Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Crusia 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Crusia 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Crusia 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Crusia 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Crusia 10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2000 NE (20 mg) /0,2 ml

Minden egyes előretöltött fecskendő 2 000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 20 mg-nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,2 ml vizes oldatban.

4000 NE (40 mg) /0,4 ml

Minden egyes előretöltött fecskendő 4000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 40 mg‑nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,4 ml vizes oldatban.

6000 NE (60 mg) /0,6 ml

Minden egyes előretöltött fecskendő 6000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 60 mg‑nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,6 ml vizes oldatban.

8000 NE (80 mg) /0,8 ml

Minden egyes előretöltött fecskendő 8000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 80 mg‑nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,8 ml vizes oldatban.

10 000 NE (100 mg) /1,0 ml

Minden egyes előretöltött fecskendő 10 000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 100 mg‑nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 1,0 ml vizes oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzil-észter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció).

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Crusia felnőtteknek javallt:

• Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

• Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (mint pl. akut szívelégtelenség, légzési elégtelenség, súlyos fertőzések vagy reumás megbetegedések) szenvedő belgyógyászati betegeknél, valamint a mobilitás korlátozása esetén, ami a vénás tromboembóliás szövődmény fokozott kockázatával jár.

• Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

• Mélyvénás trombózis (DVT), valamint tüdőembólia (PE) tartós kezelésére és kiújulásának megelőzésére aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél.

• Hemodialízis során a trombusképződés megelőzése az extrakorporális keringésben.

• Akut koronária szindróma:

  • Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI), orális acetilszalicilsavval kombinálva.

  • ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária-intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén

A tromboembóliás szövődmény kialakulásának kockázata egyénileg felbecsülhető validált, kockázatbesorolási modell alapján.

• A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 2000 NE (20 mg) naponta egy alkalommal szubkután (sc.) injekció formájában. A sebészeti beavatkozás előtt (2 órával a műtétet megelőzően) beadott 2000 NE (20 mg) enoxaparin-nátrium hatásosnak és biztonságosnak bizonyult közepes kockázatú műtéti beavatkozás esetén.

A közepes kockázatú betegeknél az enoxaparin-nátrium-kezelés időtartama minimum 7‑10 nap, függetlenül a klinikai állapot (pl. mobilitás) alakulásától. A profilaktikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a beteg mobilitása jelentősen korlátozott.

• A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután (sc.) injekció formájában, amit lehetőleg a műtét előtt 12 órával kell elkezdeni. Amennyiben a műtét előtti 12 óránál korábban van szükség az enoxaparin-nátrium profilaktikus alkalmazására (pl. ortopéd sebészeti beavatkozásra váró magas rizikójú beteg esetében), az utolsó injekciót a műtét előtt legalább 12 órával kell beadni, és a kezelést a műtét után 12 órával kell folytatni.

• Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt.

• Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél

Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában.

Az enoxaparin-nátrium-kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták.

Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése

Az enoxaparin-nátrium sc. injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/kg (1,5 mg/kg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/kg (1 mg/kg) adagban.

Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/kg (1,5 mg/kg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/kg (1 mg/kg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél.

Az enoxaparin-nátrium-kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén).

Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) tartós kezelésében, valamint ezek kiújulásának megelőzésében aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél az orvosnak gondosan mérlegelnie kell a tromboembólia és a vérzés egyéni kockázatát.

Az ajánlott adag 100 NE/kg (1 mg/kg) naponta kétszer szubkután injekció formájában 5‑10 napig, amelyet naponta egyszer 150 NE/kg (1,5 mg/kg) adag követ szubkután injekció formájában legfeljebb 6 hónapig. A folyamatos antikoaguláns terápia előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni.

Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére

Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/kg (1 mg/kg).

Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/kg (0,5 mg/kg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/kg (0,75 mg/kg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének – például az átlagosnál hosszabb kezelés után, további 50–100 NE/kg (0,5–1 mg/kg) adagot lehet beadni.

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknél az enoxaparin-nátriumot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazták, vagy azt hemodialízis közben adták be.

Akut koronária szindróma: instabil angina és NSTEMI kezelése és akut STEMI kezelése

• Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/kg (1 mg/kg) 12 óránként sc. injekció formájában, egyidejű trombocitaaggregáció-gátló kezeléssel. A kezelést a klinikai állapot stabilizálódásáig, de minimum 2 napig kell folytatni. A kezelés átlagos időtartama 2–8 nap.

Amennyiben nem ellenjavallt, acetilszalicilsav alkalmazása javasolt valamennyi betegnél, per os adott 150–300 mg telítő adaggal (acetilszalicilsavval még nem kezelt betegeknél), majd a kezelési stratégiától függetlenül hosszú távon 75–325 mg/nap fenntartó adaggal.

• Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás (iv.) bólus 3000 NE (30 mg) adagban plusz sc. egyetlen 100 NE/kg-os adag, amelyet további 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. adagok követnek 12 óránként (az első két sc. adag egyenként nem haladhatja meg a 10 000 NE [100 mg-ot]). Ezzel párhuzamosan megfelelő trombocitaaggregáció‑gátló kezelést, pl. per os acetilszalicilsav adását kell elkezdeni (75-325 mg napi egyszeri adaggal), hacsak nem ellenjavallt. Az enoxaparin-kezelést 8 napig, vagy (ha az ennél korábban bekövetkezik) a kórházi elbocsátás időpontjáig kell fenntartani. Amikor trombolitikummal együtt alkalmazzák (fibrinspecifikus vagy nem-fibrinspecifikus), az enoxaparint a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15. perc és a megkezdése utáni 30. perc közötti intervallumban kell beadni.

