3 hetében a leggyakoribb. Ez a láz általában jóindulatú. Esetenként összefüggésben lehet a WBC‑szám növekedésével vagy csökkenésével. A lázas betegeket gondosan meg kell vizsgálni, hogy az esetleges fertőzés lehetőségét vagy az agranulocytosis kialakulását kizárják. Magas láz esetén a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) lehetőségére is gondolni kell. Ha az NMS diagnózisa megerősítésre került, akkor a Clozapine Gerot adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő orvosi intézkedéseket kell tenni.

Elesések

A Clozapine Gerot görcsöket, álmosságot, posturalis hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást okozhat, amely elesésekhez és következményes csonttörésekhez és egyéb sérülésekhez vezethet. Az ezen hatásokat súlyosbító betegségekben, állapotokban lévő vagy gyógyszereket szedő betegek esetében az antipszichotikus kezelés kezdetén, illetve hosszú időtartamú antipszichotikus terápiában részesülő betegeknél időnként, elesési kockázatértékelést kell végezni.

Metabolikus változások

Az atípusos antipszichotikumok, köztük a klozapin is metabolikus változásokkal társulnak, amelyek növelhetik a cardiovascularis/cerebrovascularis kockázatot. Ezek közé a metabolikus változások közé tartozik a hyperglykaemia, dyslipidaemia és a testtömeg‑növekedés. Miközben az atípusos antipszichotikumok bizonyos metabolikus változásokat idézhetnek elő, a gyógyszercsoportba tartozó minden gyógyszer specifikus profillal rendelkezik.

Hyperglykaemia

A Clozapine Gerot‑kezelés esetén ritkán károsodott glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Ennek a lehetséges összefüggésnek a mechanizmusa még nem tisztázott. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája, és ezek közül néhány eset fatális kimenetelű volt. Ahol az utánkövetéses adatok hozzáférhetőek voltak, a klozapin leállítása után a károsodott glükóztolerancia rendeződött, és a klozapin ismételt adását követően újból jelentkezett. Azoknál a diabetes mellitus igazolt diagnózisával bíró betegeknél, akiknél atípusos antipszichotikumokat kezdenek, rendszeresen ellenőrizni kell a szénhidrát‑anyagcsere romlását. Azoknál, az atípusos antipszichotikum‑kezelést kezdő betegeknél, akiknél fennállnak a diabetes mellitus kockázati tényezői (pl. elhízás, a családi anamnézisben szereplő diabetes), a kezelés kezdetén és a kezelés alatt rendszeres időközönként éhomi vércukorszint vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél az atípusos antipszichotikumokkal végzett kezelés alatt a hyperglykaemia tünetei alakulnak ki, éhomi vércukorvizsgálatot kell végezni. Bizonyos esetekben a hyperglykaemia elmúlt, ha az atípusos antipszichotikum adását abbahagyták. Ugyanakkor a betegek egy részénél a gyanított gyógyszer adásának abbahagyása ellenére is az antidiabetikus kezelés folytatása szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a hyperglykaemia gyógyszeres kezelése sikertelen volt, a Clozapine Gerot leállítását fontolóra kell venni.

Dyslipidaemia

A lipidek nemkívánatos eltéréseit figyelték meg az atípusos antipszichotikumokkal, köztük a klozapinnal kezelt betegeknél. A klozapint alkalmazó betegeknél klinikai monitorozás, köztük a lipidek kezelés megkezdése előtti, valamint időszakos ellenőrzése javasolt.

Testtömeg‑növekedés

Az atípusos antipszichotikum, köztük a klozapin alkalmazása mellett testtömeg‑növekedést észleltek. A testtömeg klinikai monitorozása javasolt.

Rebound, megvonási tünetek

Akut megvonási tünetekről számoltak be a klozapin hirtelen megszakítása után, ezért a készítmény fokozatos leállítása javasolt. Ha azonnali leállításra van szükség (például leukopenia miatt), a beteget gondosan monitorozni kell a pszichotikus tünetek, valamint a kolinerg rebound tünetek, például a nagyfokú verejtékezés, fejfájás, hányinger, hányás és hasmenés tekintetében.

Speciális populációk

Májkárosodás

A már meglévő, stabil májbetegségekben szenvedő betegek kaphatnak klozapint, de rendszeres májfunkciós vizsgálatokra van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél a Clozapine Gerot‑kezelés alatt a hepatikus diszfunkció lehetséges tünetei, mint például a hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság alakulnak ki, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha az értékek emelkedése klinikailag jelentős (a normálérték felső határának több mint 3‑szorosa), vagy ha a sárgaság tünetei alakulnak ki, akkor a Clozapine Gerot‑kezelést abba kell hagyni. A kezelés csak akkor kezdhető újra (lásd a „A kezelés újraindítása”, 4.2 pont), ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei normálisak. Ilyen esetekben a klozapin ismételt elkezdése után a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

A 60 éves és idősebb betegek

A kezelés elkezdése a 60 éves és idősebb betegeknél alacsony dózisokkal javasolt (lásd 4.2 pont).

