CONVULEX 300 mg retard filmtabletta betegtájékoztató

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Convulex 300 mg retard filmtabletta

Convulex 500 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Convulex 300 mg retard filmtabletta:

300 mg nátrium-valproátot tartalmaz retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 42 mg nátriumot tartalmaz retard filmtablettánként.

Convulex 500 mg retard filmtabletta:

500 mg nátrium-valproátot tartalmaz retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 70 mg nátriumot tartalmaz retard filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard filmtabletta.

Convulex 300 mg retard filmtabletta:

Fehér, ovális, egyik oldalán bemetszéssel és „CC3” felirattal ellátott filmtabletta. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

Convulex 500 mg retard filmtabletta:

Fehér, ovális, egyik oldalán bemetszéssel és „CC5” felirattal ellátott filmtabletta. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Epilepszia:

Generalizált, parciális vagy egyéb típusú epilepszia kezelése.

Bipoláris betegségek:

Bipoláris betegség mániás epizódjának kezelésére javasolt, amikor a lítium kezelés ellenjavallt, vagy a beteg nem tolerálja azt. A kezelés folytatása a mániás epizódot követően is megfontolandó azon betegeknél, akik jól reagáltak a valproát-kezelésre az akut mániás állapot során.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Leánygyermekek és fogamzóképes korú nők

A valproát-kezelést az epilepszia vagy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdeni és ellenőrizni. A valproát nem alkalmazható leánygyermekeknél és fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha az egyéb kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók (lásd 4.4 és 4.6 pont), és a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor az előnyt és kockázatot körültekintően újra kell értékelni.

A valproát felírása és kiadása a valproát Terhességmegelőző programnak megfelelően történik (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A valproátot lehetőleg monoterápiaként kell felírni, a legkisebb hatásos adagban, amennyiben lehetséges retard gyógyszerformában. A napi adagot legalább két egyszeri adagra kell elosztani (lásd 4.6 pont).

Adagolás

A Convulex retard filmtabletta egy elhúzódó felszabadulású nátrium-valproát készítmény, amely csökkenti a csúcskoncentrációt és egyenletesebb plazmakoncentrációt biztosít egész nap.

A napi dózis életkortól és testsúlytól függően változik.

A gyógyszer optimális adagját elsősorban a rohamkontroll határozza meg, a gyógyszer vérszintjének rutin ellenőrzése általában nem szükséges. Nem megfelelő rohamkontroll vagy mellékhatások jelentkezése esetén azonban hasznos lehet a vérszintmérés (lásd 5.2 pont).

Férfiak

Javasolt, hogy a Convulex alkalmazásának elkezdését és felügyeletét az epilepszia vagy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvos végezze (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Epilepszia:

Monoterápia

Általános követelmények a következők:

Felnőttek

A kezdő adag napi 600 mg (5-10 mg/ttkg), amelyet 2-3 naponként 5-10 mg/ttkg mértékű fokozatos emelés követhet a hatás eléréséig. Ez általában a napi kb. 1000-2000 mg-os (20-30 mg/ttkg) dózistartományban valósul meg. Ha a megfelelő kontroll nem érhető el ezen a tartományon belül, akkor a dózis tovább emelhető napi 2500 mg-ig.

Gyermekek és serdülők

A kezdő adag napi 300 mg (testsúlytól függetlenül), amely három-hét naponként fokozatosan emelendő a hatás eléréséig. Ez általában a napi 20-30 mg/ttkg tartományban valósul meg. Ha a megfelelő kontroll nem érhető el ezen tartományon belül, akkor a dózis tovább emelhető napi 35 mg/ttkg-ig.

Gyermekek 20 kg alatt

Alternatív valproát dózis formára van szükség a betegek ezen csoportjánál, mivel szükség van a dózis titrálására.

Idősek

A valproát farmakokinetikája idős korban kissé módosul. A dózist a rohamok kontrollja alapján kell meghatározni.

Az alábbi nátrium-valproát napi adagok javasoltak (a táblázat csupán tájékoztató jellegű):

Kor	Testtömeg (kg)	Átlagos adag (mg/nap)
3-6 hónap	5,5-7,5	150
6-12 hónap	7,5-10	150-300
1-3 év	10-15	300-450
3-6 év	15-20	450-600
7-11 év	20-40	600-1200
12-17 év	40-60	1000-1500
Felnőttek (beleértve az időseket)	60	1200-2100

Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére, vagy a dózis növelésére hemodializált betegeknél. A valproát dializálható (lásd 4.9 pont). Az adagolást a beteg klinikai monitorozása alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont). A dózist klinikai ellenőrzés alapján kell beállítani, mivel a plazmakoncentráció monitorozása félrevezető lehet (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis csökkentésére.

Kombinált terápia

A már más antikonvulzívumot szedő betegeknél a Convulex retard kezelés kezdetekor ezen szerek mennyiségét lassan, fokozatosan kell csökkenteni; a Convulex retard terápia bevezetése fokozatosan történjen, a céldózist kb. 2 hét alatt érje el. Májenzim indukciót okozó antikonvulzívumokkal

(pl. fenitoin, fenobarbitál és karbamazepin) való kombinálás során, bizonyos esetekben szükséges lehet az adag növelése napi 5-10 mg/ttkg-mal.

Az ismert enzimindukáló szer elhagyása után lehetséges, hogy megfelelő rohamkontroll csökkentett Convulex retard adag mellett is fenntartható. Barbiturátok egyidejű alkalmazásakor, és különösen, ha szedációt észlelnek (különösen gyermekek esetében) a barbiturátok adagját csökkenteni kell.

Bipoláris betegség mániás epizódjai esetén:

Felnőttek:

A napi adagot a kezelőorvosnak egyénre szabottan kell beállítania és ellenőriznie.

A javasolt kezdő adag napi 750 mg. Ezen kívül a klinikai vizsgálatokban a valproát 20 mg/ttkg kezdő adagban elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett. Elhúzódó hatóanyagleadású gyógyszerformák naponta egyszer vagy kétszer adhatók.

Az adagot a lehető leggyorsabban fel kell emelni arra a legalacsonyabb hatásos adagra, amellyel a kívánt klinikai hatás elérhető. A napi adagot a klinikai válasznak megfelelően kell módosítani, azért hogy ilyen módon minden egyes beteg számára egyedileg történjen meg a legkisebb hatásos dózis megállapítása.

A valproát átlagos napi adagja általában 1000 és 2000 mg között határozható meg. Azokat a betegeket, akik napi 45 mg/ttkg-nál magasabb adagot kapnak szorosan kell ellenőrizni.

A bipoláris betegség mániás epizódjai esetén a kezelést egyénre szabottan, a legkisebb hatásos adaggal kell folytatni.

Gyermekek és serdülők:

A Convulex retard filmtabletta hatásossága 18 év alatti gyermekeknél a bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésében nem bizonyított. A gyermekek biztonságával kapcsolatos információk a 4.8 pontban találhatóak.

Az alkalmazás módja

A retard filmtablettát szájon át kell alkalmazni.

A készítményt naponta 1 vagy 2 alkalommal kell bevenni. A tablettákat félbe lehet törni, de nem szabad darabokra törni vagy szétrágni. Amennyiben a kezelés megkezdésekor vagy annak során a gyomor-bélrendszer érzékenysége lép fel, javasolt a Convulex retard filmtabletta evés közbeni vagy utáni bevétele (lásd 4.8 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Convulex retard filmtabletta a következő esetekben ellenjavallt:

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut és krónikus hepatitis.

• Máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos - elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos - májbetegség.

• Hepaticus porphyria.

• Haemorrhagiás diathesis.

• Olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy a polimeráz γ (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott mitokondriális betegségekben (pl. Alpers-Huttenlocher-szindrómában), valamint olyan két év alatti gyermekeknél, akik vélhetően POLG-gal kapcsolatos betegségben szenvednek (lásd 4.4 pont).

Epilepszia kezelése

• terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Bipoláris zavar kezelése

• terhesség alatt (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhességmegelőző program A valproát nagy teratogén potenciállal rendelkezik és az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél magas a veleszületett fejlődési rendellenességek és az idegrendszeri fejlődési zavarok kockázata (lásd 4.6 pont). A Convulex a következő esetekben ellenjavallt: Epilepszia kezelése terhesség alatt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.6 pont). fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). Bipoláris zavar kezelése terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.6 pont). fogamzóképes korú nők esetében, kivéve, ha teljesülnek a Terhességmegelőző program feltételei (lásd 4.3 és 4.6 pont). A Terhességmegelőző program feltételei: A gyógyszert felíró orvosnak ügyelnie kell arra, hogy Minden esetben kellően mérlegelje az egyedi körülményeket, a beteg beleegyezésének biztosítása érdekében bevonja őt a megbeszélésbe, megvitassák a kezelési lehetőségeket, és hogy a beteg biztosan megértse a kockázatokat, és a kockázatok minimalizálásához szükséges intézkedéseket. a terhesség lehetőségét minden nőbetegnél értékelte. a beteg megértette és tudomásul vette a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatait, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekekre nézve. a beteg megérti, hogy a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni nála, és a kezelés alatt is, amennyiben szükséges. a beteg tanácsadásban részesült a fogamzásgátlással kapcsolatban, és képes betartani, hogy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazzon (a további részleteket lásd a bekeretezett figyelmeztetések Fogamzásgátlás alpontjában) a valproát-kezelés teljes időtartama alatt, megszakítás nélkül. a beteg megérti, hogy szükség van a kezelés rendszeres (legalább évente) felülvizsgálatára egy epilepszia vagy bipoláris zavarok kezelésében jártas szakorvosnál. a beteg megérti, hogy szükség van arra, hogy amint terhességet tervez, felkeresse kezelőorvosát, annak érdekében, hogy a fogantatást megelőzően, illetve a fogamzásgátlás abbahagyása előtt kellő idő álljon rendelkezésre az alternatív kezelési lehetőségek megvitatására és az átállásra. a beteg megérti, annak fontosságát, hogy terhesség esetén azonnal keresse fel kezelőorvosát. a beteg megkapta a betegeknek szóló útmutatót. a beteg igazolta azt, hogy megértette a valproát alkalmazással kapcsolatos veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket (Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap). Ezek a feltételek a jelenleg még szexuálisan nem aktív nőkre is vonatkoznak, kivéve, ha a felíró orvos úgy ítéli meg, hogy olyan nyomós okok állnak fenn, amelyek azt jelzik, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata. Leánygyermekek A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a leánygyermekek szülei/gondozói megértik azt, hogy amint a valproátot szedő leánygyermek először menstruál, fel kell keresniük egy szakembert. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a már menstruáló leánygyermekek szülei/gondozói átfogó tájékoztatást kapnak a veleszületett fejlődési rendellenességek és idegrendszeri fejlődési zavarok kockázatairól, beleértve e kockázatok mértékét is az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél. A már menstruáló betegeknél, a felíró orvosnak évente újra kell értékelnie a valproát-kezelés szükségességét, és fontolóra kell vennie alternatív kezelési lehetőségeket. Amennyiben a valproát az egyedüli megfelelő kezelés, meg kell beszélniük a hatékony fogamzásgátlás szükségességét, valamint a Terhességmegelőző program összes többi feltételét. A szakembernek mindent meg kell tennie annak érdekében, hogy a leánygyermekeket még a felnőttkor elérése előtt átállítsa alternatív kezelésre. Terhességi teszt A terhességet a valproát-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni. Nem kezdhető el a valproát-kezelés fogamzóképes korú nőknél egészségügyi szakember által igazolt, negatív terhességi teszteredmény nélkül (plazmával végzett terhességi teszt), a terhesség alatti nem kívánt alkalmazás elkerülése érdekében. Fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőknek, akiknek valproátot írtak fel, a valproát-kezelés teljes ideje alatt, megszakítás nélkül, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezeknek a betegeknek átfogó tájékoztatást kell kapniuk a terhesség megelőzésére vonatkozóan és a fogamzásgátlásra vonatkozó tanáccsal kell ellátni őket, ha nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (lehetőleg egy felhasználó független módot, mint például méhen belüli eszköz vagy implantátum), vagy a fogamzásgátlás két kiegészítő változatát, ideértve a barrier-módszert is, kell alkalmazniuk. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor, minden esetben figyelembe kell venni az egyedi körülményeket, bevonva a beteget a megbeszélésbe, annak biztosítása érdekében, hogy beleegyezzen és betartsa a választott módszert. Még akkor is követnie kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheás. Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása valproáttal, potenciálisan csökkentheti a valproát hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogéntartalmú gyógyszerek felírásakor, illetve az azokkal történő kezelés abbahagyásakor a klinikai választ monitorozni kell (görcsküszöb változása, hangulatingadozás). Ezzel ellentétben a valproát nem csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A kezelés évenként végzett szakorvosi felülvizsgálata A szakorvosnak legalább évente egyszer felül kell vizsgálnia, hogy a valproát-e a legmegfelelőbb kezelés a beteg számára. A szakorvosnak a kezelés megkezdésekor és minden évente elvégzett felülvizsgálat során át kell beszélnie a beteggel az Éves kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlap tartalmát, és meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg megértette az űrlapban leírtakat. Terhesség tervezése Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.6 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen neki megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan. Bipoláris zavar indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Terhesség esetén Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a valproát-kezelés újraértékelése és alternatív lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt valproát expozíciónak kitett betegeket és partnereiket teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és tanácsadás céljából (lásd 4.6 pont). A gyógyszerésznek gondoskodnia kell arról, hogy minden valproát kiadással együtt átadásra kerüljön a betegkártya, és hogy a betegek megértsék annak tartalmát. a betegek azt a tanácsot kapják, hogy ne hagyják abba a valproát-kezelést, és azonnal keressenek fel egy szakorvost, ha terhességet terveznek, vagy azt gyanítják, hogy terhesek. Oktatóanyagok A terhesség alatti valproát expozíció elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek és a beteg támogatására a forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatóanyagot készített, a fogamzóképes korú nőknél történő valproát alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések nyomatékosabbá tétele és útmutatás nyújtása céljából a terhességmegelőző program részleteit illetően. Minden valproátot alkalmazó fogamzóképes korú nőt el kell látni egy Betegeknek szóló útmutatóval és Betegkártyával. A kezelés megkezdésekor és a valproát-kezelés évenként történő felülvizsgálata során a szakorvosnak minden alkalommal használnia kell az Éves, kockázatokkal kapcsolatos információk tudomásulvételét igazoló űrlapot.

