CORDARONE 200 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cordarone 200 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg amiodaron-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 71,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Fehér, ill. halvány krémszínű, kerek, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel, mélynyomású szív alakú szimbólummal és „200” jelzéssel ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az alábbi ritmuszavarok recidívájának megelőzése:

• közvetlenül az életet veszélyeztető kamrai tachycardia: a kezelést kórházban, monitorozás mellett kell beállítani;

• dokumentált súlyos szimptómás kamrai tachycardia;

• kamrafibrilláció;

• dokumentált supraventricularis tachycardia, ha egyéb gyógyszerekkel szembeni rezisztencia vagy kontraindikáció áll fenn és kezelésre szorul;

• WPW-szindrómához kapcsolódó tachyarrhythmiák megelőzése.

Dokumentált supraventricularis tachycardiák kezelése:

• pitvarfibrilláció és flutter csökkentése, illetve megszüntetése.

Amiodaron különösen ajánlott coronariabetegségben és/vagy a bal kamra funkciózavara esetében.

Arrhythmiás eredetű halálozás megelőzése magas rizikójú betegeknél, azaz tüneteket okozó szívelégtelenség, vagy alacsony ejekciós frakcióval, illetve korai kamrai kontrakciókkal együtt járó friss myocardialis infarktus eseteiben.

Az amiodaron indikált az összhalálozás – beleértve a hirtelen szívhalált – prevenciójára magas rizikójú betegeknél, ischaemiás vagy nem ischaemiás eredetű szívelégtelenségben. Magas rizikót jelentenek elsősorban a manifeszt szívelégtelenség klinikai tünetei, vagy ha a bal kamrai ejekciós frakció 40%‑nál alacsonyabb, kamrai arrhythmiával vagy a nélkül.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolás kizárólag felnőttekre vonatkozik.

Telítő dózis: különböző protokollok használatosak: a szokásos telítő adag napi 3×1 tabletta (napi 600 mg) 8‑10 napon át. Egyes esetekben a telítéshez nagyobb adag (napi 4-5 tabletta, azaz 800‑1000 mg) alkalmazása szükséges. Az emelt dózisú kezelést rövid ideig, EKG-ellenőrzés mellett szabad folytatni.

Fenntartó kezelés: meg kell állapítani a legkisebb hatékony adagot, ami betegtől függően napi 100‑400 mg, azaz napi ½-2 tabletta. A fenntartó kezelés során rendszeres EKG-kontroll szükséges.

Különleges betegcsoportok

Károsodott veseműködés

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az amiodaron dózismódosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), mindazonáltal nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

Károsodott májműködés

Károsodott májműködésű betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

Idősek

Idősekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Esetükben az amiodaron csak fokozott óvatossággal alkalmazható.

Gyermekek és serdülők

Az amiodaron biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokra vonatkozóan lásd az 5.1 és 5.2 pontot.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, ill. jóddal szembeni ismert túlérzékenység.

• Sinus bradycardia, sinoatrialis blokk, és sick sinus szindróma, ha pacemaker nincs beültetve (sinus leállás veszélye).

• Súlyos atrioventricularis vezetési zavarok, ha nincs pacemaker beültetve.

• Kombinált kezelés egyes torsades de pointes előfordulását kiváltó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

• Pajzsmirigy funkciózavar.

• Terhesség – kivételes esetektől eltekintve (lásd 4.6 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

Szívbetegségek (lásd 4.8 pont)

• Az amiodaron farmakológiai hatása EKG változásokat hoz létre. Ez a QT szakasz megnyúlásából áll (ami a repolarizáció elhúzódásával van kapcsolatban), U hullám esetleges megjelenése mellett; azonban ezek az EKG elváltozások nem a toxicitás jelei.

• A szívfrekvencia csökkenése idős betegeknél nagyobb mértékű lehet.

• Másod- vagy harmadfokú AV-blokk, sinoatrialis vagy bifascicularis blokk kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.

