1. A GYÓGYSZER NEVE

Co-Enalapril HEXAL 20 mg/12,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg enalapril-maleát és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 89,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán speciális bemetszéssel, másik oldalán bemetszéssel, a bemetszés egyik oldalán mélynyomású E, másik oldalán mélynyomású H jelöléssel ellátva.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelésére.

A fix dózisú kombináció azoknak a betegeknek a kezelésére javasolt, akiknél a vérnyomás enalapril‑monoterápiával nem kezelhető megfelelően.

Ez a fix dózisú kombináció helyettesítheti 20 mg enalapril és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációját azoknál a betegeknél, akiknek az állapota stabilizálódott az egyes hatóanyagok külön tablettában adott, azonos dózisaival.

Ez a fix dózisú kombináció kezdeti kezelésre nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás:

Javasolt mindkét hatóanyag dózisának egyéni titrálása.

Ha klinikailag indokolt, mérlegelhető az ACE-inhibitor-monoterápiáról a fix kombinációra történő váltás.

Felnőttek

Adagolás normál veseműködésű betegeknél

A szokásos dózis egy tabletta, naponta egyszer.

Különleges betegcsoportok:

Adagolás vesekárosodásban

Kreatinin-clearance 30 ml/perc felett: Az enalapril dózisát azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 ml/perc felett van titrálni kell a kombinációra történő átállítást megelőzően. Ezeknél a betegeknél a kacsdiuretikumok ajánlottak a tiazidok helyett. Az enalapril-maleát és hidroklorotiazid dózisát a lehető legalacsonyabb értéken kell tartani (lásd 4.4 pont).

Ezeknél a betegeknél rendszeresen, a kezelés stabilizálását követően általában 2 havonként ellenőrizni kell a kálium- és kreatininszintet (lásd 4.4 pont).

Kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt: lásd 4.3 pont.

Alkalmazása májkárosodás esetén

Progresszív májbetegség, ill. májműködési zavar esetén csak igen óvatosan adható, mert a tiazidok által a folyadék- és/vagy az elektrolit-háztartásban okozott kisfokú változás is coma hepaticumot válthat ki.

Alkalmazása só-, ill. volumenhiányos betegek esetében

Só-/volumenhiányos betegeknél az enalapril kezdő dózisa 5 mg vagy annál kevesebb. Javasolt az enalapril és a hidroklorotiazid dózisának egyéni titrálása.

Alkalmazás idős betegeknél

Kimutatták, hogy időskorú betegeknél történő alkalmazása ugyanolyan hatásos, mint fiatalabb hypertoniás betegeknél. Fiziológiás vesekárosodás esetén a fix dózisú kombináció alkalmazása előtt javasolt az enalapril komponens titrálása.

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A Co-Enalapril HEXAL tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.

Az alkalmazás módja

A Co-Enalapril HEXAL tabletta naponta egyszer adható étkezés közben vagy attól függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/perc vagy az alatti).

• Anuria.

• Korábbi angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) inhibitor-kezeléshez kapcsolódó angioneuroticus oedema az anamnézisben.

• Öröklött vagy idiopathiás angiooedema.

• Szulfonamid-származékok iránti túlérzékenység.

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos májkárosodás.

• A Co-Enalapril HEXAL tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán kombinációval történő együttes alkalmazás az angiooedema fokozott kockázata miatt. Ne alkalmazza a Co-Enalapril HEXAL tablettát, ha még nem telt el 36 óra (a neprilizin‑inhibitor-tartalmú) szakubitril/valzartán leállítása óta, illetve ne alkalmazza a szakubitril/valzartánt, ha még nem telt el 36 óra a Co-Enalapril HEXAL tabletta leállítása óta (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

ENALAPRIL - HIDROKLOROTIAZID

Hypotonia és az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara

Szimptómás hypotonia ritkán jelentkezik szövődménymentes hypertoniás betegeknél. A Co-Enalapril HEXAL tablettát kapó hypertoniás betegeknél a szimptómás hypotonia valószínűbb, ha a beteg volumenhiányos, ami kialakulhat diuretikus kezelés, diétás sómegszorítás, hasmenés vagy hányás következtében (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ezeknél a betegeknél a plazma elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. Fokozott figyelmet kell fordítani az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést eredményezhet. Hipertenzív szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenségben szenvedtek, akár nem, megfigyeltek hypotoniat. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, melyet magas dózisú kacsdiuretikumok alkalmazása, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jellemez. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és szigorúan figyelni kell, hogy a betegnél a Co-Enalapril HEXAL tabletta és/vagy a diuretikumok adagolása megfelelően van‑e beállítva.

Hypotonia esetén a beteget le kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénásan. Az átmeneti hypotoniás reakció nem kontraindikálja a kezelés folytatását, mely a volumenpótlást követő vérnyomás-emelkedés után általában problémamentesen folytatható.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearence < 80 ml/perc és > 30 ml/perc) a készítményt addig nem szabad adni, míg az enalapril titrálásával be nem igazolódott a készítményben lévő adag szükségessége (lásd 4.2 pont).

