COLISTIMETHATE SODIUM ACCORD 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Colistimethate sodium Accord 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 000 000 nemzetközi egység (NE) kolisztimetát‑nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 80 mg kolisztimetát-nátriumnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

2. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Fehér liofilizált por.

2. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Colistimethate sodium Accord kiválasztott aerob Gram‑negatív patogének által okozott súlyos fertőzések kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél – beleértve az újszülötteket is –, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazandó dózis és a kezelés időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni a fertőzés súlyosságát, valamint a klinikai választ. A terápiára vonatkozó iránymutatásokat be kell tartani.

A dózist a kolisztimetát-nátrium (CMS) nemzetközi egységben (NE‑ben) megadott mennyiségében fejezik ki. A kolisztimetát‑nátrium mennyiségének NE‑ről mg‑ra konvertálását, valamint a kolisztin‑bázis aktivitásnak (colistin base activity, CBA) mg‑ban kifejezett értékeit tartalmazó átváltási táblázat ennek a pontnak a végén található.

Adagolás

A következő adagolási javaslatok kritikus állapotú betegek korlátozott populációs farmakokinetikai adatai alapján kerültek megadásra (lásd 4.4 pont).

Felnőttek és serdülők

A fenntartó dózis napi 9 millió nemzetközi egység (MNE), 2‑3 dózisra elosztva.

Kritikus állapotú betegeknél 9 MNE telítő dózis alkalmazandó.

Az első fenntartó dózis alkalmazásáig szükséges legmegfelelőbb időintervallumot nem állapították meg.

A kísérleti modellek szerint jó veseműködésű betegeknél bizonyos esetekben legfeljebb 12 MNE telítő és fenntartó dózisra lehet szükség. Az ilyen dózisokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok azonban igen korlátozottak, és a biztonságosság nem igazolt.

A telítő dózis alkalmazható normál vesefunkciójú és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén is, beleértve a vesepótló kezelésben részesülőket is.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban dózismódosítás szükséges, de vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

A következő dózismódosítási javaslatok irányadóak.

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 50 ml/perc:

Napi kétszeri adagolás javasolt.

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	Napi dózis
< 50–30	5,5–7,5 MNE
< 30–10	4,5–5,5 MNE
< 10	3,5 MNE

MNE = millió nemzetközi egység

Haemodialysis és folyamatos haemo(dia)filtratio

Úgy tűnik, hogy a kolisztin dializálható a konvencionális haemodialysissel és folyamatos veno-venosus haemo(dia)filtratióval (CVVHF, CVVHDF). Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre populációs farmakokinetikai vizsgálatokból, nagyon kis számú beteg vesepótló kezelése alapján. Határozott dózisajánlás nem áll rendelkezésre. A következő adagolási sémákat lehet számításba venni.

Haemodialysis

HD- (haemodialysis) kezelés nélküli napok: 2,25 MNE/nap (2,2‑2,3 MNE/nap).

HD-kezeléses napok: 3 MNE naponta a HD-kezeléses napokon, a HD-kezelés után alkalmazva.

Napi kétszeri adagolás javasolt.

Folyamatos veno-venosus haemofiltratio (CVVHF)/folyamatos veno-venosus haemodiafiltratio (CVVHDF)

Az adagolás a normál veseműködésű betegekével egyezik. Napi háromszori adagolás javasolt.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Az ilyen betegeknél körültekintően kell eljárni a kolisztimetát-nátrium adagolásakor.

Idősek

Normál vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek

Gyermekek esetében az adagolási protokollra vonatkozó adatok erősen korlátozottak. A dózis kiválasztásánál figyelembe kell venni a vese érettségi fokát. Az adagolásnál a zsírmentes testtömeget kell alapul venni.

40 kg vagy az alatti testtömegű gyermekek

75 000–150 000 NE/ttkg/nap 3 dózisra osztva.

40 kg feletti testtömegű gyermekek esetében a felnőttek számára javasolt dózisajánlásokat kell figyelembe venni.

150 000 NE/ttkg/nap feletti dózisok alkalmazásáról számoltak be cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek esetében.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok kritikus állapotú gyermekek esetében a telítő dózis alkalmazására és mennyiségére vonatkozóan.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében nem állapítottak meg a dózisra vonatkozó ajánlásokat.

Intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazás

A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján felnőtteknél az alábbi dózis javasolt:

Intracerebroventricularis alkalmazás

125 000 NE/nap

Az intrathecalisan beadott dózisok nem haladhatják meg az intracerebroventricularis alkalmazáshoz ajánlott dózisokat.

Gyermekek esetében az intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazásokra vonatkozóan nem adhatók specifikus adagolási ajánlások.

Az alkalmazás módja

A Colistimethate sodium Accord‑ot intravénásan kell beadni lassú infúzióban, 30‑60 perc alatt.

Teljes beültetett vénás eszközzel (TIVAD) ellátott betegek nagyobb dózis – legfeljebb 2 MNE 10 ml térfogatban beadva – bólus injekciót tolerálhatnak, amelyet legalább 5 perces időtartam alatt adnak be (lásd 6.6 pont).

A kolisztimetát‑nátrium vizes oldatban a hatóanyaggá, kolisztinné hidrolizálódik. A dózis előkészítésénél, különösen, ha több injekciós üveget kell használni, a szükséges dózis feloldását szigorúan aszeptikus technikával kell elvégezni (lásd 6.6 pont).

Dózis-átváltási táblázat:

Az EU‑ban a kolisztimetát‑nátrium (CMS) dózisát kizárólag nemzetközi egységben (NE) lehet felírni és alkalmazni. A készítmény címkéje tartalmazza az injekciós üvegenkénti mennyiséget NE-ben.

A hatáserősség különféle kifejezési módjai miatt félreértések és gyógyszerelési hibák fordultak elő. A dózist az Amerikai Egyesült Államokban és a világ egyéb részein kolisztin‑bázis-aktivitás milligrammban (mg CBA‑ban) fejezik ki.

A következő átváltási táblázat tájékoztató jellegű, és a benne foglalt értékeket csak névlegesnek és hozzávetőlegesnek kell tekinteni.

CMS-átváltási táblázat

Hatáserősség		≈ CMS tömeg (mg)*
NE	≈ mg CBA
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720

* A gyógyszerhatóanyag névleges hatáserőssége = 12 500 NE/mg

4.3 Ellenjavallatok

A hatóanyaggal, a kolisztinnal vagy más polimixinekkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lehetőség szerint fokozott figyelmet kell fordítani az intravénás kolisztimetát-nátrium egyéb antibakteriális szerekkel való együttes alkalmazására, figyelembe véve a kórokozó(k) fennmaradó érzékenységét a kezelés alatt. Mivel az intravénás kolisztinre rezisztencia kialakulásáról számoltak be, különösen monoterápiában, a rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében fontolóra kell venni az egyéb antibakteriális szerekkel történő együttes alkalmazást is.

Klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre az intravénás kolisztimetát‑nátrium hatásosságát és biztonságosságát illetően. A javasolt dózisok valamennyi alpopuláció esetében egyaránt korlátozott (klinikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás) adatokon alapulnak. Különösen a nagy dózisok (> 6 MNE/nap) és a telítő dózis alkalmazása, valamint a különleges betegcsoportok (vesekárosodásban szenvedő betegek és gyermekek és serdülők) esetében korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. A kolisztimetát-nátrium csak akkor alkalmazható, ha más, gyakrabban felírt antibiotikumok nem hatásosak vagy nem megfelelőek.

A vesefunkciót valamennyi betegnél monitorozni kell a kezelés kezdetén és rendszeresen a kezelés alatt. A kolisztimetát‑nátrium dózisát a kreatinin‑clearance értékének megfelelően kell megállapítani (lásd 4.2 pont). Hypovolaemiás betegeknél és azoknál, akik egyéb potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket kapnak, a kolisztin alkalmazásakor fokozott lehet a nefrotoxicitás kockázata (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Egyes vizsgálatokban nefrotoxicitásról számoltak be, amely a kumulatív dózissal és a kezelés időtartamával hozható összefüggésbe. A tartós kezelés előnyét a vesetoxicitás valószínűsíthetően fokozott kockázata függvényében kell mérlegelni.

Gyermekek

A kolisztimetát‑nátriumot körültekintéssel kell alkalmazni 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, mivel ebben a korcsoportban a vesefunkció nem teljesen érett. Ezenfelül a fejletlen vesének és a metabolikus funkciónak a hatása a kolisztimetát‑nátriumnak kolisztinné való konverziójára nem ismert.