• Új arrhythmia kialakulását vagy a már kezelt arrhythmia rosszabbodását írták le, néha fatális kimenetellel. Fontos, de nehéz elkülöníteni a gyógyszer hatásosságának hiányát egy proarrhythmogen hatástól, vagy hogy a fenti állapot a cardialis állapot rosszabbodásával van-e kapcsolatban. Amiodaronnal kapcsolatban proarrhythmogén hatást ritkábban észleltek, mint más antiarrhythmiás szerekkel és az általában a QT-szakasz megnyúlását előidéző tényezők, mint pl. gyógyszerinterakció vagy elektrolit eltérések esetén lép fel (lásd 4.5 és 4.8 pont). A QT-szakasz megnyúlásának ellenére az amiodaron önmagában kis torsadogen aktivitást mutat.

Retrospektív vizsgálatokban az amiodaron szívátültetés előtti alkalmazása a transzplantált betegeknél a primer graft diszfunkció (PGD) fokozott kockázatával társult. A PGD a szívátültetés életveszélyes szövődménye, baloldali, jobboldali vagy biventrikuláris diszfunkcióként jelentkezik a transzplantációs műtétet követő 24 órában, amelynek másodlagos okát nem tudták azonosítani (lásd 4.8 pont). A súlyos PGD visszafordíthatatlan lehet. Azoknál a betegeknél, akik szívátültetés előtti várólistán vannak, megfontolandó egy másik antiarrythmiás gyógyszer mihamarabbi alkalmazása a transzplantáció előtt.

Súlyos bradycardia és szívblokk (lásd 4.8 pont)

Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a hepatitis C vírus-kezelés elkezdése után figyelték meg.

Az amiodaron a szofoszbuvir-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a szofoszbuvir-kezelést.

Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Hyperthyreosis (lásd 4.4 pont „Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” és 4.8 pont)

Hyperthyreosis kialakulhat az amiodaron-terápia során vagy annak befejezése után még néhány hónapig. Általában kevés klinikai tünete van, mint testtömegcsökkenés, arrhythmia fellépése, angina, pangásos szívelégtelenség, amelyek kialakulása az orvost óvatosságra inti. A diagnózist egyértelműen alátámasztja az ultraszenzitív TSH (usTSH) szint csökkenése. Ebben az esetben az amiodaron alkalmazását abba kell hagyni. Általában néhány hónappal az amiodaron-kezelés befejezését követően jön létre a klinikai gyógyulás, amit valamivel később követ a pajzsmirigy funkciós vizsgálati eredmények normalizálódása. A thyreotoxicosis klinikai képével jelentkező súlyos esetek, amelyek néha fatális kimenetelűek lehetnek, sürgősségi ellátást igényelnek. A kezelést egyénileg kell beállítani minden esetben: thyreostaticus gyógyszerek (amelyek nem mindig hatásosak), kortikoszteroidok, béta-blokkolók.

Tüdőbetegségek (lásd 4.8 pont)

Dyspnoe vagy improduktív köhögés kialakulása pulmonalis toxicitásra utalhat, mint pl. az interstitialis pneumonitis.

Azoknál a betegeknél, akiknél terhelésre jelentkező dyspnoe alakul ki, önmagában vagy az általános állapot romlása mellett (gyengeség, testtömegcsökkenés, láz), mellkas-RTG-vizsgálatot kell végezni. Az amiodaron-terápiát újra kell értékelni, mivel az interstitiális pneumonitis általában reverzibilis az amiodaron-terápia korai befejezését követően (a klinikai jelek általában 3-4 hét alatt megszűnnek, amelyet néhány hónapon belül követ a radiológiai kép és tüdőfunkciós értékek javulása) és a kortikoszteroid-terápia szükségessége is megfontolást érdemel.

Néha fatális kimenetelű, nagyon ritka, súlyos respiratoricus szövődményeket (felnőttkori acut respiratoricus dystress szindrómát) észleltek, amelyek általában közvetlenül a sebészeti beavatkozást követően alakultak ki. Ez kialakulhat a magas oxigénkoncentrációval összefüggésben fellépő interakció következményeként.