A Clozapine Gerot‑kezeléssel összefüggésben orthostaticus hypotonia alakulhat ki, jelentettek tachycardiát is, amely akár tartós is lehet. Az idősebb betegek, és különösen azok, akiknek a cardiovascularis funkciója károsodott, érzékenyebbek lehetnek ezekre a hatásokra.

A 60 éves és idősebb betegek különösen érzékenyek lehetnek a klozapin antikolinerg hatásaira is, például a vizeletretencióra és a székrekedésre.

Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél:

Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék, és a fokozott kockázat oka is ismeretlen.

A klozapin alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Azok a hatóanyagok, amelyek jelentős csontvelő‑depressziót okozhatnak, nem alkalmazhatók a Clozapine Gerot-tal egyidejűleg (lásd 4.3 pont).

A hosszú hatású, depot antipszichotikumok (amelyeknek csontvelő károsító hatásuk lehet), nem alkalmazhatók a klozapinnal egyidejűleg, mivel ezek nem távolíthatók el gyorsan a szervezetből olyan helyzetekben, amikor az szükséges lenne, pl. neutropenia esetén (lásd 4.3 pont).

Alkohol a Clozapine Gerot-tal egyidejűleg nem fogyasztható a szedáció esetleges fokozódása miatt.

A dózismódosításra vonatkozó óvintézkedések

A Clozapine Gerot fokozza a központi idegrendszeri depresszánsok, például a narkotikumok, antihisztaminok és benzodiazepinek központi hatásait. Különleges elővigyázatosság javasolt, ha a klozapin‑kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik benzodiazepint vagy egyéb pszichotrop gyógyszert szednek. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a keringés‑összeomlás veszélye, ami ritkán is súlyos lehet, és szív‑ és/vagy légzésleálláshoz vezethet. Nem ismert, hogy a keringés‑, vagy légzésösszeomlás megelőzhető‑e a dózis módosításával.

Az additív hatások lehetősége miatt fokozott elővigyázatosság szükséges antikolinerg tulajdonságú, hypotenzív vagy légzésdeprimáló hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.

Anti--adrenerg tulajdonságai miatt a klozapin csökkentheti a noradrenalin vagy az egyéb, döntően

-adrenerg agonista szerek vérnyomásemelő hatását és és visszafordítja az adrenalin presszor hatását.

Olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazása, amelyek bizonyos citokróm P450‑izoenzimek aktivitását gátolják, emelhetik a klozapin szérumszintjét, a nemkívánatos hatások elkerülése érdekében a klozapin dózisának csökkentésére lehet szükség. Ez különösen a CYP 1A2‑inhibitorok, például a koffein (lásd az alábbiakban), perazin és a szelektív szerotonin-visszavétel gátló fluvoxamin esetében fontos. Néhány egyéb szelektív szerotonin-visszavétel gátló, mint például a fluoxetin, paroxetin és a szertralin, melyek a CYP 2D6 inhibitorai, ennek következtében jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a klozapinnal nem valószínű. Hasonlóképpen, farmakokinetikai kölcsönhatás nem valószínű a CYP 3A4‑inhibitorokkal, mint például az azol típusú antimikotikumok, a cimetidin, az eritromicin és a proteázinhibitorok, bár néhány esetben jelentettek ilyet. A hormonális fogamzásgátlók (beleértve az ösztrogén és progeszteron kombinációkat vagy a csak progeszteront tartalmazó készítményeket is) CYP 1A2‑, CYP 3A4‑ és CYP 2C19‑inhibitorok. Ezért a hormonális fogamzásgátlók elkezdése vagy abbahagyása az egyén egészségi állapotának megfelelően a klozapin dózisának módosítását teheti szükségessé. Mivel a klozapin plazmakoncentrációját a koffeinfogyasztás növeli, és csaknem 50%‑kal csökken a koncentráció 5 napos koffeinmentes időszak után, a klozapin dózisának módosítására lehet szükség, ha a beteg koffeinfogyasztási szokásai változnak. A dohányzás hirtelen abbahagyása esetén a klozapin plazmakoncentrációja emelkedhet, és az a mellékhatások fokozódásához vezethet.

Jelentettek eseteket a citaloprám és a klozapin közötti kölcsönhatásról, amely fokozhatja a klozapinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. E kölcsönhatás természete nem teljesen tisztázott.

