COVERCARD PLUS 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta

5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnek), 1,25 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (6,935 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta

5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnek), 1,25 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek), 2,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (6,935 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek), 2,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 9,75 mm hosszú és 5,16 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva.

Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 10,7 mm hosszú és 5,66 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva.

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 11,5 mm hosszú és 6,09 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , a másik oldalán bevéséssel ellátva.

Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás, 12,2 mm hosszú és 6,46 mm széles filmtabletta, egyik oldalán , másik oldalán bevéséssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Covercard Plus esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan betegek esetében, akik azonos dózisszintű perindopril/indapamid fix dózis kombináció és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Egy Covercard Plus filmtabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt javasolt bevenni.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az egyes komponensek egyéni titrálását kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/perc,) a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Középsúlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg dózisú kombinációk alkalmazása ellenjavallt.

A készítmény összetevőit külön-külön, megfelelő dózisban kombinálva ajánlott elkezdeni a kezelést.

A szokásos orvosi ellenőrzés része lesz a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A perindopril együttadása aliszkirénnel vesebetegség esetén (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a Covercard Plus alkalmazása ellenjavallt.

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Covercard Plus alkalmazása során körültekintéssel kell eljárni, mivel ezeknél a betegeknél az amlodipin ajánlott dózisait még nem állapították meg

Idősek (lásd 4.4 pont)

Időskorú betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken (lásd 5.2 pont).

Időskorú betegek Covercard Plus-kezelését a veseműködésnek megfelelően kell megállapítani (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A Covercard Plus biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

• Dializált betegek.

• Kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Középsúlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) esetén a 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid kombináció (azaz a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával, egyéb szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal, bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema.

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Hepaticus encephalopathia.

• Súlyos májkárosodás.

• Hypokalaemia.

• Súlyos hypotensio.

• Shock, beleértve a cardiogen shockot is.

• A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (például súlyos aortastenosis).

• Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

• A Covercard Plus filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán-terápia. egyidejű alkalmazás. A Covercard Plus-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vese arteriájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Covercard Plus fix kombinációra is.

Különleges figyelmeztetések

Lítium

A perindopril és indapamid, valamint a lítium kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Amennyiben a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Kálimmegtakarító gyógyszerek, káliumpótlás vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinációja káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegek esetében. Normális vesefunkciójú betegeknél egyéb komplikáló tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, kiváltképp, ha már meglévő vesefunkció-károsodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikum-kezelésre. Amennyiben ezeknél a betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejtszám rendszeres időközönként történő ellenőrzése javasolt és a betegeket tájékoztatni kell, hogy jelezzék, ha fertőzésre utaló tünetet (például torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.8. pont).

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció romlása előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Túlérzékenység/Angiooedema

Ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt is) szedő betegeknél. Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben a perindopril szedését azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig monitorozni kell. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár a tünetek enyhítésére az antihisztaminok hasznosnak bizonyultak.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Azokban az esetekben, amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ezért azonnal a megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin oldat (0,3 ml−0,5 ml) szubkután adásából és/vagy a szabad légutak biztosításából állhat.

Az angiooedema magasabb incidenciájáról számoltak be ACE-gátló-kezelésben részesült feketebőrű betegek esetén a nem-feketebőrű betegekhez képest.

Azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel az anamnézisében, az ACE-gátlók szedésekor az angiooedema kialakulásának kockázata fokozott lehet (lásd 4.3. pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek Ezek a betegek hasi fájdalomról számoltak be (hányingerrel, hányással vagy ezek nélkül), ezt egyes esetekben nem előzte meg az arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy sebészeti beavatkozás során állapították meg, és a tünetek az ACE‑gátló leállítása után megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is bele kell venni a differenciáldiagnózisba.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindoprilkezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin), történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók deszenzibilizálás során

Hártyásszárnyú rovarok (méhek, darazsak) mérgeivel szemben történő deszenzibilizálás alatti ACE-gátló szedésekor, izolált esetekben életveszélyes, elhúzódó anaphylactoid reakciókról számoltak be. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizációs kezelés alatt, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, és a méreggel szembeni immunterápiával kezelt betegeknél kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók megelőzhetők, ha a deszenzibilizálást megelőzően legalább 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztik azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során

Az ACE-gátlót szedő betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán‑szulfáttal végzett LDL- (alacsony denzitású lipoprotein) aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (például AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú dializáló membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

Az ACE-gátló-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, gyermekvállalási szándék esetén a betegeket olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, , amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-terápiát azonnal le kell állítani, és szükség esetén más, megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hepaticus encephalopathia

Májműködési zavar esetén a tiazid és tiazid-típusú diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, akár májkómáig is súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazidok és a tiazid-típusú diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha szükségesnek ítélik a diuretikus kezelés újrakezdését, akkor az érintett területek védelme javasolt a napsugárzás, illetve mesterséges UVA sugárzás ellen.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

• Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

• Középsúlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), a 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamid kombinációt tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt (azaz a Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg és 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• Azon hypertoniás betegek, akiknél nincsenek előzetesen fennálló nyilvánvaló veseelváltozások, és akiknek a vesefunkciós értékei funkcionális veseelégtelenséget jeleznek, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal, vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni.

Ezen betegeknél kétheti kezelés után, majd 2 havonta rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumszintjét a terápiás időszak alatt. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy a háttérben meghúzódó vesekárosodás, például az arteria renalis stenosisa esetén tapasztaltak.

A készítmény alkalmazása általában nem javasolt kétoldali veseartéria-szűkületben, vagy egy működő vese esetén.

• Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenségben, só- és folyadékhiány esetén stb.): Só- és/vagy folyadékhiányos betegeknél (például szigorú sómentes diéta vagy elhúzódó diuretikum-kezelés), kezdetben alacsony vérnyomás, arteria renalis stenosis, pangásos szívelégtelenség, oedemával és ascitessel járó májcirrózis esetén a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jellegzetes stimulációját észlelték.

Ezen rendszer működését blokkoló ACE-gátló alkalmazásakor, ennek megfelelően – mindenekelőtt az első dózis adásakor, továbbá a kezelés első két hetében – hirtelen lecsökkenhet a vérnyomás és/vagy megemelkedhet a plazma kreatininszintje, vagyis funkcionális veseelégtelenség alakulhat ki. Ez – ritkán bár, de – jelentkezhet hirtelen, és kialakulhat később is. Ilyen esetekben a kezelést alacsony dózissal célszerű kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni. Ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetében egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovaszkuláris történést eredményezhet.

• A tiazid és tiazid-típusú diuretikumok csak akkor fejtik ki teljesen hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan beszűkült (ha a szérum kreatininszint 25 mg/l, azaz 220 mikromol/1 alatti felnőttek esetében). Időskorban a szérum kreatininszintet a kor, testsúly és a nem függvényében korrigálni kell.

A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtratio csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció-zavar normál veseműködésű betegek esetén nem jár káros következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

• Az amlodipint károsodott vesefunkciójú betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével.

• A Covercard Plus hatását nem vizsgálták vesefunkció-károsodás esetén. Károsodott vesefunkció mellett a Covercard Plus dózisát az egyes hatóanyagok különálló adagolási javallatának megfelelően kell meghatározni.

Hypotonia, folyadék- és nátriumhiány

• Előzőleg nátriumhiányban szenvedő betegeknél (főként arteria renalis stenosis esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezeknél a betegeknél rendszeresen figyelni kell a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, amelyek átmeneti hasmenés, hányás miatt léphetnek fel és a plazma elektrolitok értékeit.

Jelentős hypotonia esetén izotóniás sóoldat intravénás infúzióban történő alkalmazása szükséges. Átmeneti vérnyomásesés nem zárja ki a kezelés folytatását. A megfelelő vérnyomás elérése és volumenpótlás után a kezelés kisebb dózissal, vagy csak az egyik hatóanyaggal folytatható.

• A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, és ezért a rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen. Az ellenőrzést gyakrabban kell elvégezni időseknél és májcirrózisban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont).

• Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, amelynek néha nagyon súlyos következményei lehetnek.

• Hyponatraemia hypovolaemiával együtt kiszáradást és orthostaticus hypotensiót okozhat. Egyidejű kloridion-vesztés másodlagos kompenzációs metabolikus alkalózishoz vezethet, ennek előfordulása és mértéke csekély.

Káliumszint

• Az indapamid, perindopril és amlodipin kombinációja nem gátolja meg a hypokalaemia kialakulását, főleg diabeteses vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén. Így − mint minden vérnyomáscsökkentő szerrel kombinált diuretikum alkalmazásakor − a szérum káliumszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.

• A szérum káliumszint emelkedését észlelték ACE-gátlóval (köztük perindoprillel) kezelt néhány betegnél. Az ACE-gátlók az aldoszteron-felszabadulás gátlása révén hyperkalaemiát okozhatnak. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló gyógyszerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-emelkedést előidéző gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata – különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél – a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes arrhythmiákat okozhat. A káliummegtakarító diuretikumokat és az angiotenzin-receptor-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni ACE-gátlókat szedő betegeknél, a szérum káliumszint és a vesefunkció ellenőrzése mellett. Amennyiben bármely fentebb említett gyógyszer együttes alkalmazása válik szükségessé, elővigyázatosság és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5. pont).

• A hypokalaemiához vezető káliumürítés a tiazid és tiazid-típusú diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A csökkent káliumszint (< 3,4 mmol/1) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak esetében, függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e, valamint asciteses és oedemás cirrhosisos betegek, szívkoszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák kockázatát.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén rizikófaktor. A hypokalaemia és a következményes bradycardia kombinációja is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmiák (mindenekelőtt torsades de pointes) kialakulására.

Minden fent említett esetben a szérum káliumszint gyakoribb ellenőrzése szükséges. A káliumszint első ellenőrzését a kezelés elkezdése utáni első héten kell elvégezni. Ha alacsony káliumszintet mérnek, azt korrigálni kell. Az alacsony szérum magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintet nem korrigálják.

Kalciumszint

Tiazid és tiazid-típusú diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, ezáltal a plazma kalciumszint enyhe és átmeneti emelkedését okozhatják. A kalciumszint kifejezett emelkedése nem diagnosztizált hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Plazma magnéziumszint

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok, többek között az indapamid igazoltan megemelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia megfelelő kezelése a revaszkularizáció. Mindazonáltal a renovascularis hypertoniában szenvedő betegeknél a műtét elvégzéséig, illetve ha nem végezhető el a műtéti beavatkozás, előnyösnek bizonyulhat az ACE-gátló-kezelés.

Ha a Covercard Plus-kezelést ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén rendelik el, a kezelést kórházban, alacsony dózissal, a vesefunkció és a káliumszint folyamatos ellenőrzése mellett kell elkezdeni, mivel néhány beteg esetében funkcionális veseelégtelenség alakult ki, ami a kezelés abbahagyásakor reverzibilis.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak száraz köhögésről. A köhögés jellemzően perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogen etiologiára is gondolni kell. Amennyiben ACE-gátló alkalmazása a továbbiakban is indokolt, a kezelés folytatása mérlegelendő.

