Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

150 mg valproinsavat tartalmaz gyomornedv-ellenálló lágy kapszulánként.

Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

300 mg valproinsavat tartalmaz gyomornedv-ellenálló lágy kapszulánként.

Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula

500 mg valproinsavat tartalmaz gyomornedv-ellenálló lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

A Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 4,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

A Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 7,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

A Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 12,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló lágy kapszula.

Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

3-as méretű, sötét rózsaszín, ovális, gyomornedv-ellenálló, lágy zselatin kapszulák, melyek 150 mg töltettömegű színtelen vagy kissé sárga színű, tiszta, kissé viszkózus folyadékot tartalmaznak.

Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

6-os méretű, sötét rózsaszín, ovális, gyomornedv-ellenálló, lágy zselatin kapszulák, melyek 300 mg töltettömegű színtelen vagy kissé sárga színű, tiszta, kissé viszkózus folyadékot tartalmaznak.

Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

9,5-es méretű, sötét rózsaszín, ovális, gyomornedv-ellenálló, lágy zselatin kapszulák, melyek 500 mg töltettömegű színtelen vagy kissé sárga színű, tiszta, kissé viszkózus folyadékot tartalmaznak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

1. Epilepszia

Primer generalizált, szekunder generalizált és parciális epilepsziás rohamok kezelése.

2. Bipoláris betegségek

Bipoláris betegség mániás epizódjának kezelésére javasolt, amikor a lítium kezelés ellenjavallt, vagy a beteg nem tolerálja azt. A kezelés folytatása a mániás epizódot követően is megfontolandó azon betegeknél, akik jól reagáltak a valproát kezelésre az akut mániás állapot során.

Migrén

A migrénes fejfájás megelőzésére, amennyiben egyéb gyógyszerekkel nem érhető el a kívánt hatás.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag egyéni beállításához a Convulex több különböző erősségben és kiszerelésben kapható.

Leánygyermekek és fogamzóképes korú nők

A valproát-kezelést az epilepszia, bipoláris zavar vagy migrén kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdeni és ellenőrizni. A valproát nem alkalmazható leánygyermekeknél és fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók (lásd 4.4 és 4.6 pont), és a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor az előnyt és kockázatot körültekintően újra kell értékelni.

A valproát felírása és kiadása a valproát Terhességmegelőző programnak megfelelően történik (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A valproátot lehetőleg monoterápiaként kell felírni, a legkisebb hatásos adagban, amennyiben lehetséges retard gyógyszerformában. A napi adagot legalább két egyszeri adagra kell elosztani (lásd 4.6 pont).

Férfiak

Javasolt, hogy a Convulex alkalmazásának elkezdését és felügyeletét az epilepszia vagy bipoláris zavar vagy migrén kezelésében jártas szakorvos végezze (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Epilepszia és bipoláris betegség mániás epizódjai esetén

Epilepszia

A napi teljes adagot általában több részre elosztva kell bevenni. Valproinsav monoterápia esetén a napi teljes adag egyszeri esti alkalmazással is beadható (15 mg/ttkg maximális napi dózisig).

A napi adag függ a kortól és a testsúlytól. A megfelelő adagot elsősorban a rohamkontroll határozza meg, a vérszint rendszeres ellenőrzése legtöbbször nem szükséges. Nem megfelelő rohamkontroll vagy feltételezett mellékhatások esetén azonban hasznos lehet a vérszint ellenőrzése (lásd 5.2 pont).

Monoterápia

Felnőttek

A kezdő adag 600 mg/nap (15 mg/ttkg/nap), ami a beteg rohammentességének eléréséig 3‑7 naponta 5‑10 mg/ttkg-mal emelhető; ez általában 1000-2000 mg/nap (20-30 mg/ttkg/nap) tartományban elérhető. Ha megfelelő rohamkontroll nem érhető el ebben a tartományban, az adagot tovább lehet emelni maximum napi 2500 mg-ig.

Gyermekek és serdülők

A kezdő adag 10-15 mg/ttkg/nap, ami a beteg rohammentességének eléréséig 3-7 naponta 5‑10 mg/ttkg-mal emelhető; ez általában 20-30 mg/ttkg/nap tartományban elérhető (lásd alább a táblázatot az irányadó adagolási útmutatóval). Ha megfelelő rohamkontroll nem érhető el ebben a tartományban, az adagot tovább lehet emelni maximum napi 35 mg/ttkg-ig. Egyes esetekben napi 40 mg/ttkg-ot meghaladó adagra lehet szükség.

40 mg/ttkg/nap adagok felett rendszeresen kell ellenőrizni a vér kémiai és hematológiai paramétereit.

20 kg feletti gyermekek: A javasolt kezdő adag általában 300 mg/nap.

Gyermekeknél az adag megfelelő beállításához folyékony Convulex kiszerelés is kapható.

Idősek

Időskorban megváltozhat a valproát farmakokinetikája. Az adagot a rohamkontroll határozza meg (lásd 5.2 pont).

A valproát javasolt napi adagjai

(a táblázat csak irányadó)

Kor	Testsúly (kg)	Átlagos adag (mg/nap)
3 - 6 hónap	 5,5 – 7,5	150
6 - 12 hónap	 7,5 - 10	150 - 300
1 - 3 év	 10 - 15	300 - 450
3 - 6 év	 15 - 20	450 - 600
7 - 11 év	 20 - 40	600 - 1200
12 - 17 év	 40 - 60	1000 - 1500
Felnőttek (beleértve az időseket)	 60	1200 - 2100

Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére, vagy a dózis növelésére hemodializált betegeknél. A valproinsav dializálható (lásd 4.9 pont). Az adagolást a beteg klinikai monitorozása alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont). Az adagot a klinikai tünetek alapján kell beállítani, mivel a plazmakoncentráció félrevezető lehet (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére.

