CO-IRABEL 150 mg/12,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Co-Irabel 150 mg/12,5 mg filmtabletta

Co-Irabel 300 mg/12,5 mg filmtabletta

Co-Irabel 300 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Co-Irabel 150 mg/12,5 mg filmtabletta

150 mg irbezartánt (irbezartán-hidroklorid formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Co-Irabel 300 mg/12,5 mg filmtabletta

300 mg irbezartánt (irbezartán-hidroklorid formájában) és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Co-Irabel 300 mg/25 mg filmtabletta

300 mg irbezartánt (irbezartán-hidroklorid formájában) és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Co-Irabel 150 mg/12,5 mg filmtabletta:

halványrózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Co-Irabel 300 mg/12,5 mg filmtabletta:

fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

Co-Irabel 300 mg/25 mg filmtabletta:

halványrózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

Ez a fix dózisú kombináció azon felnőtt betegek számára javasolt, akiknek a vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Co-Irabel naponta egyszer, étkezés közben, vagy attól függetlenül szedhető.

Ajánlott az egyes összetevőkkel (irbezartán és hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni a szükséges adag meghatározását.

Ha klinikailag indokolt, monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen áttérés is megfontolható az alábbiak szerint:

A Co-Irabel 150 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása önmagában hidroklorotiaziddal vagy 150 mg irbezartánnal nem szabályozható megfelelően.

A Co-Irabel 300 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása önmagában 300 mg irbezartánnal vagy Co-Irabel 150 mg /12,5 mg-mal nem szabályozható megfelelően.

A Co-Irabel 300 mg/25 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása Co-Irabel 300 mg/12,5 mg-mal nem szabályozható megfelelően.

Napi egyszeri 300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazidnál nagyobb adag alkalmazása nem ajánlott. Szükség esetén a Co-Irabel kombinálható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Hidroklorotiazid összetevője miatt a Co-Irabel nem javasolt súlyos veseműködési zavarban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegek számára. Ebben a betegcsoportban a kacsdiuretikumok használata előnyösebb a tiazidokkal szemben.

Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegnél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás

A Co-Irabel nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú betegeknél. Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél a Co-Irabel adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.3 pont).

Idősek

A Co-Irabel adagjának módosítására időseknél nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A Co-Irabel nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szulfonamidszármazékkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamidszármazék).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Refrakter hypokalaemia, hyperkalcaemia.

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

• A Co-Irabel tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia – volumenhiányos betegek:

A Co-Irabel alkalmazása ritkán járt együtt szimptómás hypotoniával olyan hypertoniás betegekben, akiknél nem álltak fenn a hypotonia egyéb rizikófaktorai. Szimptomás hypotonia előfordulása olyan betegeknél várható, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátrium-hiányosak. A Co-Irabel-terápia megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell.

Arteria renalis stenosis – renovascularis hypertonia:

A súlyos hypotonia és veseelégtelenség veszélye fokozódik, ha kétoldali artéria renalis stenosisban vagy soliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegeket angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin-II-receptor antagonistákkal kezelnek. Bár ezt Co-Irabel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással számolni kell.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció:

Ha a Co-Irabel-t csökkent vesefunkciójú betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint rendszeres ellenőrzése.

Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Co-Irabel-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat.

A Co-Irabel nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Tiazid diuretikumokhoz társuló azotémia előfordulhat csökkent veseműködésű betegeknél. Azoknál a beszűkült vesefunkciójú betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására. Azonban enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, de < 60 ml/perc) ez a fix dózisú kombináció óvatosan alkalmazandó.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Májkárosodás:

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék- és elektrolitegyensúly kisebb változásai is májkóma kialakulásához vezethetnek. Májkárosodásban szenvedő betegek Co-Irabel-kezelésével kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.

Aorta és mitralis billentyű stenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia:

Mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Primer aldosteronismus:

Primer aldosteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a Co-Irabel alkalmazása nem javasolt.

Metabolikus és endokrin hatások:

A tiazid-terápia csökkentheti a glükóztoleranciát. Látens diabetes mellitus tiazid-terápia alatt manifesztálódhat. Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

A tiazid diuretikus terápiát a koleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése kísérte. Azonban a Co-Irabel-ben lévő 12,5 mg dózis esetében csekély hatásról számoltak be, vagy egyáltalán nem fordult elő. Egyes tiazid-terápiában részesülő betegeknél előfordulhat hyperuricaemia, vagy kialakulhat köszvény.

Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara:

Mint minden diuretikus terápiában részesülő beteg esetében, a szérum elektrolitokat megfelelő időközökben rendszeresen ellenőrizni kell.

A tiazidok, beleértve a hidroklorotiazidot, a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly zavarát (hypokalaemia, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolit- háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy izomgörcsök, izomfáradtság, hypotonia, oliguria, tachycardia, valamint gastrointestinalis zavarok, mint hányinger vagy hányás.

Bár hypokalaemia kialakulhat a tiazid diuretikumok alkalmazása mellett, az irbezartán egyidejű alkalmazása csökkentheti a diuretikumok okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia rizikója a legnagyobb májcirrhosisban, nagyfokú diurézis esetén, nem megfelelő orális elektrolitpótlás esetében, és egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH-kezelésben részesülő betegeknél. Ezzel szemben a Co-Irabel irbezartán összetevőjének hatása következtében hyperkalaemia fordulhat elő, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség, illetve diabetes mellitus fennállása esetén. A szérum káliumszint monitorozása javasolt a fenti kockázati tényezők fennállása esetén. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat kellő óvatosság mellett szabad együtt adagolni Co-Irabel-lel (lásd 4.5 pont).

Nincs bizonyíték arra, hogy az irbezartán csökkentené vagy ellensúlyozná a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A klorid-deficit általában enyhe, és rendszerint nem igényel kezelést.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a szérum kalcium időszakos és enyhe emelkedését okozhatják ismert kalciumanyagcsere-zavar hiánya esetén is. Jelentős hypercalcaemia rejtett hyperparathyroidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működés vizsgálata előtt a tiazid-kezelést le kell állítani.

A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.

Intestinalis angiooedema:

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között az irbezartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az irbezartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Lítium:

A lítium és a Co-Irabel kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Általános hatások:

Azoknál a betegeknél, akiknek az értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy alapbetegségként vesekárosodásban – beleértve az arteria renalis stenosist – szenvedő betegek), az e rendszerre ható angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlókkal vagy angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal végzett kezelést akut hypotonia, azotémia, oliguria vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás cardialis vagy ischaemiás cerebrovascularis betegségben szenvedőknél szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet.

Hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de előfordulhat ennek hiányában is.

A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.

A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban fotoszenzitív reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés ideje alatt fotoszenzitív reakció fordul elő, a kezelés felfüggesztése javasolt. Amennyiben a diuretikum újbóli alkalmazása indokolt, a nap- illetve a mesterséges UV-sugárzásnak kitett területek védelme ajánlott.

Terhesség:

Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Kivéve ha az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan, más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma:

Szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid‑származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. Jóllehet a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig az akut zárt zugú glaucomának csak izolált eseteiről számoltak be a hidroklorotiaziddal. A tünetek közé tartoznak a látásélesség‑csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia (lásd 4.8 pont).

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Co-Irabel adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Nátrium:

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb antihipertenzív szerek:

Más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek együttadása fokozhatja a Co-Irabel antihipertenzív hatását. Irbezartánt és hidroklorotiazidot (300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazid dózisig) biztonsággal alkalmazták más vérnyomáscsökkentőkkel együtt, beleértve a kalciumcsatorna blokkolókat és a béta-adrenerg-blokkolókat. Diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót és hypotonia kockázatát idézheti elő, ha az irbezartán terápiát tiazid diuretikummal vagy anélkül a volumendepléció előzetes korrigálása nélkül kezdik meg (lásd 4.4 pont).

Aliszkirén tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin angiotenzin aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE gátlók, angiotenzin-II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős‑blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑re ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Lítium:

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedéséről számoltak be. Ezideig az irbezartán hasonló hatását nagyon ritkán jelentették. Továbbá a tiazidok csökkentik a lítium vese clearance-ét, ezáltal a Co-Irabel fokozhatja a lítium toxicitásának veszélyét, ezért a lítium és Co-Irabel együttes adagolása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha mégis szükséges együttadásuk, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.

A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek:

A hidroklorotiazid káliumürítő hatását az irbezartán káliummegtakarító hatása gyengíti. Azonban a hidroklorotiazidnak a szérum káliumszintre gyakorolt hatását várhatóan erősítik más káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. kaliuretikus diuretikumok, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium). Ezzel szemben a renin-angiotenzin rendszert gátló más gyógyszerekkel nyert tapasztalatok alapján, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin-nátrium) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő. A szérum káliumszintjének megfelelő monitorozása javasolt veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Olyan gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavarai befolyásolhatják:

A szérum káliumszint időszakos monitorozása javasolt, ha a Co-Irabel-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hatását a szérum káliumszintjének zavarai befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmikumok).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők:

Angiotenzin-II receptor antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap] és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő.