Atherosclerosis

Bár a hypotonia minden betegnél előfordulhat, ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedők kezelésekor különös körültekintéssel kell eljárni, és alacsony dózis alkalmazásával kell elkezdeni a kezelést.

Hypertoniás krízis

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni.

Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat − beleértve az amlodipint is − fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást.

Súlyos szívelégtelenségben (IV. stádium) szenvedő betegek esetén a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdeti dózissal kell elkezdeni. A coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek esetén a béta-blokkoló-kezelést nem kell leállítani: a béta-blokkoló kiegészítéseképpen ACE-gátlót kell adni.

Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

ACE-gátlók csak óvatosan adhatók olyan betegeknek, akiknél balkamrai kiáramlási obstrukció áll fenn.

Diabeteses betegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) kezelését orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdeti dózissal kell elkezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint szoros monitorozása szükséges, főként az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában.

Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása.

Etnikai különbségek

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegek esetében, mint nem-feketebőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hypertoniás populációban.

Sebészi beavatkozás/anesztézia

Általános érzéstelenítés során az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vérnyomásesést okozhatnak, különösen, ha vérnyomáscsökkentő potenciállal rendelkező anesztetikumot alkalmaznak. Ezt szem előtt tartva a hosszú hatástartamú angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (mint például a perindopril) adását a műtét előtt lehetőleg egy nappal fel kell függeszteni.

Májkárosodás

ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló szindróma kialakulását észlelték, ami (esetenként) halálos kimenetelű volt. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. Az ACE-gátló-kezelés leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett icterus lép fel, vagy a májenzimszintek kifejezetten emelkednek (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnő és az AUC-értékek magasabbak lesznek. Ilyen esetben pontos adagolási javaslat nincs megállapítva, ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és szoros monitorozásra lehet szükség.

A Covercard Plus kombinációs készítmény hatását nem vizsgálták májkárosodásban. Figyelembe véve az egyes komponensek hatását, a Covercard Plus ellenjavallt súlyos májkárosodásban, és óvatosan kell eljárni enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén is.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszinteket ellenőrizni kell. A kezdő dózist a továbbiakban a hirtelen fellépő hypotonia elkerülésének érdekében a vérnyomás alakulásának függvényében kell módosítani, különösen folyadék- és elektrolithiány esetén. Időskorú betegek esetében az amlodipin dózisának emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Nátrium-tartalom

A Covercard Plus kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon‑heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek:

Bár a szérum káliumszint általában a normál tartományban marad, a Covercard Plus-szal kezelt betegek egy részénél hyperkalaemia alakulhat ki. Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim az amiloridhoz hasonlóan káliummegtakarító diuretikumként viselkedik. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.

Ezért a Covercard Plus és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben egyidejű alkalmazásra van szükség, akkor ezeket körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén: Diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a hyperkalaemia, a romló vesefunkció romlása és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázatának fokozódása miatt.

Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (például poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein‑aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása.

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
perindopril /indapamid	Lítium	A lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének és toxicitásának reverzibilis fokozódásáról számoltak be. Az indapamiddal kombinált perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor a lítium szérumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
perindopril	Aliszkirén	Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott (lásd 4.4 pont).
ACE-gátló és angiotenzin‑receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása	Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint egyetlen renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szer esetén. A kettős blokád (például egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a szérum káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).
Esztramusztin	Mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angioedema) előfordulásának kockázata fokozódik.
Káliummegtakarító gyógyszerek (például triamteren, amilorid stb.), kálium (sók)	Hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív káliumszint-növelő hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd “Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel” című részt.
	Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)	Egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegek esetében a hyperkalaemia kockázata fokozódhat (lásd 4.4 pont).
amlodipin	Dantrolén (infúzió)	Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást észleltek verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint például az amlodipin, együttes alkalmazását kerülni kell.
Grépfrút vagy grépfrútlé	Néhány beteg esetében növelheti a biológiai hozzáférhetőséget, ami a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását eredményezi.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Komponens	Ismert interakció a következő gyógyszerrel	Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
perindopril/ indapamid	Baklofén	Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.
Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (beleértve a nagy dózisú acetilszalicilsavat)	ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (például gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét is, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A kombináció adagolásakor óvatosság szükséges, különösen idős betegek esetében. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.
perindopril	Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)	Epidemiológia vizsgálatok arra utaltak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
Nem káliummegtakarító diuretikumok	Diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril‑kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával. Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, a diuretikus kezelést fel kell függeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt (ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni) vagy az ACE-gátló-kezelést kell alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően. A vesefunkciót (szérum kreatininszintek) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE-gátló-kezelés első heteiben.
Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)	Napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló: II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kálium- és kreatininszintek fokozott ellenőrzése ajánlott a kezelés első hónapjában hetente egyszer, majd havonta.
	Racekadotril	Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet.
	mTOR-inhibitorok (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)	Az egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiában részesülő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.4 pont).
	Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)	ACE-gátlóval együtt alkalmazva fokozódik az angiooedema kockázata, a dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gliptinek által csökkentett aktivitásán keresztül.
	Ciklosporin	ACE-gátlók és a ciklosporin egyidejű alkalmazása alatt hyperkalaemia alakulhat ki. különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt.
	Heparin	ACE-gátlók és a ciklosporin egyidejű alkalmazása alatt hyperkalaemia alakulhat ki. különösen fennálló veseelégtelenség esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt.
indapamid	Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek	A hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például, de nem kizárólag: - Ia. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - III. típusú antiaritmiás gyógyszerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium); - bizonyos antipszichotikumok: fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb antipszichotikumok (például pimozid); - egyéb gyógyszerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, intravénás eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, intravénás vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). Az alacsony káliumszint megelőzése és szükség szerinti korrigálása: a QT-intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt.
	Amfotericin B (intravénásan), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, stimuláló hashajtók	Az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet; fokozott körültekintés szükséges egyidejű szívglikozid‑terápia esetén. Nem-stimuláló hashajtók alkalmazása javasolt.
	Szívglikozidok	A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxikus hatásaira. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t , és szükség szerint módosítani kell a kezelést.
	Allopurinol	Az indapamid együttes alkalmazása növelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.
amlodipin	CYP3A4-induktorok	Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű − Hypericum perforatum) használata esetén.
	CYP3A4-inhibitorok	Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. Hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt alkalmazó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint klaritromicinnel együtt alkalmazzák.