Májbetegségek (lásd 4.8 pont)

Az amiodaron-kezelés megkezdésekor, illetve attól kezdve rendszeresen a kezelés ideje alatt, a májfunkciós értékek (transzaminázok) szigorú monitorozása javasolt. Az amiodaron per os alkalmazása során akut májrendellenességek (mint súlyos hepatocelluláris májelégtelenség vagy májkárosodás, esetenként fatális kimenetellel) és krónikus májrendellenességek alakulhatnak ki, ezért az amiodaron adagjának csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt, ha a transzaminázok szintje a normál érték háromszorosát meghaladja.

Az amiodaron per os alkalmazását követően a krónikus májrendellenesség klinikai és biológiai tünetei csekélyek is lehetnek (hepatomegalia, a normál érték 5-szörösére emelkedett transzamináz szintek), és általában a kezelés megszakítását követően visszafordíthatók, bár leírtak fatális kimenetelt is.

Neuromuscularis elváltozások (lásd 4.8 pont)

Az amiodaron perifériás sensomotoros neuropathiat és/vagy myopathiat okozhat. A beteg az amiodaron-kezelés befejezését követően általában néhány hónapon belül gyógyul, azonban a gyógyulás részleges is lehet.

Szembetegségek (lásd 4.8 pont)

Ha homályos látás vagy látáscsökkenés lép fel, azonnal teljes körű szemészeti kivizsgálást kell végezni, a fundoszkópiát is beleértve. A nervus opticus neuropathiája és/vagy neuritise szükségessé teszi az amiodaron-kezelés befejezését a vakság kialakulásának kockázata miatt.

Súlyos, hólyagos bőrreakciók

Életet veszélyeztető, akár halálos kimenetelű bőrreakciók, így Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN) is kialakulhat az amiodaron alkalmazása során, ezért ezen bőrreakciók tüneteinek előfordulásakor (gyakran hólyagosodás vagy nyálkahártya elváltozások kíséretében jelentkező kiterjedt bőrkiütések), az amiodaron-kezelést azonnal meg kell szakítani.

Gyógyszerkölcsönhatások (lásd 4.5 pont)

Amiodaronnal egyidejűleg nem ajánlott a következő gyógyszerek adása: béta-blokkolók, szívfrekvenciát csökkentő kalcium-csatorna blokkolók (verapamil, diltiazem), hypokalaemiát okozó bélfalizgató hatású laxatívumok és fluorokinolon antibiotikumok.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a nemkívánatos hatások (lásd 4.8 pont) kialakulása általában dózisfüggő, a legkisebb hatékony fenntartó dózist kell alkalmazni.

A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy kerülje a napot, és a kezelés alatt gondoskodjon a napvédelemről (lásd 4.8 pont).

A beteg ellenőrzése (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések” és 4.8 pont)

Az amiodaron-kezelés megkezdése előtt javasolt EKG ellenőrzés és a szérum káliumszint meghatározása.

Ajánlott a terápia során a transzaminázok szintjét és az EKG-t rendszeresen ellenőrizni.

Azonkívül, mivel az amiodaron előidézhet hypothyreosist vagy hyperthyreosist főleg olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pajzsmirigy működési zavar szerepel, az amiodaron-kezelés megkezdése előtt klinikai és laboratóriumi ellenőrzés (usTSH) javasolt. A betegek ellenőrzését a kezelés ideje alatt, valamint azt követően még néhány hónapig folytatni kell. Amennyiben kóros pajzsmirigy működés gyanúja merül fel, a szérum usTSH-szintet meg kell határozni.

Különösen antiarrhythmiás szerek tartós adagolása kapcsán a kamrai defibrillációk számának megnövekedéséről és/vagy pacemaker vagy implantálható cardioverter defibrillátor eszközök küszöbértékének a növekedéséről számoltak be, potenciálisan befolyásolva ezek hatásfokát. Ezért, az amiodaron-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is ajánlott az ilyen eszközök működésének az ismételt ellenőrzése.

Pajzsmirigy betegségek (lásd 4.8 pont)

Az amiodaron jódot tartalmaz és így befolyásolhatja a radioaktív jód felvételt. Mindamellett a pajzsmirigy-funkciós vizsgálatok (szabad-T3, szabad-T4, usTSH) értékelhetőek maradnak.