Mint az ACE-gátlók esetén, az angiotenzin-II receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek vesefunkciója már korábban is károsodott volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után, valamint azt követően szabályos időközönként.

Repaglinid:

Az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) C_max értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagjának módosítása (lásd 4.4 pont).

Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal:

Klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.

Egyéb kölcsönhatások hidroklorotiaziddal:

Együttes adagolásuk esetén az alábbi gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal:

Alkohol: együttadásuk fokozhatja az orthostatikus hypotoniát;

Antidiabetikus (orális) gyógyszerek és inzulin: szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítására (lásd 4.4 pont);

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: a hidroklorotiazid felszívódását anioncserélő gyanták jelenléte csökkenti. A Co-Irabelt ezekhez a gyógyszerekhez képest legalább 1 órával előbb vagy 4 órával később kell bevenni;

Kortikoszteroidok, ACTH: fokozhatják az elektrolitdepléciót, különösen a hypokalaemiát;

Digitálisz glikozidok: a tiazidok okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz okozta arritmiák kialakulását (lásd 4.4 pont);

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: alkalmazásuk egyes betegeknél csökkentheti a tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásait;

Presszoraminok (pl. noradrenalin): a presszoraminok hatása csökkenhet, de nem annyira, hogy kizárja alkalmazásukat;

Nem depolarizáló vázizom relaxánsok (pl. tubokurarin): a nem depolarizáló vázizom relaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja.

Köszvény elleni gyógyszerek: szükség lehet a köszvény elleni gyógyszerek dózisának módosítására, mivel a hidroklorotiazid növelheti a szérum húgysavszintjét. Szükség lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjainak emelésére. A tiazid diuretikumok egyidejű adagolása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók gyakoriságát.

Kalciumsók: a tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése következtében emelhetik a szérum kalcium szintjét. Kalciumpótlás vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-kezelés) alkalmazása esetén, a kalciumszintet monitorozni kell, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell beállítani.

Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása a tünetekkel járó hyponatraemia kockázatával járt. Egyidejű alkalmazás esetén az elektrolitok szintjét monitorozni kell. Lehetőleg más csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni.

Egyéb kölcsönhatások: a tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

Antikolinerg hatású gyógyszerek (pl. atropin, beperiden) a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés sebességének csökkentésével növelhetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását. A tiazidok fokozhatják az amantadin káros hatásainak rizikóját. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vesén át történő kiválasztását, és fokozhatják myelosuppressiv hatásukat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Angiotenzin-II-receptor-antagonisták (AIIRA-k):

Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Kivéve ha az az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistákkal történő kezelés folytatása elengedhetetlen, a gyermekvállalást tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, egy másik kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhes nőknél, különösen az első trimeszterben történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszterben való alkalmazás megzavarhatja a magzati-placentális perfúziót, és olyan elváltozásokat okozhat a magzatnál és az újszülöttnél, mint például a sárgaság, az elektrolit-háztartás zavara és a thrombocytopenia.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi ödéma, terhességi hypertonia, illetve preeclampsia kezelésére a plazma térfogat csökkenésének és a placenta perfúzió csökkenésének kockázata miatt, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nőknél a magas vérnyomás betegség kezelésére, azon ritka esetek kivételével, amikor nem áll rendelkezésre más kezelés.

Mivel a Co-Irabel hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. Tervezett terhesség előtt ajánlatos más lehetséges, megfelelő kezelésre áttérni.

Szoptatás

Angiotenzin-II-receptor-antagonisták (AIIRA-k):

Mivel a Co-Irabel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, a Co-Irabel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos azokat a gyógyszeres kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén.

Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejben (részletesen lásd 5.3 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A nagy adagban intenzív vizeletürítést okozó tiazidok gátolhatják a tejtermelést. A Co-Irabel alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Ha a Co-Irabel készítményt szoptatás idején alkalmazzák, az adagot a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.

Termékenység

Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a Co-Irabel ezt a képességet befolyásolja. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelése folyamán esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció

A 898 hypertoniás beteg közül, akik különböző dózisú irbezartán/hidroklorotiazid kombinációt kaptak (dózistartomány: 37,5 mg/6,25 mg – 300 mg/25 mg), 29,5% tapasztalt mellékhatásokat a placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), fáradtság (4,9%), hányinger/hányás (1,8%) és vizelési panaszok (1,4%) voltak. Továbbá a vér urea nitrogén- (BUN) (2,3%), kreatin-kináz- (1,7%) és kreatininszint (1,1%) emelkedését is gyakran megfigyelték a vizsgálatok során.