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni

Komponens	Ismert interakció a következő szerrel	Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
perindopril/ indapamid/ amlodipin	Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok	Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és orthostaticus hypotonia fokozott kockázata (additív hatás).
Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek	Egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel történő egyidejű alkalmazás további vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet.
Kortikoszteroidok, tetrakozaktid	Csökken a vérnyomáscsökkentő hatás (a kortikoszteroidok víz- és nátriumretenciót okoznak).
perindopril	Vérnyomáscsökkentők, értágítók	Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet.
Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid	ACE-gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának valószínűségét.
Anesztetikumok	Az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják.
Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok)	Korábbi nagy dózisú diuretikus kezelés folyadékhiányt okozhat, és hypotonia kockázatával járhat a perindopril-kezelés megkezdésekor.
Szimpatomimetikumok	A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE‑gátlók antihipertenzív hatását.
Arany	Azon betegek esetében, akik injekciós aranykészítményekkel (Na-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlóval – a perindoprilt beleértve – részesültek kezelésben, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei: az orcák kipirulása, émelygés, hányás, vérnyomásesés).
indapamid	Metformin	Diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin által okozott laktátacidózis rizikója. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l-t (135 mikromol/l), illetve nőknél a 12 mg/l-t (110 mikromol/l).
Jódtartalmú kontrasztanyagok	Diuretikum által okozott dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség rizikója, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges.
Kalcium (sók)	A vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia rizikója.
Ciklosporin	A szérum kreatininszint emelkedhet a keringő ciklosporinszint változása nélkül, só-, illetve vízdepléció hiányában is.
amlodipin	Atorvasztatin, digoxin, vagy warfarin	Interakciókat felmérő klinikai vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.
Takrolimusz	Fennáll annak a veszélye, hogy emelkedik a takrolimusz vérszintje, ha amlodipinnel együtt alkalmazzák. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében a takrolimusszal kezelt betegekben az amlodipin-adagolás a takrolimusz vérszintek monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózismódosítását igényli.
mTOR (mechanistic target of rapamycin)-gátlók	Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.
Ciklosporin	Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.
Szimvasztatin	10 mg amlodipin többszöri együttadása 80 mg szimvasztatinnal a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedéséhez vezetett az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Az amlodipinnel kezelt betegeknél a szimvasztatin adagját napi 20 mg-ra kell csökkenteni.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombinált készítmény egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Covercard Plus alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

A Covercard Plus alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Covercard Plus-kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

A terhesség első trimeszterében ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai tapasztalatok nem meggyőzőek; mindazonáltal a rizikó kisfokú fokozódása nem zárható ki. Amennyiben az ACE-gátló-terápia folytatása nem feltétlenül szükséges, úgy gyermekvállalási szándék mellett a betegeket más – terhesség alatt is megalapozott biztonságossági profillal bíró – antihipertenzív terápiára kell átállítani. Terhesség diagnózisakor az ACE-gátló-terápiát azonnal fel kell függeszteni és amennyiben indokolt, alternatív terápiát kell kezdeni.

Ismert, hogy a terhesség második és harmadik trimeszterében az ACE-gátló-terápiával történő expozíció humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben ACE-gátló-expozíció fordult elő a terhesség második trimeszterétől, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Az indapamid terhesség során kifejtett hatásaira vonatkozóan nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű (kevesebb, mint 300 terhességből származó) adat áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt hosszabb időn át tartó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris véráramlást, ami foetoplacentaris ischaemiát és ezáltal fejlődési visszamaradást idézhet elő. Fentiek mellett újszülötteknél ritkán hypoglykaemia és thrombocytopenia fordult elő a terminus közeli expozíció esetén.

Állatkísérletek során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Terhes nők esetén az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Covercard Plus alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott.

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem ajánlott. Célszerű más, a szoptatás alatt történő alkalmazást tekintve megalapozottabb biztonságossági profilú kezelést választani, különösen újszülött, illetve koraszülött szoptatása esetén.

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Nincs elegendő információ arra vonatkozóan, hogy az indapamid/metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység miatt hypokalaemia alakulhat ki.

Az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki.

Az indapamid a tiazid diuretikumokkal tiazid-típusú vegyület, amelyek a szoptatás alatt alkalmazva csökkentik, vagy akár meg is szüntethetik a tejelválasztást.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3−7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.

Fertilitás

Perindoprilhez és indapamidhoz kapcsolódóan:

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolták a termékenységet hím és nőstény patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem valószínűsíthető.