Alkalmazás férfi betegeknél

Egy retrospektív megfigyeléses vizsgálat arra utal, hogy a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt férfiak gyermekeinél az idegrendszeri fejlődési rendellenességek (neuro-developmental disorder, NDD) kialakulásának nagyobb a kockázata, mint az olyan gyermekeknél, akiknek az édesapját lamotriginnel vagy levetiracetámmal kezelték (lásd 4.6 pont).

Elővigyázatosságból a gyógyszert felíró szakorvosnak tájékoztatnia kell a férfi betegeket erről a lehetséges kockázatról (lásd 4.6 pont), és megbeszélni, hogy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (a női partner esetében is) a valproát alkalmazásának ideje alatt, és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 hónapig. Férfi betegek nem adományozhatnak spermát a kezelés alatt, és legalább 3 hónapig a kezelés abbahagyását követően.

A valproáttal kezelt férfi betegek kezelését a gyógyszert felíró szakorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia annak megállapítása érdekében, hogy a valproát-kezelés továbbra is a legmegfelelőbb a beteg számára. Azoknál a férfi betegeknél, akik gyermeket terveznek nemzeni, mérlegelni kell, és meg kell beszélni a megfelelő egyéb kezelési lehetőségeket. Az egyedi körülményeket minden egyes esetben számításba kell venni. Szükség esetén ajánlott tanácsot kérni epilepszia, bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvostól.

Egészségügyi szakemberek és férfi betegek számára rendelkezésre állnak oktatóanyagok. Minden valproátot alkalmazó férfi beteget el kell látni egy betegeknek szóló útmutatóval.

Májműködési zavar

A májfunkció rutinvizsgálata szükséges a terápia megkezdése előtt, illetve a kezelés első 6 hónapjában periodikusan, különösen a leginkább veszélyeztetett páciensek esetében, és azoknál, akik májbetegségben szenvedtek korábban. Az ilyen betegek szoros klinikai megfigyelést igényelnek (lásd 4.8 pont).

A májfunkciós vizsgálatok közül el kell végezni a prothrombin idő, a transzaminázok és/vagy a bilirubin és/vagy a fibrinogén degradációs termékek szintjének mérését. Kezdetben megemelkedhet a transzaminázok szintje, amely azonban általában átmeneti és az adag csökkentésére rendeződik.

Biokémiai eltérések jelentkezése esetén a beteget ismét meg kell vizsgálni klinikailag, valamint rendszeres májfunkció ellenőrzés szükséges (beleértve a prothrombin időt) mindaddig, amíg az eltérések nem rendeződnek. A prothrombin idő szignifikáns megnyúlása esetén szükség lehet a kezelés megszakítására, főként ha ez más releváns kóros laboratóriumi értékekkel is társul.

Valproinsavval vagy valproáttal kezelt betegeknél előfordult májműködési zavar, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is. Ez a kockázat elsősorban gyermekeknél fokozott, főként 3 év alatt és azoknál, akiknél veleszületett metabolikus vagy degeneratív betegség, organikus agyi betegség vagy mentális retardációval társuló súlyos epilepszia áll fenn. Ezek az események legtöbbször a kezelés első hat hónapjában, elsősorban a 2. és a 12. hét között fordultak elő, és általában akkor, ha a beteg egyidejűleg több antiepileptikumot szedett. Ebben a betegcsoportban a monoterápia előnyben részesítendő.

A májműködési zavar korai stádiumában a klinikai tünetek szerepe nagyobb a diagnózis felállításában, mint a laboratóriumi vizsgálatoké. A súlyos vagy halálos kimenetelű májbetegséget nem specifikus, általában hirtelen kezdetű tünetek vezethetik be, mint pl. a rohamgyakoriság növekedése, rossz közérzet, gyengeség, letargia, ödéma, anorexia, hányás, hasi fájdalom, álmosság és sárgaság. Ezek jelentkezése esetén azonnal abba kell hagyni a gyógyszer szedését. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal jelezzék kezelőorvosuknak, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Jelenleg sem teljesen egyértelmű, hogy mely vizsgálatnak van a legnagyobb prediktív értéke, de úgy tűnik, hogy e tekintetben a fehérjeszintézist tükröző tesztek a legértékesebbek, mint pl. a prothrombin idő.

Májműködési zavar kialakulásakor el kell hagyni az esetlegesen egyidejűleg szedett szalicilátokat; a szalicilátoknak és a valproátnak azonos a metabolikus útvonala, ezért egyidejű alkalmazásuk során fokozott a májelégtelenség kockázata.

Haematológiai vizsgálat

A kezelés elkezdése, ill. műtétek előtt vérvizsgálatokat (vérképet, vérzési időt és alvadási teszteket) kell végezni, a vérzéses szövődmények kockázatának megítélése céljából (lásd 4.8 pont). Szorosan kell ellenőrizni azokat a betegeket, akiknél már előfordult csontvelőkárosodás.

Pancreatitis

Nagyon ritkán beszámoltak súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitisről. A halálos kimenetel kockázata a legnagyobb kisgyermekeknél és korral csökken. A súlyos pancreatitis kockázata fokozott súlyos epilepsziában vagy neurológiai betegségben szenvedő betegeknél, akik kombinált antiepileptikus kezelésben részesülnek. Ha a májelégtelenség pancreatitisszel társul, a halálos kimenetel esélye nagyobb. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha pancreatitisre jellemző tüneteket tapasztalnak (pl. hasi fájdalom, émelygés, hányás). Ezeket a betegeket alaposan ki kell vizsgálni (beleértve a szérum amiláz vizsgálatot); pancreatitis diagnosztizálása esetén a nátrium-valproátot el kell hagyni. Szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél előfordult korábban pancreatitis (lásd 4.8 pont).

Öngyilkossági gondolatok és magatartás

Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatták ki. A fokozott kockázat oka nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a nátrium‑valproát vonatkozásában sem.

Ezért fokozottan kell figyelni az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni.

Obesitas

A valproát nagyon gyakran okoz hízást, amely jelentős mértékű és progresszív lehet. A kezelés kezdetekor fel kell hívni a betegek figyelmét erre a kockázatra és tájékoztatni kell őket a hízás ellen ható módszerekről.

Szisztémás lupus erythematosus

A valproát ritkán szisztémás lupus erythematosust indukálhat, vagy ronthatja a fennálló lupus erythematosust.

Hyperammonaemia

Urea ciklus enzimdefektus gyanúja esetén a kezelés elkezdése előtt anyagcsere vizsgálatokat kell végezni, mivel a valproát fokozza a hyperammonaemia kockázatát.

Pajzsmirigyhormonok

Plazmakoncentrációjától függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza a lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet.

Cukorbetegek

Mivel a valproát nagyrészt a vesén keresztül ürül, részben ketontestek formájában, álpozitív vizeleteredményt adhat a cukorbetegség kivizsgálásakor.

Ismerten vagy vélhetően mitokondriális betegségben szenvedő betegek

A valproát kiválthatja a fennálló, a mitokondriális DNS, valamint a magban kódolt POLG gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek klinikai tüneteit, vagy ezek rosszabbodását okozhatja. Különösen a valproát által kiváltott akut májelégtelenségről és a májjal összefüggő halálesetekről számolnak be gyakrabban azoknál a betegeknél, akik a polimeráz γ (POLG) mitokondriális enzim génjének mutációi által okozott örökletes neurometabolikus szindrómákban, például Alpers-Huttenlocher szindrómában szenvednek.