Az 1. sz. táblázat összefoglalja a spontán jelentett mellékhatásokat és a placebokontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat.

Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő megállapodás szerint jelölendő:

• Nagyon gyakori (≥ 1/10)

• Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

• Nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100)

• Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)

• Nagyon ritka (< 1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. sz. táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások és spontán jelentett mellékhatások*

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori:	a vér urea nitrogén szint, a kreatinin és a kreatinkináz szintjeinek emelkedése
	Nem gyakori:	a szérum kálium- és nátriumszintjének csökkenése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori:	syncope, hypotónia, tachycardia, oedema
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori:	szédülés
	Nem gyakori:	orthostatikus szédülés
	Nem ismert:	fejfájás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem ismert:	tinnitus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert:	köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori:	hányinger/hányás
	Nem gyakori:	hasmenés
	Nem ismert:	dyspepsia, dysgeusia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori:	vizelési panaszok
	Nem ismert:	vesefunkciók romlása, beleértve a veselégtelenség egyedülálló eseteit fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori:	végtagok dagadása
	Nem ismert:	arthralgia, myalgia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert:	hyperkalaemia
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori:	kipirulás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori:	fáradtság
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	ritkán előforduló túlérzékenységi reakciók, mint például angioedema, kipirulás, urticaria
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori: Nem ismert:	sárgaság hepatitis, májfunkciós rendellenességek
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori:	szexuális diszfunkció, libido változásai

Az egyes összetevőkkel kapcsolatos további információk: a kombinációs készítménnyel kapcsolatosan fent felsorolt mellékhatásokon kívül, az egyes összetevőkkel összefüggésben korábban ismertté vált mellékhatások lehetséges mellékhatásai lehetnek a Co-Irabel-nek is. Az alábbi 2. és 3. sz. táblázat a Co-Irabel egyes összetevőivel összefüggésben ismertté vált mellékhatásokat foglalja össze.

2. sz. táblázat: Az irbezartán önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori:	mellkasi fájdalom
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	anaemia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	anafilaxiás reakció, ideértve az anafilaxiás sokkot
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:	Nem ismert	hypoglykaemia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	Ritka	intestinalis angiooedema

3. sz. táblázat: A hidroklorotiazid önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem ismert:	nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)1
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem ismert:	elektrolit-egyensúly zavara (beleértve hypokalaemia és hyponatraemia, lásd 4.4 pont), hyperuricaemia, glükózuria, hyperglykaemia, koleszterin- és trigliceridszint emelkedése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert:	ritmuszavarok
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	aplasticus anaemia, csontvelő-depresszió, neutropenia/agranulocytosis, haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	szédülés, paraesthesia, kábultság, nyugtalanság
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert:	átmeneti homályos látás, xanthopsia, choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon ritka:	akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
	Nem ismert:	respiratorikus distressz szindróma (beleértve pneumonitis és tüdőödema)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	pancreatitis, anorexia, hasmenés, székrekedés, gyomorirritáció, nyálmirigy-gyulladás, étvágytalanság
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert:	intersticialis nephritis, veseműködés zavara
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert:	anafilaxiás reakciók, toxikus epidermalis necrolysis, nekrotizáló érgyulladás (vasculitis, bőr vasculitis), lupus erythematosus-szerű bőrreakciók, cutan lupus erythematosus kiújulása, fényérzékenységi reakciók, kiütések, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert:	gyengeség, izomgörcs
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert:	orthostaticus hypotonia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert:	láz
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert:	sárgaság (intrahepatikus cholestaticus sárgaság)
Pszichiátriai kórképek	Nem ismert:	depresszió, alvászavarok

¹Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A hidroklorotiazid dózisfüggő mellékhatásai (különösen az elektrolit zavarok) fokozódhatnak, ha a hidroklorotiazid dózisát növelik.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Co-Irabel túladagolásának kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget gondosan ellenőrizni kell, és tüneti, illetve szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés módja a bevételtől eltelt időtől és a tünetek súlyosságától függ. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. A szérum elektrolitokat és kreatininszintet gyakran kell ellenőrizni. Ha hypotonia fordul elő, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, és mielőbb só- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

Az irbezartán túladagolásának leggyakrabban várható tünetei hypotonia és tachycardia; bradycardia is előfordulhat.