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Covercard Plus kombináció gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A perindopril és az indapamid nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részénél egyedi reakciók jelentkezhetnek.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól, kimerültségtől vagy hányingertől szenvednek, a reakciókészségük romolhat, aminek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességük károsodhat. Elővigyázatosság javasolt, különösen a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A perindopril, indapamid és az amlodipin önálló kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: hypokalaemia, szédülés, fejfájás, paresthesia, vertigo, aluszékonyság, dysgeusia, látáskárosodás, kettős látás, tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), köhögés, dyspnoe, gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, constipatio, diarrhoea, dyspepsia, nausea, hányás, a széklethabitus megváltozása), pruritus, bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütések, izomgörcsök, bokaduzzanat, asthenia, ödéma és kimerültség.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A perindopril-, indapamid- vagy amlodipin-kezelés során a következő mellékhatásokat figyelték meg, az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

Nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 − < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 − < 1/100); ritka ( 1/10 000 − < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
perindopril	indapamid	amlodipin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nagyon ritka	-	Nem gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka	-	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori *	-	-
Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	-
Aplasticus anaemia	-	Nagyon ritka
Pancytopenia	Nagyon ritka	-	-
Leukopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	Nagyon ritka	-
Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	-	Nem gyakori	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori	-
Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	Nem gyakori*	-	-
Hyperkalaemia, a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	-	-
Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	Nem gyakori
Hypochloraemia	-	Ritka	-
Hypomagnesaemia	-	Ritka	-
Hyperglykaemia	-	-	Nagyon ritka
Hypercalcaemia	-	Nagyon ritka	-
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	-	-	Nem gyakori
Megváltozott kedélyállapot (beleértve a szorongást is)	Nem gyakori-	-	Nem gyakori
Depresszió	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
Alvászavar	Nem gyakori	-	-
Zavart állapot	Nagyon ritka	-	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	-	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori	Ritka	Gyakori
Paraesthesia	Gyakori	Ritka	Nem gyakori
Aluszékonyság	Nem gyakori*	-	Gyakori
Hypoesthaesia	-	-	Nem gyakori
Dysgeusia	Gyakori	-	Nem gyakori
Tremor	-	-	Nem gyakori
Syncope	Nem gyakori*	Nem ismert	Nem gyakori
Fokozott izomtónus	-	-	Nagyon ritka
Perifériás neuropathia	-	-	Nagyon ritka
Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis tünetek)	-	-	Nem ismert
Stroke, fokozott rizikójú betegek-nél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
Májelégtelenség talaján kialakuló hepaticus encephalopathia (lásd 4.3 és 4.4 pontok)	-	Nem ismert	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látáskárosodás	Gyakori	Nem ismert	Gyakori
Akut zárt zugú glaucoma	-	Nem ismert	-
Choroidealis effusio	-	Nem ismert	-
Diplopia	-	-	Gyakori
Myopia	-	Nem ismert	-
Homályos látás	-	Nem ismert	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Gyakori	-	Nem gyakori
Vertigo	Gyakori	Ritka	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*	-	Gyakori
Tachycardia	Nem gyakori*	-	-
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
Arrhythmia (beleértve: bradycardiát, ventricularis tachycardiát és pitvarfibrillatiót is)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nem gyakori
Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	Nagyon ritka
Torsades de pointes (potenciálisan végzetes) (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	-	Nem ismert	-
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Ritka*	-	Gyakori
Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
Vasculitis	Nem gyakori*	-	Nagyon ritka
Raynaud-jelenség	Nem ismert	-	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	-	Nem gyakori
Dyspnoe	Gyakori	-	Gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori	-	-
Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka	-	-
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	-	Gyakori
	Constipatio	Gyakori	Ritka	Gyakori
Diarrhoea	Gyakori	-	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori	-	Gyakori
Nausea	Gyakori	Ritka	Gyakori
Hányás	Gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Széklethabitus megváltozása	-	-	Gyakori
Gingiva hyperplasia	-	-	Nagyon ritka
Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Gastritis	-	-	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem ismert	Nagyon ritka
Icterus	-	-	Nagyon ritka
Kóros májfunkció	-	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Gyakori	-	Nem gyakori
	Bőrkiütés	Gyakori	-	Nem gyakori
Maculopapulosus bőrkiütések		Gyakori -	-
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
Angiooedema (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Alopecia	-	-	Nem gyakori
Purpura	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrelszíneződés	-	-	Nem gyakori
Hyperhidrosis	Nem gyakori	-	Nem gyakori
Exanthema	-	-	Nem gyakori
Fényérzékenység	Nem gyakori*	Nem ismert (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
A psoriasis súlyosbodása	Ritka
Pemphigoid	Nem gyakori*
Erythema multiforme	Nagyon ritka	-	Nagyon ritka
Stevens–Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Exfoliativ dermatitis	-	-	Nagyon ritka
Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nagyon ritka	Nem ismert
Quincke-oedema	-	-	Nagyon ritka
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori	Nem ismert	Gyakori
Bokaduzzanat	-	-	Gyakori
Arthralgia	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
Izomgyengeség	-	Nem ismert	-
Myalgia	Nem gyakori*	Nem ismert	Nem gyakori
Rhabdomyolysis	-	Nem ismert	-
Hátfájdalom	-	-	Nem gyakori
Előzetesen fennálló szisztémás lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása	-	Nem ismert	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési zavar	-	-	Nem gyakori
Nocturia			Nem gyakori
Pollakisuria	-	-	Nem gyakori
Anuria/Oliguria	Ritka	-	-
Heveny veseelégtelenség	Ritka	-	-
Veseelégtelenség	Nem gyakori	Nagyon ritka	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Merevedési zavar	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Gynaecomastia	-	-	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	-	Gyakori
Kimerültség	-	Ritka	Gyakori
Ödéma	-	-	Nagyon gyakori
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
Fájdalom	-	-	Nem gyakori
Rossz közérzet	Nem gyakori*	-	Nem gyakori
Perifériás ödéma	Nem gyakori*	-	-
Pyrexia	Nem gyakori*	-	-
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	Testsúlygyarapodás	-	-	Nem gyakori
Testsúlycsökkenés	-	-	Nem gyakori
Szérum karbamidszint-emelkedés	Nem gyakori*	-	-
Szérum kreatininszint-emelkedés	Nem gyakori*	-	-
Szérum bilirubinszint-emelkedés	Ritka	-	-
Májenzimszint-emelkedés	Ritka	Nem ismert	Nagyon ritka
Haemoglobinszint- és hematokrit-csökkenés (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-	-
EKG-n a QT-szakasz megnyúlása (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	-	Nem ismert	-
Vércukorszint-emelkedés	-	Nem ismert	-
Húgysavszint-emelkedés a vérben	-	Nem ismert	-
Sérülés, mérgezés és a beavatkozás-sal kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*	-	-