Egyes hypertoniás betegeknél a fennálló vesebetegség bármilyen nyilvánvaló jele nélkül megemelkedett a vér urea- és kreatininszintje, ha az enalaprilt diuretikummal együtt adták. (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” alatt Enalapril, Károsodott veseműködés; Hidroklorotiazid, Károsodott veseműködés részt). Ha ez bekövetkezik, a Co-Enalapril Hexal-kezelést abba kell hagyni. Ilyen esetben nagyobb valószínűséggel húzódik meg arteria renalis stenosis a háttérben (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemia

Enalapril és káliummegtakarító diuretikumok együttes alkalmazásakor nem zárható ki a hyperkalaemia kialakulása (lásd 4.4 pont).

Lítium

Enalapril és diuretikum alkalmazása általában nem javasolt lítiummal kombinációban (lásd 4.5 pont).

Laktóz

A Co-Enalapril HEXAL tabletta 89,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

ENALAPRIL

Aortastenosis / hypertrophiás cardiomyopathia

A többi vazodilatátorhoz hasonlóan az ACE-inhibitorokat is óvatosan kell adni a bal kamra kiáramlási akadálya esetén, és az alkalmazást kerülni kell cardiogen shockban és hemodinamikailag szignifikáns obstrukció esetén.

Károsodott veseműködés

Az enalaprillel összefüggésben veseelégtelenség kialakulását jelentették, főként súlyos szívelégtelenségben vagy fennálló vesebetegségben, többek között arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél. Azonnali felismerés és megfelelő kezelés esetén az enalapril-kezeléssel kapcsolatos vesekárosodás általában visszafordítható (lásd 4.2 pont és a 4.4  pont).

Renovascularis hypertonia

Fokozott a hypotonia és veseelégtelenség kockázata, ha a kétoldali arteria renalis stenosisban vagy egy működő vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő beteget kezelnek ACE‑inhibitorral. A vesefunkció csökkenése csak kis változásokat okozhat a szérum kreatininszint értékében. Ezeknél a betegeknél a kezelést szigorú orvosi felügyelet és a vesefunkciók monitorozása mellett kell megkezdeni.

Veseátültetés

A közelmúltban veseátültetésen átesett betegek enalapril-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért az enalapril-kezelés nem javasolt.

Hemodializált betegek

Dialízist igénylő veseelégtelenségben az enalapril használata nem javallt.

Anaphylaxiás reakciókról számoltak be „high flux” membránokkal (pl. AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-inhibitorral kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél más típusú dializáló membrán, vagy más osztályú vérnyomáscsökkentő alkalmazása javasolt.

Májelégtelenség

Ritkán, az ACE-inhibitorokkal kapcsolatosan olyan szindróma előfordulását észlelték, ami cholestaticus sárgasággal vagy hepatitisszel indul, és fulmináns májnekrózishoz és (néha) halálhoz vezet. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. Ha a betegeknél az ACE-inhibitor szedése alatt icterus alakul ki vagy a májenzimek jelentős mértékben emelkednek, az ACE-inhibitor adását le kell állítani, és megfelelő orvosi ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” alatt Hidroklorotiazid, Károsodott májműködés részt).

Neutropenia / agranulocytosis

ACE-inhibitort kapó betegeknél neutropenia / agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulását észlelték. Normál veseműködés és egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. Az enalaprilt rendkívül óvatosan kell alkalmazni kollagén-érbetegségben, immunszuppresszáns, illetve allopurinol- vagy prokainamid-kezelés, vagy ezen súlyosbító tényezők kombinációja esetén, különösen akkor, ha már károsodott a veseműködés. Néhány ilyen betegnél súlyos infekció alakult ki, ami néha nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha ilyen betegeknél enalaprilt alkalmaznak, rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot, és a betegeket meg kell kérni, hogy minden infekcióra utaló tünetet jelentsenek.

Szérum káliumszint

Az ACE-gátlók, köztük az enalapril, hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából veszélyeztetettek a veseelégtelenségben szenvedők, a romló veseműködésű betegek, a 70 évesnél idősebbek, a cukorbetegek, vagy azok, akiknél egyidejűleg interkurrens betegségek, különösen dehidráció, acut cardialis decompensatio, metabolicus acidosis állnak fenn, vagy egyidejűleg káliummegtakarító diuretikumot (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlókat (beleértve a sópótlókat), vagy olyan egyéb gyógyszereket szednek, melyek emelik a szérum káliumszintet (pl. heparin, trimetoprin vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzin‑receptor-blokkolókat szednek. ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretiumok vagy káliumot tartalmazó sópótlók használata a szérum káliumszint jelentős emelkedését eredményezheti, főként károsodott vesefunkciójú betegeknél. A hyperkalaemia súlyos, időnként halálos arrhythmiákat okozhat. Az ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor‑blokkolók, valamint a fent említett egyéb gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása ajánlott (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Hypoglykaemia

