COVEREX-AS KOMB FORTE filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Coverex-AS Komb Forte filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 2,5 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

142,66 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek filmtabletta, 8 mm-es átmérővel és 11 mm-es görbületi sugárral.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Coverex-AS Komb Forte esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javasolt, azoknak a betegeknek, akiknek a vérnyomását már sikerült beállítani az egyidejűleg ugyanezen adagokban alkalmazott perindoprillel és indapamiddal.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Naponta egyszer egy Coverex-AS Komb Forte filmtablettát kell bevenni, lehetőleg reggel, étkezés előtt.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.4 pont)

Idős betegeknél a plazma kreatininszintjét az életkor, a testtömeg és a nem függvényében kell beállítani. Idős betegek csak akkor kezelhetők, ha vesefunkciójuk normális, és figyelembe kell venni a várható vérnyomáscsökkenést is.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Súlyos és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance 60 ml/perc alatti) a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumszintet.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos májkárosodás esetén az adagot nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében. Nem állnak rendelkezésre adatok. A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilre vonatkozóan:

• a készítmény hatóanyagával, vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység,

• korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben jelentkező angiooedema (Quincke-ödéma) a kórtörténetben (lásd 4.4 pont),

• örökletes vagy idiopathiás angiooedema,

• a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Coverex-AS Komb Forte egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

• Szakubitril/valzartán terápia egyidejű alkalmazása. A Coverex-AS Komb Forte-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

• a készítmény hatóanyagával, vagy bármely más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység,

• súlyos és közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 60 ml/perc alatti) esetén,

• hepaticus encephalopathia,

• súlyos májkárosodás,

• hypokalaemia.

A Coverex-AS Komb Forte filmtablettára vonatkozóan:

• a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

Kellő klinikai tapasztalat hiányában a Coverex-AS Komb Forte filmtabletta nem adható:

• dializált betegeknek,

• kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan:

Lítium

A lítium és a perindopril/indapamid kombináció együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A perindoprilre vonatkozóan:

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinálása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal, illetve káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegek esetében a következőkről számoltak be: neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia. Az ép veseműködésű és egyéb komplikáló tényező nélküli betegek esetében ritkán fordul elő neutropenia. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség a következők esetében: kollagén-érbetegségben szenvedők, immunszuppresszív terápiában részesülők, allopurinollal vagy prokainamiddal kezeltek, illetve e komplikáló tényezők együttes fennállásakor, különösen már eleve csökkent vesefunkció mellett. E betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, ami egyes esetekben nem reagált az intenzív antibiotikum-kezelésre. Amennyiben a perindoprilt az előbb említett betegeknél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának időszakos ellenőrzése javasolt, és a betegeket fel kell világosítani, hogy jelezzék, ha bármely fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikum-kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatinin szintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Túlérzékenység/Angiooedema

Az ACE-gátló-kezelés kapcsán – a perindoprilt is beleértve – ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx duzzanatával járó angiooedemáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor felléphet. Ebben az esetben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget mindaddig megfelelő ellenőrzés alatt kell tartani, míg megbizonyosodnak a tünetek teljes megszűnéséről a beteg elbocsátása előtt. Amennyiben az ödéma csak az arcot és az ajkakat érinti, általában kezelés nélkül megszűnik, bár anthisztaminok adhatók a tünetek enyhítésére.

Amennyiben az angiooedema gégeödémával társul, fatális kimenetelű lehet; a nyelv, a glottis vagy a larynx ödémája a légutak elzáródásához vezethet. Ilyen esetben azonnal megfelelő kezelést kell biztosítani, beleértve 1:1000 hígítású (0,3 ml – 0,5 ml) subcutan adrenalin injekció adását, és meg kell győződni a légutak átjárhatóságáról.

Feketebőrű betegek ACE-gátló-kezelése kapcsán gyakrabban fordult elő angioedema, mint a nem‑feketebőrű betegnél.