Az amiodaron gátolja a thyroxin (T4) trijódthyroninná (T3) történő átalakulását a periférián, és izolált biokémiai változásokat okozhat (a szérumban a szabad T4 növekedését a szérum T3 kismértékű csökkenése vagy normál értéke mellett) klinikailag euthyroid betegnél. Ebben az esetben nem indokolt az amiodaron-kezelés megszakítása.

Hypothyreosis gyanúja merül fel, ha a betegnél a következő – általában enyhe – tünetek észlelhetők: testtömeg-növekedés, hideg intolerancia, csökkent aktivitás, kifejezett bradycardia. A diagnózist megerősíti a szérum usTSH-szintjének egyértelmű emelkedése. Az euthyroid állapot általában az amiodaron-terápia abbahagyása után 1-3 hónappal tér vissza. Életveszély fennállása esetén az amiodaron-terápia L‑tiroxinnal kombinálva folytatható. Az L-tiroxin dózist a TSH-szintnek megfelelően kell beállítani.

Gyermekek és serdülők:

Az amiodaron biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, ezért gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazása nem javasolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatokra vonatkozóan lásd az 5.1 és 5.2 pontot.

Anesztézia: (lásd 4.5 és 4.8 pont)

Sebészeti beavatkozás előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell a beteg amiodaron-kezeléséről.

A készítmény 71 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Torsades de pointes vagy a QT-szakasz megnyúlását indukáló gyógyszerek

A/ Torsades de pointes kialakulását indukáló gyógyszerek

A torsades de pointes kialakulását indukáló gyógyszerekkel együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

• az Ia osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek, szotalol, bepridil;

• nem antiarrhythmiás gyógyszerek, mint a vinkamin, néhány neuroleptikus gyógyszer, ciszaprid, eritromicin iv., pentamidin (parenterálisan adva), sparfloxacin, mivel ezek növelik a potenciálisan letális kimenetelű torsades de pointes kialakulásának kockázatát.

B/ QT-szakasz megnyúlását indukáló gyógyszerek

Az amiodaron együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten a QT-szakasz megnyúlását eredményezik, minden egyes beteg esetében csak a lehetséges kockázatok és előnyök gondos mérlegelése alapján lehetséges, mivel a torsades de pointes kialakulásának kockázata megnövekedhet (lásd 4.4 pont). A betegeket a QT-szakasz megnyúlása tekintetében monitorozni kell.

A fluorokinolonok alkalmazását kerülni kell amiodaronnal kezelt betegeknél.

A szívfrekvencia csökkenését, automáciát vagy vezetési zavarokat előidéző gyógyszerek:

Ezekkel a gyógyszerekkel az amiodaron együttadása nem javasolt.

• béta-blokkolók és szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-gátlók (verapamil, diltiazem), mivel az automácia zavara (túlzott bradycardia) és ingerületvezetési zavarok léphetnek fel.

Hypokalaemiát indukáló gyógyszerek:

A következő gyógyszerekkel együttadása nem javasolt:

• hypokalaemiát okozó bélfalizgató hatású laxatívumok növelhetik a torsades de pointes kialakulásának kockázatát. Egyéb típusú laxatívumok adhatók.

A következő gyógyszerek Cordarone-nal történő együttadása fokozott óvatosságot igényel:

• hypokalaemiat okozó diuretikumok (egykomponensű vagy kombinált);

• szisztémás kortikoszteroidok (glüko-, mineralo-), tetrakozaktid;

• amfotericin-B iv.

Fontos a hypokalaemia megelőzése (és korrekciója), a QT-távolságot ellenőrizni kell, és torsades de pointes esetében antiarrhythmicumok nem adhatók (ventricularis pacelést kell bevezetni, iv. magnézium alkalmazható).

Általános anesztézia (lásd 4.4 pont „Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” és 4.8 pont)

Potenciálisan súlyos szövődményeket írtak le altatott betegeknél: bradycardia (atropinra nem reagáló), hypotonia, vezetési zavarok, csökkent perctérfogat.

Néha fatális kimenetelű, nagyon ritka, súlyos respiratorikus szövődményeket (felnőttkori akut respiratorikus distressz szindróma) észleltek, amelyek általában közvetlenül a sebészeti beavatkozás után alakultak ki. Lehetséges a magas oxigénkoncentrációval való interakció.