POLG-gal kapcsolatos betegségeket kell vélelmezni olyan betegeknél, akiknek a családi anamnézisében előfordul POLG-gal kapcsolatos betegség, vagy akiknél erre a betegségre utaló tünetek – többek között ismeretlen eredetű encephalopathia, refrakter epilepszia (fokális, myoclonusos), status epilepticus a diagnózis felállításkor, visszamaradás a fejlődésben, pszichomotoros regresszió, axonális szenzomotoros neuropathia, myopathia, kisagyi ataxia, ophtalmoplegia vagy komplikált migrén nyakszirti aurával – figyelhetők meg. A POLG mutáció vizsgálatát az ilyen rendellenességek diagnosztikus vizsgálatára vonatkozó korszerű klinikai gyakorlattal összhangban kell elvégezni (lásd 4.3 pont).

Nátrium

Convulex 300 mg retard filmtabletta

Ez a gyógyszer 42 mg nátriumot tartalmaz retard filmtablettánként, ami megfelel a WHO által javasolt maximális felnőtt napi 2 g nátriumbevitel 2,1% -ának.

Convulex 500 mg retard filmtabletta

Ez a gyógyszer 70 mg nátriumot tartalmaz retard filmtablettánként, ami 3,5 %-a a WHO által javasolt maximális felnőtt napi 2 g nátrium bevitelnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Valproát hatása más gyógyszerekre

2. - Neuroleptikumok, MAO inhibitorok, antidepresszánsok és benzodiazepinek

A valproát potenciálhatja más pszichotrop gyógyszerek, így a neuroleptikumok, MAO inhibitorok, antidepresszánsok és benzodiazepinek hatását; ezért ellenőrzés javasolt és szükség esetén az adag módosítása. Klonazepámmal való kombináció hiányt okozhat.

-Alkohol

A valproát potenciálhatja az alkohol hatásait.

3. - Fenobarbitál

A valproát emeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a májban történő lebontás gátlása következtében), és ez szedatív hatáshoz vezethet, különösen gyermekeknél. Ezért a kombinált kezelés első 15 napjában fokozott ellenőrzés, szedatív hatás jelentkezésekor a fenobarbitál adagjának azonnali csökkentése, szükség esetén a fenobarbitál plazmaszintjének meghatározása ajánlott.

4. - Primidon

A valproát emeli a primidon plazmaszintjét, ami a gyógyszer mellékhatásainak (pl. szedáció) fokozódásához vezethet; ezek a tünetek azonban a hosszú távú kezelés során megszűnnek. Fokozott ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott, különösen a kombinált kezelés kezdetén.

5. - Fenitoin

A valproát csökkenti a fenitoin teljes plazmaszintjét, de fokozza a fenitoin szabad formájának a mennyiségét, amely túladagolási tüneteket okozhat (a valproinsav leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötőhelyekről, valamint csökkenti májbeli lebontását.) Ezért fokozott ellenőrzés ajánlott. A fenitoin plazmaszintjének megállapításakor a szabad formát kell figyelembe venni.

- Karbamazepin

Valproinsav és karbamazepin együttes adásakor toxikus tünetekről számoltak be, mivel a valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatását. Fokozott ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása javasolt, különösen a kombinált kezelés kezdetén.

6. - Lamotrigin

A valproinsav csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és növelheti az átlagos plazmafelezési idejét, ezért az adag módosítására (a lamotrigin adagjának a csökkentésére) lehet szükség. A lamotrigin és valproinsav együttes adása növelheti a bőrkiütés veszélyét, főképp gyermekeknél.

7. - Zidovudin

A valproinsav fokozhatja a zidovudin plazmakoncentrációját, ami az utóbbi toxicitásának fokozódásához vezet.

- K-vitamin függő antikoagulánsok és acetilszalicilsav

Fokozódhat a warfarin és más kumarin származékok antikoaguláns, valamint az acetilszalicilsav thrombocyta aggregáció gátló hatása, mivel a valproát leszorítja ezeket a gyógyszereket a plazmafehérje‑kötésekről. Orális antikoaguláns kezelés során a prothrombin idő szoros ellenőrzése szükséges.

- Temozolomid

A temozolomid és valproinsav együttes adása kismértékű csökkenést okozhat a temozolomid clearance-ben, ennek azonban klinikai jelentősége nincsen.

-Felbamát

A valproinsav 50%-kal csökkentheti a felbamát szérum szintjét.

- Diazepám

Egészséges vizsgálati személyeknél a valproát leszorította a diazepámot a plazma albumin kötőhelyeiről és gátolta a diazepám metabolizmusát. Kombinált kezelés esetén a szabad diazepám koncentrációja megemelkedhet, plazma clearance-e és megoszlási térfogata pedig csökkenhet (25%; 20%). A felezési idő azonban nem változik.

- Lorazepám

Egészséges személyeknél a valproát és a lorazepám egyidejű alkalmazásakor lecsökkent a lorazepám plazma clearance-e (max. 40%-kal).

- Nimodipin

A nátrium-valproáttal és nimodipinnel egyidejűleg kezelt betegek esetében a nimodipin-expozíció 50%-kal emelkedhet. A nimodipin dózisát ezért csökkenteni kell hypotonia esetén.

Más gyógyszerek hatása a valproátra

Az enzimindukáló hatással rendelkező antiepileptikumok (pl. fenitoin, fenobarbitál, primidon, karbamazepin) csökkentik a valproinsav plazmakoncentrációját. Kombinált kezelés esetén az adagokat a plazmaszintektől függően kell módosítani.

Ezzel szemben a felbamát és valproát kombinációjakor a valproinsav plazmakoncentrációja emelkedhet. A valproát adagolását fokozottan ellenőrizni kell.

Mind a meflokvin, mind a klorokvin csökkentheti a rohamküszöböt, ezen kívül a meflokvin csökkentheti a valproát szintjét is. Ennek megfelelően szükség lehet a nátrium-valproát adagjának módosítására.

A valproinsav és az erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (pl. acetilszalicilsav) együttes adásakor a szabad valproinsav szintje növekedhet. 12 év alatti gyerekeknek nem szabad egyidejűleg valproinsav és acetiliszalicilsav tartalmú gyógyszereket adni, serdülőknek pedig csak alapos kockázat-előny elemzés után.

A valproinsav szintje növekedhet cimetidin vagy eritromicin együttes adásakor (a májban történő metabolizmus csökkenése következtében.).

Karbapenem antibiotikumok (pl. meropenem, panipenem, imipenem) a valproinsav plazmaszintjét a terápiás szint alá csökkenthetik. Ha ezen antibiotikumok használata feltétlenül szükséges, akkor a valproinsav plazmaszintjének fokozott ellenőrzése javasolt.

Kolesztiramin csökkentheti a valproinsav felszívódását.

A fluoxetin egyidejű alkalmazásakor megemelkedhet a valproinsav szérumkoncentrációja. Egyes esetekben a valproinsav szérumkoncentrációja lecsökkent a fluoxetin egyidejű alkalmazásakor.

A potenciálisan hepatotoxikus hatású gyógyszerek, valamint az alkohol fokozhatják a valproinsav májtoxicitását.