A kórelőzményben szereplő más eredetű angiooedema esetén az ACE-gátló-kezelés során is nagyobb lehet az angiooedema kockázata (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc vizenyője, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetősége is fel kell merüljön a differenciáldiagnózisnál.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátlók- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakció deszenzibilizálás alatt

Rovarmérgek (méhek, darazsak) elleni hymenoptera venom deszenzibilizálás alatti ACE‑gátló‑kezeléskor, izolált esetekben ugyan, de életveszélyes elhúzódó anaphylactoid túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizálással kezelt allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, venom immunterápiával kezelt betegekben pedig kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók megelőzhetők, ha a deszenzibilizálást megelőzően 24 órával az ACE‑gátló adását átmenetileg felfüggesztjük azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis alatt

Ritkán az ACE-gátlót szedő betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán‑szulfáttal végzett LDL-aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak be az ún. „high flux” membránokkal (például AN 69) hemodializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Ezeknél a betegeknél megfontolandó más típusú dializáló membrán, vagy más gyógyszercsoportba tartozó vérnyomáscsökkentő használata.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin‑rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

Az ACE-gátló-kezelést nem szabad a terhesség alatt elkezdeni. Hacsak az ACE-gátló-kezelés fenntartása nem elengedhetetlen, a betegeket a terhesség alatt olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, amelynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén a perindopril-terápiát azonnal le kell állítani, és ha szükséges, más kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Hepaticus encephalopathia

Májműködési zavar esetén a tiazidok és tiazid-csoportbeli diuretikumok, különösen az elektrolit‑háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, májkómáig súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazidok és a tiazidokkal rokon diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha a kezelés újbóli adása szükséges, a napfénynek, illetve mesterséges UVA-sugárzásnak kitett testrészek védelme javasolt.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan:

Vesekárosodás

Súlyos és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc,) a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Azon hypertoniás betegeknél, akiknek korábban nem volt vesebetegségük, de vesefunkciós értékeik veseműködési zavar kialakulására utalnak, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal, vagy csak az egyik komponenssel lehet újra kezdeni.

Ezeknél a betegeknél kétheti kezelés után, majd a terápia stabil periódusában 2 havonta, rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumszinteket. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy a háttérben meghúzódó vesekárosodás, például arteria renalis stenosis esetén tapasztaltak.

A gyógyszer alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese esetén általában nem javasolt.

Hypotonia, folyadék- és elektrolithiány

Sóhiányos betegeknél (különösen az arteria renalis stenosis-ban szenvedőknél) fennáll a hirtelen vérnyomásesés kockázata. Ezért ilyen betegek esetén módszeresen keresni kell a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, amelyek például rövid ideig tartó hányás, hasmenés során is kialakulhatnak. Ezeknél a betegeknél a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzése javasolt.

Jelentős hypotonia esetén izotóniás sóoldat intravénás alkalmazására lehet szükség.

Átmeneti hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását. A megfelelő vértérfogat és vérnyomás elérése után a kezelés akár kisebb dózissal, akár csak az egyik hatóanyaggal folytatható.

Káliumszint

A perindopril és az indapamid kombinációja nem gátolja meg a kezdeti hypokalaemia kialakulását, ami főleg diabetes mellitus és veseelégtelenség esetén fordulhat elő. Így – mint minden egyéb diuretikummal kombinációban alkalmazott antihipertenzívum alkalmazásakor – a szérum káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell.

Segédanyagok

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban nem szedhető.

Nátriumtartalom

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A perindoprilre vonatkozóan:

Köhögés

Az ACE-gátló-kezelés során száraz köhögésről számoltak be, ami jellegzetesen perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben további ACE-gátló-kezelés feltétlenül indokolt, mérlegelendő a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében sem monoterápiaként, sem kombinációban nem igazolták.

Hirtelen vérnyomásesés és/vagy akut veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenségben, só- és/vagy folyadékhiányos betegeknél stb.)

Azoknál az arteria renalis stenosisban, ödémával társult pangásos szívelégtelenségben, ascitesszel járó cirrhosis hepatisban szenvedő betegeknél, akiknek eleve alacsony volt a vérnyomásuk, különösen só- és/vagy folyadékhiányos állapotokban (például szigorú sómentes diéta vagy elhúzódó diuretikus kezelés), a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentősen stimulált állapotát figyelték meg.