A citokróm P450-enzimek ismert induktorainak egyidejű adása csökkentheti a klozapin plazmaszintjeit, és ez csökkentheti a hatásosságot. A citokróm P450‑enzim aktivitását indukáló, és a klozapinnal ismerten kölcsönhatásba lépő hatóanyagok közé tartozik például a karbamazepin (csontvelő‑károsító potenciálja miatt nem adható együtt a klozapinnal), a fenitoin és a rifampicin. A CYP 1A2 ismert induktorai, például az omeprazol, csökkentheti a klozapin‑szintet. Gondolni kell a csökkent hatásosság eshetőségére, ha ezekkel a hatóanyagokkal kombinálva kapja a beteg a klozapint.

Egyéb

A lítium és egyéb, a központi idegrendszerre ható gyógyszer egyidejű alkalmazása fokozhatja a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kialakulásának kockázatát.

Olyan esetekben, amikor a klozapint valproát savval adták együtt, beszámoltak súlyos görcsökről, görcsök jelentkezéséről nem epilepsziás betegeknél, valamint izolált esetekben delíriumot is észleltek. Ezek a hatások valószínűleg a farmakodinámiás kölcsönhatás következményei, aminek mechanizmusát nem sikerült meghatározni.

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiket más, a citokróm P450 izoenzimek inhibitoraival vagy induktoraival kezelnek. A citokróm P450 2D6-hoz ismerten kötődő triciklusos antidepresszívumok, fenotiazinok és I_c-típusú antiarrhythmiás gyógyszerek esetében idáig klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.

Hasonlóan más antipszichotikumokhoz, elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegnek írják fel a klozapint, aki ismerten QTc‑intervallum megnyúlást vagy az elektrolit‑háztartás felborulását okozó gyógyszert is kap.

A klozapin szempontjából legfontosabbnak gondolt kölcsönhatásokat foglalja össze a 2. táblázat

(a felsorolás nem teljes).

2. táblázat A leggyakoribb gyógyszerkölcsönhatások a klozapinnal

Gyógyszer	Kölcsönhatás	Megjegyzés
Csontvelő károsító gyógyszerek (pl. karbamazepin), kloramfenikol, szulfonamidok (pl. kotrimoxazol), pirazolon analgetikumok (pl. fenilbutazon), penicillamin, citotoxikus gyógyszerek és tartós hatású injekciós depot antipszichotikumok	A csontvelő szupresszió kockázatát és/vagy súlyosságát fokozza a kölcsönhatás.	A klozapin nem alkalmazható egyidejűleg egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten károsítják a csontvelő működését (lásd 4.3 pont)
Benzodiazepinek	Az egyidejű alkalmazás fokozza a keringés-összeomlás veszélyét, ami keringés és/vagy légzésleálláshoz vezethet.	Mivel az előfordulás ritka, elővigyázatosság szükséges, ha ezt a két szert együtt alkalmazzák. A jelentések szerint a légzésdepresszió és kollapszus valószínűbb a kombináció alkalmazásának kezdetekor, vagy ha klozapint adják hozzá a már beállított benzodiazepin kezeléshez.
Antikolinerg gyógyszerek	A klozapin additív antikolinerg hatásán keresztül fokozza ezen gyógyszerek hatását.	A betegeknél figyelni kell az antikolinerg mellékhatásokat, pl. obstipatiot, különösen akkor, ha a gyógyszert a fokozott nyálelválasztás kezelésére alkalmazzák
Vérnyomáscsökkentők	A klozapin fokozhatja ezen gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását szimpatomimetikus antagonista hatásai miatt.	Elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint vérnyomáscsökkentőkkel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a hypotonia veszélyéről, különösen a kezdeti dózisbeállítás időszakában.
Alkohol, MAOI-k, centrális depresszánsok, beleértve a narkotikumokat és benzodiazepineket	A központi idegrendszeri hatás fokozódik. Ezekkel a szerekkel kombinációban alkalmazva additív központi idegrendszeri depresszió, a kognitív és motoros teljesítmény befolyásolása.	Elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint egyéb, központi idegrendszerre ható gyógyszerrel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges additív szedatív hatásról, és figyelmeztetni kell, hogy ne vezessen, vagy kezeljen gépeket.
Nagy fehérjekötő képességű hatóanyagok (pl. warfarin, digoxin)	A klozapin növelheti ezeknek a hatóanyagoknak a plazma koncentrációját a fehérjekötésből történő kiszorítás miatt.	A betegeknél figyelni kell e hatóanyagokkal összefüggő mellékhatások kialakulását, és a fehérjéhez kötődő hatóanyag dózisát módosítani kell, ha szükséges
Fenitoin	A fenitoin hozzáadása a beállított klozapin kezeléshez csökkentheti a klozapin plazma koncentrációját.	Ha a fenitoin alkalmazása feltétlenül szükséges, a betegnél szorosan kell monitorozni a pszichotikus tünetek romlását vagy ismételt kialakulását.
Lítium	Az egyidejű alkalmazás fokozza a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kockázatát	Figyelni kell a NMS jeleit és tüneteit
CYP 1A2‑induktorok (pl. omeprazol)	Egyidejű alkalmazása csökkenti a klozapinszintet.	Figyelembe kell venni a klozapin csökkent hatékonyságát.
CYP 1A2‑gátlók, pl. fluvoxamin, koffein, ciprofloxacin, perazin vagy hormonális fogamzásgátlók (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	Egyidejű alkalmazása növelheti a klozapinszintet.	Fokozhatja a mellékhatásokat. Az egyidejű CYP 1A2‑‑ vagy CYP3A4‑gátló‑kezelés leállításakor is óvatosság szükséges, ugyanis csökkenhet a klozapinszint. A CYP2C19‑gátlás hatása minimális lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a klozapin terhesség alatt való alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett károsító hatást a terhesség, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés és a postnatalis fejlődés vonatkozásában (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a készítményt terhes nőnek rendelik.