* A gyakoriság klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamidot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszint elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

• Indapamid 1,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 10%-ánál, illetve < 3,2 mmol/l-t a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

• Indapamid 2,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 25%-ánál és < 3,2 mmol/l-t a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Covercard Plus-szal történő humán túladagolásról nincs adat.

A perindopril/indapamid kombinációhoz kapcsolódóan

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia. Jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (a hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavara (alacsony szérum nátrium- és káliumérték) előfordulhat.

Kezelés

Első lépésként a lenyelt hatóanyagok eltávolítását kísérelhetjük meg gyomormosással, illetve aktív szén adásával, majd a megfelelő szakintézményben rendezni kell a szervezet folyadék- és elektrolit‑egyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normálértékre.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget le kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan

Tünetek

Humán vonatkozásban szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról − beleértve a halálos kimenetelű shockot is − számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Amlodipin-túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás − beleértve a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra helyezése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése is szükséges.

Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt. Intravénás kalcium-glükonát jótékony lehet a kalciumcsatorna-blokád hatásának visszafordításában.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után legfeljebb 2 órával adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, egyéb kombinációk. ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok. ATC kód: C09B X01

A Covercard Plus három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő komponens kombinációja hypertoniás betegek vérnyomásának szabályozására. A perindopril-argininsó egy angiotenzin-konvertáló enziminhibitor, az indapamid-klórszulfamoil egy diuretikum, és az amlodipin egy dihidropiridincsoportba tartozó kalcium-influx-gátló.

A Covercard Plus farmakológiai tulajdonságai az egyes hatóanyagok egyedi sajátosságaiból, valamint a perindopril/indapamid komponensek kombinálása következtében fellépő additív szinergista antihipertenzív hatásokból tevődik össze.

Hatásmechanizmus

Perindopril

A perindopril egy angiotenzin-konvertáló enziminhibitor (ACE-gátló), amely enzim az angiotenzin I → angiotenzin II (egy vazokonstriktor vegyület) átalakulást katalizálja. Az ACE ezen kívül a mellékvesekéregben fokozza az aldoszteron-elválasztást, továbbá serkenti az értágító hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ennek eredménye:

- az aldoszteronszekréció csökkenése,

- fokozott plazma reninaktivitás, mivel nem érvényesül az aldoszteron okozta negatív feedback hatás,

- a teljes perifériás rezisztencia csökkenése, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére. Krónikus alkalmazás során sem okoz só- vagy folyadékretenciót és reflex tachycardiát.

A perindopril antihipertenzív hatását alacsony, illetve normál reninkoncentráció esetén is kifejti.

A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

- a vénákra kifejtett értágító hatás révén, valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának megváltozásával; így csökkenti az előterhelést (preload),

- a teljes perifériás ellenállás csökkentése révén; így csökkenti az utóterhelést (afterload)

Szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett tanulmányok azt mutatják, hogy:

- csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást,

- csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát,

- növelte a perctérfogatot, és a szívindexet,

- növelte az izmok regionális vérátáramlását.

Javította a fizikai terhelhetőséget is.

Indapamid

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal tiazid-típusú vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium-reabszorpciót a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal antihipertenzív hatást vált ki.

Amlodipin

Az amlodipin egy tiazid-típusú dihidropiridincsoportba tartozó kalcium-influx-gátló (lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalcium-antagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Farmakodinámiás hatások

Perindopril/indapamid

A perindopril/indapamid kombináció életkortól függetlenül, dózisfüggő antihipertenzív hatást kifejtve csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor szinergista vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak.

Perindopril

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatékony. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást álló és fekvő helyzetben egyaránt csökkenti. Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4‑6 óra múlva jelentkezik, és 24 órán keresztül fennáll. Az ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is jelentős, kb. 80%-os.

A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxis előfordulása nélkül fennmarad. A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril vazodilátor hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Szükség esetén a kezelés tiazid-diuretikummal történő kiegészítése, additív szinergista hatáshoz vezet. Az ACE-inhibitor és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemiát.

Indapamid

Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 óráig fennáll, ami már gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arterioláris és teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrhophiát.

A tiazid és tiazid-típusú diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximumuk van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások azonban fokozottan jelentkeznek. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Továbbá hypertoniás betegek rövid-, közép- és hosszú távú kezelése során az indapamid:

- nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL-, és HDL-koleszterin),

- nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére még a diabeteses, magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében sem.

Amlodipin

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza.

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energia-felhasználást és az oxigénigényt.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria-arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. A lassú hatáskezdet miatt akut hypotonia kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor.

Az amlodipin szedése nem jár kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokkal vagy a plazma lipidszintjének változásával, a gyógyszer alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegek kezelésére.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Covercard Plus-t nem vizsgálták morbiditás és mortalitás vonatkozásában.