Ennek a rendszernek a blokkolása ACE-gátlók alkalmazásával – főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében – hirtelen vérnyomásesést és/vagy a szérum kreatininszint emelkedését, azaz funkcionális veseelégtelenséget okozhat. Az akut veseelégtelenség jelentkezhet hirtelen, bár ritkán, és kialakulhat később is.

Ilyen esetekben a perindopril-kezelést alacsony dózissal célszerű kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell. A kezdő adagot, a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében, a vérnyomásválasznak megfelelően, fokozatosan kell beállítani, különösen a só- és folyadékhiányos betegeknél.

Atherosclerosis

A hypotonia veszélye minden beteg esetében fennáll. Különös figyelmet kell fordítani ischaemiás szívbetegség, továbbá agyi keringési elégtelenség esetén; a perindopril-kezelést ezen esetekben alacsony dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia megfelelő kezelése a revaszkularizáció. A preoperativ szakaszban, vagy ha sebészeti beavatkozás nem lehetséges, az ACE-gátló-terápia előnyös lehet azoknál a betegeknél, akiknél renovascularis hypertonia áll fenn.

Ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén, a Coverex-AS Komb Forte filmtabletta-kezelés nem megfelelő, mert a kezelést kórházban kell megkezdeni a Coverex-AS Komb Forte filmtabletta hatóanyagtartalmánál alacsonyabb dózissal.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

Súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) szenvedő betegek esetén a Coverex-AS Komb Forte‑kezelés nem megfelelő, mert a terápiát szigorú orvosi ellenőrzés mellett és csökkentett dózissal kell elkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek esetén a béta‑blokkoló‑kezelését nem szabad leállítani: az ACE-gátlót a béta-blokkoló mellett kell adni.

Cukorbetegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) esetén a Coverex-AS Komb Forte-kezelés nem megfelelő, mert a terápiát szigorú orvosi ellenőrzés mellett és csökkentett dózissal kell elkezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, feltehetően azért, mert a feketebőrű magas vérnyomásos populációban magasabb az alacsony plazma reninaktivitás prevalenciája.

Sebészeti beavatkozás/anesztézia

Anesztézia esetén az ACE-gátlók, elsősorban hipotenzív hatású anesztetikumokkal való együttadás esetén, vérnyomásesést okozhatnak.

Ezért a hosszú hatású ACE-gátlók, így a perindopril alkalmazását javasolt a műtét előtt egy nappal felfüggeszteni.

Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

A bal kamrai szájadék szűkületével járó állapotokban az ACE-gátlókat csak óvatosan szabad alkalmazni.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán egy olyan tünetegyüttes kialakulásával járhat együtt, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik, majd fulmináns májnekrózishoz, illetve (néhány esetben) halálhoz vezet. E tünetegyüttes mechanizmusa nem ismert. Azon ACE-gátlóval kezelt betegek esetén, akiknél sárgaság vagy jelentősebb májenzimszint-emelkedés alakul ki, az ACE-gátló-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelő orvosi felügyelet alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Hyperkalaemia

ACE-gátló-, mint például perindopril, kezelésben részesülő egyes betegnél a szérum káliumszintjének emelkedését figyelték meg. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a romló veseműködés, a 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens történések, különösen a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis, káliummegtakarító vízhajtók (például spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid stb.), káliumpótló gyógyszerek, illetve káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérum káliumszintjének emelkedésével járó gyógyszerek (például heparinok, ko‑trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert, különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása.

A káliumpótlók, a káliummegtakarító vízhajtók, illetve káliumtartalmú sópótlók használata, különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében, a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszintjének és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben a fent említett szerek egyidejű használata szükséges, akkor csak elővigyázatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók (lásd 4.5 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Folyadék- és elektrolit egyensúly

Nátriumszint

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A szérum nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetén még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintet (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami néha nagyon súlyos következményekkel járhat. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet: ennek incidenciája és mértéke csekély.