Ha az antipszichotikumokat (beleértve a klozapint) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata.

Előfordultak agitációval, izomtónus fokozódással, izomtónus csökkenéssel, tremorral, aluszékonysággal, respiratoricus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás‑jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klozapin kiválasztódik-e embereknél az anyatejjel. Állatkísérletek során a klozapin kiválasztódott az anyatejjel és nyugtató hatással volt az újszülöttekre, ezért a Clozapie Gerot-tal kezelt anyák nem szoptathatnak.

Termékenység

A klozapin humán fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat nem egyértelmű. Hím és nőstény patkányoknál a klozapin nem befolyásolta a fertilitást, amikor legfeljebb 40 mg/kg‑os dózisban adták, ami 6,4 mg/kg‑os humán dózissal egyenértékű, illetve a felnőtt embernél megengedett maximális dózis megközelítőleg egyharmada.

Fogamzóképes korú nők

Egyéb antipszichotikumról klozapinra való átállítás eredményeként visszatérhet a normál menstruáció. Ezért hatékony fogamzásgátlás alkalmazását kell biztosítani a fogamzóképes korú nőknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a Clozapine Gerot szedációt okozhat, és csökkenti a görcsküszöböt, a gépjárművezetést és gépek kezelését kerülni kell, különösen a kezelés első heteiben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klozapin mellékhatás profilja nagy részben megjósolható farmakológiai tulajdonságaiból. Fontos kivétel az a sajátsága, hogy agranulocytosist okozhat (lásd 4.4 pont). Ezen veszély miatt a készítmény alkalmazása azokra a betegekre korlátozódik, akiknél a schizophrenia és a Parkinson betegség kezelése során jelentkező pszichózis standard kezelése sikertelen volt. Míg a klozapinnal kezelt betegek gondozásának alapvető része a vérkép monitorozása, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azokkal a ritka, de súlyos mellékhatásokkal is, amelyek korai stádiumban csak gondos megfigyeléssel és a beteg kikérdezésével diagnosztizálhatók, hogy a megbetegedést és a halálos szövődményt megelőzzék.

A klozapin mellett tapasztalt legsúlyosabb mellékhatások az agranulocytosis, görcsrohamok, cardiovascularis hatások és láz (lásd 4.4 pont). A leggyakoribb mellékhatások az álmosság/sedatio, szédülés, tachycardia, székrekedés és fokozott nyáltermelés.

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó adatok azt mutatták, hogy a klozapinnal kezelt betegek különböző aránya (7,1 ‑ 15,6%‑a) hagyta abba a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt, de csak azokat beleértve, amelyek nagy valószínűséggel a klozapinnak tulajdoníthatók. A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb eseményeknek a leukopeniát, somnolentiát, szédülést (a vertigót kivéve) és a pszichotikus kórképeket tartották.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A klozapin kezeléssel együtt jár a granulocytopenia és az agranulocytosis kialakulásának veszélye. Bár a kezelés leállítása után általában reverzibilis, az agranulocytosis szepszist okozhat, és akár halálos is lehet. Mivel az életet veszélyeztető agranulocytosis kialakulásának megelőzéséhez a gyógyszer azonnali leállítása szükséges, a WBC szám monitorozása elengedhetetlen (lásd 4.4 pont). A 3. táblázat összefoglalja az agranulocytosis becsült gyakoriságát az egyes klozapin kezelési periódusok szerint.