• 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó adagolást lásd az „ Idősek” bekezdésben.

• Perkután koronária-intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az utolsó enoxaparin-nátrium sc. injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán belül történt, nem szükséges újabb adag alkalmazása. Amennyiben az utolsó szubkután injekciót a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be, egyszeri iv. bólusban 30 NE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparin-nátrium alkalmazandó.

Gyermekek és serdülők

Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Idősek

A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél, kivéve a vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd később, a „Vesekárosodás” alcím alatt és a 4.4 pontban).

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus injekciót alkalmazni. A kezelést 12 óránként alkalmazott 75 NE/kg (0,75 mg/kg) sc. adaggal kell kezdeni (az első két sc. adag egyenként nem haladhatja meg a 7500 NE-t (75 mg-ot). A további sc. injekciók adagja 75 NE/kg (0,75 mg/kg). A vesekárosodásban szenvedő idős betegekre vonatkozó adagolást lásd később a „Vesekárosodás” cím alatt és a 4.4 pontban.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 és 5.2 pontok), ezért ilyen betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

• Súlyos vesekárosodás

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance < 15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazták.

Adagolási táblázat súlyos vesekárosodás (a kreatinin-clearance: 15-30 ml/perc) esetén:

Indikáció	Adagolás
Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése	2000 NE (20 mg) sc. naponta egyszer
Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése	100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. naponta egyszer
Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) tartós kezelésére aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél	100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. naponta egyszer
Instabil angina és NSTEMI kezelése	100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. naponta egyszer
Akut STEMI kezelése (75 év alatti betegek) Akut STEMI kezelése (75 év feletti betegek)	1×3000 NE (30 mg) iv. bólus, plusz 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. 24 óránként Nincs kezdeti iv. bólus, 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. 24 óránként

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

• Közepes és enyhe vesekárosodás

Közepes (kreatinin-clearance: 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott.

Az alkalmazás módja

A Crusia intramuszkulárisan nem adható.

Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, DVT és PE tartós kezelésére aktív tumoros betegségben szenvedő betegeknél, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag sc. injekció formájában adható.

• Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet azonnal szubkután injekció követ.

• Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör artériás szárába adandó.

Az előretöltött, egyszer használatos fecskendő azonnali felhasználásra kész.

• A sc. injekció beadásának módja:

Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni.

Az enoxaparin-nátriumot mély szubkután injekcióként kell alkalmazni.

A hatóanyagvesztés elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőből nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a beadás előtt. Ha a beadandó dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani.

Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk.

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni.

Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban).

Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse.

• Intravénás (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ.

Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb készítményekkel keverni vagy együttadni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb készítményekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű só- vagy dextróz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható fiziológiás (0,9%) sóoldattal vagy 5%-os dextróz oldattal.

• Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus

A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendőt kell alkalmazni oly módon, hogy a felesleges mennyiség eltávolítása után a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába.

• Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt.

Perkután koronária-intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/kg-os (0,3 mg/kg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt.

A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a készítményt javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani.

A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriuomot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy fiziológiás sóoldatot [0,9% NaCl- oldat], vagy 5%-os dextróz oldatot) kell felhasználni a következők szerint:

Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot.

A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígitott oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (kg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

A hígítás után az intravénásan befecskendezendő térfogat koncentrációja 300 NE (3 mg)/ml-nek felel meg.

• A

  Testtömeg	Szükséges adag 30 NE/kg (0,3 mg/kg)		A végső 300 NE (3 mg/ml) koncentrációjú hígításból beadandó mennyiség
  [Kg]	NE	[mg]	[ml]
  45	1350	13,5	4,5
  50	1500	15	5
  55	1650	16,5	5,5
  60	1800	18	6
  65	1950	19,5	6,5
  70	2100	21	7
  75	2250	22,5	7,5
  80	2400	24	8
  85	2550	25,5	8,5
  90	2700	27	9
  95	2850	28,5	9,5
  100	3000	30	10
  105	3150	31,5	10,5
  110	3300	33	11
  115	3450	34,5	11,5
  120	3600	36	12
  125	3750	37,5	12,5
  130	3900	39	13
  135	4050	40,5	13,5
  140	4200	42	14
  145	4350	43,5	14,5
  150	4500	45	15

  
  

  
  rtériás szárba adagolt injekció:

Az enoxaparin-nátrium injekciót a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális rendszerben.

Váltás enoxaparin-nátriumról orális antikoagulánsra

• Váltás az enoxaparin-nátrium és K-vitamin-antagonisták (Vitamin K antagonist - VKA) között

Fokozott klinikai monitorozás és laboratóriumi vizsgálatok végzése [protrombinidő meghatározása Nemzetközi Normalizált Ráta (International Normalized Ratio =INR) alapján] szükséges a VKA hatásának követése érdekében.

Mivel a VKA maximális hatását bizonyos idő eltelte után fejti ki, az enoxaparin‑nátrium‑kezelést változatlan dózisban addig kell folytatni, amíg az INR-érték az indikációnak megfelelő terápiás tartományban marad két egymást követő vizsgálat során.