Káliumszint

A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazid és rokon vegyületeinek fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis esetekről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiaval összefüggésben. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/1) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek, alultápláltak esetében – függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e –, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, szívkoszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében.

Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogén eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia csakúgy, mint a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmia (például torsades de pointes) kialakulására.

A fenti esetek mindegyikében a szérum káliumszint még gyakoribb ellenőrzése szükséges a kezelés alatt. A szérum káliumszintet a kezelés elkezdése utáni első hét során kell először ellenőrizni.

Hypokalaemia esetén korrekcióra van szükség. Az alacsony szérum magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintet nem korrigálják.

Kalciumszint

Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Plazma magnéziumszint

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok, többek között az indapamid igazoltan megemelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Vércukor

Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukor monitorozása.

Húgysav

Hyperurikaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Vesefunkció és diuretikumok

A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan beszűkült (ha a szérum kreatininszint felnőttben alacsonyabb mint 25 mg/l, azaz 220 mikromol/1).

Idősek esetében a szérum kreatinin-értékeket korrigálni kell − figyelembe véve a beteg nemét, életkorát, testtömegét − a Cockroft-képlet szerint:

Cl_KR = (140-életkor) × testtömeg/ 0,814 × plazma kreatinin

ahol: az életkor években,

a testtömeg kg-ban,

a plazma kreatinin mikromol/1-ben van kifejezve.

A képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85-tel meg kell szorozni.

A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedik a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti funkcionális veseelégtelenség normális veseműködésű betegek esetén nem jár következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder zárt zugú glaucoma

Szulfonamidok vagy szulfonamid-származékok idioszinkráziás reakciókat okozhatnak, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek.

A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelésére lehet szükség, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Perindoprilhez és indapamidhoz kapcsolódóan:

Nem ajánlott kombinációk

• Lítium: lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása kapcsán reverzibilis lítiumszint‑emelkedésről és toxicitásról számoltak be. A perindopril + indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, ám ha ez mégis feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintet gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

• Baklofén: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

• Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban): az ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (például gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen fennálló veseelégtelenség esetén. Ez a kombináció fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen idős betegeknél. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Óvatosságot igénylő kombinációk

• Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik, fennáll az orthostaticus hypotonia veszélye (additív hatás).

Perindoprilhez kapcsolódóan:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

• Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Coverex-AS Komb Forte filmtablettával kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, NSAID‑ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például ciklosporin vagy takrolimusz valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Coverex-AS Komb Forte együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Kontraindikált kombinációk (lásd 4.3 pont)

• Aliszkirén: diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegek esetén a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott.

• Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein‑aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Nem ajánlott kombináció

• Aliszkirén: azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott (lásd 4.4 pont).

• ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása: atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható monoterápia esetén. A kettős blokád (például egy ACE‑inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

• Esztramusztin: mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.

• Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid stb.), kálium(sók): hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additiv hyperkalaemiás hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a „Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

• Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): epidemiológia vizsgálatok arra utaltak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

• Nem-káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn –, kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volume-/sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE‑gátló-kezelést kell alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően.

A vesefunkciót (szérum kreatininszint) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló-kezelés első heteiben.

• Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló: NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén nő a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kezelés első hónapjában a kálium- és kreatininszint fokozott ellenőrzése ajánlott hetente egyszer, majd havonta.

Óvatosságot igénylő kombinációk

• Vérnyomáscsökkentők és értágítók: ezeknek a szereknek az egyidejű alkalmazása a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatja. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet.

• Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának valószínűségét (lásd 4.4 pont).

• Anesztetikumok: az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják (lásd 4.4 pont).

• Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

• Arany: ritkán nitritoid rekciókról (amelynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be parenterális arany készítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE‑gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén.

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

• Torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan szerekkel, amelyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például de nem kizárólag:

• az IA. típusú antiaritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

• a III. típusú antiaritmiás szerek (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol),

• bizonyos antipszichotikumok

fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid),

butirofenonok (például droperidol, haloperidol),

egyéb antipszichotikumok (például pimozid),

• egyéb gyógyszerek (például a bepridil, cizaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin).

Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség szerinti korrigálása és a QT‑intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt.

• Káliumszintet csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémásan alkalmazva), tetrakozaktid, bélizgató hatású laxatívumok: az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Rendszeresen ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű digitálisz-terápia esetén. Nem-bélizgató hatású hashajtók alkalmazása javasolt.

• Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxikus hatásaira. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

• Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Óvatosságot igénylő kombinációk

• Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintet és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

• Metformin: diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta tejsavas acidózis rizikója. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatinin szintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, illetve 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél.

• Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség rizikója, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges.

• Kalcium(sók): a vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia rizikója.

• Ciklosporin, takrolimusz: a szérum kreatininszint emelkedhet a keringő ciklosporinszintek változása nélkül, víz-, illetve nátriumdepléció hiányában is.

• Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva): Csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A kombináció egyes összetevőinek terhességben és szoptatás ideje alatt kifejtett hatásai alapján a Coverex-AS Komb Forte filmtabletta alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében.

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta alkalmazása nem javallott szoptatás ideje alatt. Ennek megfelelően, mérlegelve, hogy az anya kezelése mennyire szükséges, dönteni kell a szoptatás vagy a Coverex-AS Komb Forte-val végzett kezelés megszakításáról.

Terhesség

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Terhesség megállapításakor az ACE-inhibitorral történő kezelést azonnal fel kell függeszteni és megfelelő alternatív terápiát kell elkezdeni.

A terhesség második és harmadik harmadában történő ACE-inhibitor-kezelés bizonyítottan fötotoxikus hatású (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori ártalmakhoz vezet (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) (lásd 5.3 pont).

Abban az esetben, ha az ACE-inihibitorok a második trimesztertől kerültek alkalmazásra, a veseműködés és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit szorosan ellenőrizni kell a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentalis vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, és ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

Szoptatás

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta alkalmazása szoptatás ideje alatt nem javallot.

Perindopiolhoz kapcsolódóan

Tekintettel arra, hogy a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, a perindopril adása nem javasolt, helyette olyan alternatív készítményt kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Indapamidhoz kapcsolódóan:

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia is előfordulhat. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Az indapamid szoptatás alatt nem javallott.

Termékenység

A perindoplirhoz és az indapamidhoz kapcsolódóan:

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem valószínűsíthető.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A két hatóanyag külön-külön és a Coverex-AS Komb Forte filmtablettában kombinálva sem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részében egyedileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor.

Emiatt csökkenhetnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által okozott hypokalaemiát. A Coverex-AS Komb Forte filmtablettával kezelt betegek 6%-ánál észleltek hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l).

A leggyakrabban jelentett mellékhatások:

• a perindoprilhez kapcsolódóan: szédülés, fejfájás, paresthesia, dysgeusia, látászavarok, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

• az indapamidhoz kapcsolódóan: hypokalaemia, főleg bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók olyan személyeknél, akik allergiás, asztmatikus reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamosak.

b. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok és/vagy a posztmarketing alkalmazás alatt megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
perindopril	indapamid
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nagyon ritka	-
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*	-
Agranulocytosis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Aplasticus anaemia	-	Nagyon ritka
Pancytopenia	Nagyon ritka	-
Leukopenia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
Haemolyticus anaemia	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók (elsősorban dermatológiai, allergiás és asztmás reakciókra hajlamos egyénekben)	-	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia	-	Gyakori
Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*	-
Hyperkalaemia, a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	-
Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*	Nem gyakori
Hypochloraemia	-	Ritka
Hypomagnesaemia	-	Ritka
Hypercalcaemia	-	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	Megváltozott kedélyállapot	Nem gyakori	-
Depresszió	Nem gyakori*	-
Alvászavar	Nem gyakori	-
Zavartság	Nagyon ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	-
Fejfájás	Gyakori	Ritka
Paraesthesia	Gyakori	Ritka
Dysgeusia	Gyakori	-
Aluszékonyság	Nem gyakori*	-
Syncope	Nem gyakori*	Nem ismert
Stroke, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
Májelégtelenség talaján kialakuló hepaticus encephalopathia (lásd 4.3 és 4.4 pont)	-	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar	Gyakori	Nem ismert
Myopia (lásd 4.4 pont)	-	Nem ismert
Akut zárt zugú glaucoma	-	Nem ismert
Choroidealis effusio	-	Nem ismert
Homályos látás	-	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori	Ritka
Tinnitus	Gyakori	-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*	-
Tachycardia	Nem gyakori*	-
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrilláció)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
Torsades de pointes (potenciálisan végzetes kimenetelű) (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) (lásd 4.4 pont)	Gyakori	Nagyon ritka
Vasculitis	Nem gyakori*	-
Kipirulás	Ritka*	-
Raynaud-jelenség	Nem ismert	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Gyakori	-
Dyspnoe	Gyakori	-
Bronchospasmus	Nem gyakori	-
Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka	-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	-
Constipatio	Gyakori	Ritka
Diarrhoea	Gyakori	-
Dyspepsia	Gyakori	-
Nausea	Gyakori	Ritka
Hányás	Gyakori	Nem gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori	Ritka
Pancreatitis	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nem ismert
Kóros májfunkció	-	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Gyakori	-
	Bőrkiütés	Gyakori	-
Maculopapulosus bőrkiütések	-	Gyakori
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
Angioedema (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nagyon ritka
Purpura	-	Nem gyakori
Hyperhidrosis	Nem gyakori	-
Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*	Nem ismert
Pemphigoid	Nem gyakori*	-
A psoriasis súlyosbodása	Ritka*	-
Erythema multiforme	Nagyon ritka	-
Toxicus epidermalis necrolysis	-	Nagyon ritka
Stevens–Johnson-szindróma	-	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori	Nem ismert
Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása	-	Nem ismert
Arthralgia	Nem gyakori*	-
Myalgia	Nem gyakori*	Nem ismert
Izomgyengeség	-	Nem ismert
Rhabdomyolysis	-	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás	Nem gyakori	Nagyon ritka
Anuria/Oliguria	Ritka*	-
Akut veseelégtelenség	Ritka	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Merevedési zavar	Nem gyakori	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	-
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*	-
Rossz közérzet	Nem gyakori*	-
Perifériás ödéma	Nem gyakori*	-
Pyrexia	Nem gyakori*	-
Kimerültség	-	Ritka
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Karbamidszint-emelkedés a vérben	Nem gyakori*	-
Kreatininszint-emelkedés a vérben	Nem gyakori*	-
Bilirubinszint-emelkedés a vérben	Ritka	-
Májenzimszint-emelkedés	Ritka	Nem ismert
A hemoglobin- és hematokritszint csökkenése (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	-
Vércukorszint-emelkedés	-	Nem ismert
Húgysavszint-emelkedés a vérben	-	Nem ismert
QT-szakasz-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*	-

* A gyakoriság a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamidot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszint elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

• Indapamid 1,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 10%-ánál, illetve < 3,2 mmol/l-t a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

• Indapamid 2,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 25%-ánál és < 3,2 mmol/l-t a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). Só- és vízháztartás zavarok (alacsony szérum nátrium- és káliumérték) jelentkezhetnek.

Kezelés

Első lépésként gyomormosással, illetve aktív szén adásával gyorsan csökkentjük a további felszívódás mértékét, majd a megfelelő szakintézményben rendezzük a szervezet folyadék- és elektrolit- egyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normál értékre.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget le kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: perindopril és diuretikumok, ATC kód: C09B A04

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta két hatóanyag, az angiotenzin-konvertáló enzimgátló perindopril-argininsó és az indapamid-klórszulfamoil diuretikum kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai egyrészt a különálló hatásmechanizmusokból erednek, amihez hozzáadódik a két hatóanyag kombinációjának additív szinergista hatása.

Hatásmechanizmus

A perindoprilre vonatkozóan:

A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitora, amely enzim az ACE gátlása révén megakadályozza, hogy az angiotenzin I vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé alakuljon át, továbbá csökkenti a mellékvesében az aldoszteron képződését, valamint gátolja a vazodilatátor hatású bradikinin lebomlását is inaktív heptapeptidekké.