3. táblázat Az agranulocytosis becsült gyakorisága¹

Kezelési periódus	Az agranulocytosis gyakorisága 100 000 személy-hetenként2 a megfigyelés során
0-18. hét	32,0
19-52. hét	2,3
53. hét és utána	1,8

¹ Az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás 1989. és 2001. közötti tapasztalatai alapján.

² A személy-idő annak az időnek egységekben az egyénre számolt összege, amíg a nyilvántartásban szereplő beteg a Clozapine Gerot -ot kapta az agranulocytosis kialakulásáig. Például, 100 000 személy-hét megfigyelhető 1 000 betegnél, akik 100 hete voltak a nyilvántartásban (100*1000=100 000), vagy 200 betegnél, akik 500 hete voltak a nyilvántartásban (200*500=100 000) az agranulocytosis észlelése előtt.

Az agranulocytosis kumulatív gyakorisága az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás tapasztalatai alapján (0-11,6 év, 1989 és 2001 között) 0,78%. Az esetek többsége (körülbelül 70%) a kezelés első 18 hete alatt jelentkezik.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

A klozapin kezelés esetén ritkán károsodott glükóz-toleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan klozapinnal kezelt betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája. A klozapin leállítása után a glükóz szintek normalizálódtak a legtöbb betegnél, és néhány esetben a hyperglykaemia újból jelentkezett, ha kezelést ismét elkezdték. Bár a legtöbb betegnek volt a 2-es típusú diabetes mellitusra vonatkozó kockázati tényezője, a hyperglykaemiát olyan betegeknél is kimutatták, akiknek nem volt ismert rizikófaktoruk (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A nagyon gyakran megfigyelt mellékhatások közé tartozik az álmosság/szedáció és a szédülés.

A klozapin EEG eltéréseket okozhat, ezek közé tüske- és hullám komplexek megjelenése tartozik. Dózis-függő módon csökkenti a görcsküszöböt, és myoclonusos rángásokat vagy generalizált görcsöket indukálhat. Ezek a tünetek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő gyors dózis emelés esetén, valamint az epilepsziás betegeknél. Ilyen esetekben a dózist csökkenteni kell, és szükség esetén antikonvulzív kezelést kell kezdeni. A karbamazepint kerülni kell, mert csontvelő károsodást okozhat, egyéb antikonvulzív szereknél pedig figyelembe kell venni a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségét. Ritka esetekben a klozapinnal kezelt betegeknél delírium jelentkezhet.

Nagyon ritkán tardív dyskinesiát jelentettek olyan klozapint szedő betegeknél, akiket egyéb antipszichotikummal is kezeltek. A Clozapine Gerot kezelés alatt javult azoknak a betegeknek az állapota, akiknél a tardív dyskinesia egyéb antipszichotikummal kapcsolatban jelentkezett.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Előfordulhat tachycardia, és syncope-val járó, vagy anélkül jelentkező posturalis hypotonia, különösen a kezelés első heteiben. A hypotonia gyakoriságát és súlyosságát befolyásolja a dózistitrálás gyakorisága és nagysága. A klozapin alkalmazása során jelentettek a jelentős hypotonia eredményeképpen kialakuló keringés-összeomlást, ami különösen az agresszív dózistitrálással volt összefüggésben, és szív- vagy légzésleállás súlyos szövődményének lehetőségével járt.

A klozapinnal kezelt betegek kis részénél észleltek EKG eltéréseket, amelyek hasonlóak az egyéb antipszichotikus szerek esetén észleltekhez, és közéjük tartoznak az ST-szakasz depresszió és lelapulás vagy T-hullám inverzió, amelyek a klozapin leállítását követően normalizálódnak. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem világos. Azonban ezeket az elváltozásokat olyan betegeknél is megfigyelték, akiknek myocarditise volt, amire ezért szintén gondolni kell.

Izolált esetekben szívritmuszavarokat, pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és myocarditist jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A myocarditises esetek többsége a klozapin kezelés megkezdését követő első 2 hónapban jelentkezett. A cardiomyopathia általában a kezelés során később jelentkezett.

Néhány myocarditisben (körülbelül 14%) és pericarditisben/pericardialis folyadékgyülemben szenvedő betegnél egyidejűleg eosinophiliát is jelentettek, nem ismert azonban, hogy az eosinophilia megbízható előjelzője-e a carditisnek.

A myocarditis vagy cardiomyopathia jelei és tünetei közé tartoznak a tartós tachycardia nyugalomban, palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctust utánzó tünetek. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek.