A Cordarone hatása egyéb gyógyszerekre

Az amiodaron és/vagy metabolitja a dezetil-amiodaron gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 rendszereket, valamint a P-glikoproteint, ezáltal megnövekedhet a szubsztrátok expozíciója.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt gyógyszerkölcsönhatások a kezelés után néhány hónappal is megfigyelhetők.

• P-gp-szubsztrátok

Mivel az amiodaron gátolja a P-glikoproteint, P-gp-szubsztrátokkal történő együttadása során a szubsztrátok megnövekedett expozíciója várható.

• Digitálisz készítmények

Az automácia (túlzott bradycardia) és az atrioventricularis vezetés zavarai (szinergista hatás) alakulhatnak ki; ezen felül a plazma digoxin koncentrációja nőhet a digoxin clearance csökkenése következtében.

Az EKG-t és a plazma digoxinszintjét ellenőrizni, és a digoxin toxicitás klinikai jeleit figyelni kell a betegeknél. Szükséges lehet a digitálisz dózismódosítása.

• Dabigatrán

Körültekintéssel kell eljárni az amiodaron dabigatránnal történő együttadásakor a vérzés kialakulásának kockázata miatt. Szükségessé válhat a dabigatrán előírt adagjának módosítása.

• CYP2C9 szubsztrátok

Az amiodaron növeli a CYP2C9 szubsztrátok, mint pl. warfarin vagy fenitoin koncentrációját a citokróm P 450 2C9-t gátolva.

• Warfarin

A warfarin és az amiodaron együttadása növeli az orális antikoaguláns hatását, így növeli a vérzés veszélyét. A prothrombinszint rendszeresebb ellenőrzése és az orális antikoaguláns dózisának ismételt beállítása szükséges, mind az amiodaron-kezelés során, mind az amiodaron-kezelés befejezését követően.

• Fenitoin

Az amiodaron és a fenitoin kombinációja a fenitoin túladagolásához vezethet, ami neurológiai tünetekben nyilvánul meg. A beteg klinikai állapotát követni kell, és mihelyt a túladagolás tünetei jelentkeznek, a fenitoin dózisát csökkenteni kell, és ekkor a fenitoin plazmaszintjét is meg kell határozni.

• CYP2D6 szubsztrátok

Flekainid:

Az amiodaron emeli a flekainid plazmakoncentrációját a citokróm CYP2D6 gátlásán keresztül. Ennek megfelelően kell a flekainid dózisát beállítani.

• CYP3A4 szubsztrátok

A CYP3A4 enzimet gátló gyógyszereknek az amiodaronnal való együttadása esetén plazmaszintjük megemelkedhet, toxicitásuk növekedéséhez vezetve.

Ciklosporin

Amiodaronnal kombinálva a ciklosporin plazmaszintje növekedhet. Dózisát ismét be kell állítani.

Fentanil

Amiodaronnal történő kombinálása esetén a fentanil farmakológiai hatása erősödhet és toxicitásának kockázata nő.

Sztatinok

Az amiodaron és a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódó sztatinok, mint pl. szimvasztatin, atorvasztatin, lovasztatin, együttadása esetén az izomtoxicitás (rhabdomyolysis) kockázata fokozódik. Amennyiben sztatin amiodaronnal együtt alkalmazandó, javasolt olyan sztatin alkalmazása, amelyik nem a CYP3A4 rendszeren metabolizálódik.

• Egyéb, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek: lidokain, szirolimusz, takrolimusz, szildenafil, midazolám, triazolám, dihidroergotamin, ergotamin, kolchicin.

Negatív inotrop, bradycardizáló és/vagy AV vezetést lassító gyógyszerekkel: klinikai megfigyelés és az EKG ellenőrzése szükséges.

Különböző csoportokba tartozó antiarrhythmicumokkal: lehet jótékony hatás, de szigorú megfigyelést és az EKG követését teszi szükségessé.

Egyéb gyógyszerek hatása a Cordarone-ra

A CYP3A4 és CYP2C8 inhibitorai gátolhatják az amiodaron metabolizmusát, és növelhetik expozícióját.