Allergiás reakció esetén a kolisztimetát‑nátrium‑kezelést abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni.

A kolisztimetát‑nátrium magas szérumkoncentrációinál, amelyek a túladagolással vagy a vesekárosodásban szenvedő betegek elmulasztott dóziscsökkentésével hozhatók összefüggésbe, olyan neurotoxikus hatásokról számoltak be, mint facialis paraesthesia, izomgyengeség, vertigo, elkent beszéd, vasomotoros instabilitás, látászavar, zavartság, psychosis és apnoe. A beteget monitorozni kell a perioralis és a végtagokban jelentkező paraesthesia észlelése érdekében, mivel ezek a túladagolás tünetei (lásd 4.9 pont).

A kolisztimetát‑nátrium ismerten csökkenti a neuromuscularis junctiókban az acetilkolin preszinaptikus felszabadulását, ezért myasthenia gravisban szenvedő betegnél csak a lehető legnagyobb körültekintéssel és csak indokolt esetben alkalmazható.

A kolisztimetát-nátrium intramuscularis alkalmazását követően légzésleállásról számoltak be. A vesekárosodás megnöveli az apnoe és a neuromuscularis blokád kialakulásának valószínűségét kolisztimetát‑nátrium alkalmazását követően.

A kolisztimetát‑nátriumot rendkívüli körültekintéssel kell alkalmazni porphyriás betegek esetén.

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be majdnem minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan, és ezek a kolisztimetát‑nátrium alkalmazásakor is előfordulhatnak. Ezek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Fontos ennek a diagnózisnak a figyelembevétele az olyan betegnél, akinél diarrhoea lép fel a kolisztimetát‑nátrium alkalmazása közben vagy azt követően (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása és a Clostridioides difficile elleni specifikus terápia bevezetése megfontolandó. Perisztaltikát gátló gyógyszert ilyen esetben nem szabad adni.

Néhány esetben pszeudo-Bartter-szindrómáról számoltak be a kolisztimetát-nátrium intravénás alkalmazásával összefüggésben gyermekeknél és felnőtteknél. Pszeudo-Bartter-szindróma gyanújakor el kell kezdeni az elektrolitok szérumszintjének monitorozását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni; azonban a felborult elektrolitegyensúly nem feltétlenül állítható helyre a kolisztimetát-nátrium alkalmazásának leállítása nélkül.

Az intravénás kolisztimetát‑nátrium nem jut át a vér‑agy gáton klinikailag jelentős mértékben. A kolisztimetát‑nátrium intrathecalis vagy intracerebroventricularis alkalmazását meningitis kezelésében nem vizsgálták szisztematikusan, klinikai vizsgálatokban, így ezeket az alkalmazásokat kizárólag esetleírások támasztják alá. Az adagolásra vonatkozó adatok nagymértékben korlátozottak. A CMS alkalmazáskor leggyakrabban megfigyelt mellékhatás az asepticus meningitis volt (lásd 4.8 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az intravénás kolisztimetát‑nátriumot az egyéb, potenciálisan nefrotoxikus vagy neurotoxikus gyógyszerekkel együttesen alkalmazva elővigyázatossággal kell eljárni. A vesetoxicitást mutató gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megnöveli a nefrotoxicitás kockázatát. Ha ilyen kombinációra van szükség, fokozni kell a vese monitorozását. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak főleg a jódozott kontrasztanyagok, az aminoglikozid antibiotikumok, mint a gentamicin, amikacin, netilmicin és tobramicin, a szerves platinavegyületek, a magas dózisú metotrexát, egyes antivirális szerek (például „ciklovirek”, foszkarnet), a pentamidin, a ciklosporin vagy a takrolimusz.

Cefalosporin antibiotikumokkal együtt alkalmazva a nefrotoxicitás kockázata megnövekedhet.

Egyéb kolisztimetát‑nátrium gyógyszerformák egyidejű alkalmazása során elővigyázatossággal kell eljárni, mivel kevés tapasztalat áll rendelkezésre, és fennáll az összeadódó toxicitás lehetősége.

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A kolisztimetát‑nátriumnak a hatóanyaggá – kolisztinné – történő konverziójának mechanizmusát nem írták le. A kolisztin‑clearance mechanizmusa, beleértve a vesében történő kiválasztást is, egyaránt ismeretlen. Humán májsejteken végzett in vitro vizsgálatok szerint a kolisztimetát‑nátrium vagy a kolisztin egyetlen vizsgált P 450 (CYP) enzim (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 3A4/5) aktivitását sem indukálta.