Hirtelen, ismeretlen eredetű halálesetek fordultak elő a hagyományos antipszichotikus gyógyszerelést kapó pszichiátriai betegek között, de a nem kezelt pszichiátriai betegek között is. Ilyen halálesetek a Clozapine Gerot-ot kapó betegek között rendkívül ritkán fordultak elő.

Érbetegségek és tünetek

Ritka esetekben thromboemboliás megbetegedéseket jelentettek.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Légzésdepresszió vagy légzésleállás nagyon ritkán fordult elő a keringés összeomlásával vagy anélkül. (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Obstipatio-t és fokozott nyálelválasztást nagyon gyakran figyeltek meg, hányinger és hányás pedig gyakran fordult elő. Nagyon ritkán ileus fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Ritkán a klozapin kezelés összefüggésben lehet nyelészavarral. Nyelészavarban szenvedő betegeknél, vagy akut túladagolás következményeként a lenyelt étel aspirációja fordulhat elő.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Előfordulhat átmeneti, tünetmentes májenzim emelkedés, és ritkán hepatitis vagy cholestaticus icterus. Nagyon ritkán fulmináns máj-nekrózis is előfordult. Sárgaság kialakulása esetén a Clozapine Gerot kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ritka esetekben akut pancreatitist jelentettek.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Izolált esetekben akut interstitialis nephritist jelentettek a klozapin kezeléssel összefüggésben.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritkán priapismusról érkezett jelentés.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) eseteit jelentették klozapin tablettát önmagában, vagy lítiummal, illetve egyéb központi idegrendszerre ható szerrel kombinációban kezelt betegeknél.

Akut megvonási reakciókat jelentettek (lásd a 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

Az alábbi táblázat (4. táblázat) összefoglalja a spontán jelentett és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat.

4. táblázat A kezeléssel összefüggő mellékhatások becsült gyakorisága a spontán jelentések és klinikai vizsgálatok alapján

A mellékhatások besorolása a gyakorisági frekvenciák szerint a következők alapján történt: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100), ritka (≥ 1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert:	Sepsis*
Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Leukopenia/ csökkent WBC/ neutropenia, eosinophilia, leukocytosis
Nem gyakori Ritka	Agranulocytosis Anaemia
Nagyon ritka	Thrombocytopenia, thrombocythaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert:	Angiooedema*, leukocytoclasticus vasculitis*
Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert	Pseudophaeochromocytoma*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Súlygyarapodás
Ritka	Károsodott glükóz tolerancia, diabetes mellitus
Nagyon ritka	Ketoacidosis, hyperosmolaris kóma, súlyos hyperglykaemia, hypertrigliceridaemia, hypercholesterinaemia
Pszichiátriai kórképek Gyakori Nem gyakori	Dysarthria Dysphemia
Ritka	Nyugtalanság, izgatottság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Álmosság/ szedáció, szédülés
Gyakori Nem gyakori	Homályos látás, fejfájás, tremor, merevség, akathisia, extrapyramidalis tünetek, görcsök/ convulsiók/ myoclonusos rángások Neuroleptikus malignus szindróma
Ritka	Zavartság, delírium
Nagyon ritka Nem ismert	Tardív dyskinesia, obsessiv‑compulsiv tünetek Kolinerg szindróma (hirtelen elvonást követően)*, EEG változások*, pleurothotonus*, nyugtalan láb szindróma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori	Homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon gyakori	Tachycardia
Gyakori	EKG változások
Ritka	Keringés összeomlás, ritmuszavarok, myocarditis, pericarditis/ pericardialis folyadékgyülem
Nagyon ritka Nem ismert	Cardiomyopathia, szívmegállás Myocardialis infarctus, ami néha végzetes kimenetelű*, myocarditis, olykor halálos kimenetellel*, mellkasi fájdalom/angina pectoris*, pitvarfibrillatio*, palpitatiók*, klozapinnal kapcsolatos cardiomyopathiával társult mitralis billentyűelégtelenség
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Hypertonia, posturalis hypotonia, syncope
Ritka Nem ismert	Thromboembolia Vénás thromboembolia (beleértve a pulmonalis embóliát és mélyvénás thrombosist), Hypotonia*,
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritka	Az elfogyasztott étel aspirációja, pneumonia és alsólégúti fertőzés, mely fatális lehet, alvási apnoe szindróma*
Nagyon ritka Nem ismert	Légzés depresszió/leállás Orrdugulás*, pleurális effúzió*,
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Obstipatio, fokozott nyálelválasztás
Gyakori	Hányinger, hányás, étvágytalanság, szájszárazság
Ritka	Nyelészavar
Nagyon ritka Nem ismert:	Parotis megnagyobbodás, bélelzáródás/paralyticus ileus/ skybala kialakulása Megacolon, esetenként halálos kimenetellel*, bélinfarktus/ischaemia esetenként halálos kimenetellel*, hasmenés*, hasi diszkomfort/gyomorégés/dyspepsia*, colitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	Emelkedett májenzimek
Ritka	Hepatitis, cholestaticus icterus, pancreatitis
Nagyon ritka Nem ismert	Fulmináns máj-nekrózis Máj steatosis, májnecrosis * hepatotoxicitás *, májfibrosis *, májcirrhosis *, májbetegségek, beleértve azon májbetegségeket, melyek életveszélyes következményekhez vezethetnek, úgy mint májkárosodás (cytotoxikus, cholestaticus vagy kevert), halálhoz vezető májelégtelenség, illetve májátültetés *.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka Nem ismert	Bőrreakciók Pigmentációs zavar*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert	Rhabdomyolysis*, Izomgyengeség*, izomgörcsök*, izomfájdalom*, szisztémás lupus erythematosus*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	Vizelet inkontinencia, vizelet retenció
Nagyon ritka Nem ismert	Interstitialis nephritis Veseelégtelenség*, éjszakai ágybavizelés
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Nem ismert	Újszülöttkori elvonási tünetek (lásd 4.6 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka Nem ismert	Priapismus Retrograd ejaculatio*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Gyengeség, láz, benignus hyperthermia, az izzadás/hőmérséklet szabályozás zavarai
Nagyon ritka Nem ismert	Hirtelen, tisztázatlan eredetű halál Polyserositis*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka	Emelkedett CPK
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori	Elesések (klozapin által kiváltott görcsökkel, álmossággal, posturalis hypotoniával, motoros és szenzoros instabilitással összefüggő esetek)*