Ezáltal

• csökken az aldoszteronszekréció,

• nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback hatás,

• csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, ellenben krónikus kezelés során sem jön létre só- vagy folyadékretenció és reflex tachycardia.

Antihipertenzív hatását alacsony, illetve normális reninszintű hypertoniában is kifejti.

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

• a vénákra kifejtett értágító hatása révén, valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának megváltoztatásával, csökkenti az előterhelést (preload),

• csökkenti a teljes perifériás ellenállást, így csökkenti az utóterhelést (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett tanulmányok során a perindopril:

• csökkentette a bal- és jobb kamrai töltőnyomást,

• csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát,

• növelte a perctérfogatot, és javította a szívindexet,

• növelte az izmok regionális vérátáramlását.

Javította a betegek fizikai terhelhetőségét.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium-reabszorpciót a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal vérnyomáscsökkentő hatást vált ki.

Farmakodinámiás hatások

A Coverex-AS Komb Forte filmtablettára vonatkozóan:

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta dózistól függően, viszont életkortól függetlenül csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív komparátorral végzett tanulmány volt, amelyben a perindopril/indapamid kombináció balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták az enalapril-monoterápiával szemben, echocardiographia segítségével.

A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és balkamra-hypertrophiában szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex [left ventricular mass index – LVMI] > 120 g/m² férfiaknál és > 100 g/m² nőknél) betegek 2 mg perindopril-terc-butil-amint (amely 2,5 mg perindopril-argininnel egyenértékű) és 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer, 1 éven át. Az adagot a vérnyomáskontrolltól függően emelték, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril‑terc-butil-amin (amely 10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril volt. A betegek mindössze 34%-át kezelték változatlanul 2 mg perindopril‑terc‑butil-amin (amely 2,5 mg perindopril-argininnel egyenértékű)/0,625 mg indapamid dózissal (ez az arány 20% volt a 10 mg-os enalapril esetén).

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m²) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI-változás csoportok közötti különbsége -8,3 (95%-os CI: -11,5, -5,0; p < 0,0001) volt.

Az LVMI-re kedvezőbb hatást fejtett ki a 8 mg perindopril-terc-butil-amin (amely 10 mg perindopril‑argininnel egyenértékű)/2,5 mg indapamid dózis.

A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült, közepes különbség -5,8 Hgmm (95%-os CI: ‑7,9, -3,7; p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és -2,3 Hgmm (95%-os CI: ‑3,6, ‑0,9; p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára.

A perindoprilre vonatkozóan:

A perindopril az enyhe, középsúlyos és súlyos hypertoniában egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, mind álló, mind fekvő testhelyzetben.

Egyszeri dózis bevétele után a vérnyomáscsökkentés maximuma 4–6 óra múlva jelentkezik és 24 órán át fennáll.

Az ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is igen magas, kb. 80%-os.

A kezelésre reagáló betegekben a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia nem lép fel.

A gyógyszer elhagyása után nincs rebound jelenség.

A perindopril értágító hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Ha szükséges, tiazid diuretikum hozzáadásával additív szinergista hatás érhető el.

Az ACE-gátló és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 órán át fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus aktivitású dózisok esetén is kimutatható.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arteriolaris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximuma van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Igazolták továbbá, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon:

• nem befolyásolja a lipidanyagcserét, a trigliceridek, az LDL- és HDL-koleszterinek szintjét,

• nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a magas vérnyomásban szenvedő cukorbetegek esetében sem.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

A Coverex-AS Komb Forte filmtabletta gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Coverex-AS Komb Forte filmtablettára vonatkozóan:

A külön alkalmazással összehasonlítva, a perindopril-indapamid együttes alkalmazásakor a két hatóanyag nem befolyásolja egymás farmakokinetikáját.