A VKA-kezelésben részesülő betegeknél, a VKA szedését abba kell hagyni, és az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor az INR-érték a terápiás tartomány alá esik.

• Váltás enoxaparin-nátrium és közvetlenül szájon át alkalmazandó antikoaguláns (direct oral anticoagulant - DOAC) között

Az enoxaparin-nátriummal kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium leállítása után a DOAC adagolását 0–2 órával előbb kezdjük meg, mint esedékes lenne a következő enoxaparin-nátrium adag. Ez megfelel a DOAC alkalmazási előírásának.

DOAC-vel kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor a DOAC soron következő adagját venné be a beteg.

Epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció során történő alkalmazás

Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz körültekintő ellenőrzése szükséges az esetleges neuraxiális hematómák kialakulásának kockázatát illetően. (lásd 4.4 pont).

- Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 12 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 15-30 ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 24 óra kihagyása.

Neuraxiális anesztéziával a 2 órás preoperatív enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagolás megkezdése nem komptabilis.

- Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 24 órának kell eltelnie (lásd továbbá a 4.3 pontot).

Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 24 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 15-30 ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 48 óra kihagyása.

Azoknál a betegeknél, akik az enoxaparin-nátriumot naponta két részletben kapják (tehát 75 NE/kg [0,75 mg/kg] napi 2-szer vagy 100 NE/kg [1 mg/kg] napi 2-szer, a második enoxaparin- nátrium adagot ki kell hagyni annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig elegendő idő teljen el.

Az anti-Xa-szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxiális hematóma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem garantált.

Hasonlóképpen, legalább 4 órának kell eltelnie az enoxaparin-nátrium következő dózisának beadása előtt a spinális/epidurális lumbálpunkció vagy a katéter eltávolítását követően az előny-kockázat mérlegelése alapján, figyelembe véve mind a trombózis, mind a vérzés kialakulásának kockázatát az adott beavatkozással, és a betegnél fennálló kockázati tényezőkkel összefüggésében.

3. Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

• Enoxaparin-nátriummal, heparinnal vagy származékaival – ideértve a többi kismolekulatömegű heparinokat (LMWH) – vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

• Immunmediált heparin-indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok, ideértve a közelmúltban lezajlott haemorrhagiás stroke-ot, gasztrointesztinális fekélyt, vérzés nagyfokú kockázatával járó rosszindulatú daganatok jelenlétét, közelmúltban végzett agy-, gerinc- vagy szemészeti műtétet, ismert vagy feltételezett nyelőcső-varixokat, arteriovenózus malformációkat, éraneurizmákat, illetve a nagyobb intraspinális vagy intracerebrális vaszkuláris deformitásokat;

• Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az enoxaparin- nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

• Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

• Általános megjegyzések

Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kismolekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és bizotnságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása.

• HIT az anamnézisben (> 100 nap)

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben.

Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparin-nátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nemheparin-terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni.

• A trombocitaszám monitorozása

Azoknál a tumoros betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a trombocitaszám 80 g/l alatt van, az antikoaguláns kezelés csak eseti alapon mérlegelhető, és gondos monitorozás javasolt.

Az antitestmediált heparin-indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fenáll a kismolekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin‑nátrium-kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik.

A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél.

Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt.

Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (arteriás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat.

A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium-kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nemheparin-típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani.

• Vérzések

A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően – óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.:

• a haemostasis zavara,

• peptikus fekély az anamnézisben,

• a közelmúltban lezajlott iszkémiás stroke,

• súlyos artériás hipertónia,

• a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,

• idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,

• a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

• Laboratóriumi vizsgálatok

A vénás tromboembólia megelőzésére alkalmazott enoxaparin dózis nem befolyásolja szignifikánsan a vérzési időt, az alvadási paramétereket, és nem hat a trombocitaaggregációra, illetve a fibrinogén-trombocita-kötődésre sem.

Magasabb dózisok esetén előfordulhat az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és az aktivált alvadási idő (aCT) növekedése. Az aPTI és az aCT növekedése nem mutat lineáris összefüggést az enoxaparin antitrombotikus hatásának fokozódásával és ezért nem alkalmas az enoxaparin hatásának követésére.

• Spinális/epidurális anesztézia vagy lumbálpunkció

Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció nem hajtható végre az enoxaparin-nátrium terápiás adagjainak alkalmazását követő 24 órán belül (lásd még 4.3 pont).

Enoxaparin injekció és spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció együttes alkalmazása esetén neuraxiális hematóma eseteit jelentették, amelyek tartós vagy maradandó bénuláshoz vezethetnek. Ezen esetek ritkák az enoxaparin-nátrium napi egyszeri 4000 NE (40 mg) vagy ennél kisebb dózisának alkalmazásakor.

A hematóma kialakulásának nagyobb a kockázata operációt követően bennmaradó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló egyéb gyógyszerek (pl. nemszteroid gyulladásgátlók) egyidejű alkalmazásakor, illetve traumás vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén, vagy az anamnézisben szereplő gerincműtét, illetve gerincdeformitás esetén.