*A gyógyszer okozta mellékhatások a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak.

Nagyon ritkán megfigyelték a kamrai tachycardiát és a QT‑szakasz megnyúlását, amelyek torsades de pointes kialakulásához vezethet, bár e gyógyszer használatához kötött ok-okozati összefüggés nem bizonyított.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Azoknak a szándékos vagy véletlen klozapin túladagolási eseteknek a mortalitása, amelyek kimeneteléről információk rendelkezésre állnak, körülbelül 12%. A halálos kimenetelű esetek többsége szívelégte­lenséggel vagy aspiráció miatt kialakult pneumoniával volt összefüggésben, és 2000 mg feletti dózisoknál fordultak elő. Vannak jelentések 10 000 mg-ot meghaladó mennyiséggel történt túladagolást követő gyógyulásról. Azonban néhány felnőttnél, akik korábban nem kaptak klozapint, már 400 mg-os adag bevétele életet veszélyeztető kómás állapot kialakulásához, és egy esetben halálhoz vezetett. Fiatal gyerekeknél 50-200 mg bevétele mély szedációt vagy kómát okozott, halálos kimenetel nélkül.

Jelek és tünetek

Álmosság, aluszékonyság, areflexia, kóma, zavartság, hallucinációk, izgatottság, delírium, extrapiramidális tünetek, hyperreflexia, convulsiók, fokozott nyálelválasztás, mydriasis, homályos látás, thermolabilitás; hypotonia, kollapszus, tachycardia, szívritmuszavarok, aspirációs pneumonia, dyspnoe, légzés depresszió vagy elégtelenség.

Kezelés

A Clozapine Gerot-nak nincsenek specifikus antidotumai.

Gyomormosás és/vagy aktív szén adása a gyógyszer bevételét követő 6 órán belül. A peritonealis dialízis vagy hemodialízis valószínűleg nem hatékony. Tüneti kezelés folyamatos EKG monitorozás mellett, a légzés támogatása, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly monitorozása. A hypotonia kezelése során az adrenalint kerülni kell a „fordított adrenalin” hatás lehetősége miatt.

A késői reakciók miatt szoros orvosi felügyelet szükséges legalább 5 napig.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok; diazepinek, oxazepinek és tiazepinek.

ATC kód: N05A H02

Hatásmechanizmus

Kimutatták, hogy a klozapin olyan antipszichotikum, ami különbözik a klasszikus antipszichotikumoktól.

Farmakológiai vizsgálatokban a vegyület nem indukál katalepsziát, vagy nem gátolja az apomorfin- vagy amfetamin kiváltotta sztereotíp viselkedést. Csak gyenge dopamin-receptor blokkoló hatása van a D₁, D₂, D₃ és D₅ receptorokon, de jelentős hatása van a D₄ receptorokon.

