CYTOTECT CP BIOTEST 100 E/ml oldatos infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cytotect CP Biotest 100 E/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Humán cytomegalovírus elleni immunglobulin (CMVIG)

1 ml tartalmaz:

Humán plazmafehérje .............................. 50 mg (ebből legalább 96% immunglobulin G) 100 E* cytomegalovírus (CMV) elleni antitesttel milliliterenként.

*A Paul-Ehrlich-Intézet referencia készítményének egységében kifejezve

500 mg humán plazmafehérje (amelynek legalább 96%-a immunglobulin G), 1000 E CMV elleni antitest tartalommal 10 ml-es üvegenként.

2500 mg humán plazmafehérje (amelynek legalább 96%-a immunglobulin G), 5000 E CMV elleni antitest tartalommal 50 ml-es üvegenként.

Az IgG alosztályok megoszlása (közelítő értékek):

IgG1 65%

IgG2 30%

IgG3 3%

IgG4 2%

Az immunglobulin A (IgA) tartalom ≤ 2000 mikrogramm/ml.

A gyógyszer humán donorok vérplazmájából készült.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Tiszta, vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga, 5,00 – 5,6-os pH-jú és 250 – 350 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cytomegalovírus fertőzések klinikai manifesztációjának profilaxisára immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél, különösen szervátültetés esetén.

A megfelelő virostatikus szerek együttes adása megfontolandó CMV-prophylaxis esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az egyszeri adag 1 ml testtömeg-kilogrammonként.

A készítmény adását a transzplantáció napján kell elkezdeni. Csontvelő átültetésnél a profilaxis megkezdése már akár tíz nappal a transzplantációt megelőzően mérlegelendő, különösen a cytomegalovírust hordozó (szeropozitív) betegeknél.

Összesen legalább hat egyszeri dózist kell adni 2‑3 hetes szünetekkel.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (0‑18 év) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, mivel az adagolást a testtömeg alapján és a klinikai állapotnak megfelelően kell meghatározni minden javallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján történik.

Májkárosodás

Nincs rendelkezésre álló bizonyíték arra vonatkozólag, hogy dózismódosításra lenne szükség.

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózismódosítás, hacsak klinikailag nem indokolt, lásd 4.4 pont.

Idősek

Nem szükséges a dózismódosítás, hacsak klinikailag nem indokolt, lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A Cytotect CP Biotest készítményt intravénás infúzióban kell alkalmazni, a beadás első tíz percében 0,08 ml/ttkg/óra sebességgel. Lásd 4.4 pont. Mellékhatások jelentkezése esetén, vagy az infúzió sebességét kell csökkenteni, vagy az infúziót le kell állítani. Ha a beteg jól tolerálja, az adagolás sebessége maximum 0,8 ml/ttkg/órára emelhető az infúzió hátralévő idejére.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (humán cytomegalovírus elleni immunglobulin) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szelektív IgA hiányban szenvedő betegek, akikben IgA ellenes antitestek termelődtek. Esetükben ugyanis az IgA-t tartalmazó készítmény beadása anaphylaxiát okozhat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és a gyártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni.

Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők az alábbiak betartásával:

• A készítményt először lassan (0,08 ml/ttkg/óra) befecskendezve meg kell győződni arról, hogy a beteg nem érzékeny a humán immunglobulinra.

• A beteget az infúzió egész ideje alatt gondosan monitorozni kell a tünetek észlelése érdekében. Szoros kórházi megfigyelés szükséges az első infúzió teljes ideje alatt, majd a befejezését követő első órában minden olyan esetben, ha a beteg humán immunglobulin terápiában még nem részesült, vagy más intravénás humán immunglobulin (IVIg) készítményt kapott, illetve az előző kezelés óta jelentős idő telt el.. Minden további beteg esetében a megfigyelést az infúzió beadását követően legalább 20 percig folytatni kell.

Az IVIg alkalmazása valamennyi betegnél szükségessé teszi:

• a megfelelő hidrálást az IVIg-infúzió elindítása előtt;

• a vizeletmennyiség ellenőrzését;

• a szérumkreatinin-szint ellenőrzését;

• a kacsdiuretikumok együttes alkalmazásának kerülését (lásd 4.5 pont).