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is

Az ösztrogén a valproát glükuronidációjában résztvevő UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformáit indukálja, és fokozhatja a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 pont). A valproát szérumszintjének monitorozása megfontolandó.

Ezzel ellentétben a valproát nem fejt ki enzimindukáló hatást, ezért az ösztroprogesztatív szerek hatását nem csökkenti a valproát a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nők esetében.

Metamizol

A valproát metamizollal való együttes alkalmazása, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 indukálója, a valproát plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja a klinikai hatásosság potenciális csökkenésével együtt.

Ezért óvatosság szükséges, ha a metamizolt és a valproátot egyidejűleg használják, a klinikai választ és/vagy a gyógyszerszintet adott esetben ellenőrizni kell.

Egyéb kölcsönhatások

Elővigyázatosság javasolt, ha a nátrium-valproátot újabban bevezetett antiepileptikumokkal kombinálják, mivel ezek farmakodinámiája gyakran még nem minden részletében ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és fogamzóképes nők

Epilepszia kezelése

• A valproát terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés.

• A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a terhességmegelőző program feltételei teljesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Bipoláris zavar kezelése

• A valproát terhesség alatt ellenjavallt.

• A valproát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha a terhességmegelőző program feltételei teljesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

In utero expozícióból eredő teratogenitás és fejlődésre gyakorolt hatások

Nőknél mind a valproát monoterápia, mind a valproát politerápia a terhesség kóros következményeivel jár. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek nagyobb kockázatával jár az epilepszia-ellenes politerápia, beleértve a valproátot is, mint a valproát monoterápia.

Kimutatták, hogy a valproát állatoknál és embereknél is átjut a placentán (lásd 5.2 pont).

Állatoknál: egereknél, patkányoknál és nyulaknál teratogén hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

In utero expozícióból eredő veleszületett fejlődési rendellenességek

Egy meta-analízis adatai (beleértve regisztereket és kohorsz vizsgálatokat) azt mutatták, hogy a terhesség alatt valproát monoterápiában részesülő epilepsziás nők gyermekeinek 10,73%-a szenved veleszületett fejlődési rendellenességben (95% CI:8,16 - 13,29). Ez a kockázat a major fejlődési rendellenességeket tekintve nagyobb, mint az átlag lakosság esetén, ahol a kockázat körülbelül 2-3%. A kockázat dózisfüggő, de a küszöbérték, amely alatt nincs kockázat, nem megállapítható.

A rendelkezésre álló adatok a minor és major fejlődési rendellenességek előfordulásának növekedését mutatják. A fejlődési rendellenességek leggyakoribb típusai közé tartoznak a velőcsőzáródási rendellenességek, facialis dysmorphismus, ajak- és szájpadhasadék, craniostenosis, szív-, vese és húgyúti rendellenességek, végtagfejlődési rendellenességek (ideértve a radius kétoldali aplasiáját) és a test különböző szerveit érintő multiplex anomáliák.

In utero valproát-expozíció halláskárosodást vagy süketséget is eredményezhet a fül- és/vagy orrmalformációk (másodlagos hatás), és/vagy a hallásfunkciót érintő közvetlen toxikus hatás miatt. Az esetek egyoldali és kétoldali süketségről vagy halláskárosodásról egyaránt beszámolnak. Nem minden esetben számoltak be a károsodás kimeneteléről. Amennyiben a jelentések tartalmazták a károsodások kimenetelét, az esetek többségében ezek a rendellenességek maradandóak voltak.

In utero valproát-expozíció veleszületett szemrendellenességeket okozhat (beleértve a colobomát, microphthalmiát), amelyeket más veleszületett rendellenességekkel együtt jelentettek. Ezek a szemrendellenességek befolyásolhatják a látást.

In utero expozícióból eredő idegrendszeri fejlődési rendellenességek

Az adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak káros hatásai lehetnek az expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. A kockázat dózisfüggőnek tűnik, de a küszöbértéket, mely alatt nincs kockázat, a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megállapítani. Ezen hatások kockázatának pontos gesztációs ideje bizonytalan és a kockázat lehetősége az egész terhesség alatt nem zárható ki.

In utero valproátnak kitett, óvodáskorú gyermekek körében végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy közel 30-40%-uk késést mutat a korai fejlődésben, úgymint a beszéd és járás késése, alacsonyabb intellektuális készségek, rossz nyelvi készségek (beszéd és beszédértés) valamint memória zavarok.

Iskoláskorú (6 éves), in utero valproát expozíciós anamnézissel rendelkező gyermekeknél a mért intelligencia hányados (IQ) átlagosan 7-10 ponttal volt alacsonyabb, mint azoké a gyermekeké, akik egyéb antiepileptikum expozíciónak voltak kitéve. Bár zavaró tényezők szerepe nem zárható ki, bizonyíték van arra a valproátnak kitett gyerekek esetében, hogy az intellektuális zavar kockázata független lehet az anyai IQ-tól.

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a hosszú távú következményeket illetően.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél fokozott az autista spektrum rendellenességek kockázata (körülbelül háromszoros) és a gyermekkori autizmus (körülbelül ötszörös) az átlag népességhez viszonyítva.

Korlátozott számú adat arra utal, hogy az in utero valproát expozíciónak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit/hyperactivity disorder = ADHD).

Fogamzóképes korú nők

Ösztrogént tartalmazó gyógyszerek

Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerek, beleértve az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókat is, fokozhatják a valproát kiürülését, ami csökkentheti a valproát szérumszintjét, és potenciálisan csökkentheti annak hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Ha egy nő terhességet tervez

Epilepszia indikáció esetén, ha egy nőbeteg terhességet tervez, egy az epilepszia kezelésében jártas szakorvosnak újra kell értékelnie a valproát-kezelést, és mérlegelnie kell az alternatív terápiás lehetőségeket. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a beteget még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt a megfelelő alternatív kezelésre átállítsák (lásd 4.4 pont). Amennyiben az átállítás nem lehetséges, a betegnek további tájékoztatást kell kapnia a valproát magzatra gyakorolt veszélyeiről, hogy segítsen megalapozott döntést hozni a családtervezésre vonatkozóan.

Bipoláris zavar indikáció esetén, ha a nőbeteg terhességet tervez, egy a bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni, valamint a valproát-kezelést fel kell függeszteni, és amennyiben szükséges, alternatív kezelésre kell átállni még a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.

Terhes nők

A valproát alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt bipoláris zavar kezelésére. A valproát terhesség alatt ellenjavallt epilepszia kezelésére, kivéve, ha nincs megfelelő terápiás alternatíva (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha egy valproátot szedő nő teherbe esik, azonnal szakorvoshoz kell irányítani alternatív terápiás lehetőségek megfontolása céljából. A terhesség alatt az anyai tónusos-clonusos görcsrohamok és a hypoxiával járó status epilepticus az anyai és a magzati halál kiemelt kockázatával járhatnak.

Ha a valproát terhességre gyakorolt ismert kockázatai ellenére, és az alternatív kezelés gondos mérlegelését követően, kivételes esetben egy terhes nőnek mégis valproátot kell kapnia az epilepszia kezelésére, akkor javasolt, hogy:

• A legkisebb hatásos adagban alkalmazzák és több kis adagra osszák el a napi valproát adagot és így vegyék be a nap folyamán. A retard gyógyszerforma alkalmazása előnyös lehet az egyéb gyógyszerformákhoz képest, a magas plazma csúcskoncentrációk elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont).