Kombinált kezelés

Amennyiben a Convulexet más antiepileptikumot szedő betegnél kezdjük el beállítani, az előző gyógyszert fokozatosan kell elhagyni, a Convulex adagját pedig fokozatosan kell emelni, kb. 2 hét alatt elérve a céldózist. Ha a Convulexet enziminduktor hatású gyógyszerekkel, pl. fenitoinnal, fenobarbitállal vagy karbamazepinnel kombinálva alkalmazzák, szükség lehet az adag emelésére napi 5-10 mg/ttkg-mal.

Az enziminduktorok elhagyásakor pedig csökkenteni lehet a Convulex adagját, anélkül, hogy a rohamkontroll megváltozna. Barbiturátok egyidejű alkalmazásakor, főként, ha szedáció észlelhető (pl. gyermekeknél), csökkenteni kell a barbiturát adagját.

Bipoláris zavar és migrén

Gyermekek és idősek

„Bipoláris zavar” és „migrénprofilaxis” javallatokban nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat gyermekeknél és serdülőknél, ill. 65 évnél idősebb betegeknél.

Bipoláris betegség mániás epizódjai esetén

Felnőttek

A napi adagot a kezelőorvosnak egyénre szabottan kell beállítania és ellenőriznie.

A javasolt kezdő adag napi 750 mg. Ezen kívül a klinikai vizsgálatokban a valproát 20 mg/ttkg kezdő adagban elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett. Elhúzódó hatóanyagleadású gyógyszerformák naponta egyszer vagy kétszer adhatók.

Az adagot a lehető leggyorsabban fel kell emelni arra a legalacsonyabb hatásos adagra, amellyel a kívánt klinikai hatás elérhető. A napi adagot a klinikai válasznak megfelelően kell módosítani, azért hogy ilyen módon minden egyes beteg számára egyedileg történjen meg a legkisebb hatásos dózis megállapítása.

A valproát átlagos napi adagja általában 1000 és 2000 mg között határozható meg. Azokat a betegeket, akik napi 45 mg/ttkg-nál magasabb adagot kapnak szorosan kell ellenőrizni.

A bipoláris betegség mániás epizódjai esetén a kezelést egyénre szabottan, a legkisebb hatásos adaggal kell folytatni.

Gyermekek és serdülők

A Convulex gyomornedv-ellenálló lágy kapszula hatásossága 18 év alatti gyermekeknél a bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésében nem bizonyított. A gyermekek biztonságával kapcsolatos információk a 4.8 pontban találhatóak.

Migrén (kizárólag felnőtt betegeknek)

Fogamzóképes korban lévő nők és terhes nők

A Convulex-kezelést kizárólag a migrén kezelésében jártas szakorvos kezdheti el és ellenőrizheti. A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatóak (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont), és az előnyt és kockázatot körültekintően újra kell értékelni a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor.

1. A 300 mg/nap kezdő adag osztott adagolás mellett lassan emelhető a kívánt hatás eléréséig vagy a mellékhatások kialakulásáig. A legtöbb beteg hatékonyan kezelhető 600-900 mg/nap gyógyszeradaggal.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulát étkezés közben vagy után, kevés folyadékkal, egészben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Convulex gyomornedv-ellenálló lágy kapszula a következő esetekben ellenjavallt:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Akut és krónikus hepatitis.

Máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos - elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos -májbetegség.

Hepaticus porphyria.

Haemorrhagiás diathesis.

Olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy a polimeráz γ (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott mitokondriális betegségekben (pl. Alpers-Huttenlocher szindrómában), valamint olyan két év alatti gyermekeknél, akik vélhetően POLG-gal kapcsolatos betegségben szenvednek (lásd 4.4 pont).

Epilepszia kezelése

terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont).

fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Bipoláris zavar kezelése

terhesség alatt (lásd 4.4 és 4.6 pont).

fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Migrénes rohamok megelőzése

terhesség alatt (lásd 4.4 és 4.6 pont).

fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhességmegelőző program A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont). A Convulex a következő esetekben ellenjavallt: Epilepszia kezelése terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont). fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). Bipoláris zavar kezelése terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.6 pont). fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). Migrénes rohamok megelőzése terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.6 pont). fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). A Terhességmegelőző program feltételei: A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy Minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket. a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte. a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekekre nézve. a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges. a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések Fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül. a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia, bipoláris zavarok vagy migrén kezelésében jártas szakorvosnál. a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra. a beteg megérti, annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát. a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót. a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap). Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata. Leánygyermekek A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél. A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre. Terhességi teszt A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes korú nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében. Fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheás. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás). Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során át kell beszélnie a beteggel az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat. Terhesség tervezése Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Bipoláris zavar és migrén indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy bipoláris zavar, migrén kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Terhesség esetén Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont). A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, és hogy a betegek megértsék annak tartalmát. a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést, és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek. Oktatóanyagok A terhesség alatti valproát expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes korú nőknél történő valproát alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes korú nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával. A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Alkalmazás férfi betegeknél

Egy retrospektív megfigyeléses vizsgálat arra utal, hogy a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt férfiak gyermekeinél az idegrendszeri fejlődési rendellenességek (neuro-developmental disorder, NDD) kialakulásának nagyobb a kockázata, mint az olyan gyermekeknél, akiknek az édesapját lamotriginnel vagy levetiracetámmal kezelték (lásd 4.6 pont).