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeket az ACE-gátlókkal történő kezelés kezdetén figyelmeztetni kell, hogy különösen nagy figyelmet fordítsanak a hypoglycaemia előfordulására, különösen az együttes alkalmazás első hónapjában (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Túlérzékenység / angioneuroticus oedema

Az arc, végtagok, ajak, nyelv, gégefedő és/vagy gége angioneuroticus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral, többek között enalaprillel kezelt betegeknél. Ez a kezelés bármelyik szakaszában felléphet. Ilyen esetben a Co-Enalapril HEXAL tabletta adását azonnal le kell állítani, gondoskodni kell a beteg megfelelő megfigyeléséről; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Még azokban az esetekben is hosszabb megfigyelésre lehet szükség, ha a duzzanat csak a nyelvet érinti és nem lép fel légzési nehezítettség, mivel lehetséges, hogy az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés nem elegendő.

Nagyon ritkán a gége vagy nyelv ödémájával járó angiooedema következtében kialakuló fatális eseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél valószínűbb a légúti obstrukció kialakulása, akiknél érintett a nyelv, a gégefedő vagy a gége, különösen akkor, ha az anamnézisben légúti műtét szerepel.

Amennyiben a nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége gyaníthatóan légúti obstrukciót okoz, azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni, ami magában foglalhatja (0,3-0,5 ml) 1:1000 hígítású adrenalin szubkután adását és/vagy a légutak biztosítását.

Az ACE-inhibitorokkal kezelt, feketebőrű betegekben a nem-feketebőrűekhez viszonyítva, gyakrabban jelentkezik angioneuroticus oedema. Általánosságban azonban, a feketebőrűekben nagyobb eséllyel alakul ki angiooedema.

Fokozott veszélyt jelent az angioneuroticus oedema kialakulása szempontjából a beteg anamnézisében szereplő, ACE-inhibitortól független angioneuroticus oedema is (lásd 4.3 pont).

Az együttesen alkalmazott ACE-gátló- és neprilizin-inhibitor- (pl.: szakubitril, racekadotril) terápiában részesülő betegeknél magasabb lehet az angiooedema kockázata (lásd 4.5 pont). Az enalapril szakubitril/valzartán-nal törtenő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagjat követően szabad elkezdeni. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést abbahagyják, az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel törtenő egyidejű alkalmazasa az angiooedema kialakulásanak fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylaxiás reakció rovarmérgek elleni deszenzibilizáció során

Ritkán az ACE-inhibitorokkal kezelt betegeknél rovarok (Hymenoptera) mérgével szembeni deszenzibilizálás során életveszélyes anaphylaxiás reakció lépett fel. A reakció elkerülése érdekében a deszenzibilizáló kezelés elkezdése előtt az ACE-inhibitor adását átmenetileg fel kell függeszteni.

Anaphylaxiás reakciók LDL-aferezis során

Dextrán-szulfáttal végzett LDL- (low density lipoprotein) aferezis során az ACE-inhibitorral kezelt betegeknél, ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció fordulhat elő. A reakció elkerülése érdekében minden egyes aferezis előtt az ACE-inhibitor adását átmenetileg fel kell függeszteni.

Köhögés

Az ACE-inhibitorok alkalmazása során köhögésről számoltak be. A köhögés általában improduktív, tartósan fennáll, és a kezelés abbahagyását követően megszűnik. Az ACE-inhibitorok által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciál diagnózisa során.

Műtét / anesztézia

Nagy műtétek során, vagy hypotoniát okozó szerrel végzett anesztézia során az enalapril blokkolja a kompenzatorikus reninszekrécióra kialakuló angiotenzin II-képződést. A kialakuló hypotonia, ami feltehetően e mechanizmus következményeként jön létre, volumenpótlással korrigálható (lásd 4.5 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg.

Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Etnikai különbségek

A többi angiotenzin-konvertáló enziminhibitorhoz hasonlóan az enalapril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegeknél a nem-fekete bőrű betegekhez viszonyítva, valószínűleg a fekete bőrű populációban nagyobb gyakorisággal előforduló alacsony reninszint miatt.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók (ARB-k) vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

HIDROKLOROTIAZID

Károsodott veseműködés

Károsodott veseműködésű betegekben, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin-clearence-értékek mellett (vagyis közepes vagy súlyos veseelégtelenségben) a tiazidok valószínűleg nem hatásosak (lásd 4.2 pont és 4.4 pont).

Májbetegség

A tiazidokat károsodott májműködés vagy progresszív májbetegség esetén óvatosan kell alkalmazni, mivel a folyadék- és elektrolit-egyensúly kis változásai is coma hepaticum-hoz vezethetnek májbetegeknél (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikumok – beleértve az inzulint – dózismódosítása (lásd 4.4 pont).