A CYP3A4 inhibitorait ajánlott kerülni az amiodaron-kezelés alatt (pl. grépfrútlé és bizonyos gyógyszerek, pl. klaritromicin).

Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet.

Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek az szofoszbuvirral történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatokon végzett kísérletek foetotoxikus hatást mutattak ki több állatfajon. A készítmény második és harmadik trimeszter folyamán történő adagolása, főleg ha az a szülésig tart, kockázatos, az újszülött esetében bradycardiát, a QT-szakasz megnyúlását okozhatja, illetve befolyásolja a magzati pajzsmirigyműködést. Következésképpen terhesség alatt – kivételes esetektől eltekintve (amikor az előny meghaladja a kockázatot) – az amiodaron-terápia ellenjavallt.

Szoptatás

Az amiodaron jelentős mennyiségben választódik ki az anyatejbe, így alkalmazása ellenjavallt szoptató anyák esetén.

Termékenység

Humán termékenységre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak, amennyiben az amiodaron kiváltotta szemkárosodás jelentkezik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására a következő (MedDRA szerinti) terminológiát használtuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka:

• haemolyticus anaemia;

• aplasticus anaemia;

• thrombocytopenia.

Nem ismert:

• neutropenia;

• agranulocytosis.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem ismert:

• angioneurotikus ödéma (Quincke-oedema), anafilaxiás reakció, anafilaxiás shock.

Endokrin betegségek és tünetek: (lásd 4.4 pont)

Gyakori:

• hypothyreosis;

• hyperthyreosis, néha fatális kimenetellel.

Nagyon ritka:

• inadekvát antidiuretikus hormonszekréció szindróma (SIADH).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem ismert:

• étvágycsökkenés.

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori:

• csökkent libido

Nem ismert:

• delírium (ideértve a zavartságot is);

• hallucináció.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori:

• extrapiramidális tremor;

• rémálmok;

• alvászavarok.

Nem gyakori:

• perifériás szenzomotoros neuropathia és/vagy myopathia, amelyek általában megszűnnek a gyógyszer adásának befejezésekor (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• cerebellaris ataxia;

• benignus intracranialis nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri);

• fejfájás.

Nem ismert:

• parkinsonizmus, parosmia.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Nagyon gyakori:

• a corneán kialakuló mikrodepozitumok, amelyek elhelyezkedése általában a pupilla alatti területre korlátozódik. Ezek összefüggésben lehetnek vakító fény esetén színes gyűrűk látásával és homályos látás kialakulásával. A cornealis depozitumok komplex lipid depozitumokból állnak és a kezelés befejezése után reverzibilisen megszűnnek.

Nagyon ritka:

• nervus opticus neuropathia/neuritis, amelyek progressziója során vakság alakulhat ki (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Gyakori:

• bradycardia, ami általában mérsékelt fokú és dózisfüggő.

Nem gyakori:

• arrhythmia kialakulása vagy rosszabbodása, néha szívmegállással (lásd 4.4 és 4.5 pont);

• vezetési zavarok (sinoatrialis blokk, különböző fokú AV-blokk (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

• kifejezett bradycardia vagy sinus leállás (sinus csomó rendellenes működése esetén vagy idős betegeknél.

Nem ismert:

• torsades de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Érbetegségek és tünetek:

Nagyon ritka:

• vasculitis.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori:

• pulmonalis toxicitás (alveolaris/interstitialis pneumonitis vagy fibrózis, pleuritis, bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával/BOOP) néha fatális kimenetellel (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések”).

Nagyon ritka:

• bronchospazmus súlyos légzési elégtelenségben és asthmában szenvedő betegeknél;

• felnőttkori acut respiratoricus distress syndroma, ami néha fatális, általában közvetlenül a sebészeti beavatkozás után alakul ki (lehetséges interakció a magas oxigén koncentrációval) (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések” és „Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” és 4.5 pont).

Nem ismert:

• a pulmonalis vérzés kockázatának növekedése nem zárható ki.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:

• enyhe gastrointestinalis elváltozások (hányinger, hányás, rendellenes ízérzés), melyek általában a telítő dózis alkalmazása során lépnek fel és a dózis csökkentésével megszűnnek.