Az epidurális vagy spinális altatás/érzéstelenítés, illetve lumbálpunkció és az enoxaparin-kezelés együttes alkalmazásából fakadó vérzési kockázat csökkentése érdekében az enoxaparin farmakokinetikai profilját minden esetben figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). A katéter behelyezését vagy eltávolítását, illetve a lumbálpunkciót legjobb akkor elvégezni, amikor az enoxaparin-nátrium antikuaguláns hatása még gyenge. Azonban a pontos időzítés – amikor kialakul az adott betegnél a kellően alacsony antikoaguláns hatás – nem ismert. Külön figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance 15–30 ml/perc, mivel az enoxaparin eliminációs ideje ezeknél a betegeknél jóval hosszabb (lásd 4.2 pont).

Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a beteg gyakori ellenőrzése szükséges az esetleges neurológiai károsodás bármilyen jelének vagy tüneteinek észlelése érdekében, amilyen például a középvonalbeli hátfájás, a szenzoros és motoros kiesések (zsibbadás és gyengeség az alsó végtagokban), bél- és/vagy hólyagműködési zavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a fenti jelek vagy tünetek bármelyikének észlelését azonnal jelezzék. Spinális hematóma tüneteinek gyanúja esetén sürgősen meg kell állapítani a diagnózist és a gerincvelői dekompressziót is magában foglaló kezelésre van szükség, bár előfordulhat, hogy a kezelés nem előzi meg vagy fordítja vissza a neurológiai következményeket.

• Bőrnekrózis / cutan vasculitis

Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

• Perkután koronária-revaszkularizáció

Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett koronária-intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záróeszközt alkalmaznak a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó iv./sc. enoxaparin‑nátrium adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin‑nátrium‑kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a vezetőkanül eltávolítását követően 6‑8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén.

• Akut infektív endocarditis

A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endokarditiszben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni.

• Mechanikus műbillentyű

Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparin‑nátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillyentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin‑nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta.

• Mechanikus műbillenytyűvel rendelkező terhes nők

Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillenytyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát nem vizsgálták még megfelelően. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillenytyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin‑nátriumot 100 NE/kg (1 mg/kg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálához vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillenytyű-trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata.

• Idősek

Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont).

• Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti-Xa-aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance < 15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: 15-30 ml/perc), az enoxaparin‑nátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

Közepes (kreatinin-clearance: 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance: 50‑80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása.

• Májkárosodás

Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa-szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont).

• Kis testtömeg

Kis testtömegű nőknél (< 45 kg), illetve férfiaknál (< 57 kg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium-expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont).

• Túlsúlyos betegek

Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 kg/m²) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében.

• Hyperkalaemia

A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében.

Akut generalizált exanthemás pustulosis

Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

3. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása nem javasolt:

• Hemosztázist befolyásoló gyógyszerek (lásd 4.4 pont)

Egyes szerek alaklamazását, amelyek hatással vannak a hemosztázisra – hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen – az enoxaparin-nátrium-kezelés előtt abba kell hagyni. Ha a kombináció indokolt, az enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

• Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott acetilszalicilsav, továbbá NSAID-ok beleértve a ketorolakot is,

• Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és antikoagulánsok (lásd 4.2 pont).

Együttes alkalmazása óvatosságot igényel:

Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

• Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:

- Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa-antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

- Dextrán 40,

- Szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

• Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan, gondos klinikai és kaboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

3. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Emberekben nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán.

Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli.

Az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nemterhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont).

Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban az enoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony.

Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. A Crusia szoptatás alatt alkalmazható.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

3. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

3. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget mélyvénás trombózis profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően, a tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget mélyvénás trombózis profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán a nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése cáljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q- hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából.

Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a mélyvénás trombózis (DVT) megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/kg (1 mg/kg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/kg (1,5 mg/kg) dózisú enoxaparin‑nátrium-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/kg (1 mg/kg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) iv. bólust követően 100 NE/kg (1 mg/kg) volt sc. alkalmazva, 12 óránként.

A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopénia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt).

Az aktív tumoros betegeknél DVT és PE tartós kezelésére alkalmazott enoxaparin biztonságossági profilja hasonló a DVT és PE kezelésében tapasztalt biztonságossági profiljához.

Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyekről a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jezi.

Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100–< 1/10); nem gyakori (> 1/1000–< 1/100); ritka (> 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

• Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.

• Ritka: Eozinofilia*

• Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi iszkémia jelentkezett (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek

• Gyakori: Allergiás reakció

• Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is*

• Idegrendszeri betegségek és tünetek

• Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

• Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

• Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normálértékek felső határának > 3-szorosa)

• Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás*,

• Ritka: Kolesztatikus májkárosodás*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

• Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma

• Nem gyakori: Bullózus dermatitisz

• Ritka: Alopécia*

• Ritka: Cutan vasculitis*, bőrnekrózis* általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg).

Csomók az injekció beadásának helyén* (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparintartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

• Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

• Ritka: Oszteoporózis* a hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

• Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók (például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

• Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

• Ritka : Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

A kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzések

Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%-ánál jelentettek (sebészeti beavatkozáson átesett betegek). Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába, (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, illetve 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták.

A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 és 4.5 pont alatt).