Elővigyázatosságból a gyógyszert felíró szakorvosnak tájékoztatnia kell a férfi betegeket erről a lehetséges kockázatról (lásd 4.6 pont), és megbeszélni, hogy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (a női partner esetében is) a valproát alkalmazásának ideje alatt, és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 hónapig. Férfi betegek nem adományozhatnak spermát a kezelés alatt, és legalább 3 hónapig a kezelés abbahagyását követően.

A valproáttal kezelt férfi betegek kezelését a gyógyszert felíró szakorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia annak megállapítása érdekében, hogy a valproát-kezelés továbbra is a legmegfelelőbb a beteg számára. Azoknál a férfi betegeknél, akik gyermeket terveznek nemzeni, mérlegelni kell, és meg kell beszélni a megfelelő egyéb kezelési lehetőségeket. Az egyedi körülményeket minden egyes esetben számításba kell venni. Szükség esetén ajánlott tanácsot kérni epilepszia, bipoláris zavar vagy migrén kezelésében jártas szakorvostól.

Egészségügyi szakemberek és férfi betegek számára rendelkezésre állnak oktatóanyagok. Minden valproátot alkalmazó férfi beteget el kell látni egy betegeknek szóló útmutatóval.

Májműködési zavar

A kezelés előtt, valamint a kezelés első hat hónapjában rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót, főként fokozott kockázatú betegeknél és akiknél már előfordult májbetegség; ezeket a betegeket szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pontot is, Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

A májfunkció ellenőrzéséhez prothrombin időt, transzamináz és/vagy bilirubin szintet, és/vagy a fibrinogén degradációs termékek szintjét kell mérni. Kezdetben megemelkedhet a transzaminázok szintje, amely azonban általában átmeneti és az adag csökkentésével rendeződik.

Biokémiai eltérések jelentkezése esetén a beteget meg kell vizsgálni klinikailag és rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót (beleértve a prothrombin időt) mindaddig, amíg normális nem lesz. Abba kell hagyni azonban a kezelést, ha a prothrombin idő kórosan megnyúlt, főként ha egyéb releváns teszteredmények is kórosak.

Valproinsavval kezelt betegeknél előfordult májműködési zavar, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is. Ez a kockázat elsősorban gyerekeknél fokozott, főként 3 év alatt és azoknál, akiknél veleszületett metabolikus vagy degeneratív betegség, organikus agyi betegség vagy mentális retardációval társuló súlyos epilepszia áll fenn. Ezek az események legtöbbször a kezelés első hat hónapjában, elsősorban a 2. és a 12. hét között fordultak elő, és általában akkor, ha egyidejűleg több antiepileptikum volt beállítva. Ebben a betegcsoportban a monoterápia előnyben részesítendő.

A májműködési zavar korai stádiumában a klinikai tünetek szerepe nagyobb a diagnózis felállításában, mint a laboratóriumi vizsgálatoké. A súlyos vagy halálos kimenetelű májbetegséget nem specifikus, általában hirtelen kezdetű tünetek vezetik be, mint pl. a rohamgyakoriság növekedése, rossz közérzet, gyengeség, letargia, ödéma, anorexia, hányás, hasi fájdalom, álmosság és sárgaság. Ezek jelentkezése esetén azonnal abba kell hagyni a gyógyszer szedését. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal jelezzék kezelőorvosuknak, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Még mindig nem teljesen egyértelmű, hogy mely vizsgálatoknak van prediktív értéke, de úgy tűnik, hogy a fehérjeszintézist tükröző tesztek a legértékesebbek, mint pl. a prothrombin idő.

Májműködési zavar kialakulásakor el kell hagyni az esetlegesen egyidejűleg szedett szalicilátokat; a szalicilátoknak és a valproátnak azonos a metabolikus útvonala, ezért egyidejű alkalmazásuk során fokozott a májelégtelenség kockázata.

Haematológiai vizsgálat

A kezelés elkezdése előtt, ill. műtétek előtt vérvizsgálatokat (vérképet, vérzési időt és alvadási teszteket) kell végezni, a vérzéses szövődmények kockázatának megítélése céljából (lásd 4.8 pont). Szorosan kell ellenőrizni azokat a betegeket, akiknél már előfordult csontvelőkárosodás.

Pancreatitis

Nagyon ritkán beszámoltak súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitisről. A halálos kimenetel kockázata a legnagyobb kisgyermekeknél és korral csökken. A súlyos pancreatitis kockázata fokozott súlyos epilepsziában vagy neurológiai betegségben szenvedő betegeknél, akik kombinált antiepileptikus kezelésben részesülnek. Ha a májelégtelenség pancreatitisszel társul, a halálos kimenetel esélye nagyobb. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha pancreatitisre jellemző tüneteket tapasztalnak (pl. hasi fájdalom, émelygés, hányás). Ezeket a betegeket alaposan ki kell vizsgálni (beleértve a szérum amiláz vizsgálatot); pancreatitis diagnosztizálása esetén a valproinsavat el kell hagyni. Szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél előfordult korábban pancreatitis (lásd 4.8 pont).

Hízás

A valproát nagyon gyakran okoz hízást, amely jelentős mértékű és progresszív lehet. A kezelés kezdetekor fel kell hívni a betegek figyelmét erre a kockázatra és tájékoztatni kell őket a hízást ellensúlyozó módszerekről.