Perindopril/indapamid

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív komparátorral végzett tanulmány volt, amelyben a perindopril/indapamid kombináció balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták az enalapril-monoterápiával szemben, echocardiographia segítségével.

A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és balkamra-hypertrophiaban szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex (LVMI) > 120 g/m² férfiaknál és > 100 g/m² nőknél) betegek 2 mg perindopril-tertbutilamint (ami 2,5 mg perindopril-argininnel egyenértékű) és 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer, 1 éven át. Az adagot a vérnyomáskontrolltól függően emelték, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril-tert-butilamin (ami 10 mg perindopril‑argininnel egyenértékű) és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril volt. A betegek mindössze 34%-át kezelték változatlanul 2 mg perindopril-tert-butilamin (ami 2,5 mg perindopril‑argininnel egyenértékű) /0,625 mg indapamid dózissal (ez az arány 20% volt a 10 mg-os enalapril esetén).

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m²) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI-változás csoportok közötti különbsége -8,3 (95%-os CI: -11,5 és -5,0; p < 0,0001) volt.

Az LVMI-re kedvezőbb hatást fejtett ki a perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg illetve a perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg kombinációknál magasabb perindopril/indapamid adag.

A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült átlagos különbség -5,8 Hgmm (95%-os CI: ‑7,9 és -3,7; p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és -2,3 Hgmm (95%-os CI: -3,6 és -0,9; p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára.

Az ADVANCE vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelynek az volt a célja, hogy meghatározza a standard terápia mellé adott fix dózisú perindopril/indapamid vérnyomáscsökkentő kombináció major makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris eseményekre kifejtett hatását placebóval összehasonlítva (kettős vak összehasonlítás). Fenti terápia mellett a 2-es típusú diabeteses betegek vagy az aktuális standard antidiabetikus kezelésben vagy gliklazid MR-alapú intenzív vércukorcsökkentő terápiában (HgbA1c célértéke ≤ 6,5% volt) részesültek (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] elrendezés: azaz prospektív, randomizált, nyílt, titkos végpontelemzéssel végzett vizsgálat).

Az elsődleges összetett végpont a major makrovaszkuláris (kardiovaszkuláris halálozás, nem-halálos szívizominfarktus, nem-halálos stroke) és mikrovaszkuláris (újonnan kialakuló vagy rosszabbodó nephropathia vagy szembetegség) eseményeket foglalta magába.

Összesen 11 140, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt a vizsgálatban (az átlagértékek a következőképpen alakultak: életkor: 66 év, BMI: 28 kg/m², diabetes fennállásának időtartama 8 év, HbA1c: 7,5% és szisztolés/diasztolés vérnyomás: 145/81 Hgmm). A betegek közül 83% volt hypertoniás, 32%, illetve 10% az anamnézisben szerepelt makro-, illetve mikrovaszkuláris betegség és 27%‑ban fordult elő microalbuminuria. Az egyidejűleg szedett gyógyszerek között vérnyomáscsökkentők (75%), lipidcsökkentők (35% − ezek közül főleg szatinok [28%]) és acetilszalicilsav vagy egyéb thrombocyta-aggregáció-gátlók (47%) szerepeltek.

A 6 hetes bevezető időszakban mindenki nyílt módon perindopril/indapamin kombináció + szokásos antidiabetikum terápiában részesült. Ezután a betegek − randomizációt követően – placebo- (n = 5571) vagy perindopril/indapamid (n = 5569) terápiát kaptak.

A 4,3 éves átlagos utánkövetés elteltével a perindopril/indapamid-kezelés szignifikáns 9%-os relatív kockázatcsökkenést eredményezett az elsődleges végpont tekintetében (95%-os CI: 0,828‑0,996; p = 0,041).

Ezen ‑ a perindopril/indapamid-csoportban a placebocsoporttal szemben észlelt - jótékony hatás a következő szignifikáns relatív kockázatcsökkenések eredményeképpen alakult ki: a teljes halálozás: 14%-kal (95%-os CI: 0,75-0,98; p = 0,025), a kardiovaszkuláris halálozás: 18%-kal (95%-os CI: 0,68‑0,98; p = 0,027), és az összes vesét érintő esemény: 21%-kal (95%-os CI: 0,74-0,86; p < 0,001) csökkent.

A hypertoniás alcsoport eredményeinek értékelésekor a perindopril/indapamid-csoportban 9%-os relatív kockázatcsökkenést tapasztaltak a placebocsoporthoz képest a major makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris események kombinált végpontjának tekintetében (95%-os CI: 0,82-1,00; p = 0,052).

Ugyancsak szignifikáns relatív kockázatcsökkenést észleltek a perindopril/indapamid-csoportban a placebóval szemben a teljes halálozásban: 16% (95%-os CI: 0,73-0,97; p = 0,019), a kardiovaszkuláris halálozásban: 20% (95%-os CI: 0,66-0,97; p = 0,023), és összes vesét érintő esemény tekintetében: 20% (95%-os CI: 0,73-0,87; p < 0,001).

A vérnyomáscsökkentésből eredő jótékony hatások függetlenek voltak az intenzív vércukorkontrollból eredő rizikócsökkenéstől.

Amlodipin

A randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű (ALLHAT) vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás lehetőségeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló), vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint elsőként választandó gyógyszereket a tiazid-típusú diuretikum-kezeléssel (12,5-25 mg/nap klórtalidon).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást legalább 6 hónappal megelőzően) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%), HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás a vizsgálat idejekor (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria‑betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség incidenciája (az összetett kardiovaszkuláris végpont egy komponense) szignifikánsan magasabb volt az amlodipincsoportban, mint a klórtalidoncsoportban (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001)). Mindazonáltal nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között, RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

A Covercard Plus gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Covercard Plus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Covercard Plus

A perindopril/indapamid és amlodipin együttes alkalmazása nem befolyásolja a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait a hatóanyagok önálló alkalmazásához viszonyítva.