MedDRA szervrend- szerek szerinti osztályozás	Profilaxis sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél	Profilaxis belgyógyászati betegeknél	Mélyvénás trombózis kezelése tüdőembólia fennállása esetén vagy anélkül	DVT és PE tartós kezelése aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél	Instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus kezelése	Akut STEMI kezelése
Vérképző- szervi és nyirokrend-szeri betegségek	Nagyon gyakori: Vérzésα	Gyakori: Vérzésα	Nagyon gyakori: Vérzésα	Gyakorib: Vérzés α	Gyakori: Vérzésα	Gyakori: Vérzésα
Ritka: Retroperitoneális vérzés		Nem gyakori: Intrakraniális vérzés, Retroperitoneális vérzés		Ritka: Retroperitoneális vérzés	Nem gyakori: Intrakraniális vérzés, Retroperitoneális vérzés

^α például hematóma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés.

^b egy 3526 beteg adatait tartalmazó nyilvántartás retrospektív vizsgálata alapján megállapított gyakoriság (lásd 5.1 pont)

Trombocitopénia és trombocitózis

MedDRA szerv- rendszerek szerinti osztályozás	Profilaxis sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél	Profilaxis belgyógyászati betegeknél	Mélyvénás trombózis kezelése tüdőembólia fennállása esetén vagy anélkül	DVT és PE tartós kezelése aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél	Instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus kezelése	Akut STEMI kezelése
Vérképző- szervi és nyirokrend- szeri betegségek	Nagyon gyakori: Trombocitózisß	Nem gyakori: Trombocitopénia	Nagyon gyakori: Trombocitózisß	Nem ismert: Trombocitopénia	Nem gyakori: Trombocitopénia	Gyakori: Trombocitózisß, Trombocitopénia
Gyakori: Trombocitopénia		Gyakori: Trombocitopénia			Nagyon ritka: Immunoallergiás trombocitopénia

^ß emelkedett vérlemezkeszám: > 400 G/l

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

3. Túladagolás

Jelek és tünetek

Az enoxaparin-nátrium esetleges túladagolása intravénás, extrakorporális vagy szubkután alkalmazást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. Per os alkalmazva még nagy adag esetén sem valószínű, hogy az enoxaparin-nátrium felszívódik.

Kezelés

Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénasan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin adagja a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ, 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több, mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%-ban) (lásd a protaminsók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, Heparin csoport, ATC kód: B01A B05

A Crusia egy biohasonló gyógyszer. Részletes információk a(z) Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet internetes honlapján érhetők el.

Farmakodinámiás hatások

Az enoxaparin alacsony, hozzávetőlegesen 4500 dalton molekulatömegű heparin, amelyben szétválik a standard heparin antitrombotikus és antikoaguláns hatása. A hatóanyag egy nátriumsó.

In vitro tisztított rendszerben az enoxaparin-nátriumnak erős anti-Xa-aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-IIa- vagy antitrombin-aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van; ezek aránya 3,6. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin-III (ATIII) által mediáltak és emberben antitrombotikus aktivitást eredményeznek.

Az anti-Xa-/IIa-aktivitáson túl az enoxaparin-nátrium további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges vizsgálati alanyokban és betegekben, valamint nem klinikai modellekben. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII-függő gátlása, az endogén Szöveti Faktor Útvonal-Inhibitor (TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vWF) vaszkuláris endotélből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a faktorok ismerten hozzájárulnak az enoxaparin-nátrium teljes antitrombotikus hatásához.

Megelőző terápiaként alkalmazva az enoxaparin-nátrium nem módosítja szignifikáns mértékben az aPTI-t. Kuratív terápiaként alkalmazva, a maximális hatás elérésekor aPTI a kontroll idő 1,5‑2,2‑szeresére növekedhet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vénás tromboembóliás esemény (VTE) megelőzése műtét kapcsán

• A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően:

VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n = 90), vagy placebót (n = 89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebóhoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés.

A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

	Enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, sc. n (%)	Placebo naponta egyszer, sc. n (%)
Kiterjesztett profilaxisban részesült összes beteg	90 (100)	89 (100)
Összes VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
Összes DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Proximális DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p-érték vs placebo = 0,008 #p-érték vs placebo = 0,537

Egy másik kettős vak vizsgálatban, amelyet 262, VTE-vel nem érintett, csípőprotézis műtéten átesett beteg részvételével végeztek, és ahol a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n = 131), vagy placebót (n = 131) kaptak. A VTE indidenciája az első vizsgálathoz hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb volt a kiterjesztett profilaxis során az enoxaparin‑nátrium-csoportban, mint a placebocsoportban mind az összesített VTE (enoxaparin-nátrium: 21 [16%], illetve placebo: 45 [34,4%]; p = 0,001), mind a proximális DVT (enoxaparin-nátrium: 8 [6,1%], illetve placebo: 28 [21,4%]; p = < 0,001) tekintetében. A jelentős vérzések tekintetében nem mutatkozott eltérés az enoxaparin-nátriumot és a placebót kapó csoport között.

• A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus adagjának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg)sc.), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venográfiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás tromboembólia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat műtétjét követően a négyhetes enoxaparin-nátrium-profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott trombózis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium-profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás tromboembólia előfordulási aránya 12,0% (n = 20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n = 8) az enoxaparin-nátriumot-csoportban; p = 0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%-kal[n = 23 versus 9], p = 0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban.

• Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilizású betegeknél

Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval a DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság < 10 méter ≤ 3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥ 75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség).

Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) sc. adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest.