Szisztémás lupus erythematosus

A valproát ritkán szisztémás lupus erythematosust indukálhat, vagy ronthatja a fennálló lupus erythematosust.

Hyperammonaemia

A valproát fokozza a hyperammonaemia kockázatát, ezért a kezelés elkezdése előtt anyagcsere vizsgálatokat kell végezni, ha az urea ciklus enzimdefektusa merül fel.

Pajzsmirigyhormonok

Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza a lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy klinikai romlás

Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatták ki (lásd 5.1 pont). A fokozott kockázat oka nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a valproinsav vonatkozásában sem.

Ezért fokozottan kell figyelni öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni.

Cukorbetegek

Mivel a valproát nagyrészt a vesén keresztül ürül, részben ketontestek formájában, ál-pozitív vizeleteredményt adhat a cukorbetegség kivizsgálásakor.

Epilepszia

A valproát hirtelen elhagyása a rohamok gyakoriságának fokozódásához vezethet.

A Convulex kapszula szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában a készítmény nem szedhető.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek

A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz γ (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher szindrómában szenvednek.

POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél erre a betegségre utaló tünetek – többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával – figyelhetők meg. A POLG mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Szorbit

A Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 4,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

A Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 7,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

A Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula 12,7 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként.

Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A valproát hatása más gyógyszerekre

- Neuroleptikumok, MAO gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek

A valproát fokozhatja más pszichotróp gyógyszerek, pl. a neuroleptikumok, MAO gátlók, antidepresszánsok és a benzodiazepinek hatását. Ezért szoros klinikai megfigyelés javasolt és az adagot szükség szerint módosítani kell. Klonazepámmal kombinálva a valproát absence rohamot indukálhat.

- Alkohol

A valproát fokozhatja az alkohol hatását.

- Fenobarbitál

A valproát megemeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (hepatikus metabolizmusának gátlása révén), amely szedációhoz vezethet, főként gyerekeknél. Ezért a kombinált kezelés első 15 napjában folyamatos klinikai megfigyelés alatt kell a beteget tartani és szedáció észleléseskor azonnal csökkenteni kell az adagot. Szükség lehet a fenobarbitál plazmakoncentrációjának ellenőrzésére is.

- Primidon

A valproát megemeli a primidon plazmaszintjét, amely a nemkívánatos hatások (pl. szedáció) fokozódásához vezet; hosszú távú kezeléskor ezek a tünetek általában megszűnnek. A kombinált kezelés kezdetekor szoros klinikai megfigyelés javasolt és szükség szerint módosítani kell az adagot.

- Fenitoin

A valproát csökkenti a fenitoin összkoncentrációját a plazmában. Továbbá, a valproát hatására megnő a fenitoin szabad frakciójának a koncentrációja, amely túladagolásra utaló tüneteket eredményezhet (a valproát leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötésekről és csökkenti a fenitoin hepatikus metabolizmusát). Ezért szoros klinikai megfigyelés javasolt. A fenitoin vérszintjének ellenőrzésekor elsősorban a szabad frakció szintjét kell figyelembe venni.

- Karbamazepin

A valproát és a karbamazepin egyidejű alkalmazásakor beszámoltak klinikai toxicitás kialakulásáról, mivel a valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatásait. Szoros klinikai megfigyelés javasolt, főként a kombinált kezelés kezdetekor; szükség lehet az adag módosítására.

- Lamotrigin

A valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és növelheti az átlagos felezési időt. Szükség szerint módosítani kell az adagot (csökkenteni kell a lamotrigin adagját). A lamotrigin és a valproát kombinációja növelheti a súlyos bőrreakciók kockázatát, főként gyerekeknél.

- Zidovudin

A valproát megemelheti a zidovudin plazmakoncentrációját, amely fokozott zidovudin toxicitást eredményezhet.

- K-vitamin dependens antikoagulánsok és acetilszalicilsav

Fokozódhat a warfarin és más kumarin származékok antikoaguláns, valamint az acetilszalicilsav thrombocyta aggregáció gátló hatása, mivel a valproát leszorítja ezeket a gyógyszereket a plazmafehérje-kötésekről. Orális antikoaguláns kezelés során gyakran kell ellenőrizni a prothrombin időt.

- Temozolomid

A temozolomid és a valproát egyidejű alkalmazásakor kis mértékben csökkenhet a temozolomid clearance-e, amelyet azonban nem tartanak klinikailag relevánsnak.

- Nimodipin

A nátrium-valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén.

Más gyógyszerek hatása a valproátra

Az enziminduktor hatású antiepileptikumok (fenitoin, fenobarbitál, primidon, karbamazepin) csökkenthetik a valproát plazmakoncentrációját. Kombinált kezelés esetén az adagot a vérszintnek megfelelően kell beállítani.

Ugyanakkor a valproát és a felbamát kombinációjakor megnőhet a valproát vérszintje. Ezért ellenőrizni kell a valproinsav adagolását.

Mind a meflokvin, mind a klorokvin csökkentheti a görcsküszöböt. Továbbá, a meflokvin csökkentheti a valproát vérszintjét. Ezért szükség lehet a valproinsav adagjának módosítására.

A valproinsav és más, erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (pl. az acetilszalicilsav) egyidejű alkalmazásakor megnőhet a valproinsav szabad frakciójának plazmakoncentrációja.

A cimetidin vagy az eritromicin egyidejű alkalmazásakor megnőhet a valproát vérszintje (a csökkent hepatikus metabolizmus miatt).