A hidroklorotiazid túladagolása túlzott diurézis következtében elektrolitdeplécióval (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei hányinger és álmosság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg szedett digitalisz glikozidok vagy egyes antiarrhytmiás gyógyszerek alkalmazása kapcsán előforduló arrhytmiákat.

Az irbezartán haemodialysissel nem távolítható el. A hidroklorotiazid haemodialysissel történő eltávolíthatóságának mértékét még nem állapították meg.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II –antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA04.

Hatásmechanizmus

A Co-Irabel egy angiotenzin-II-receptor-antagonista, az irbezartán és egy tiazid diuretikum, a hidroklorotiazid kombinációja. E hatóanyagok kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik, így a vérnyomást nagyobb mértékben csökkentik, mint az egyes összetevők külön-külön.

Az irbezartán orálisan aktív szelektív angiotenzin-II-receptor-antagonista (AT₁ altípus). Az angiotenzin-II-nek az AT₁ receptor által közvetített minden hatását várhatóan blokkolja, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT₁) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin és angiotenzin-II szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszinteket monoterápiában, az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolitegyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE-enzimet (kinináz-II), amely az angiotenzin-II-t termeli, és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben növelik a nátrium és klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazmarenin-aktivitást, növeli az aldoszteron kiválasztását, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium és bikarbonát vesztés, és csökken a szérum káliumtartalma. Az irbezartán egyidejű adagolása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – enyhíti az e diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid diuretikus hatása 2 órán belül alakul ki, a maximális hatás 4 óra múlva jelentkezik, és a hatás körülbelül 6-12 órán át fennmarad.

A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A napi egyszeri 300 mg irbezartán kiegészítve 12,5 mg hidroklorotiaziddal olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható, a diasztolés vérnyomás további, placebohatáson felüli csökkenését okozta, a legnagyobb csökkenés (24 órával adagolás után) 6,1 Hgmm volt. A 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5 Hgmm-es a placebohatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Korlátozott számú klinikai adat alapján (22 betegből 7) azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg-os kombinációval nem szabályozható, reagálhatnak a kezelésre ha a dózist 300 mg/25 mg-ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékekben (13,3 és 8,3 Hgmm).

Enyhe-, közepes fokú hypertoniában szenvedő betegeknél 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás placebóhoz illesztett 12,9/6,9 Hgmm-es legnagyobb csökkenését eredményezte a legalacsonyabb gyógyszerszintnél (24 órával az adagolás után). A maximális hatás a 3-6 óra elteltével jelentkezett. Ambuláns vérnyomás monitorozással mérve 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán át tartó csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm-es placebohatáson felüli csökkenésével. Ambuláns vérnyomás monitorozással a Co-Irabel 150 mg/12,5 mg készítmény legalacsonyabb koncentrációnál mért, és csúcskoncentrációnál mért hatásának aránya 100%-os volt. A rendelőben vérnyomásmérő mandzsettával mérve ugyanez az érték 68% volt Co-Irabel 150 mg/12,5 mg és 76% Co-Irabel 300 mg/12,5 mg készítmény esetében. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést, még a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás megbízhatóan biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.

Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2 Hgmm-es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.

Az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1-2 héten belül válik; a maximális hatás 6-8 hét belül alakul ki. Hosszútávú utánkövetéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása egy éven át fennmaradt. Bár a Co-Irabel esetében specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertoniát sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.

Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás rizikóját.

A Co-Irabel-re adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete bőrű hypertoniás betegek észrevehetően kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, úgy a fekete bőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem fekete bőrűekét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 8 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát, kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomás betegségben (SeDBP, ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm). A 697 betegből 2:1 arányban randomizálták a betegeket irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg-ra, illetve irbezartán 150 mg-ra, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb dózisra adott válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg-ra illetve irbezartán 300 mg-ra.

A vizsgálatba bevont betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13%-uk 65 éves, vagy idősebb, és csak a betegek 2%-a volt 75 éves, vagy idősebb. A betegek 12%-a volt cukorbeteg, 34%-a hiperlipidémiás és a leggyakoribb kardiovaszkuláris állapot a stabil angina pectoris volt a betegek 3,5%-ánál.

Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja volt összehasonlítani a betegek arányát, akiknek a SeDBP-je megfelelően kontrollált (a SeDBP < 90 Hgmm) volt a kezelés 5.-ik hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el a mélyponti SeDBP < 90 Hgmm-t, míg az irberzartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). A beválasztáskor mért átlagos vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, és a SeSBP/SeDBP öt hét elteltével 30,8/24,0 Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot illetve 21,1/19,3 Hgmm-rel az irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001).