A koleszterin- és trigliceridszintek emelkedése előfordult a tiazid diuretikumokkal végzett kezelés során, azonban 12,5 mg-os hidroklorotiazid dózis mellett minimális vagy semmilyen hatást nem jelentettek. Továbbá klinikai vizsgálatok a 6 mg-os hidroklorotiazid dózis mellett nem jelentettek klinikailag szignifikáns hatást a glükóz-, koleszterin-, triglicerid-, nátrium-, magnézium- és káliumszintekre.

Egyes tiazid-kezelést kapó betegeknél előfordulhat hyperuricaemia és/vagy köszvény. Ez a hatás azonban úgy tűnik, hogy dózisfüggő és 6 mg hidroklorotiazid dózisnál klinikailag nem szignifikáns. Az enalapril ugyanakkor növelheti a vizelettel ürülő húgysav-mennyiséget, ezáltal csökkentheti a hidroklorotiazid által indukált hypeuricaemiát.

Diuretikumot kapó betegeknél megfelelő időközönként rendszeresen meg kell határozni a szérum elektrolitszinteket.

A tiazidok (így a hidroklorotiazid is) a folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavarát (hypokalaemia, hyponatraemia, és hypochloraemiás alkalózis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, somnolencia, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcsök, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia és emésztőrendszeri zavarok, pl. hányinger és hányás.

Bár hypokalaemia kialakulhat tiazid diuretikumok alkalmazása során, az egyidejű enalapril-kezelés csökkentheti a diuretikum-indukálta hypokalaemiát. A hypokalaemia veszélye májcirrózisban, nagyfokú diurézist észlelő betegekben, inadekvát orális elektrolit-bevitel, valamint egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelés esetén a legnagyobb (lásd 4.5 pont).

Ödémás betegeknél meleg időben hyponatraemia alakulhat ki. A kloridhiány általában enyhe, és nem igényel kezelést.

A tiazidok csökkenthetik a renalis kalcium-kiválasztást és a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését okozhatják, ha nincs ismert kalcium-anyagcserezavar. A kifejezett hypercalcaemia a látens hyperparathyreosis jele lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt le kell állítani.

Kimutatták, hogy a tiazidok fokozzák a magnézium renalis kiválasztását, ami hypomagnesiaemiát eredményezhet.

Sportolók / dopping vizsgálat

A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gyógyszerben található hidroklorotiazid a dopping vizsgálaton pozitív eredményt adhat.

Túlérzékenység

Túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak az anamnézisben szereplő allergia vagy asthma bronchiale nélkül is. Jelentették a szisztémás lupus erythematosus exacerbációját vagy aktiválódását is.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. Tünetei a hirtelen kialakuló csökkent látásélesség vagy szemfájdalom, amelyek jellemzően a kezelés kezdetét követő órákon-heteken belül jelennek meg. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges terápia a hidroklorotiazid-kezelés minél hamarabbi felfüggesztése. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti beavatkozás válhat szükségessé, ha az intraocularis nyomás kontrollálhatatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktora a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinérzékenység.

Nem-melanómatípusú bőrrák

A nem-melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Co-Enalapril HEXAL tabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

ENALAPRIL – HIDROKLOROTIAZID

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát, syncopét és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb vérnyomáscsökkentők

Ezeknek a szereknek az együttes adása fokozhatja az enalapril és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerin vagy egyéb nitrátok, és más vazodilatátorok egyidejű alkalmazása tovább csökkentheti a vérnyomást.

Lítium

Lítium és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazása során a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedését és lítiumtoxicitást jelentettek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása tovább növelheti a lítiumszinteket, és megnövelheti az ACE-inhibitorok mellett bekövetkező lítiumtoxicitás kockázatát.

A készítmény lítiummal történő együttadása nem javasolt, de ha a kombinációra feltétlenül szükség van, a szérum lítiumszinteket gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2) gátlókat

A NSAID-ok - beleértve a szelektív ciklooxigenáz‑2- (COX‑2) gátlókat - rendszeres alkalmazása gyengítheti a diuretikumok diuretikus, nátriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, valamint az egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását is. Ennek megfelelően az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták vagy ACE‑gátlók vérnyomáscsökkentő hatását az NSAID‑ok – beleértve a szelektív COX‑2‑gátlókat – gyengíthetik.

Az NSAID-ok (beleértve a COX-2-gátlókat) és az angiotenzin II-receptor-antagonisták vagy az ACE‑inhibitorok additív hatást fejtenek ki a káliumszint emelkedésére, és a vesefunkció romlását eredményezhetik. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, különösen károsodott vesefunkciójú betegek esetén, mint például idősek, vagy volumenhiányban szenvedő betegek, beleértve a diuretikus kezelésben részesülőket. Ennél fogva ezt a kombinációt károsodott vesefunkciójú betegeknél körültekintően kell alkalmazni.

enalapril

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, vagy más olyan gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel, és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumokhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.

Diuretikumok (tiazidok vagy kacsdiuretikumok)

Az enalapril-terápia megkezdésekor nagy dózisú diuretikumokkal végzett korábbi terápia volumendepléciót és a hypotonia kialakulásának kockázatát eredményezheti (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hipotenzív hatás csökkenthető a diuretikum abbahagyásával, a volumenpótlás vagy sóbevitel növelésével.