A karbapenem típusú antibiotikumok hatására a valproát vérszintje szubterápiás szint alá csökkenhet. Szorosan kell ellenőrizni a valproát vérszintjét, ha az ilyen típusú antibiotikumok kombinációja elkerülhetetlen.

A kolesztiramin csökkentheti a valproinsav felszívódását.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is

Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó.

Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a valproát a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében.

Metamizol

A valproát metamizollal való együttes alkalmazása, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 indukálója, a valproát plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja a klinikai hatásosság potenciális csökkenésével együtt.

Ezért óvatosság szükséges, ha a metamizolt és a valproátot egyidejűleg használják, a klinikai választ és/vagy a gyógyszerszintet adott esetben ellenőrizni kell.

Egyéb interakciók

A valproinsav és az újabb, farmakodinámiás szempontból még nem teljesen ismert antiepileptikumok kombinálásakor fokozott elővigyázatosság javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és fogamzóképes nők

Epilepszia kezelése

• A valproát terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés.

• A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a terhességmegelőző program feltételei teljesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Bipoláris zavar kezelése

• A valproát terhesség alatt ellenjavallt.

• A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a terhességmegelőző program feltételei teljesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Migrénes rohamok megelőzése

• A valproát terhesség alatt ellenjavallt.

• A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a terhességmegelőző program feltételei teljesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

In utero expozícióból eredő teratogenitás és fejlődésre gyakorolt hatások

Nőknél mind a valproát monoterápia, mind a valproát politerápia a terhesség kóros következményeivel jár. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes politerápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia.

Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán (lásd 5.2 pont).

Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

In utero expozícióból eredő veleszületett fejlődési rendellenességek

Egy meta-analízis adatai (beleértve regisztereket és kohorsz vizsgálatokat) azt mutatták, hogy a terhesség alatt valproát monoterápiában részesülő epilepsziás nők gyermekeinek 10,73%-a szenved veleszületett fejlődési rendellenességben (95% CI:8,16 - 13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3%. A kockázat dózisfüggő, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható.

A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak- és szájpadhasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali aplasiáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák.

In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak.

In utero valproát-expozíció veleszületett szemrendellenességeket okozhat (beleértve a colobomát, microphthalmiát), amelyeket más veleszületett rendellenességekkel együtt jelentettek. Ezek a szemrendellenességek befolyásolhatják a látást.

In utero expozícióból eredő idegrendszeri fejlődési rendellenességek

Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége az egész terhesség alatt nem zárható ki.

In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok.

Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól.

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus (körülbelül ötszörös) az átlag népességhez viszonyítva.

Korlátozott számú adat arra utal, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder = ADHD).

Fogamzóképes korú nők

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek

Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Ha egy nő terhességet tervez

Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Bipoláris zavar és migrén indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy a bipoláris zavar, migrén kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.

Terhes nők

A valproát alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt bipoláris zavar kezelésére és migrénes rohamok megelőzésére. A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak.

Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy:

• A legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazma csúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont).

Minden, a terhesség alatt valproát expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket.

Újszülöttkori kockázat

• Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni.

• Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett.

• Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett.

• Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiper‑ingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett.

Férfiak és az idegrendszeri fejlődési rendellenességek lehetséges kockázata a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt apák gyermekeinél

Egy 3 skandináv országban végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálat arra utal, hogy a fogantatást megelőző 3 hónapban monoterápiában valproáttal kezelt férfiak gyermekeinél (0-tól 11 éves korig) az idegrendszeri fejlődési rendellenességeknek (neuro-developmental disorders, NND) nagyobb a kockázata, mint a monoterápiában lamotriginnel vagy levetiracetámmal kezelt férfiak gyermekeinél: összesített korrigált relatív hazárd (HR) 1,50 (95%-os CI: 1,09–2,07). Az idegrendszeri fejlődési rendellenességek korrigált kumulatív kockázata 4,0–5,6% volt a valproát-csoportban, míg 2,3–3,2% volt az összetett lamotrigin/levetiracetám-csoportban. A vizsgálat nem volt eléggé kiterjedt ahhoz, hogy vizsgálja az idegrendszeri fejlődési rendellenességek bizonyos altípusaival való összefüggéseket, és a vizsgálat korlátai közé tartoztak a javallatok és az expozíciós csoportok közötti utánkövetési idő különbségei által okozott esetleges zavaró tényezők. A gyermekek utánkövetésének átlagos ideje a valproát-csoportban 5,0–9,2 év, míg a lamotrigin/levetiracetám-csoportban 4,8–6,6 év volt. Összességében véve az idegrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázata lehetséges a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt édesapák gyermekeinél, azonban a valproát alkalmazásával az ok-okozati összefüggés nem igazolt. Ezen kívül a vizsgálat nem értékelte az idegrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát olyan gyermekeknél, akiknek az édesapja a gyermek fogantatása előtt több mint 3 hónappal hagyta abba a valproát alkalmazását (azaz lehetővé vált az új spermiumok képződése valproát-expozíció nélkül).

Elővigyázatosságból a gyógyszert felíró szakorvosnak tájékoztatnia kell a férfi betegeket erről a lehetséges kockázatról, és megbeszélni, hogy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (a női partner esetében is) a valproát alkalmazásának ideje alatt, és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Férfi betegek nem adományozhatnak spermát a kezelés alatt, és legalább 3 hónapig a kezelés abbahagyását követően.