A lehetséges gyógyszer‑gyógyszer interakciókat figyelembe kell venni, ha a kolisztimetát‑nátriumot ismerten gyógyszer‑metabolizáló enzimeket indukáló vagy gátló gyógyszerekkel vagy bármely renalis transzportmechanizmus ismert szubsztrátjaival együttesen adagolják.

A kolisztinnek az acetilkolin felszabadulására gyakorolt hatásának köszönhetően a nem depolarizáló izomrelaxánsok – esetleges elhúzódó hatásuk miatt – csak különös körültekintéssel alkalmazhatók kolisztimetát‑nátrium-kezelés alatt álló betegnél (lásd 4.4 pont).

A kolisztimetát‑nátrium egyidejű alkalmazása olyan makrolidokkal, mint például az azitromicin és a klaritromicin, vagy fluorokinolonokkal, mint például a norfloxacin és ciprofloxacin, myasthenia gravisban szenvedő betegnél különös körültekintést igényel (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

A kolisztimetát orális antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoagulánsok véralvadásgátló hatásait. A kockázat a beteg fennálló fertőzése, életkora és általános állapota szerint változhat, így nehéz megállapítani a kolisztimetát INR- (nemzetközi normalizált arány) emelkedéshez történő hozzájárulását. Az INR gyakori monitorozása szükséges a kolisztimetát orális antikoagulánsokkal való egyidejű alkalmazása alatt és röviddel azt követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kolisztimetát-nátrium terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az egyszeri dózis vizsgálata kimutatta, hogy a kolisztimetát-nátrium átjut a placenta-barrieren és így fennállhat a foetalis toxicitás kockázata, amennyiben ismételten alkalmazzák a készítményt a terhesség idején. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a kolisztimetát-nátrium reprodukcióra és magzati fejlődésre kifejtett hatásának megítéléséhez (lásd 5.3 pont, A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei). Terhesség ideje alatt a kolisztimetát‑nátrium csak akkor adható, ha a kezelés előnyei az anyára nézve felülmúlják a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot.

Szoptatás

A kolisztimetát-nátrium kiválasztódik az anyatejbe. A kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a kolisztimetát-nátrium humán termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kolisztimetát-nátrium parenterális alkalmazása során neurotoxicitás léphet fel, előfordulhat szédülés, zavartság vagy látászavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha az említett hatások előfordulnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a vesefunkció károsodása és ritkábban a veseelégtelenség volt, amelyet általában a javasoltnál magasabb dózis alkalmazása után jelentettek normál veseműködésű betegek esetében, illetve azon esetekben, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem sikerült kellő mértékben csökkenteni a dózist, vagy egyéb nefrotoxikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás során. Ezen hatás általában reverzibilis a kezelés leállítása után, de ritkán beavatkozás (művesekezelés) lehet szükséges.

A kolisztimetát-nátrium neurotoxikus hatásokhoz (például arc paraesthesia, izomgyengeség, vertigo, elkent beszéd, vazomotoros instabilitás, látászavarok, zavartság, pszichózis és apnoea) vezető magas szérumkoncentrációit jelentették, amelyek összefügghetnek a túladagolással vagy azon esetekkel, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem sikerült csökkenteni az adagolást. Nem depolarizáló izomrelaxánsokkal vagy hasonló neurotoxikus hatásokkal rendelkező antibiotikumokkal történő egyidejű alkalmazás is neurotoxicitáshoz vezethet. A kolisztimetát-nátrium dózisának csökkentése enyhítheti a tüneteket.

Túlérzékenységi reakciók, pl. bőrkiütés és angiooedema fordultak elő. Amennyiben ilyen reakciók előfordulnak, a kolisztimetát-nátriummal végzett kezelést abba kell hagyni.