A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8 hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A betegek 0,6% illetve 0%-ánál hypotoniat és 2,8%, illetve 3,1%- ánál, mellékhatásként szédülést jelentettek a kombinált terápiában illetve a monoterápiában részesült betegek köréből.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin‑II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin‑II‑receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek és működésükhöz nincs szükség biotranszformációjukra. A Co-Irabel orális adagolása után az irbezartán abszolút biohasznosulása 60-80%, a hidroklorotiazidé 50-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja a Co-Irabel biohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke orális adagolás után irbezartán esetén 1,5-2 óra, hidroklorotiazid esetén 1-2,5 óra múlva alakul ki.

Eloszlás

Az irbezartán plazmafehérjéhez való kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53-93 liter. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez és látszólagos eloszlási térfogata 0,83-1,14 l/kg.

Linearitás/nem-linearitás

Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg feletti adagok orális bevétele után. Ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, illetve vese-clearance értéke 157-176 ml/perc, és 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hypertoniás nőbetegeknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegeknél nincs szükség. Az irbezartán AUC-és c_max-értékei szintén valamivel magasabbak voltak időseknél (> 65 éves), mint fiataloknál (18-40 éves). Azonban a terminális felezési idő nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra időskorúak esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5-15 óra.

Biotranszformáció

¹⁴C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt glükuronid konjugáció és oxidáció révén a máj metabolizálja. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.

Elimináció

Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. ¹⁴C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%-a van jelen a vizeletben, a többi a székletben. Az adag kevesebb mint 2%-a a vizeletben változatlan irbezartán alakjában választódik ki. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan alakban ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.

Vesekárosodás

Károsodott veséjű, vagy hemodialízisben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán haemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.

Májkárosodás

Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak jelentősen. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Irbezartán/hidroklorotiazid

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjaival kezelt patkányokban és makákókban talált és alább felsorolt elváltozások a két gyógyszert önállóan adagolva is jelentkeztek, és/vagy a vérnyomáscsökkenés következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatást nem figyeltek meg):

• a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid- és kreatininszintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán és a renin-angiotenzin-rendszer közvetlen kölcsönhatásának következményei;

• az vörösvértest paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) enyhe csökkenése;

• a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya fokális nekrózisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen léziókat makákókon nem figyeltek meg;

• a szérum káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták.

A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin felszabadulás angiotenzin-II-indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzin konvertáló enzimgátlók esetén is előfordulnak.

Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor.

Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önállóan alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember nemzőképességére. Azonban másik angiotenzin-II-antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezt figyelték meg, ha ennek az angiotenzin-II-antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban.

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.

Irbezartán

Klinikailag jelentős dózisoknak a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt rendellenes toxikus hatását nem lehetett kimutatni. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (≥ 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ≥ 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (≥ 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait okozta (intersticialis nephritis, tubulus dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket a gyógyszer hipotenzív hatása következtében kialakult csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak.

Az irbezartán továbbá a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap makákókban> 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán embernél alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomerularis sejtjek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége.

Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.

A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650 mg/kg/nap), halálozást is beleértve a legmagasabb dózis esetén. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence kavitáció, hidroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus dózisok – beleértve halálos adagokat is – hatására abortuszt vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkányban sem nyúlban nem figyeltek meg.

Hidroklorotiazid

Néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás tekintetében ellentmondó eredményeket találtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

mannit

hidroxipropilcellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium

talkum

makrogol 6000

hidrogénezett ricinusolaj

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol

talkum

sárga vas-oxid (E172) (csak a 150 mg/12,5 mg és a 300 mg/25 mg filmtablettában)

vörös vas-oxid (E172) (csak a 150 mg/12,5 mg és a 300 mg/25 mg filmtablettában)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 56 x 1 db, 84 db, 90 db vagy 98 db filmtabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Co-Irabel 150 mg/12,5 mg filmtabletta:

OGYI-T-21632/01 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/02 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/03 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/04 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/05 56×1 buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/06 84× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/07 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/08 98× buborékcsomagolásban

Co-Irabel 300 mg/12,5 mg filmtabletta:

OGYI-T-21632/09 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/10 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/11 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/12 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/13 56×1 buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/14 84× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/15 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/16 98× buborékcsomagolásban

Co-Irabel 300 mg/25 mg filmtabletta:

OGYI-T-21632/17 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/18 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/19 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/20 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/21 56×1 buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/22 84× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/23 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21632/24 98× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 9.