A valproáttal kezelt férfi betegek kezelését a gyógyszert felíró szakorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia annak megállapítása érdekében, hogy a valproát-kezelés továbbra is a legmegfelelőbb a beteg számára. Azoknál a férfi betegeknél, akik gyermeket terveznek nemzeni, mérlegelni kell, és meg kell beszélni a megfelelő egyéb kezelési lehetőségeket. Az egyedi körülményeket minden egyes esetben számításba kell venni. Szükség esetén ajánlott tanácsot kérni epilepszia, bipoláris zavar vagy migrén kezelésében jártas szakorvostól.

Szoptatás

A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van.

Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont).

A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Convulex-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembe vételével kell meghozni.

Termékenység

Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteron szintek eseteiről számoltak be valproátot szedő nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont). Az esetjelentések azt mutatják, hogy a fertilitási zavarok megszűnnek a kezelés megszakítása után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés első szakaszában, valamint a pszichomotoros teljesítményt befolyásoló hatásának időtartama alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét.

Fel kell hívni azonban a betegek figyelmét, hogy átmeneti álmosság előfordulhat, főként kombinált, több antiepileptikummal történő kezelés esetén vagy benzodiazepinek egyidejű alkalmazásakor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások csoportosítására az alábbi gyakorisági kategóriákat alkalmazzák:

Nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A valproát gátolja a thrombocyta aggregáció második fázisát, amely a vérzési idő megnyúlásához és gyakran thrombocytopeniához vezet. Ezek az eltérések általában a javasoltnál nagyobb adagok mellett fordulnak elő és reverzibilisek. A VIII-as/von Willebrand faktor hiánya miatt kialakuló thrombocytopenia szintén megnyúlt vérzési időt okozhat. A fibrinogénszint izolált csökkenése is előfordulhat.

Gyakran enyhe, reverzibilis csontvelődepresszió fordulhat elő. Spontán véraláfutások vagy vérzések jelentkezésekor fel kell függeszteni a gyógyszer szedését mindaddig, amíg az okokat ki nem vizsgálják. Agranulocytosis és ritkán lymphocytosis is előfordulhat. Ritkán beszámoltak vörösvérsejt hypoplasiáról, leukopeniáról és pancytopeniáról; a kezelés elhagyása után a vérkép normalizálódott.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Esetenként beszámoltak vasculitis előfordulásáról. Beszámoltak allergiás reakciókról is (bőrkiütéstől a túlérzékenységi reakciókig). Ritkán beszámoltak szisztémás lupus erythematosusról.

Endokrin betegségek és tünetek

Beszámoltak dysmenorrhoea és amenorrhoea izolált eseteiről. Nagyon ritkán gynecomastia fordult elő.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Ritkán kóros elhízást jelentettek. Előfordulhat hyperammonaemia normális májfunkciós tesztek mellett. Izolált és mérsékelt fokú hyperammonaemia gyakran jelentkezhet, amely általában átmeneti és a kezelést nem kell elhagyni. A valproinsavat azonban el kell hagyni, ha klinikai tünetek társulnak, pl. hányás, ataxia és fokozódó tudatzavar. Beszámoltak neurológiai tünetekkel járó hyperammonaemiáról is (lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Ritkán beszámoltak oedema előfordulásáról.

Pszichiátriai kórképek

Depresszió.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Esetenként beszámoltak ataxiáról, vertigoról és tremorról, amelyek úgy tűnik dózisfüggő hatások.

Beszámoltak szedációról is, általában más antiepileptikumok egyidejű szedésekor. Monoterápia során ritkán előfordult a kezelés elején és általában átmeneti volt. Ritkán beszámoltak letargiáról és zavartságról, amely esetenként soporhoz vezetett vagy hallucinációkkal ill. epilepsziás rohamokkal társult. Nagyon ritkán encephalopathia és kóma fordult elő. Ezek a tünetek általában nagy kezdő adagok mellett, az adag gyors emelésekor vagy más antiepileptikumok, főként a fenobarbitál egyidejű alkalmazásakor fordultak elő. A gyógyszer elhagyásakor vagy az adag csökkentésekor legtöbbször reverzibilisek voltak.

Nagyon ritka esetben beszámoltak reverzibilis extrapiramidalis tünetekről, pl. parkinsonismusról, ill. reverzibilis agyi atrophiával társuló reverzibilis demenciáról.

A betegek élénkebbé válhatnak. Ez általában előnyös, azonban esetenként beszámoltak agresszióról, hiperaktivitásról és egyéb viselkedészavarról.

Ritkán beszámoltak reverzibilis vagy nem reverzibilis fülzúgásról és hallásromlásról, de nem állapítottak meg oki összefüggést.

Ritkán beszámoltak fejfájásról és nystagmusról.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritkán beszámoltak pancreatitis előfordulásáról, néha halálos kimenetellel is (lásd 4.4 pont). Nőhet az étvágy és a valproinsav nagyon gyakran okoz hízást, amely jelentős mértékű és progresszív lehet (lásd 4.4 pont). A kezelés elején enyhe emésztőrendszeri tünetek jelentkezhetnek. Émelygés, hányás, hasmenés, anorexia és székrekedés is előfordulhat.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Kezdetben átmeneti transzamináz emelkedés fordulhat elő. Valproinsav kezelés mellett ritkán súlyos májkárosodás kialakulásáról számoltak be, amely esetenként halálos kimenetű volt (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak porphyriáról.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: a köröm és a körömágy rendellenességei.