A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

	Enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) naponta egyszer, sc. n (%)	Enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, sc. n (%)	Placebo n (%)
Az összes, akut betegséggel kezelt belgyógyászati beteg	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Összes VTE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Összes DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Proximális DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is * p-érték vs. placebo = 0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) adagjával.

• Tüdőembóliával kísért vagy a nélküli mélyvénás trombózis kezelése

Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/kg (1,5 mg/kg) sc. enoxaparin‑nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bólus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarin-nátriumot is kapott (a dózist a protrombinidő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparin‑terápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak.

Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR-értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin‑nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében.

A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

	Enoxaparin-nátrium 150 NE/kg(1,5 mg/kg) naponta egyszer, sc. n (%)	Enoxaparin-nátrium 100 NE/kg(1 mg/kg) naponta kétszer, sc. n (%)	Heparin aPTI-hez igazítottiv. terápia n (%)
Az összes PE-vel kísért vagy a nélküli DVT-vel kezelt beteg	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Összes VTE (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Csak DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Proximális DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%): napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs. heparin (-3,0–3,5) 12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs. heparin (-4,2–1,7).

Jelentős vérzés 1,7%-ban jelentkezett a napi egyszer 150 NE/kg (1,5 mg/kg) enoxaparin‑nátriumot, 1,3%-ban a napi kétszer 100 NE/kg (1 mg/kg) enoxaparin-nátriumot, valamint 2,1%-ban a heparint alkalmazó csoportban.

Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) tartós kezelése és kiújulásának megelőzése aktív daganatos betegségben szenvedő betegeknél

Korlátozott számú beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a kiújuló VTE aránya a 3‑6 hónapon át napi egyszer vagy kétszer enoxaparinnal kezelt betegeknél hasonlónak tűnik a warfarinnal kezelt betegekéhez.

A valós körülmények közötti hatásosságot a VTE-ben és más tromboembóliás állapotokban szenvedő betegek nyilvántartására létrehozott nemzetközi regiszter, a RIETE segítségével, 4451 szimptomatikus VTE-s és aktív tumoros beteg alkotta kohorszban értékelték.

3526 beteg sc. enoxaparint kapott legfeljebb 6 hónapig, és 925 beteg kapott sc. tinzaparint vagy dalteparint. Az enoxaparin-kezelésben részesülő 3526 beteg közül 891 beteg kapott naponta egyszer 1,5 mg/kg adagot mind a bevezető, mind a tartós kezelésben legfeljebb 6 hónapig (csak naponta egyszer), 1854 beteg kapott naponta kétszer 1,0 mg/kg adagot mind bevezető, mind tartós kezelésként legfeljebb 6 hónapig (csak naponta kétszer), és 687 beteg kapott naponta kétszer 1,0 mg/kg dózist kezdeti terápiaként, majd naponta egyszer 1,5 mg/kg dózist a tartós kezelésben (naponta kétszer - naponta egyszer) legfeljebb 6 hónapig. A kezelés átlagos időtartama az adagolási rend módosításáig 17 nap volt, középértéke 8 nap. A VTE kiújulási arányában nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között (lásd a lenti táblázatot), mivel az enoxaparin megfelelt az előre meghatározott 1,5-es non-inferioritási „nem rosszabb mint” (non inferiority) kritériumnak (a releváns együttjáró változókkal korrigált relatív hazárd: 0,817, 95%-os CI: 0,499-1,336). A két kezelési csoport közöttt nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a súlyos (halálos vagy nem halálos) vérzések és a bármilyen okból bekövetkezett halálozás relatív kockázata szempontjából (lásd az alábbi táblázatot).

Táblázat: A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Kimenetel	Enoxaparin n = 3526	Egyéb LMWH n = 925	Korrigált relatív hazárd enoxaparin / egyéb LMWH [95%-os CI]
VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [0,899-2,577]
Nem súlyos vérzések	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]
Összes halálozás	666 (18,9%)	157 (17,0%)	0,974, [0,813-1,165]

Az alábbi táblázat összefoglalja a RIETECAT vizsgálatban alkalmazott kezelési sémák szerinti eredményeket azokra a betegekre vonatkozóan, akik teljesítették a 6 hónapos kezelést :

Táblázat: a 6 hónapos kezelés eredményei kezelési sémák szerint a hathónapos kezelést befejező betegeknél