Gyakori:

• székrekedés.

Nem gyakori:

• szájszárazság.

Nem ismert:

• pancreatitis (acut).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: (lásd 4.4 pont)

Nagyon gyakori:

• a szérum transzaminázok izolált, általában mérsékelt fokú (a normál érték 1,5-3-szorosa) emelkedése, ami a terápia kezdetén lép fel. Normalizálódása a dózis csökkentésekor, sőt minden beavatkozás nélkül is létrejöhet.

Gyakori:

• akut májelváltozások magas szérum transzamináz szintekkel és/vagy sárgasággal, a májelégtelenséget is beleértve, amely néha fatális kimenetelű lehet.

Nagyon ritka:

• krónikus májbetegségek (pszeudoalkoholos hepatitis, cirrhosis), amelyek néha fatálisak.

A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Nagyon gyakori:

• fotoszenzitivitás (lásd 4.4 pont).

Gyakori:

• palaszürke vagy kékes bőrpigmentációk magas dózisok hosszú ideig történő alkalmazása esetén; ezek a pigmentfoltok a kezelés megszüntetése után lassan eltűnnek;

• ekcéma.

Nagyon ritka:

• radioterápia során fellépő erythema;

• bőrkiütések (általában nem specifikusak);

• exfoliatív dermatitis;

• alopecia.

Nem ismert:

• urticaria;

• súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciók, így Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), dermatitis bullosa, illetve eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nem ismert:

• lupus erythematosus jellegű tünetek.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon ritka:

• epididymitis;

• impotencia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nem ismert:

• granuloma, beleértve a csontvelő granulomát is.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nagyon ritka:

• a vér emelkedett kreatininszintje.

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem ismert:

• primer graft diszfunkció szívátültetést követően (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Akut amiodaron túladagolásról kevés információ áll rendelkezésünkre. Néhány esetben leírtak sinus bradycardiát, szívblokkot, ventricularis tachycardiát, torsades de pointes kialakulását, keringési elégtelenséget és májlaesiót.

Tüneti kezelés alkalmazandó. Sem az amiodaron, sem metabolitjai nem távolíthatók el dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiarrhythmiás szerek I. és III. csoport; Antiarrhythmiás szerek III. csoport

ATC-kód: C01B D01

Antiarrhythmiás tulajdonságok:

• Megnyújtja a szívizom akciós potenciáljának 3 fázisát, elsősorban a kálium-áram csökkentése révén (Vaughan Williams szerinti III. osztály), ami független a szívfrekvenciától.

• Bradycardizáló hatása van a sinuscsomó automácia csökkentése révén. Ezt a hatást atropin nem antagonizálja.

• Nem kompetitív alfa- és béta-adrenerg antagonista hatással rendelkezik.

• Lassítja a sino-atrialis, pitvari és nodalis vezetést, annál kifejezettebben, minél nagyobb a szívfrekvencia.

• Nem befolyásolja az intraventricularis ingervezetést.

• Növeli a refrakter periódust és csökkenti a myocardium excitabilitását pitvari, nodalis és ventricularis szinten.

• Lassítja az ingervezetést és megnyújtja a refrakter periódust a pitvar-kamrai járulékos pályákban.

Anti-ischaemiás tulajdonságok:

A perifériás ellenállás és a szívfrekvencia mérsékelt csökkenése következtében csökken az oxigénfogyasztás.

A koszorúerek simaizomzatára gyakorolt hatás következtében fokozódik a coronaria keringés.

Az aortanyomás és a perifériás ellenállás csökkentésével fenntartja a perctérfogatot. Nincs szignifikáns negatív inotrop hatása.

Gyermekek és serdülők

Kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatokat nem végeztek.

Publikált vizsgálati adatok alapján az amiodaron biztonságosságát 1118, különféle arrhythmiában szenvedő gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az alábbi adagokat alkalmazták:

Per os alkalmazás

• telítő dózis: 10-20 mg/ttkg/nap 7-től 10 napig (ill. 500 mg/m²/nap m²-ben kifejezve);

• fenntartó dózis: a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni; az egyéni válaszok szerint ez a dózistartomány 5-10 mg/ttkg/nap (ill. 250 mg/m²/nap m²-ben kifejezve) változik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az amiodaron lassan és egyénenként változó mértékben felszívódó, a szövetekhez nagy affinitással rendelkező molekula.