Minden, a terhesség alatt valproát expozíciónak kitett beteget és partnereiket egy teratológiában jártas szakorvoshoz kell irányítani az expozíciónak kitett terhesség értékelése és a vele kapcsolatos tanácsadás céljából. Speciális prenatális monitorozást kell végezni a velőcsőzáródási rendellenességek és más fejlődési rendellenességek lehetséges előfordulásának felderítésének érdekében. A terhességet megelőző folsavpótlás csökkentheti a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, mely minden terhességben előfordulhat. Habár a rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a folsav megelőzi a valproát expozíció okozta veleszületett rendellenességeket vagy fejlődési rendellenességeket.

A valproát-kezelés nem szakítható meg anélkül, hogy az epilepszia vagy bipoláris betegség kezelésében jártas szakorvos újraértékelte volna a beteg valproát-kezelésének előnyeit és kockázatait.

Újszülöttkori kockázat

• Nagyon ritkán haemorrhagias szindróma eseteit jelentették újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett. Ez a haemorrhagias szindróma thrombocytopeniaval, hypofibrinogenemiaval és/vagy az alvadási faktorok csökkenésével függ össze. Afibrinogenemiaról is beszámoltak, mely fatális kimenetelű lehet. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a fenobarbitál és enziminduktorok okozta K vitamin csökkenéstől. Ezért az újszülöttnél thrombocytaszámot, fibrinogén plazmaszintet, véralvadási teszteket és véralvadási faktorokat kell vizsgálni.

• Hypoglykaemia eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproátot szedett.

• Hypothyreosis eseteit jelentették olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhesség alatt valproátot szedett.

• Megvonási szindróma (különösen, agitáció, irritabilitás, hiper‑ingerlékenység, nyugtalanság, hyperkinesis, tónuseloszlási zavar, remegés, görcsök és táplálkozási zavar) előfordulhat olyan újszülötteknél, akiknek az édesanyja a terhessége utolsó trimeszterében valproátot szedett.

Férfiak és az idegrendszeri fejlődési rendellenességek lehetséges kockázata a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt apák gyermekeinél

Egy 3 skandináv országban végzett retrospektív megfigyeléses vizsgálat arra utal, hogy a fogantatást megelőző 3 hónapban monoterápiában valproáttal kezelt férfiak gyermekeinél (0-tól 11 éves korig) az idegrendszeri fejlődési rendellenességeknek (neuro-developmental disorders, NND) nagyobb a kockázata, mint a monoterápiában lamotriginnel vagy levetiracetámmal kezelt férfiak gyermekeinél: összesített korrigált relatív hazárd (HR) 1,50 (95%-os CI: 1,09–2,07). Az idegrendszeri fejlődési rendellenességek korrigált kumulatív kockázata 4,0–5,6% volt a valproát-csoportban, míg 2,3–3,2% volt az összetett lamotrigin/levetiracetám-csoportban. A vizsgálat nem volt eléggé kiterjedt ahhoz, hogy vizsgálja az idegrendszeri fejlődési rendellenességek bizonyos altípusaival való összefüggéseket, és a vizsgálat korlátai közé tartoztak a javallatok és az expozíciós csoportok közötti utánkövetési idő különbségei által okozott esetleges zavaró tényezők. A gyermekek utánkövetésének átlagos ideje a valproát-csoportban 5,0–9,2 év, míg a lamotrigin/levetiracetám-csoportban 4,8–6,6 év volt. Összességében véve az idegrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázata lehetséges a fogantatást megelőző 3 hónapban valproáttal kezelt édesapák gyermekeinél, azonban a valproát alkalmazásával az ok-okozati összefüggés nem igazolt. Ezen kívül a vizsgálat nem értékelte az idegrendszeri fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát olyan gyermekeknél, akiknek az édesapja a gyermek fogantatása előtt több mint 3 hónappal hagyta abba a valproát alkalmazását (azaz lehetővé vált az új spermiumok képződése valproát-expozíció nélkül).

Elővigyázatosságból a gyógyszert felíró szakorvosnak tájékoztatnia kell a férfi betegeket erről a lehetséges kockázatról, és megbeszélni, hogy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (a női partner esetében is) a valproát alkalmazásának ideje alatt, és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Férfi betegek nem adományozhatnak spermát a kezelés alatt, és legalább 3 hónapig a kezelés abbahagyását követően.

A valproáttal kezelt férfi betegek kezelését a gyógyszert felíró szakorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia annak megállapítása érdekében, hogy a valproát-kezelés továbbra is a legmegfelelőbb a beteg számára. Azoknál a férfi betegeknél, akik gyermeket terveznek nemzeni, mérlegelni kell, és meg kell beszélni a megfelelő egyéb kezelési lehetőségeket. Az egyedi körülményeket minden egyes esetben számításba kell venni. Szükség esetén ajánlott tanácsot kérni epilepszia, bipoláris zavar kezelésében jártas szakorvostól.

Szoptatás

A valproát kiválasztódik a humán anyatejbe, koncentrációja az anyai szérumszint 1% és 10%-a között van.

Haematológiai betegségeket mutattak ki kezelt nők szoptatott újszülöttjeinél/csecsemőinél (lásd 4.8 pont).

A szoptatás abbahagyására, illetőleg a Convulex-kezelés abbahagyására/elvetésére vonatkozó döntést a szoptatás által a csecsemő, illetőleg a kezelés által az anya számára biztosított előnyök figyelembe vételével kell meghozni.

Termékenység

Amenorrhoea, polycystás ovarium és emelkedett tesztoszteron szintek eseteiről számoltak be valproátot szedő nők esetében (lásd 4.8 pont). A valproát alkalmazása károsíthatja a férfiak nemzőképességét is (lásd 4.8 pont). Az esetjelentések azt mutatják, hogy a fertilitási zavarok megszűnnek a kezelés megszakítása után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Convulex retard filmtabletta olyan rohamkontrollt biztosíthat, hogy a beteg alkalmassá válik autóvezetésre.

A járművet vezető vagy egyéb gépet használó beteg figyelmét azonban fel kell hívni az átmeneti álmosság veszélyére, különösen antiepileptikum politerápia vagy benzodiazepinek együttes adása esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások csoportosítására az alábbi gyakorisági kategóriákat alkalmazzák:

Nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: a valproinsav gátolja a thrombocyta aggregáció második fázisát, amely a vérzési idő megnyúlásához és gyakran thrombocytopeniához vezet. Ezek az eltérések általában a javasoltnál nagyobb adagok mellett fordulnak elő és reverzibilisek. A VIII-as/von Willebrand faktor hiánya miatt kialakuló thrombocytopenia szintén megnyúlt vérzési időt okozhat. A fibrinogénszint izolált csökkenése is előfordulhat.

Továbbá enyhe, reverzibilis csontvelődepresszió fordulhat elő. Spontán véraláfutások vagy vérzések jelentkezésekor fel kell függeszteni a gyógyszer szedését mindaddig, amíg az okokat ki nem vizsgálják.