Egyes betegeknél átmeneti hajhullás fordult elő. Ez a hatás nem tűnik dózisfüggőnek. A haj általában hat hónapon belül újranő, de az új haj a korábbiaknál hullámosabb lehet. Ritkán porphyriáról számoltak be. Nagyon ritkán hirsutismus és akne előfordulásáról számoltak be.

Ritkán bőrreakciókról, mint exanthemaszerű bőrkiütésről számoltak be. Kivételes esetekben toxicus epidermalis necrolysisről, Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforméről számoltak be.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Convulex gyomornedv-ellenálló lágy kapszula milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: vizeletinkontinencia.

Valproinsav kezelés mellett izolált esetekben beszámoltak Fanconi-szindróma kialakulásáról (proximális renalis tubularis funkciózavar, glycosuriával, aminosavuriával, phosphaturiával és uricosuriával), amelynek oka nem egyértelmű.

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek

Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A valproát biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőttekéhez, de néhány mellékhatás súlyosabb vagy elsősorban a gyermek korcsoportban megfigyelt. Különösen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata a csecsemőknél és kisgyermekeknél, főként 3 év alatti gyermekeknél. A kisgyermekek különösen ki vannak téve a pancreatitis veszélyének is. Ezek a kockázatok az életkor növekedésével csökkennek (lásd 4. 4 pont). A gyermek korcsoportban elsősorban pszichiátriai kórképek, például agresszió, izgatottság, figyelemzavar, rendellenes viselkedés, pszichomotoros hiperaktivitás és tanulási zavar figyelhető meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Beszámoltak véletlen vagy szándékos túladagolás eseteiről. A maximális terápiás szintnél 5-6-szor nagyobb plazmakoncentrációk mellett nem valószínű, hogy émelygésen, hányáson és szédülésen kívül egyéb tünetek jelentkeznének.

Jelentős mértékű túladagolásnál, a maximális terápiás szintnél 10-20-szor nagyobb plazmakoncentrációk mellett (lásd 5.2 pont) súlyos központi idegrendszeri depresszió és légzésdepresszió alakulhat ki. A tünetek azonban nagyon különbözőek lehetnek. Nagyon magas vérszintek mellett epilepsziás rohamok jelentkezhetnek. Beszámoltak agyödémáról és intracranialis hypertoniáról. Extrém súlyos túladagolást követő halálesetekről is beszámoltak. Túladagolás esetén a valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

A túladagolást kórházban kell kezelni; hánytatásra, gyomormosásra, gépi lélegeztetésre lehet szükség és szupportív kezelés javasolt a vitális funkciók fenntartása céljából.

Sikeresen alkalmaztak hemodialízist és hemoperfúziót. Intravénás naloxont is alkalmaztak, esetenként szájon át adott aktivált szénnel kombinálva.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, zsírsavszármazékok ATC kód: N03A G01

Hatásmechanizmus

A valproinsav támadáspontja feltehetőleg a gamma-amino-vajsav (GABA) gátló hatásának fokozása, a GABA szintézisére és metabolizmusára hatva.

A glutaminsav-dekarboxiláz aktiválása és a GABA-transzamináz gátlása következtében jelentősen megemelkedik a szinaptoszómák és a szinaptikus rés GABA-koncentrációja. A GABA, gátló hatású neurotranszmitterként megakadályozza a pre- és posztszinaptikus kisüléseket és ezzel megelőzi a görcsaktivitás terjedését.

Farmakodinámiás hatások

A valproinsav egy antiepileptikum.

A valproinsav pszichotróp hatása miatt javul a vizuomotoros-koordináció és a koncentráló képesség.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Számos placebokontrollos vizsgálat igazolta a valproinsav gyorsan kialakuló, kedvező hatását bipoláris zavarban szenvedő betegek mániás epizódjainak kezelésében.

A valproát hatékonyságát a migrén profilaxisában számos placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban igazolták. Ebben az indikációban a valproát hosszú távú alkalmazását 3 évig terjedő időszakig vizsgálták.

Epilepsziában, pszichiátriai kórképekben (bipoláris zavarban, skizofréniában és szorongásos zavarban) vagy más kórképekben (pl. neuropathiás fájdalomban) alkalmazott 11 antiepileptikum randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak (199 vizsgálat, 27 863 beteggel a gyógyszercsoportban és 16 029 beteggel a placebocsoportban) meta-analízise során azt találták, hogy az antiepileptikummal kezelt betegeknél nagyobb az öngyilkossággal kapcsolatos események (öngyilkossági gondolatok és magatartás) kockázata, mint a placebocsoportban. Ezek az események egyenlő arányban fordultak elő a különböző vizsgált készítményeknél és a kezelés 2. és 24. hete között fordultak elő. Az öngyilkossági gondolatok és magatartás becsült kockázata antiepileptikummal kezelt betegeknél 0,43%, amely majdnem kétszer nagyobb, mint a placebocsoportban (0,24%). Ez azt jelenti, hogy az antiepileptikum csoportban 1000 kezelt betegnél plusz két eset fordul elő, a placebocsoporthoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A csak bélben oldódó tok miatt a kapszulákból csak a vékonybélben szabadul fel a hatóanyag, ahonnan az felszívódik. Az abszolút biohasznosulás majdnem 100%-os. A gyógyszer bevétele után a plazma-csúcskoncentráció 2-3 óra alatt alakul ki. Egyidejű ételfogyasztás nem befolyásolja a felszívódást. Az egyensúlyi állapotra jellemző plazmaszint a dózisintervallumtól függően 2-4 nap alatt áll be. A vérszint hatékony, terápiás tartománya epilepsziás betegeknél 40‑100 mg/l (278-694 µmol/l), egyes bipoláris betegségben és migrénben szenvedő betegeknél pedig 50-125 mg/l (300-750 µmol/l).