Mellékhatások észlelésekor az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót le kell állítani. A szükséges kezelés a mellékhatás természetétől és súlyosságától függ.

Infúziós reakció

Bizonyos mellékhatások (pl. fejfájás, rohamokban jelentkező kipirulás, hidegrázás, myalgia, zihálás, tachycardia, derékfájdalom, hányinger, hypotensio) az infúzió sebességével függhetnek össze. A 4.2 pontban megadott javasolt infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. A betegeket szorosan monitorozni kell, és körültekintően meg kell figyelni, hogy van-e valamilyen tünetük az infúzió ideje alatt.

Mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő

• olyan betegeknél, akik először kapnak humán immunglobulint, vagy ritka esetekben, amikor más humán immunglobulin készítményre váltanak, vagy ha túl sok idő telt el az előző infúzió óta.

• olyan betegeknél, akiknek kezeletlen fertőző betegségük vagy a háttérben meghúzódó krónikus gyulladásuk van.

Túlérzékenység

A túlérzékenységi reakciók ritkák.

Anaphylaxia olyan betegeknél is kialakulhat,

• akiknél az IgA-szint nem detektálható, és akikben IgA ellenes antitestek termelődnek.

• akik tolerálták az előző humán immunglobulin-kezelést.

Sokk esetén a sokkterápia irányelvei követendők.

Thromboembolia

Klinikailag bizonyított az összefüggés az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, mint pl. a myocardialis infarctus, cerebrovascularis történés (ideértve a stroke‑ot), tüdőembólia és mélyvénás thrombosis között, amely feltételezhetően a vér viszkozitásának a nagy mennyiségű immunglobulin hatására bekövetkező relatív növekedésével függ össze a veszélyeztetett betegeknél. Gondosan mérlegelni kell az IVIg rendelését és alkalmazását túlsúlyos betegek és már korábban meglévő thromboticus események rizikófaktorainak fennállása esetén (úgymint az idősebb kor, hypertensio, diabetes mellitus, az anamnézisben szereplő érbetegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy öröklött thrombophiliás rendellenességek, hosszan tartó immobilizáció, súlyos hypovolaemia, valamint a vér viszkozitását növelő betegségek).

A thromboemboliás mellékhatások szempontjából veszélyeztetett betegeknél az IVIg‑készítményeket a kivitelezhető legalacsonyabb infúziós sebességgel és adagokban kell alkalmazni.

Akut veseelégtelenség

IVIg‑kezelésben részesülő betegek körében akut veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. A legtöbb esetben különféle rizikófaktorok is társultak, mint pl. már fennálló veseelégtelenség, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúly, egyidejű vesekárosító gyógyszer(ek) szedése vagy 65 év feletti életkor.

Az IVIg infúzió beadása előtt a vesefunkciót jelző paramétereket ki kell értékelni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél úgy ítélik meg, hogy fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, és ezt az ellenőrzést megfelelő időközönként meg kell ismételni. Az akut veseelégtelenség kockázatának kitett betegeknél az IVIg készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és dózisban kell beadni.

Vesekárosodás esetén megfontolandó az IVIg alkalmazásának felfüggesztése.

Bár veseműködési zavarról és akut veseelégtelenségről számos törzskönyvezett, különböző segédanyagokat, így szacharózt, glükózt és maltózt tartalmazó IVIg‑készítmény használatával kapcsolatban beszámoltak, ezen mellékhatások az összes eset számát tekintve aránytalanul nagyobb számban fordultak elő a stabilizálószerként szacharózt tartalmazó készítmények alkalmazásakor. Veszélyeztetett betegeknél ezért szacharózmentes IVIg készítmények használata megfontolandó. A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió nem tartalmaz szacharózt, maltózt vagy glükózt.

Asepticus meningitis szindróma (AMS)

Az IVIg-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindrómáról számoltak be. A szindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb 2 nappal az IVIg-kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadékkal kapcsolatos vizsgálatok gyakran pozitívak, akár több ezer sejt/mm³ mértékű pleocytosissal, túlnyomórészt a granulocyta sorozatból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett fehérjeszinttel. Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2 g/ttkg) IVIg-kezelés esetén.