Agranulocytosis és ritkán lymphocytosis is előfordulhat. Vörösvérsejt hypoplasiáról és pancytopeniáról ritkán, leukopeniáról gyakran számoltak be; a kezelés elhagyása után a vérkép normalizálódott.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: vasculitis, allergiás reakció (bőrkiütéstől a túlérzékenységi reakciókig).

Ritka: szisztémás lupus erithematosus.

Endokrin betegségek és tünetek:

Ritka: dysmenorrhoea vagy amenorrhoea, emelkedett tesztoszteron szint.

Nagyon ritka: gynecomastia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Ritkán kóros elhízást jelentettek. Előfordulhat hyperammonaemia normális májfunkciós tesztek mellett. Izolált és mérsékelt fokú hyperammonaemia gyakran jelentkezhet, amely általában átmeneti és a kezelést nem kell elhagyni. A nátrium-valproátot azonban el kell hagyni, ha klinikai tünetek társulnak, pl. hányás, ataxia és fokozódó tudatzavar. Beszámoltak neurológiai tünetekkel járó hyperammonaemiáról is (lásd a 4.4 pont).

Ritkán beszámoltak oedema előfordulásáról.

Pszichiátriai kórképek:

Depresszió.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: paraesthesia.

Esetenként beszámoltak ataxiáról és vertigóról, valamint gyakran tremorról, amelyek úgy tűnik dózisfüggő hatások.

Nem gyakori: fejfájás és ritkán nystagmus.

Ritka: szedáció, általában más antiepileptikumok egyidejű szedésekor. Monoterápia során ritkán előfordult a kezelés elején és általában átmeneti volt.

Beszámoltak ritkán letargiáról és nem gyakran zavartságról, amely esetenként soporhoz vezetett vagy hallucinációkkal ill. epilepsziás rohamokkal társult. Ritkán encephalopathia és nagyon ritkán kóma fordult elő. Ezek a tünetek általában nagy kezdőadagok mellett, az adag gyors emelésekor vagy más antiepileptikumok, főként a fenobarbitál egyidejű szedésekor fordultak elő, és a gyógyszer elhagyásakor vagy az adag csökkentésekor legtöbbször reverzibilisek voltak.

Ritka: reverzibilis vagy nem reverzibilis hallásromlás, de nem állapítottak meg oki összefüggést.

Nagyon ritka: reverzibilis extrapiramidalis tünetek, pl. parkinsonismus, ill. reverzibilis agyi atrophiával társuló reverzibilis demencia.

A betegek élénkebbé válhatnak. Ez általában előnyös, azonban esetenként beszámoltak agresszióról, hiperaktivitásról és egyéb viselkedészavarról.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Beszámoltak fülzúgásról.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: pancreatitis, néha halálos kimenetellel is (lásd 4.4 pont).

Nagyon gyakori: megnövekedett étvágy; hízás, amely jelentős mértékű és progresszív lehet (lásd 4.4 pont).

Gyakori: fogyás, enyhe emésztőrendszeri tünetek, ill. émelygés. Ezek a tünetek általában megszüntethetők, ha a Convulex retard tablettát étkezés közben vagy utána veszik be, vagy bélben oldódó Convulex kapszulák alkalmazásával. Hányás, hasmenés, anorexia és székrekedés is előfordulhat.

Nem gyakori: hypersalivatio.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Kezdetben átmeneti transzamináz emelkedés fordulhat elő. Nátrium-valproát bevételét követő súlyos májkárosodás kialakulásáról számoltak be nem gyakran, amely esetenként halálos kimenetű volt (lásd 4.4 pont).

Ritka: porphyria.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: a köröm és a körömágy rendellenességei.

Átmeneti hajhullást észleltek egyes betegeknél, amely azonban dózisfüggő. A haj általában hat hónapon belül újranő, de az új haj a korábbinál hullámosabb lehet.

Ritka: bőrreakció, mint exantémaszerű bőrkiütés. Kivételes esetekben toxicus epidermalis necrolysisről, Stevens-Johnson szindrómáról és ritkán erythema multiforméről számoltak be.

Nagyon ritka: hirzutizmus és akne.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Convulex retard filmtabletta milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Gyakori: vizeletinkontinencia.

Ritka: valproát kezeléshez társuló Fanconi-szindróma (proximális renalis tubularis funkciózavar, glycosuriával, aminosavuriával, phosphaturiával és uricosuriával) kialakulásáról számoltak be, amelynek oka nem egyértelmű.

Gyermekeknél beszámoltak enurézisről.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Ritka: polycystás ovárium.

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek:

Veleszületett fejlődési rendellenességek és fejlődési zavarok (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A valproát biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőttekéhez, de néhány mellékhatás súlyosabb vagy elsősorban a gyermek korcsoportban megfigyelt. Különösen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata a csecsemőknél és kisgyermekeknél, főként 3 év alatti gyermekeknél. A kisgyermekek különösen ki vannak téve a pancreatitis veszélyének is. Ezek a kockázatok az életkor növekedésével csökkennek (lásd 4. 4 pont). A gyermek korcsoportban elsősorban pszichiátriai kórképek, például agresszió, izgatottság, figyelemzavar, rendellenes viselkedés, pszichomotoros hiperaktivitás és tanulási zavar figyelhető meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Valproáttal történő véletlen és szándékos túladagolás eseteiről számoltak be. A maximális terápiás plazmaszint 5-6-szorosáig a hányingeren, hányáson és szédülésen kívül egyéb tünet nem valószínű.

Jelentős, a maximális terápiás plazmaszint 10-20-szorosát elérő túladagolás során súlyos központi idegrendszeri és légzésdepresszió jelentkezhet. A tünetek eltérőek lehetnek és görcsök is megjelenhetnek nagyon magas plazmaszint elérésekor (lásd 5.2 pont). Agyödémáról és intracranialis hypertoniáról is vannak adatok. Haláleset is bekövetkezett nagymértékű túladagolás miatt. Túladagolás esetén a valproát formula nátriumtartalma hypernatraemiához vezethet.

A túladagolás kórházi ellátása javasolt, amely magába foglalja a hánytatást, gyomormosást, légzés asszisztálást és más támogató kezeléseket.

A hemodialízist és haemoperfusiót sikeresen alkalmazták. Intravénás naloxont is alkalmaztak, néha orálisan adott aktív szénnel együtt.

5. Farmakológiai tulajdonságok

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikum, zsírsav-származék, ATC kód: N03AG01

A nátrium-valproát antikonvulzív készítmény.

A valproát legvalószínűbb hatásmechanizmusa az, hogy fokozza a gamma-aminovajsav (GABA) gátló hatását, a GABA szintézis vagy metabolizmus befolyásolásán keresztül.

A glutaminsav-dekarboxiláz aktiválása és a GABA-transzamináz gátlása következtében jelentősen megemelkedik a szinaptoszómák és a szinaptikus rés GABA-koncentrációja. A GABA, gátló hatású neurotranszmitterként gátolja a pre- és postszinaptikus kisüléseket és ezzel megakadályozza a görcsaktivitás terjedését. A valproát pszichotróp hatása miatt javul a vizuomotoros-koordináció és a koncentráló képesség.