A vérszint jelentős mértékű variabilitást mutat egyének között, ill. egy adott egyénnél is.

Eloszlás

A valproát 80-95 %-a plazmafehérjékhez kötődik. 100 mg/l plazmaszint felett a szabad frakció aránya megnő. A valproát döntően a vérrel oszlik el. A valproát liquorkoncentrációja a valproát szabad frakciójának plazmaszintjéhez hasonló. A valproát átmegy a placentán és kiválasztódik az anyatejbe (a szérum összkoncentráció 1-10%-a).

Biotranszformáció

A valproát a májban metabolizálódik, főként glükuronizálódás révén. A valproát gátolja a citokróm-450 enzimrendszert.

Elimináció

A valproát döntően a vesén keresztül ürül glükuronidok formájában. Az eliminációs felezési idő 10‑15 óra, amely szignifikánsan rövidebb gyerekeknél (6-10 óra).

Különleges betegcsoportok

Idősek:

A valproát farmakokinetikája megváltozhat idősebb betegeknél a megnövekedett megoszlási térfogat és a csökkent fehérjekötődés miatt, amely a gyógyszer szabad frakciójának megemelkedéséhez vezethet.

Vesekárosodás:

A csökkent fehérjekötődés és ennek következtében a szabad frakció koncentrációjának megemelkedése miatt, vesekárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat a valproát farmakokinetikája.

Májkárosodás:

Cirrhosisban szenvedő és akut hepatitiszből gyógyuló betegeknél szignifikánsan hosszabb volt az eliminációs felezési idő a kontrollhoz képest, amely a clearance csökkenésére utal májműködési zavarban.

Gyermekek és serdülők

10 éves kor felett a gyermekek és serdülők hasonló valproát clearance-ekkel rendelkeznek, mint amit felnőtteknél jelentettek. A 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a valproát szisztémás clearance-e az életkortól függően változik. Újszülötteknél és 2 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát clearance csökken a felnőttekhez képest, és közvetlenül a születés után a legalacsonyabb. A tudományos szakirodalom áttekintése alapján a két hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát felezési ideje jelentős variabilitást mutatott 1 és 67 óra között. 2-10 éves gyermekeknél a valproát clearance 50%-kal magasabb, mint a felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitási vizsgálatokban a valproát hatására csökkent spermatogenezis és hereatrophia alakult ki patkányokban és kutyákban.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban felnőtt patkányoknál 1250 mg/ttkg/nap, illetve kutyáknál 150 mg/ttkg/nap dózisú orális adagolást követően a herék degenerációját/atrophiáját vagy a spermatogenezis rendellenességeit és a herék súlyának csökkenését jelentették.

Fiatal patkányoknál a herék súlyának csökkenése csak a maximális tolerált dózist (240 mg/ttkg/nap intraperitonealis vagy intravenás alkalmazásnál) meghaladó dózisoknál volt megfigyelhető, és szövettani elváltozás nem volt jelen. Tolerált dózisok esetén (legfeljebb 90 mg/ttkg/nap) nem észleltek a hím reproduktív szervekre gyakorolt hatást. Ezen adatok alapján a fiatal állatokat nem tekintették fogékonyabbnak here elváltozásokra a felnőttekhez képest. A herék elváltozásainak relevanciája a gyermekpopulációban nem ismert.

Egy, patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a valproát 350 mg/ttkg/nap dózisig nem változtatta meg a hím állatok reproduktív képességét. Ugyanakkor embereknél a férfi meddőséget nemkívánatos hatásként azonosították (lásd 4.6 és 4.8 pont).

Genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. Karcinogenitási vizsgálatokban megnőtt a subcutan fibrosarcoma incidenciája hím patkányokban. Ennek humán jelentősége nem ismert. Állatokban a valproát egyértelműen teratogénnek bizonyult.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kapszulahéj:

Vörös vas-oxid (E172), 25%-os sósav oldat, titán-dioxid (E171), „Sorbitol special” (mannit + szorbit + redukált hidrolizált keményítő), 85 %-os glicerin, zselatin

kapszula bevonat:

glicerin-monosztearát 40-55 (II. típus), makrogol 6000, trietil-citrát, metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) 30 %-os diszperzió (nátrium-lauril-szulfátot és poliszorbát 80-at tartalmaz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

60 vagy 100 db gyomornedv-ellenálló lágy kapszula sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/Al vagy

sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

60 vagy 100 db gyomornedv-ellenálló lágy kapszula sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/Al vagy

sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

60 vagy 100 db gyomornedv-ellenálló lágy kapszula sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/Al vagy

sárga vagy színtelen, átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1.

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Convulex 150 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

OGYI-T-1112/01 60× (PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/02 100× (PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/03 60 × (PVC/Al)

OGYI-T-1112/04 100 × (PVC/Al)

Convulex 300 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

OGYI-T-1112/05 60 × (PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/06 100 × (PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/07 60 × (PVC/Al)

OGYI-T-1112/08 100 × (PVC/Al)

Convulex 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula:

OGYI-T-1112/09 60 × PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/10 100 × (PVC/PVDC/Al)

OGYI-T-1112/11 60 × (PVC/Al)

OGYI-T-1112/12 100 × (PVC/Al)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1983. január 01. (150 mg, 300 mg); 1990. január 01. (500 mg).

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 24. (150 mg, 300 mg, 500 mg)

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 24.