Azoknak a betegeknek, akik erre utaló jeleket és tüneteket produkálnak, alapos neurológiai vizsgálaton kell átesniük, beleértve a CSF (cerebrospinalis folyadék) vizsgálatokat, a meningitis egyéb lehetséges okainak kizárása céljából.

Az IVIg-kezelés abbahagyása az AMS következmények nélküli remisszióját eredményezte néhány napon belül.

Haemolyticus anaemia

Az IVIg-készítmények vércsoportantitesteket tartalmazhatnak, melyek haemolysinként viselkedhetnek, és a vörösvértestek in vivo immunglobulinnal történő bevonódását válthatják ki, pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coombs-teszt) és ritkán haemolysist okozva. IVIg-terápiát követően haemolyticus anaemia alakulhat ki a vörösvértestek fokozott szekvesztrációja következtében. Az IVIg-kezelésben részesülő betegeknél ellenőrizni kell a haemolysis klinikai jeleit és tüneteit. (Lásd 4.8 pont.)

Neutropenia/Leukopenia

A neutrophilszám átmeneti csökkenését és/vagy neutropeniás epizódokat, néha súlyos eseteket jelentettek, IVIg-nal történő kezelést követően. Ez jellemzően az IVIg beadását követő órákban vagy napokban következik be, és 7-14 napon belül spontán rendeződik.

Transzfúzióhoz társult akut tüdőkárosodás (TRALI)

Az IVIg-t kapó betegeknél néhány esetben akut nem-kardiogén pulmonalis oedemát jelentettek [Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)]. A TRALI jellemzője a súlyos hypoxia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotensio. A TRALI tünetei jellemzően a transzfúzió alatt vagy a transzfúzió beadását követő 6 órán belül alakulnak ki, gyakran 1-2 órán belül. Ezért az IVIg-t kapó betegeket pulmonalis mellékhatások tekintetében monitorozni kell, és ilyen mellékhatások előfordulása esetén az IVIg infúziót azonnal le kell állítani. A TRALI egy potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali intenzív ellátást igényel.

Kölcsönhatások a szerológiai vizsgálatokkal

Immunglobulin alkalmazása után a különböző, passzívan átvitt antitestek vérszintjének átmeneti emelkedése miatt a szerológiai vizsgálat álpozitív eredményt adhat.

Vörösvértest antigének elleni antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele befolyásolhatja egyes vörösvértest ellenes antitestekre vonatkozó szerológiai vizsgálat, mint pl. a direkt antiglobulin teszt (DAT, direkt Coombs-teszt) eredményét is.

Átvihető ágensek

Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásával összefüggő fertőző betegségek elkerülésére egységesített eljárások felölelik a donorok kiválasztását, az egyedi donorminták és a plazmakeverékek szűrését specifikus infekciós markerek irányába és hatékony vírusinaktiváló/víruseltávolító eljárások beillesztését a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásakor a fertőző betegségeket okozó ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljesen. Ez jelentheti akár eddig ismeretlen vagy új vírusok és más kórokozók átvitelét is.

Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a lipidburokkal rendelkező vírusok, mint a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV), valamint a lipidburokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) ellen. A lipidburokkal nem rendelkező Parvovírus B19 vírus esetében ezen eljárások hatékonysága korlátozott lehet.

A klinikai tapasztalatok abban a tekintetben megnyugtatóak, hogy az immunglobulinokkal való kezelés során nem fordult elő a hepatitis A vagy Parvovírus B19 átvitele. Feltételezhető továbbá, hogy az antitest-tartalom aktívan hozzájárul a vírusbiztonsághoz.

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozóan leírt különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket gyermekek és serdülők esetében is figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő, attenuált vírus vakcinák

Az immunglobulin kezelést követő legalább hat héten – de akár három hónapon – belül alkalmazott kanyaró, rózsahimlő, mumpsz és bárányhimlő elleni élő, attenuált vírus vakcinák hatékonysága csökkenhet. A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió alkalmazását követően legkorábban három hónappal történjen az élő, attenuált vírus vakcina alkalmazása. Kanyaróoltás esetén ez az intervallum akár egy év is lehet, ezért a kanyaróoltásra váró betegek antitest státuszát meg kell vizsgálni.