Triciklikus antidepresszánsok / antipszichotikumok / anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatásait (lásd 4.5 pont).

Antidiabetikumok

Epidemológiai vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozott vércukorszintcsökkentő hatást okozhat, ami hypoglycaemia kialakulásának kockázatát jelenti.

Ez a jelenség valószínűleg gyakrabban fordul elő a kombinált kezelés első heteiben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Alkohol

Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Acetilszalicilsav, trombolitikumok és béta-receptor-blokkolók

Az enalapril biztonságosan alkalmazható acetilszalicilsavval (kardiológiai adagokban), trombolitikumokkal és béta-blokkolókkal.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Arany

Injektálható arany-terápiában (pl. nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátló- (pl. enalapril) kezelésben részesülő betegeknél ritkán nitritoid rekciókat (a tünetek között arckipirulást, hányingert, hányást és hypotoniat) jelentettek.

HIDROKLOROTIAZID

Nem depolarizáló izomrelaxánsok

A tiazidok növelhetik a válaszkészséget a tubokurarinra.

Alkohol, barbiturátok vagy opioid analgetikumok

Növekedhet az orthostaticus hypotonia előfordulása.

Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin)

Szükségessé válhat az antidiabetikus gyógyszer dózismódosítása (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Kolesztiramin- és kolesztipol-gyanták

A hidroklorotiazid felszívódása anionos ioncserélő gyanták jelenlétében romlik. A kolesztiramin- vagy kolesztipol-gyanta egyetlen dózisa is megköti a hidroklorotiazidot és sorrendben 85, illetve 43%‑kal csökkenti annak felszívódását a tápcsatornából.

A QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek (pl.: kinidin, prokainamid, amiodaron, szotalol)

A torsades de pointes kockázata emelkedett.

Digitálisz glikozidok

A hypokalaemia érzékenyebbé teheti a szívet, vagy megnövelheti a választ a digitálisz toxikus hatásaival szemben (pl. megnövekedett ventricularis irritabilitás).

Kortikoszteroidok, ACTH

Fokozott elektrolitdepléció, különösen hypokalaemia.

Kaliuretikus diuretikumok (pl. furoszemid), karbenoxolon vagy hashajtó túlzott mértékű használata

A hidroklorotiazid növelheti a kálium- és/vagy magnéziumvesztést.

Presszoraminok (pl. noradrenalin)

A presszoraminok hatása csökkenhet (lásd 4.5 pont).

Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek renális kiválasztását és potenciálhatják a mieloszuppresszív hatásukat.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE gátlók:

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Előfordult anyai oligohydramnion, mely a magzat károsodott vesefunkciójára utal, valamint végtag-kontraktúrákat, koponya- és arcdeformitásokat és hypoplasiás tüdőfejlődést eredményezhet.

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusából adódóan a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentalis perfúziót, és foetalis ill. neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását vagy thrombocytopeniát.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placentalis hypoperfúzió miatt, hacsak nem gyakorol jótékony hatást a betegség lefolyására.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Enalapril:

A korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján az enalapril koncentrációja nagyon alacsony az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ez a koncentráció klinikailag irrelevánsnak tűnik, a Co‑Enalapril HEXAL tabletta nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét során, a cardiovascularis és renalis hatások kialakulásának elméleti kockázata miatt, illetve elegendő klinikai tapasztalat hiányában. Idősebb csecsemőt szoptató anyák esetében megfontolható a Co-Enalapril HEXAL tabletta alkalmazása, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat.

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kismértékben kiválasztódik az anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, az intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Co-Enalapril HEXAL tabletta alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Co‑Enalapril HEXAL tablettát, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy fáradtság előfordulhat (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enalapril/hidroklorotiazid kombináció általában jól tolerálható. Klinikai vizsgálatokban a mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, melyek a legtöbb esetben nem igényelték a kezelés megszakítását.

Az enalapril/hidroklorotiazid kombinációval végzett klinikai vizsgálatban jelentett leggyakoribb mellékhatás a szédülés és a fáradtság volt, amely általában reagált a dóziscsökkentésre, és ritkán volt szükség a kezelés megszakítására.