Kimenetel N (%) (95%-os CI)	Enoxaparin összes kezelési séma	Enoxaparin összes kezelési séma					EU-ban engedélyezett LMWH-k
Enoxaparin naponta egyszer (OD)	Enoxaparin naponta kétszer (BID)	Enoxaparin naponta kétszer (BID)-ről naponta egyszer (OD)-re	Enoxaparin naponta egyszer (OD)-ről naponta kétszer (BID)-re	Enoxaparin egynél több váltás
	N = 1432	N = 444	N = 529	N = 406	N = 14	N = 39	N = 428
VTE kiújulása	70 (4,9%) (3,8% - 6,0%)	33 (7,4%) (5,0% - 9,9%)	22 (4,2%) (2,5% - 5,9%)	10 (2,5%) (0,9% - 4,0%)	1 (7,1%) (0% - 22,6%)	4 (10,3%) (0,3% - 20,2%)	23 (5,4%) (3,2% - 7,5%)
Súlyos vérzés (végzetes és nem végzetes)	111 (7,8%) (6,4% - 9,1%)	31 (7,0%) (4,6% - 9,4%)	52 (9.8%) (7,3% - 12,4%)	21 (5,2%) (3,0% - 7,3%)	1 (7,1%) (0% - 22,6%)	6 (15,4%) (3,5% - 27,2%)	18 (4,2%) (2,3% - 6,1%)
Klinikai jelentőségő nem súlyos vérzések	87 (6,1%) (4,8% - 7,3%)	26 (5,9%) (3,7% - 8,0%)	33 (6,2%) (4,2% - 8,3%)	23 (5,7%) (3,4% - 7,9%)	1 (7,1%) (0% - 22,6%)	4 (10,3%) (0,3% - 20,2%)	24 (5,6%) (3,4% - 7,8%)
Összes eredetű halálozás	666 (46,5%) (43,9% - 49,1%)	175 (39,4%) (34,9% - 44,0%)	323 (61,1%) (56,9% - 65,2%)	146 (36,0%) (31,3% - 40,6%)	6 (42.9%) (13,2% - 72,5%)	16 (41,0%) (24,9% - 57,2%)	157 (36,7%) (32,1% - 41,3%)
Végzetes PE vagy végzetes vérzéssel összefüggő halál	48 (3,4%) (2,4% - 4,3%)	7 (1.6%) (0,4% - 2,7%)	35 (6,6%) (4,5% - 8,7%)	5 (1,2%) (0,2% - 2,3%)	0 (0%)  -	1 (2,6%) (0% - 7,8%)	11 (2,6%) (1,1% - 4,1%)

*Összes adatnál 95%-os CI

• Instabil angina és nem ST-elevációval járó miokardiális infarktus kezelése

Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 beteget választottak be instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus akut fázisában. A betegeket úgy randomizálták, hogy napi egyszer 100–325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett 12 óránként 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. enoxaparin-nátriumot, vagy nemfrakcionált iv. heparint kaptak az aPTI-hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revaszkularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése).

Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén.

• ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI)

Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI‑s beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium-kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nemfrakcionált heparin-kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin‑nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin- nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták.

4716 perkután koronária-intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati készítményt. Ebből következően az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium-kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/kg (0,3 mg/kg) enoxaparin- nátrium iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be.

Az enoxaparin-nátrium a nemfrakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p < 0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium-csoportban; 12,0% a nemfrakcionált heparincsoportban).

Az enoxaparin-nátrium-kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a 48. órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os csökkenését észlelték a nemfrakcionált heparint alkalmazó csoporthoz képest (p < 0,001).

Az enoxaparin-nátrium kedvező hatása az elsődleges végpont tekintetében egységesen megmutatkozott valamennyi kulcsfontosságú alcsoportban, így az életkor, a nem, az infarktus lokalizációja, az anamnézisben szereplő cukorbetegség, az anamnézisben szereplő miokardiális infarktus, az alkalmazott fibrinolitikum típusa és a vizsgálati készítmény alkalmazásáig eltelt idő vonatkozásában.

Az enoxaparin-nátrium-kezelés hatása szignifikánsan kedvezőbb volt a nemfrakcionált heparinhoz viszonyítva a randomizációt követő 30 napon belül a PCI-vel kezelt (23%-os relatív rizikócsökkenés) vagy a csak gyógyszeres kezelésben részesült betegek esetén (15%-os relatív rizikócsökkenés, p = 0,27 az interakcióra).

Az összetett végpont (halál, újabb miokardiális infarktus vagy koponyaűri vérzés a 30. napig) aránya (a nettó klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan ritkábban következett be (p < 0,0001) az enoxaparin-nátrium-csoportban (10,1%) a heparincsoporttal összehasonlítva (12,2%), ami a relatív kockázat 17%-os csökkenését jelenti az enoxaparin-nátrium-kezelésben részesülők javára.

A jelentős vérzés incidenciája a 30. napon szignifikánsan magasabb volt (p < 0,0001) az enoxaparin-nátrium-csoportban (2,1%), mint a heparincsoportban (1,4%). A gyomor-bélrendszeri vérzés incidenciája magasabb volt az enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban (0,5%), mint a heparincsoportban (0,1%), míg a koponyaűri vérzés incidenciája hasonló volt mindkét csoportban (enoxaparin-nátriummal 0,8%, heparinnal 0,7%).

Az enoxaparin-nátrium-kezelés első 30 napja során megfigyelt, az elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása fennmaradt a 12 hónapos követési periódus alatt.

• Májkárosodás

Irodalmi adatok alapján a májcirrózisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B-C stádium) az enoxaparin- nátrium 4000 NE (40 mg) dózisban alkalmazva biztonságosnak és hatásosnak tűnik a véna portae trombózisának megelőzésében, azonban figyelembe kell venni, hogy a közölt vizsgálatoknak korlátai lehetnek. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan kell eljárni a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti-Xa, valamint az anti-IIa aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt adagolási tartományokban, egyszeri és ismételt sc. alkalmazást, illetve az egyszeri iv. beadást követően. Az anti-Xa és az anti-IIa farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolítikus módszerekkel került sor.

Felszívódás

Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása sc. injekció után az anti-Xa-aktivitás szerint közel 100%.

Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni:

Az átlagos maximális plazma anti-Xa-aktivitás a sc. injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/kg és 150 NE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg és 1,5 mg/kg) adagban történő egyszeri sc. adagolás után az anti Xa-aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t.