Eloszlás

Megoszlási térfogata igen nagy, bár egyénenként változó, mivel extenzíven akkumulálódik a különböző szövetekben (zsírszövet, máj, tüdő, lép).

Biotranszformáció

Az amiodaron főleg a CYP3A4, valamint a CYP2C8 enzimrendszereken keresztül metabolizálódik. Az amiodaron és metabolitja, a dezetil-amiodaron in vitro gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 és CYP2C8-at. Az amiodaron és a dezetil‑amiodaron képes gátolni néhány transzportert, mint pl. a P-glikoproteint és az organikus kation transzportert (OCT2). (Egy vizsgálatban a kreatinin (OCT2 szubsztrát) koncentrációjának 1,1%-os emelkedését figyelték meg.) In vivo adatok szerint az amiodaron kölcsönhatásba lép a CYP3A4-gyel, CYP2C9-cel, CYP2D6-tal, valamint a P-gp szubsztrátokkal. Per os alkalmazás esetén biológiai hozzáférhetősége egyénenként 30-80% között változik (átlagosan 50%). Egyszeri bevétel után a plazma csúcskoncentráció 3-7 óra alatt alakul ki. Terápiás hatása átlagosan egy hét alatt (néhány naptól két héten belül) alakul ki.

Elimináció

Az amiodaron eliminációs felezési ideje hosszú és egyénenként nagymértékben (20-100 nap) változik. A kezelés első napjaiban a szervezet legtöbb szövetében akkumulálódik, különösen a zsírszövetekben. Az elimináció néhány nap után kezdődik, a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapot egyénenként változóan, egy vagy több hónap elteltével áll be. E tulajdonságok indokolják a telítő adagok alkalmazását, hogy a szövetekben a terápiás hatás eléréséhez szükséges gyógyszerszint gyorsan kialakuljon.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Minden 200 mg-os amiodaron tabletta 75 mg jódot tartalmaz. A jód egy része leválik a molekuláról és kimutatható a vizeletben. Ez napi 200 mg amiodaron bevétele esetén 6 mg/24 órának felel meg.

Az amiodaron főként az epével és a széklettel ürül. A vizelettel történő kiválasztás elhanyagolható mértéke lehetővé teszi a gyógyszer szokásos adagolását veseelégtelenségben. A kezelés befejezését követően az elimináció több hónapon át folytatódik. 10 naptól 1 hónapig tartó aktivitást számításba kell venni.

Sem az amiodaron, sem metabolitjai nem távolíthatók el dialízissel.

Kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatokat nem végeztek. A rendelkezésre álló korlátozott gyermekgyógyászati adatok szerint nem észleltek különbséget a felnőtt betegekhez képest.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, kivéve lásd 4.6 pont.

Egy kétéves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban az amiodaron klinikailag releváns expozíció mellett fokozta a follikuláris pajzsmirigy daganatok (adenómák és/vagy karcinómák) előfordulását hím és nőstény egyedekben egyaránt. Mivel a mutagenitás vizsgálatok eredményei negatívak voltak, a daganatképződésnek ezt a típusát inkább epigenetikus, mint genotoxikus mechanizmus idézi elő. Egérben karcinómák kialakulását nem figyelték meg, ugyanakkor dózisfüggő pajzsmirigy follikuláris hyperplasia volt tapasztaltalható. Patkányoknál és egereknél a pajzsmirigyet érintő hatások nagy valószínűséggel az amiodaron pajzsmirigyhormonok szintézisére és/vagy kibocsátására gyakorolt hatásának köszönhető. Ezek az adatok humán vonatkozásban kis jelentőséggel bírnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, kukoricakeményítő, laktóz‑monohidrát (71 mg).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, ill. 60 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SANOFI-AVENTIS Zrt.

1138 Budapest, Váci út 133. E épület 3. emelet

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-1166/01 30×

OGYI-T-1166/02 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1985. január 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 1.