Kacsdiuretikumok

Együttadása kacsdiuretikumokkal kerülendő.

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozóan leírt kölcsönhatások várhatóan gyermekeknél és serdülőknél is előfordulhatnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A készítmény terhesség alatt történő alkalmazásának biztonságossága kontrollos klinikai vizsgálatokkal nem bizonyított, ezért terhes nőknek és szoptató anyáknak csak óvatosan adható.

Az IVIg-készítmények igazoltan áthatolnak a placentán, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal szerzett klinikai tapasztalatok, valamint az ezt megerősítő, a CMVIG alkalmazására vonatkozó adatok alapján a terhesség lefolyására, a magzatra vagy az újszülöttre nézve káros hatás nem várható.

Szoptatás

Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejbe. Anyatejjel táplált újszülött gyermekekre/csecsemőkre kifejtett negatív hatás nem várható.

Termékenység

Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a termékenységre nézve nem várhatók káros hatások.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cytotect CP Biotest kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a beteg a kezelés során mellékhatásokat észlel, meg kell várnia, amíg azok elmúlnak, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A humán normál immunglobulinok okozta mellékhatások (csökkenő gyakoriság szerinti sorrendben) a következők (továbbá lásd 4.4 pont):

• hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, ízületi fájdalom, alacsony vérnyomás és középsúlyos deréktáji fájdalom

• reverzibilis haemolyticus reakciók; különösen az A, B és AB vércsoportú betegeknél és (ritkán) transzfúziót igénylő haemolyticus anaemia

• (ritkán) hirtelen vérnyomásesést, vagy egy-egy esetben anaphylaxiás sokkot is okozhat, akkor is, ha a korábbi alkalmazás során nem jelentkeztek túlérzékenységi reakciók.

• (ritkán) tranziens bőrreakciók (beleértve a cutan lupus erythematosust – a gyakoriság ismeretlen)

• (nagyon ritkán) thromboemboliás reakciók, mint pl. myocardialis infarctus, stroke, pulmonalis embolia, mélyvénás thrombosis

• reverzibilis asepticus meningitis esetei

• megnövekedett szérum kreatininszint esetei és/vagy akut veseelégtelenség előfordulása

• transzfúzióhoz társult akut tüdőkárosodás (TRALI) esetei

Az átvihető ágensekkel kapcsolatos biztonságossági tudnivalókat lásd a 4.4 pontban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább bemutatott táblázat a MedDRA-szervrendszerek szerinti osztályozást követi (szervrendszer és preferált megnevezés szintjén).

A mellékhatások gyakoriságainak meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltűntetve.

A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások:

A Biotest CVMIG készítményekkel végzett klinikai vizsgálati programban (3 klinikai vizsgálat, egyszeri dózis), amelyben összesen 33 beteg vett részt, a Biotest CMVIG termékekkel összeüggő mellékhatást nem azonosítottak.

A post-marketing tapasztalatokból származó mellékhatások (a gyakoriság nem ismert – a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

MedDRA Szervrendszer szerinti osztályozás	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Haemoliticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anaphylaxiás shock, anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció, túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, erythema, gyógyszer okozta kiütés, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Hidegrázás, láz, fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A vér kreatininszintjének megemelkedése

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás hypervolaemiához és hyperviscositáshoz vezethet, főleg a veszélyeztetett betegek esetében, ideértve az időseket, illetve a szívműködési vagy veseműködési zavarban szenvedő betegeket (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok, specifikus immunglobulinok, ATC kód: J06BB09

A Cytotect CP Biotest egy immunglobulin készítmény, amely olyan donorok plazmájából készült, akiknek magas ellenanyag titerük van a CMV ellen. A készítmény meghatározott, magas titerű, és magas aviditású CMV elleni antitestekkel rendelkezik. Ezt a készítményt egy nagy számú normál embercsoporttól származó plazmakészletből készítették, így egyéb kórokozók elleni IgG antitestekkel is rendelkezik. A készítmény és a natív humán plazma IgG alosztály megoszlása közel azonos.