Perindopril

Felszívódás és biohasznosulás

A perindopril szájon át történő alkalmazását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki (a perindopril egy „prodrug”, és a perindoprilát az aktív metabolit). A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. Mivel a táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, a steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.

Linearitás/nem linearitás

Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmába jutott mennyiség között.

Különleges betegcsoportok

• Idősek: a perindoprilát eliminációja időskorban, szív- vagy veseelégtelenségben csökken.

• Vesekárosodás: Veseelégtelenségben a dózist a vesekárosodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani.

• Dialízis esetén: a perindoprilát-clearance 70 ml/perc.

• Májcirrózisban szenvedő betegek: A perindopril kinetikája módosul, az anyavegyület hepaticus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Indapamid

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból.

A plazma csúcskoncentrációt emberben per os alkalmazás után kb. 1 órával éri el.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése mértéke 79%-os.

Biotranszformáció és elimináció

Eliminációs felezési ideje 14 ‑ 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolás során nem kumulálódik a szervezetben.

Az indapamid elsősorban a vizelettel (70%) és a széklettel (22%), inaktív metabolitok alakjában ürül ki a szervezetből.

Speciális betegcsoportok

Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a farmakokinetikai paraméterek nem változnak.

Amlodipin

Felszívódás és biohasznosulás

A terápiás dózisok orális adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 6−12 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64−80% közötti értékre becsülhető.

Az étkezés nem befolyásolja az amlodipin biohasznosulását.

Eloszlás

Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Elimináció

A terminális eliminációs felezési idő kb. 35−50 óra, és ez összhangban van a napi egyszeri adagolással.

Speciális betegcsoportok

• Alkalmazása időseknél: az amlodipin plazma csúcskoncentrációjának kialakulási ideje idősebb és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance kissé csökken, ezáltal növekedést eredményezve az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynál a vártnak megfelelő volt.

• Alkalmazása károsodott májfunkciójú betegek esetében: Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40 − 60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindopril

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok és majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, magzati halálozást és kongenitális rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri-, illetve posztnatális mortalitás növekedését észlelték. A termékenységet nem károsította sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

Hosszú távú vizsgálatok során, egereknél és patkányoknál karcinogenitást nem észleltek.

Indapamid

A különböző állatfajokban per os adagolt legmagasabb dózisok (a terápiás dózis 40 − 8000-szerese) az indapamid diuretikus hatásának fokozódását okozták. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan alkalmazott indapamiddal kapcsolatos akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben: bradypnoe és perifériás értágulat.

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagén és daganatkeltő hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak sem embriotoxikus sem teratogén hatást.

A termékenységet nem rontotta sem hím, sem nőstény patkányoknál.

Perindopril/indapamid

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása kismértékben haladja meg az egyes összetevők toxicitását. Patkányoknál valószínűleg nem potencírozza a renalis tüneteket. A kombináció azonban kutyáknál emésztőrendszeri toxicitást okozott, patkányoknál maternotoxicitás növekedését tapasztalták (a perindopril-monoterápiához képest).

Mindazonáltal, ezek a mellékhatások a terápiás dózisokat jelentősen meghaladó adagok alkalmazásánál mutatkoznak.

A perindoprillel és az indapamiddal külön-külön elvégzett preklinikai vizsgálatok során nem észleltek genotoxikus, karcinogén vagy teratogén hatást.

Amlodipin

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt 10 mg maximálisan javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus-stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Patkányok és egerek 2 éven keresztül tartó, a táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációknál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Kalcium-karbonát és keményítő keverék (kalcium-karbonát 90%, hidegen duzzadó kukoricakeményítő 10%)

Mikrokristályos cellulóz (E 460)

Kroszkarmellóz-nátrium (E 468)

Magnézium-sztearát (E 572)

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Hidegen duzzadó keményítő

Filmbevonat:

Glicerin (E422)

Hipromellóz 6mPa.s (E 464)

Makrogol 6000

Magnézium-sztearát (E 572)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A 28 darab és 30 darab filmtablettát tartalmazó tartály esetén a felbontástól számított 30 nap.

A 100 darab filmtablettát tartalmazó tartály esetén a felbontástól számított 100 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 darab, 28 darab vagy 30 darab filmtabletta LDPE mozgáscsillapító betéttel ellátott PP tartályban. A tartály LDPE dugóval van lezárva, amely nedvességmegkötő betétet tartalmaz.

100 darab filmtabletta HDPE tartályban. A tartály PP dugóval van lezárva, amely nedvességmegkötő betétet tartalmaz.

10 darab, 28 darab, 30 darab vagy 60 darab (2 darab tartály 2 × 30 darab filmtablettával) vagy 84 darab (3 darab tartály 3 × 28 darab filmtablettával) vagy 90 darab (3 darab tartály 3 × 30 darab filmtablettával) vagy 100 darab vagy 500 darab (5 darab tartály 5 × 100 darab filmtablettával) filmtablettát tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Proterapia Hungary Kft.

1134 Budapest, Lehet utca 11.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-22626/02 30 × PP tartályban Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22626/03 30 × PP tartályban Covercard Plus 5 mg/1,25 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-22626/04 30 × PP tartályban Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22626/05 30 × PP tartályban Covercard Plus 10 mg/2,5 mg/10 mg filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. február 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 5.