Farmakodinámiás hatások

A Clozapine Gerot-nak erőteljes anti-alfa-adrenerg, antikolinerg, antihisztamin és az arousal-reakciót gátló hatásai vannak. Kimutatták, hogy antiszerotoninerg tulajdonságai is vannak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikailag a klozapin gyors és jelentős szedációt okoz, és antipszichotikus hatása van azoknál a schizophren betegeknél, akik az egyéb gyógyszeres kezelésre rezisztensek. Ilyen esetekben a klozapin főleg a rövid idejű vizsgálatokban bizonyult hatékonynak a pozitív és negatív schizophren tünetek enyhítésében. 319, terápia rezisztens betegen 12 hónapon át végzett nyílt klinikai vizsgálatban klinikailag jelentős javulást figyeltek meg a betegek 37%-nál a kezelés első hetében, és a 12 hónap végére további 44%-nál. A javulást a Brief Psychiatric Rating Scale Score-ban a kiinduláshoz képest észlelt 20%-os csökkenéssel határozták meg. Ezen felül a kognitív diszfunkció bizonyos aspektusaiban javulást írtak le.

A klasszikus antipszichotikumokkal összehasonlítva a klozapin kevesebb major extrapiramidális tünetet, pl. akut dystoniát, Parkinson-szerű mellékhatásokat és akathisiát okoz. A klasszikus antipszichotikumokkal szemben a klozapin nem vagy alig okoz prolaktin emelkedést, és így az ezzel összefüggő mellékhatások, a gynecomastia, amenorrhea, galactorrhoea és impotencia nem jelentkeznek.

A klozapin kezelés által okozott potenciálisan súlyos mellékhatás a granulocytopenia és agranulocytosis, ami körülbelül 3%-os, illetve 0,7%-os becsült gyakorisággal jelentkezik. Erre való tekintettel a klozapin használatát azokra a betegekre kell korlátozni, akik terápia rezisztensek, illetve akiknél a Parkinson‑betegséggel kapcsolatos pszichózis kezelésében az egyéb kezelési stratégiák kudarcot vallottak (lásd 4.1 pont), és a rendszeres hematológiai vizsgálat elvégezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os adott klozapin felszívódása 90-95%-os, étkezés nem befolyásolja a felszívódás sebességét, sem a mértékét.

A Clozapine Gerot mérsékelt first-pass metabolizmuson megy át, ami 50-60%-os abszolút biohasznosulást eredményez.

Eloszlás

Egyensúlyi állapotban, napi kétszeri alkalmazás esetén a vér csúcskoncentrációja átlagosan 2,1 óra (tartomány: 0,4-4,2 óra) múlva alakul ki, és a megoszlási térfogat 1,6 l/ttkg. Körülbelül a Clozapine Gerot 95%-a kötődik plazma fehérjékhez.

Biotranszformáció

A Clozapine Gerot a CYP1A2 és a CYP3A4, valamint bizonyos mértékben a CYP2C19 és a CYP2D6 által csaknem teljesen metabolizálódik a kiválasztás előtt. A fő metabolitok közül csak a demetil metabolitot találták hatékonynak. Ennek farmakológiai hatásai megfelelnek a klozapinnak, de sokkal gyengébbek és rövidebb ideig észlelhetők.

Elimináció

Eliminációja bifázisos, az átlagos terminális felezési idő 12 óra (tartomány: 6-26 óra). Egyszeri 75 mg-os dózist követően a terminális felezési idő 7.9 óra volt; ez 14,2 órára nőtt, ha az egyensúlyi állapot elérték napi 75 mg-os adagok legalább 7 napon át való adagolásával. A vizeletben és székletben a szer változatlan formában csak nyomokban mutatható ki, és a beadott dózis körülbelül 50%-a választódik ki metabolitok formájában a vizelettel, 30%-a pedig a széklettel.

Linearitás/nem‑linearitás

Azt találták, hogy a napi kétszer adott dózis 37,5 mg-ról 75 mg-ra és 150 mg-ra való emelése egyensúlyi állapotban a plazma koncentráció/idő görbe alatti terület (AUC), valamint a csúcs és minimális plazma koncentrációk lineáris, a dózissal arányos növekedését okozta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható (a reproduktív toxicitásra vonatkozóan lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, talkum, kukoricakeményítő, povidon, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C -on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták fehér, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés:

20 db, 50 db, 100 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés: 

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9007/01 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 20×

OGYI-T-9007/02 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 50×

OGYI-T-9007/03 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 100×

OGYI-T-9007/04 (Clozapine Gerot 50 mg tabletta) 20×

OGYI-T-9007/05 (Clozapine Gerot 50 mg tabletta) 50×

OGYI-T-9007/06 (Clozapine Gerot 50 mg tabletta) 100×

OGYI-T-9007/07 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 20×

OGYI-T-9007/08 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 50×

OGYI-T-9007/09 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. augusztus 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. január 15.