Az enalapril/hidroklorotiazid kombináció, illetve az enalapril vagy a hidroklorotiazid önmagában való használata esetén a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

Nagyon gyakori (≥ 1/10),

Gyakori (≥ 1/100 -  1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1 000 -  1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 -  1/1 000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)	Nagyon ritka (< 1/10 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)						Nem-melanómatípusú bőrrák (bazálsejtes rák és laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus anaemiát is)
				Neutropenia, a haemoglobin-szint csökkenése, a hematokrit-érték csökkenése, thrombocyto-penia, agranulocytosis, csontvelő-depresszió, leukopenia, pancytopenia, lymphadeno-pathia, autoimmun betegségek
Endokrin betegségek és tünetek						Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás-szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hypokalaemia, a koleszterin-szint-emelkedése, trigliceridszint-emelkedés, hyperuricaemia	Hypogly-caemia (lásd 4.4 pont), hypomag-nesaemia, köszvény*	Vércukorszint-emelkedés	Hyper-calcaemia (lásd 4.4 pont)
Idegrendszeri betegségek és tünetek / Pszichiátriai kórképek		Fejfájás, depresszió, syncope, az ízérzékelés megváltozása	Zavartság, aluszékonyság, álmatlanság, idegesség, érzészavar, vertigo, csökkent libido*	Rendellenes álmok, alvászavarok, paresis (a hypo-kalaemia miatt)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás					Choroidealis effusio, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek / Érbetegségek és tünetek	Szédülés	Hypotonia, orthostaticus hypotonia, szívritmus-zavarok, angina pectoris, tachycardia	Kipirulás, palpitáció, myocardialis infarctus vagy cerebro-vascularis inzultus, amelyek feltehetően a nagy kockázatú betegeknél a nagymértékű vérnyomás-csökkenéssel hozhatók kapcsolatba (lásd 4.4 pont)	Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Dyspnoe	Orrfolyás, torokfájás és rekedtség, broncho-spasmus/ asthma	Tüdő-beszűrődés, légzési elégtelenség (beleértve a pneumonitist és a tüdőödémát), rhinitis, allergiás alveolitis/ eosinophil pneumonia	Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasmenés, hasi fájdalom	Ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, anorexia, emésztési zavar, szájszárazság, pepticus fekély, flatulentia*	Stomatitis/ aftás fekélyesedés, glossitis	Intestinalis angiooedema
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Májelégtelen-ség, májnekrózis (végzetes kimenetelű lehet), hepatitis – egyaránt hepatocellularis vagy cholestasisos, sárgaság, cholecystitis (főként azoknál a betegeknél, akiknél cholelithiasis áll fenn)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Kiütés (exanthema), túlérzékenység/angioneuro-ticus oedema: az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemáját jelentették (lásd 4.4 pont)	Diaphoresis, pruritus, urticaria, alopecia	Erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, purpura, bőr lupus erythema-tosus, erythroderma, pemphigus		Egy olyan tünetegyüttesről is beszámoltak, amely a következő tünetekből vagy ezek némelyikéből tevődik össze: láz, serositis, vasculitis, izomfájdalom/ ‑gyulladás, ízületi fájdalom/ gyulladás, antinuclearis antitest-pozitivitás (ANA), gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Kiütés, fényérzékenység vagy egyéb dermatológiai reakció is előfordulhat.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök†	Arthralgia*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Veseműkö-dési zavar, veseelég-telenség, proteinuria	Oliguria, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Impotencia	Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Mellkasi fájdalom, fáradtság	Rossz közérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Hyperkalemia, a szérum kreatinin szintjének emelkedése	Vér urea szintjének emelkedése, hyponatremia	Májenzim-szintek emelkedése, szérum bilirubin szintjének emelkedése

* Csak a 12,5 mg-os, valamint a 25 mg-os hidroklorotiazid dózisok mellett figyelték meg.

† Az izomgörcs előfordulása nem gyakori 6 mg-os hidroklorotiazid dózis mellett, míg 12,5 és 25 mg‑os hidroklorotiazid dózis mellett az előfordulás gyakori.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Co-Enalapril HEXAL tabletta túladagolásának kezelésére nem áll rendelkezésre specifikus ismeretanyag. A kezelés tüneti és szupportív. A Co-Enalapril HEXAL-kezelést meg kell szakítani, és a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Ha a gyógyszerbevétel a közelmúltban történt, hánytatás, aktív szén alkalmazása és hashajtó adása javasolható. Emellett ajánlatos a kiszáradás, az elektrolit-egyensúlyzavar és a hypotonia általánosan elfogadott eljárásokkal történő korrekciója.

ENALAPRIL

A túladagolás eddig észlelt legjellemzőbb tünetei a tabletták bevétele után mintegy 6 órával kezdődő és a renin-angiotenzin rendszer blokádjával egyidejűleg jelentkező nagyfokú hypotonia valamint stupor.

Az ACE-gátló túladagolása következtében esetlegesen kialakult tünetek - többek között - a keringési sokk, elektrolit-egyensúlyzavar, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Az enalapril-maleát 300 mg-os és 440 mg-os adagban történő bevételét követően a terápiás adagok után rendszerint mérhető értékeknél 100-szor, illetve 200-szor magasabb enalaprilátszintek voltak kimutathatók.

A túladagolás kezelésére fiziológiás sóinfúzió intravénás beadása ajánlott. Ha hypotonia jelentkezik, a beteget pozícionálni kell. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása előnyös lehet. Ha a gyógyszer bevétele nemrég történt, az enalapril-maleát eltávolítását célzó intézkedéseket kell tenni (pl. hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). Az enalaprilátot a szisztémás keringésből hemodialízissel lehet eltávolítani (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-terápia is ajánlott. Az életjeleket, elektrolitszinteket és kreatininkoncentrációt folyamatosan monitorozni kell.