A perindoprilre vonatkozóan:

Felszívódás és biohasznosulás

A perindopril per os alkalmazása esetén gyorsan felszívódik, a csúcskoncentrációt egy órán belül éri el. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá való alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril-argininsó per os napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás

A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőleg 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, főként az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez azonban koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy inaktív szer („prodrug”). Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a kerül be a véráramba az aktív metabolit, a perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek további öt metabolitja van, mindegyik inaktív. A perindoprilát szérumszintje 3–4 órán belül tetőzik.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, a szabad frakció felezési ideje megközelítőleg 17 óra, az egyensúlyi plazmakoncentráció kb. 4 nap után alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

A perindopril dózisa és a plazmaexpozíció között lineáris összefüggést mutattak ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A perindoprilát eliminációja csökkent időseknél, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben javasolt az adag módosítása a károsodás mértékétől (kreatinin‑clearance) függően.

Dializis esetén

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, a hepaticus clearance a felére csökken. A perindoprilát mennyisége azonban a plazmában nem változik, így dózismódosításra általában nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Felszívódás

Az indapamid per os alkalmazásakor gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból.

Plazma csúcskoncentrációját kb. 1 órával a készítmény beadása után éri el.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése 79%.

Biotranszformáció és elimináció

Eliminációs felezési ideje 14–24 óra (átlagban 18 óra). Ismételt adagolás esetén sem halmozódik fel a szervezetben. A beadott indapamid mennyisége kb. 70%-ban a vizelettel, 22%-ban a széklettel ürül ki, inaktív metabolitok formájában.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben a farmakokinetikai paraméterek nem változtak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása kismértékben haladja meg az összetevők toxicitását. Patkányoknál a veseelváltozások gyakorisága nem fokozódik. A kombináció kutyákon gastrointestinalis toxicitást, patkányokon pedig a maternotoxicitást okoz, teratogén hatás nélkül.

Mindazonáltal ezek a mellékhatások olyan dózisszinten mutatkoznak, ami az alkalmazott terápiás dózishoz képest igen jelentős biztonsági zónát jelent.

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Krónikus per os toxicitási vizsgálatok során (patkányoknál és majmoknál) a célszerv a vese volt, amelyben reverzibilis károsodást okozott.

In vitro és in vivo vizsgálatok során nem figyeltek meg mutagén hatást.

Reproduktív toxicitási vizsgálatok (patkányoknál, egereknél, nyulaknál és majmoknál) nem utaltak embriotoxicitásra vagy teratogenitásra. Az ACE-gátlók csoportja azonban nemkívánatos hatást fejt ki a magzati fejlődésre, amelynek eredményeként rágcsálókban magzatelhalás és fejlődési rendellenességek, nyulaknál pedig veseléziók előfordulását és a peri- és posztnatális mortalitás növekedését figyelték meg. A termékenységet nem károsította sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

Patkányokkal és egerekkel elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem figyeltek meg rákkeltő hatást.

Indapamidhoz kapcsolódóan:

A különböző állatfajoknál per os beadott legmagasabb dózisok (a terápiás dózis 40–8000-szerese) az indapamid diuretikus hatásának fokozódását okozták. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan alkalmazott indapamiddal kapcsolatos akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben: bradypnoe és perifériás értágulat.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet nem károsította.

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagén és rákkeltő hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát (E470B)

Maltodextrin

Vízmentes kolloid szilicium-dioxid (E551)

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

Filmbevonat:

Glicerin (E422)

Hipromellóz (E464)

Makrogol 6000

Magnézium-sztearát (E470B)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében tartsa a tartályt jól lezárva.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményt.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

14 darab, 20 darab, 28 darab, 30 darab vagy 50 darab filmtabletta polipropilén tartályban, alacsony denzitású polietilén (LDPE) kiszóródásgátlóval és fehér, átlátszó alacsony denzitású polietilén (LDPE) dugóval lezárva, ami fehér, nedvességmegkötő gélt tartalmaz.

Kiszerelés: 1×14 darab, 1×20 darab, 1×28 darab, 1×30 darab vagy 1×50 darab filmtabletta,

2×28 darab, 2×30 darab vagy 2×50 darab filmtabletta,

3×30 darab filmtabletta,

10×50 darab filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

1. Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20300/05 30×

OGYI-T-20300/06 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 14.