3000 NE (30 mg) iv. bólus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa-szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n = 16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be.

Ismételt sc. alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/kg (1,5 mg/kg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszer 100 NE/kg (1 mg/kg) sc. protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml.

Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél.

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt adagolási tartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és a betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció.

A plazma anti-IIa aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa-aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximumát hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyelték meg, ami naponta kétszer 100 NE/kg (1 mg/kg) és naponta egyszer 150 NE/kg (1,5 mg/kg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el.

Eloszlás

Az enoxaparin-nátrium anti-Xa-aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot.

Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken.

Elimináció

Az enoxaparin-nátrium clearance-e alacsony, 150 NE/kg (1,5 mg/kg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazma-clearance-e 0,74 l/óra.

Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed.

Az aktív fragmentumok vese-clearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normális vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól. A vesefunkció azonban az életkor előrehaladtával beszűkül, így idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa-aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII-szintézis következtében alacsonyabb.

Vesekárosodás

Az anti-Xa plazma-clearance-e és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg a dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance: 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin‑clearance: 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett kismértékben növekszik az anti-Xa-expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik a dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Hemodialízis

Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/kg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/kg) iv. dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek.

Testtömeg

Napi egyszeri 150 NE/kg (1,5 mg/kg) ismételt sc. adását követően az anti-Xa-aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb a dinamikus egyensúlyi állapotban az elhízott egészséges önkénteseknél (BMI: 30-48 kg/m2), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa-aktivitás nem emelkedett. Az obez, sc. adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt.

Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, az egyszeri 4000 NE (40 mg) sc. dózist követően az anti-Xa-expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (< 45 kg-os) nők és 27%-kal volt magasabb a kis testtömegű (< 57 kg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak nemkívánatos hatásokat patkányokon és kutyákon sc. adott 15 mg/kg/nap adaggal 13 héten át, illetve patkányokon és majmokon sc. és iv. adott 10 mg/kg/nap adaggal 26 héten át.

Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in vitro vizsgálatokban, beleértve az Ames-tesztet, egér limfóma-mutációs tesztet, humán limfocita-aberráció vizsgálatot, és in vitro patkány csontvelőkromoszóma-aberrációs tesztet.

Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/kg/nap adagig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/kg/nap adagokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

2. Incompatibilitások

Sc. injekció

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

Az enoxaparin-nátrium biztonságosan alkalmazható fiziológiás sóoldattal (0,9%-os NaCl) vagy 5%-os dextróz oldattal (lásd 4.2 pont).

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldatos injekció klórbutil gumidugóval I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel vagy anélkül.

Az előretöltött fecskendők műanyag tálcákon és dobozban kerülnek forgalomba.

Crusia 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,2 ml oldatos injekció beosztás nélküli, 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések: 2, 6, 10, 20 vagy 50 fecskendő.

Crusia 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,4 ml oldatos injekció beosztás nélküli, 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések: 2, 6, 10, 20, 30 vagy 50 db fecskendő.

Crusia 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

0,6 ml oldatos injekció beosztással ellátott, 1 ml-es előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések: 2, 6, 10, 12, 24, 30 vagy 50 db fecskendő.

Crusia 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,8 ml oldatos injekció beosztással ellátott, 1 ml-es előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések: 2, 6, 10, 12, 24, 30 vagy 50 db fecskendő.

Crusia 10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

1 ml oldatos injekció beosztással ellátott, 1 ml-es előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések: 2, 6, 10, 12, 24, 30 vagy 50 db fecskendő.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendő azonnal felhasználható (lásd 4.2 pont).

A védőeszközzel ellátott fecskendőknél a tűt a felhasználótól és a többi jelenlevőtől elfelé mutató irányban kell tartani. A biztonsági rendszer a dugattyú határozott lenyomásával aktiválódik. A védőburok automatikusan befedi a tűt, az eszköz aktiválódását hallható kattanás jelzi.

Az Crusia előretöltött fecskendő egy adagot tartalmaz – a fel nem használt készítményt dobja ki.

Ellenőrizze a lejárati dátumot a fecskendőn vagy a csomagoláson. A lejárt gyógyszerkészítményt nem szabad felhasználni. Győződjön meg arról, hogy a fecskendő nem sérült, a benne található készítmény egy tiszta oldat és nem láthatók benne szemcsék. Használjon másik fecskendőt, ha a fecskendő megsérült vagy ha a készítmény nem tiszta.

A fecskendőt (a hozzátartozó tűvel együtt) haladéktalanul ki kell dobni az éles tárgyak gyűjtésére szolgáló legközelebbi tartályba. Szorosan zárja le a tartály fedelét és helyezze gyermekektől elzárt helyre.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 – Madrid

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Crusia 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23214/01 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel

OGYI-T-23214/02 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszköz nélkül

Crusia 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23214/03 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel

OGYI-T-23214/04 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszköz nélkül

Crusia 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23214/05 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel

OGYI-T-23214/06 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszköz nélkül

Crusia 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23214/07 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel

OGYI-T-23214/08 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszköz nélkül

Crusia 10000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23214/09 10× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszközzel

OGYI-T-23214/10 1× I. típusú előretöltött üvegfecskendőben hozzá való injekciós tűvel és automatikus védőeszköz nélkül

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 15.