Számos placebo-kontrollált vizsgálat igazolta a valproát gyorsan kialakuló és kedvező hatását bipoláris zavarban szenvedő betegek mániás epizódjainak kezelésében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A valproát jól felszívódik. Az abszolút biohasznosulás majdnem 100%-os. A gyógyszer bevétele után a plazma csúcskoncentráció 1-6 óra múlva alakul ki, gyógyszerformától függően. Convulex retard tabletta esetében az átlagos plazma csúcskoncentráció 6-14 óra múlva alakul ki. Az egyensúlyi állapotra jellemző plazmaszint 3-4 nap alatt áll be. A vérszint hatékony terápiás tartománya epilepsziás betegeknél 40‑100 mg/l (278-694 µmol/l). A vérszint jelentős mértékű variabilitást mutat egyének között, ill. egy adott egyénnél is.

Eloszlás

A valproinsav 80-95 %-a plazmafehérjékhez kötődik. 100 mg/l plazmaszint felett a szabad frakció aránya megnő. A valproinsav döntően a vérrel oszlik el. A valproinsav liquorkoncentrációja a valproinsav szabad frakciójának plazmaszintjéhez hasonló. A valproinsav átmegy a placentán és kiválasztódik az anyatejbe (a szérum összkoncentráció 1-10%-a).

Biotranszformáció

A valproát a májban metabolizálódik, főként glükuronizálódás révén. A valproát gátolja a citokróm‑450 enzimrendszert.

Elimináció

A valproát döntően a vesén keresztül ürül glükuronidok formájában. Az eliminációs felezési idő 10‑15 óra, amely szignifikánsan rövidebb gyermekeknél (6-10 óra).

A Convulex retard tabletta egy elhúzódó felszabadulású készítmény, amelynek alkalmazása során a valproinsav más, hagyományos készítményeihez képest kisebb mértékű plazmakoncentráció ingadozás volt észlelhető farmakokinetikai vizsgálatokban. A Convulex retard tabletta alkalmazásakor a farmakológiai hatások nem mutatnak egyértelmű összefüggést a valproinsav össz vagy szabad (nem kötött) plazmakoncentrációjával. Plazmakoncentráció méréskor, amennyiben szükség van rá, a vérvétel időpontjának kisebb a jelentősége a Convulex retard tabletta farmakokinetikai tulajdonságai miatt.

Különleges betegcsoportok

Idősek:

A valproinsav farmakokinetikája megváltozhat idősebb betegeknél a megnövekedett megoszlási térfogat és a csökkent fehérjekötődés miatt, amely a gyógyszer szabad frakciójának megemelkedéséhez vezethet.

Vesekárosodás:

A csökkent fehérjekötődés és a szabad frakció koncentrációjának következményes megemelkedése miatt, vesekárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat a valproinsav farmakokinetikája.

Májkárosodás:

Cirrhosisban szenvedő és akut hepatitiszből gyógyuló betegeknél szignifikánsan hosszabb volt az eliminációs felezési idő a kontrollcsoporthoz képest, amely arra utal, hogy csökken a clearance májműködési zavarban.

A Convulex retard készítmények bioekvivalensek más elhúzódó felszabadulású valproát készítményekkel, a plazmakoncentráció idő függvény alatti átlagterület tekintetében. Steady-state farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a Convulex retard csúcskoncentrációja (c_max) és a legalacsonyabb koncentrációja (c_min) a nátrium-valproát általánosan elfogadott plazmaszintjének hatásos terápiás tartományán belül helyezkedik el.

Gyermekek és serdülők

10 éves kor felett a gyermekek és serdülők hasonló valproát clearance-ekkel rendelkeznek, mint amit felnőtteknél jelentettek. A 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a valproát szisztémás clearance-e az életkortól függően változik. Újszülötteknél és 2 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát clearance csökken a felnőttekhez képest, és közvetlenül a születés után a legalacsonyabb. A tudományos szakirodalom áttekintése alapján a két hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a valproát felezési ideje jelentős variabilitást mutatott 1 és 67 óra között. 2-10 éves gyermekeknél a valproát clearance 50%-kal magasabb, mint a felnőtteknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitási vizsgálatokban a valproinsav hatására csökkent spermatogenezis és hereatrophia alakult ki patkányokban és kutyákban.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban felnőtt patkányoknál 1250 mg/ttkg/nap, illetve kutyáknál 150 mg/ttkg/nap dózisú orális adagolást követően a herék degenerációját/atrophiáját vagy a spermatogenezis rendellenességeit és a herék súlyának csökkenését jelentették.

Fiatal patkányoknál a herék súlyának csökkenése csak a maximális tolerált dózist (240 mg/ttkg/nap intraperitonealis vagy intravenás alkalmazásnál) meghaladó dózisoknál volt megfigyelhető, és szövettani elváltozás nem volt jelen. Tolerált dózisok esetén (legfeljebb 90 mg/ttkg/nap) nem észleltek a hím reproduktív szervekre gyakorolt hatást. Ezen adatok alapján a fiatal állatokat nem tekintették fogékonyabbnak here elváltozásokra a felnőttekhez képest. A herék elváltozásainak relevanciája a gyermek betegcsoportban nem ismert.

Egy, patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a valproát 350 mg/ttkg/nap dózisig nem változtatta meg a hím állatok reproduktív képességét. Ugyanakkor embereknél a férfi meddőséget nemkívánatos hatásként azonosították (lásd 4.6 és 4.8 pont).

Genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. Karcinogenitási vizsgálatokban megnőtt a subcutan fibrosarcoma incidenciája hím patkányokban. Ennek humán jelentősége nem ismert. Állatokban a valproinsav egyértelműen teratogénnek bizonyult.

6. Gyógyszerészeti jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag: citromsav-monohidrát, etilcellulóz, ammónium-metakrilát-kopolimer (Eudragit RS30D) (30%‑os vizes szuszpenzióban, amely 0,25 % szorbinsavat tartalmaz) tisztított víz, talkum, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát.

Bevonat: ammónium-metakrilát-kopolimer (Eudragit RL30D) (30%-os vizes szuszpenzióban, amely 0,25 % szorbinsavat tartalmaz), talkum, karmellóz‑nátrium, titán-dioxid (E171), trietil-citrát, vanillin.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Jól zárt tartályban tárolandó. A törött tabletták a tartályban tárolandók.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

a) Borostyánszínű üveg (III. típusú hidrolitikus rezisztencia, Ph. Eur.) tartály HDPE fehér csavaros biztonsági kupakkal, nedvességmegkötő kapszulával vagy anélkül és HDPE fehér tépőszegéllyel, dobozban.

vagy

b) HDPE cilinder alakú tartály fehér LDPE ’snap-on’ biztonsági kupakkal, LDPE tépőszegéllyel és LDPE garanciazárral, dobozban.

vagy

c) PP tartály LDPE fehér biztonsági ’olíva’ zárással, és LDPE fehér tépőszegéllyel, nedvességmegkötő kapszulával vagy anélkül, dobozban.

50 db vagy 100 db retard filmtabletta tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A ForgalOMBA HOZATALI engedély JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

A-8502 Lannach, Schlossplatz 1.

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI Engedély számAI

OGYI-T-8893/01 (Convulex 300 mg retard filmtabletta, HDPE tartály 50 ×)

OGYI-T-8893/02 (Convulex 300 mg retard filmtabletta, HDPE tartály 100 ×)

OGYI-T-8893/03 (Convulex 500 mg retard filmtabletta, HDPE tartály 50 ×)

OGYI-T-8893/04 (Convulex 500 mg retard filmtabletta, HDPE tartály 100 ×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 24.