HIDROKLOROTIAZID

A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolithiány (hyponatraemia, hypokalaemia, hypochloraemia) és a dehydratio okozza, melyek az excesszív diuresis következményei. Ha digitálisz alkalmazására is sor került, a hypokalaemia fokozhatja az arrythmiákat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és diuretikumok, ATC kód: C09BA02

Hatásmechanizmus

ENALAPRIL

Az enalapril-maleát az enalapril maleát sója, két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a presszor hatású angiotenzin II-vé.

Felszívódás után az enalapril hidrolizálódik enalapriláttá, amely ACE-gátló hatású. Az ACE gátlása következtében csökken az angiotenzin II szintje a plazmában, ami – a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának a kiiktatása révén – a plazma reninaktivitásának a fokozódásához és az aldoszteronszekréció csökkenéséhez vezet.

Az ACE azonos a kinináz II-vel. Ezért az enalapril a nagyhatású vazodepresszor peptid, a bradikinin lebontását is meggátolja. Még tisztázásra vár azonban, hogy ez milyen szerepet játszik az enalapril terápiás hatásaiban.

Farmakodinámiás hatások

Jóllehet azt tartják, hogy az enalapril vérnyomáscsökkentő hatásának a mechanizmusa elsősorban a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása, az enalapril még az alacsony reninszinttel járó hypertoniában is vérnyomáscsökkentő hatású.

A hypertoniás betegeknek adott enalapril mind a fekvő, mind az álló helyzetben mért vérnyomást csökkenti, a szívfrekvencia jelentős fokozódása nélkül.

A tünetekkel járó vérnyomásesés nem gyakori. Egyes betegek esetében hetekbe telhet, míg a kezeléssel elérik, hogy az optimális vérnyomáscsökkenés kialakuljon. Az enalapril hirtelen abbahagyása nem jár a vérnyomás gyors emelkedésével.

Az ACE hatásos gátlása rendszerint 2-4 órával az enalapril egyszeri adagjának per os történő alkalmazása után következik be. A vérnyomáscsökkentő hatás kezdetét általában egy óra után észlelték, a vérnyomás maximális csökkentését pedig 4-6 órával az alkalmazás után érték el. A hatástartam dózisfüggő. Az ajánlott adagok mellett azonban kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő és hemodinamikai hatások legalább 24 órán át fennmaradtak.

Esszenciális hypertoniás betegekkel végzett vizsgálatokban a vérnyomás csökkenése a perifériás artériás ellenállás csökkenésével, a perctérfogat emelkedésével és a szívfrekvencia változatlanul maradásával vagy csak csekély változásával járt. Az enalapril alkalmazását követően megnőtt a vesék vérátáramlása; a glomerulusfiltráció nem változott. Nátrium-, ill. vízretenciónak nem volt nyoma. A kezelés előtt csökkent glomerulus filtrációjú betegek esetében azonban, rendszerint a GFR növekedését tapasztalták.

A vesebeteg diabeteses és nem-diabeteses betegekkel végzett rövid távú klinikai vizsgálatokban az albuminuria csökkenését és a vizeletben kiválasztott IgG, valamint a teljes vizeletfehérje csökkenését figyelték meg az enalapril adása után.

Az enalaprilt tiazid-típusú diuretikumokkal együtt alkalmazva, vérnyomáscsökkentő hatásuk összeadódik. Az enalapril csökkentheti, ill. megelőzheti a tiazidok által kiváltott hypokalaemiát.

HIDROKLOROTIAZID

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum, amely úgy fejti ki a vízhajtó és vérnyomáscsökkentő hatását, hogy a vesekéreg hígító szegmensében fokozza a nátrium tubuláris visszaszívódását.

Ez a tényező fokozza a nátrium és a klór vizeletbe történő kiválasztását, kisebb mértékben pedig a kálium és a magnézium kiválasztását.

A hidroklorotiazid ezen mechanizmussal növeli a diurézist és fejti ki vérnyomáscsökkentő hatását.

A vízhajtó hatás mintegy két óra után veszi kezdetét. A maximális vízhajtó hatás 4 óra elteltével alakul ki, és 6‑12 órán át fennmarad.

Egy bizonyos adag felett a tiazid diuretikumok terápiás hatása már nem nő, viszont a mellékhatásaik egyre gyakoribbá válnak. Ha a kezelés hatástalan, akkor a tiazidok adagjának a javasoltak fölé emelése nem célszerű, és sokszor mellékhatások kialakulásához vezet.

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7‑2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0‑4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

KOMBINÁCIÓ

Klinikai vizsgálatok során az enalapril és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása jelentősebben csökkentette a vérnyomást, mint az egyes vegyületek egymagukban.

Az enalapril alkalmazása gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, és mérsékli a hidroklorotiazid okozta káliumvesztést.