A mellékhatások szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az alábbi táblázatban. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Jelentett mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Túlérzékenységi reakciók, például bőrkiütés és angiooedema
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Neurotoxicitás, például arc-, száj- és perioralis paraesthesia, fejfájás és izomgyengeség
Nem ismert	Szédülés, ataxia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Viszketés
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	A vér emelkedett kreatininszintje és/vagy karbamidszintje és/vagy a csökkent renalis kreatinin-clearance által igazolt vesekárosodás
Ritka	Veseelégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Pszeudo-Bartter-szindróma*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert	A tű beszúrásának helyén fellépő reakció

* Lásd 4.4 pont

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás neuromuscularis blokádot okozhat, ami izomgyengeséghez, apnoéhoz és lehetséges légzésleálláshoz vezethet. A túladagolás akut veseelégtelenséget is okozhat, mely csökkent vizeletmennyiséggel és a vér karbamidnitrogén-, valamint a szérum kreatininszintjének emelkedésével jár.

Nincs specifikus antidotum, a túladagolás szupportív terápiával kezelhető. A kolisztin eliminációs sebességét növelő beavatkozásokat, pl. mannit diuresist, tartós haemodialysist vagy peritonealis dialysist meg lehet próbálni, de ezek hatékonysága nem ismert.

2. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, polimixinek

ATC kód: J01XB01

Hatásmechanizmus

A kolisztin a polimixin csoportba tartozó ciklikus polipeptid antibakteriális szer. A polimixinek a sejtmembrán károsítása révén hatnak, és a létrejövő fiziológiai hatás letális a baktériumokra. A polimixinek szelektív hatásúak a hidrofób külső membránnal rendelkező aerob Gram‑negatív baktériumokra nézve.

Rezisztencia

A rezisztens baktériumokra jellemző, hogy módosítják a lipopoliszacharidok foszfátcsoportját, etanolaminnal vagy amino-arabinózzal helyettesítve azt. A természetes rezisztenciával rendelkező Gram‑negatív baktériumok, mint a Proteus mirabilis és Burkholderia cepacia esetében a lipid‑foszfátok teljes mértékben etanolaminnal és amino‑arabinózzal vannak helyettesítve.

A kolisztin (E‑polimixin) és a B‑polimixin között keresztrezisztencia várható. Mivel a polimixinek hatásmechanizmusa eltér a többi antibakteriális szerétől, a kolisztinnel és a polimixinnel szembeni rezisztencia a fent leírt mechanizmussal önmagában nem várható, hogy más gyógyszercsoportokra is rezisztenciát eredményez.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

A polimixinek koncentrációfüggő baktericid hatásáról számoltak be érzékeny baktériumok esetében. Az fAUC/MIC arányt tekintik a klinikai hatásossággal összefüggésben lévő tényezőnek.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a kolisztin vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Érzékenység

Az adott fajra vonatkozó szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat, ezért igen fontos a helyi rezisztenciaviszonyok ismerete, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kikérni akkor, ha a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a készítmény alkalmazhatósága – legalábbis bizonyos típusú fertőzésekben – megkérdőjelezhető.

Általában érzékeny fajok

Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa

Fajok, melyek szerzett rezisztenciája problémát jelenthet

Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (korábbi nevén Alcaligenes xylosoxidans)

Eredendően rezisztens organizmusok

Burkholderia cepacia és hasonló fajok Proteus spp. Providencia spp. Serratia spp.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kolisztimetát‑nátrium (CMS) és a kolisztin farmakokinetikai tulajdonságairól csak korlátozott információk állnak rendelkezésre. Léteznek arra vonatkozó adatok, hogy a kritikus állapotú betegek farmakokinetikája eltér a kevésbé súlyos betegekétől és az egészséges önkéntesekétől. A következő adatok a CMS-/kolisztin-plazmakoncentrációk meghatározására használt HPLC‑vizsgálatokon alapulnak.

A kolisztimetát‑nátrium-infúzió beadását követően az inaktív prodrug aktív kolisztinné alakul át. Kritikus állapotú betegeknél a kolisztimetát‑nátrium alkalmazását követően a kolisztin plazma-csúcskoncentrációjának legfeljebb 7 órás késleltetéssel történő kialakulását mutatták ki.

Eloszlás

Egészséges alanyoknál a kolisztin eloszlási térfogata alacsony, és megközelítően az extracelluláris folyadékkal (az ECF‑fel) egyenlő. Kritikus állapotú betegek esetén az eloszlási térfogat relevánsan megnő. A plazmafehérje‑kötődés mérsékelt, és magasabb koncentrációknál csökken. Az agyhártyagyulladást kivéve a cerebrospinális folyadékba (a CSF-be) való penetráció minimális, viszont agyhártyagyulladás jelenlétében nő.