Az ACE-gátló és a tiazid diuretikum együttadásakor szinergizmus alakul ki, és csökken az önmagában adott vízhajtó által kiváltott hypokalaemia rizikója is.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB) kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló- (ARB) kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok
   
   

Az enalapril és a hidroklorotiazid különböző adagokban történő együttes alkalmazásának semmilyen hatása nincs, vagy csak csekély hatása van a két vegyület biohasznosulására.

ENALAPRIL

Felszívódás

A per os adott enalapril gyorsan felszívódik, a maximális szérumszint egy órán belül kialakul. Az enalapril felszívódásának a mértéke a per os alkalmazott enalapril-maleátból – vizeletből való kimutatás alapján – mintegy 60%-os. A per os adott enalapril felszívódását az emésztőcsatornában lévő táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

A szájon keresztül alkalmazott enalapril a felszívódás után gyorsan és kiterjedten hidrolizálódik enalapriláttá, amely az angiotenzin-konvertáló enzim nagyhatású gátlója. Az enalaprilát 3-4 órával az enalapril-maleát per os adagja után éri el a maximális szérumkoncentrációját. Az enalapril felhalmozódásának effektív felezési idejét – az enalaprilát koncentrációját követve – négynapi kezelés után érték el.

A terápiásan releváns koncentrációtartományban az enalapril kötődése az emberi plazmafehérjékhez nem haladja meg a 60%-ot.

20 mg enalapril egyszeri orális adását követően 5 postpartum nő esetében az adagolást követően 4‑6 órával mértek az anyatejben csúcskoncentrációt (átlag: 1,7 mikrogramm/l; 0,54‑5,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2‑2,3 mikrogramm/l) volt; a csúcsok különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a várt maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott (testtömegre számított) dózis kb. 0,16%-a. Egyetlen nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott orálisan, az adagolást követően 4 órával jelentkezett a tejben a csúcskoncentráció (2 mikrogramm/l), illetve az adagolást követően 9 órával az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. A tejben az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (< 0,2 mikrogramm/l). Egy anyánál, 5 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri orális adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (< 0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg.

Biotranszformáció

Az enalapriláttá alakulás kivételével nincsen bizonyíték az enalapril jelentős átalakulására.

Elimináció

Az enalaprilát elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A vizeletben a fő összetevő az enalaprilát, amely az adag mintegy 40%-át teszi ki, valamint a változatlan enalapril (mintegy 20%).

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén megnő az enalapril és az enalaprilát expozíciója. Az enyhe-közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 40‑60 ml/perc) szenvedő betegek esetében az enalaprilát dinamikus egyensúlyi AUC értéke – napi egyszeri 5 mg adása után – megközelítőleg a kétszerese volt a normális veseműködésű betegekének. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) az AUC megközelítőleg a nyolcszorosára nőtt. Az enalaprilát effektív felezési ideje az enalapril‑maleát ismételt adása után a vesekárosodás e szintje mellett megnyúlik, és a dinamikus egyensúly kialakulásáig eltelő idő is elhúzódik (lásd a 4.2 pont).

Az enalaprilát hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből. A dialízis-clearance 62 ml/perc.

HIDROKLOROTIAZID

Felszívódás

A hidroklorotiazid per os felszívódása viszonylag gyors.

A hidroklorotiazid biohasznosulása 60% és 80% között van. A maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (T_max) 1½ óra és 5 óra között változik, átlagosan 4 óra.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez kötődés mértéke mintegy 40%-os.

Az átlagos plazma felezési időt éhgyomorra lévő személyek esetében 5‑15 órának írták le.

Elimináció

A hidroklorotiazid gyorsan kiválasztódik a veséken keresztül, és változatlanul (> 95%) ürül a vizelettel. A szájon keresztül alkalmazott adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül.

Károsodott vese- és szívműködés esetén, így az időseknél, a hidroklorotiazid renalis clearance-e csökkent, az eliminációs félideje pedig megnőtt. Az idősek esetében a maximális plazmaszint is emelkedett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok nem mutattak ki különleges kockázatot a humán alkalmazásra a hagyományos biztonsági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok alapján. Reproduktív toxicitási vizsgálatok szerint patkányoknál az enalapril nincs hatással a termékenységre és a megtermékenyítő képességre és nem teratogén. Egy vizsgálat során, amelyben nőstény patkányokat a pároztatástól kezdve a vemhesség ideje alatt kezeltek, a szoptatás alatt a patkány ivadékok halálozása fokozott gyakorisággal fordult elő. A hatóanyag átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe.

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók egész osztályáról kimutatták, hogy a második vagy a harmadik trimeszterben adva foetotoxicusak (a magzat károsodását és/vagy elhalását okozzák).

A hidroklorotiazid átjut a placentán, de a vér-agy gáton nem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Magnézium-sztearát,

talkum,

nátrium-hidrogén-karbonát,

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát,

kukoricakeményítő,

laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Hexal AG.

Industriestrasse 25.

83607 Holzkirchen

Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-9703/01

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 12.