A klinikailag releváns dózistartományban a CMS és a kolisztin egyaránt lineáris farmakokinetikát mutat.

Elimináció

Becslések szerint egészséges alanyoknál a kolisztimetát‑nátrium körülbelül 30%‑a kolisztinné alakul, a clearance a kreatinin‑clearance‑től függ, és a vesefunkció romlásával nagyobb mennyiségű kolisztimetát‑nátrium alakul át kolisztinné. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (a kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), a konverzió mértéke akár 60‑70% is lehet. A kolisztimetát‑nátrium elsősorban a vese útján eliminálódik a szervezetből glomeruláris filtráció révén. Egészséges alanyoknál a kolisztimetát‑nátrium 60‑70%‑a változatlan formában választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Az aktív kolisztin eliminációját nem jellemezték teljesen. A kolisztin nagymértékű renalis tubuláris reabszorpción esik át, és vagy nem renalisan ürül, vagy renalis metabolizmuson esik át, potenciális renalis felhalmozódással. A kolisztin-clearance vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökken, amely valószínűleg a kolisztimetát‑nátrium megnövekedett konverziójának tudható be.

A kolisztin felezési ideje a jelentések szerint egészséges alanyoknál körülbelül 3 óra, cisztás fibrózisban szenvedőknél körülbelül 4 óra volt, körülbelül 3 l/óra teljes clearance mellett. Kritikus állapotú betegek esetében a jelentések szerint a felezési idő körülbelül 9-18 óra értékre hosszabbodott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a lehetséges genotoxicitással kapcsolatban, és a kolisztimetát‑nátrium karcinogenitási adatai is hiányosak. A kolisztimetát-nátrium in vitro kromoszomális rendellenességeket okozott humán limfocitákon. Ez a hatása valószínűleg kapcsolatban van a mitotikus index szintén észlelt csökkenésével.

Patkányokon és egereken végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok szerint nincs teratogén hatása, azonban nyulak esetében az organogenesis idején 4,15 mg/ttkg koncentrációban intramuscularisan adott kolisztimetát-nátrium 2,6%-ban, illetve 9,3 mg/ttkg koncentrációban 2,9%-ban okozta dongaláb kialakulását. Ezek a dózisok az emberek esetében alkalmazott maximális napi dózis 0,5 és 1,2-szeresének felelnek meg. Ezen felül 9,3 mg/ttkg dózisnál a magzati reszorpció fokozódott.

A betegexpozíciókból származó biztonságossági adatok mellett és az alkalmazási előírás egyéb részeiben már feltüntetett preklinikai biztonsági vizsgálati eredményeken kívül nincsen egyéb olyan eredmény, amely fontos lenne a gyógyszerfelíró számára.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A kolisztimetát-nátriumot tartalmazó kevert infúziók és injekciók alkalmazása kerülendő.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg:

2 év.

Elkészített/hígított oldat:

A kolisztimetát hidrolízise jelentős mértékben megnő, ha a feloldás és hígítás eredményeként kapott oldat koncentrációja a körülbelül 80 000 NE/ml‑es kritikus micellaképződési koncentráció alatti érték. Az ez alatti koncentrációjú oldatokat azonnal fel kell használni.

Bólus injekcióként történő felhasználáskor az eredeti injekciós üvegben elkészített, ≥ 80 000 NE/ml koncentrációjú oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felnyitás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az eredeti injekciós üvegnél nagyobb térfogatra hígított oldatokat és/vagy azokat, amelyek koncentrációja < 80 000 NE/ml, azonnal fel kell használni.

Az intrathecalis és intracerebroventricularis alkalmazásra szánt elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es, szürke gumidugóval és piros, lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg.

1 db injekciós üveg vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bólus injekcióhoz:

Az injekciós üveg tartalmát legfeljebb 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os nátrium‑klorid-oldattal kell feloldani.

Infúzióhoz:

Az injekciós üveg feloldott tartalma hígítható, rendszerint 50 ml 0,9%-os nátrium‑klorid-oldattal.

Intrathecalis és intracerebroventricularis beadási mód alkalmazásakor a beadott térfogat nem haladhatja meg az 1 ml‑t (feloldás utáni koncentráció 125 000 NE/ml).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie és nem tartalmazhat látható szilárd részecskéket.

Az oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Tasmowa 7

Varsó

Mazowieckie

02-677,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24404/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-24404/02 10× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 18.