Hatásmechanizmus

A Cytotect CP Biotest egy CMV-specifikus poliklonális immunglobulin készítmény, amely a CMV felületi antigénekhez kötődik, megakadályozva ezzel a CMV gazdasejtekbe jutását és így a CMV részecske fagocitálhatóvá válik. Ezenkívül a Cytotexct CP Biostest antitestek módosítják és kölcsönhatásba lépnek az immunsejtekkel (dendritikus sejtekkel, monocitákkal, B- és T-sejtekkel), így pozitív immunológiai egyensúlyt hoznak létre, a CMV replikáció virosztatikus gátlása mellett.

Farmakodinámiás hatások

A Cytotect CP Biotest elsődleges hatásmódja a cirkuláló vírusok megkötése. Ezek a CMV-specifikus antitestek blokkolják a különböző sejttípusok fertőzését, beleértve valamennyi CMV genotípust és a virosztatikumokkal szemben rezisztens vírusvariánsokat. Továbbá a Cytotect CP Biotest aktiválhatja a CMV-reaktív immunsejteket a hosszantartó CMV-specifikus immunválaszokhoz. Továbbá CMV-től független immunmoduláló jellemzőkkel is bír, amelyek a szervkilőködés csökkenésére vannak hatással.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A CMVIG klinikai hatásosságát különböző hátterű betegek körében vizsgálták, többek között olyan betegek körében, akik szervtranszplantáción és őssejt-transzplantáción estek át. A vesetranszplantáció esetében a CMVIG 41,7%-ról (kontrollcsoport) 21,1%-ra (Cytotect csoport) csökkentette a CMV incidenciáját. Egyéb transzplantációs példák: tüdőtranszplantáció, ahol a CMV betegség incidenciáját 43,3%-ról (kontrollcsoport) 13,2%-ra (Cytotect csoport) csökkentette, és csontvelőtranszplantáció, ahol az interstitialis pneumonitis incidenciáját 26,1%-ról 3,8%-ra csökkentette.

Vesetranszplantáció

Egy prospektív, randomizált kontrollos vizsgálat a CMV fertőzés ellen adott hiperimmunglobulin prophylaxis hatásosságát vizsgálta vesetranszplantált betegekben. A vizsgálatban bevont 74 beteg először kapott kadáver vesét. Az átlagos utánkövetési idő 45 hónap volt. A betegek egy metilprednizolonból és ciklosporinból álló immunszuppresszív gyógyszeres kezelést kaptak. A kezelési csoportban 38 beteg kapott 2 ml/ttkg dózisban i.v. Cytotect készítményt közvetlenül a transzplantáció előtt, majd a transzplantációt követő 1., 2., 4., 18., 32., 46., 60., 74. és 88. napon. A kontrollcsoport 36 betegből állt, ők nem kaptak Cytotect-et. A kezelési csoportban összesen 38 betegből 8-nak (21,1%) volt CMV fertőzése és 38 betegből 5-nek (13,2%) volt CMV betegsége, míg a kontrollcsoportban összesen 36 betegből 15-nek (41,7%) volt CMV fertőzése, és 36 betegből 6‑nak (16,7%) CMV betegsége.

Gyermekek és serdülők

Egy retrospektív vizsgálat az aciklovir + Cytotect prophylaxis hatásosságát és biztonságosságát, valamint a ganciklovirral történő korai kezelést vizsgálta a CMV tekintetében magas kockázatú, vesetranszplantáción átesett gyermekpopulációban (79 beteg, akiknek átlagéletkora 14,1 ± 4,9 év, 2,5 és 20 év kor között). A minimális utánkövetési idő 12 hónap volt. Az immunszuppresszív kezelés ciklosporin A-t és szteroidokat tartalmazott, e mellett 4 élő donoros vesét kapott betegnek azathioprint is adtak. Az akut kilökődési epizódokat i.v. metilprednizolon lökésterápiával kezelték. 39 R– beteg 150 mg/ttkg Cytotect-et kapott az 1. posztoperatív napon, 100 mg/ttkg-ot a 15. és 30. napon, és 50 mg/ttkg-ot a transzplantációt követő 45., 60. és 120. napon és per os aciklovirt. 40 R+ beteg csak per os aciklovirt kapott ugyanolyan dózisban, mint az R– betegek. CMV fertőzés jelenlétekor napi 10 mg/ttkg i.v. ganciklovirt alkalmaztak legalább 2 hétig, vagy negatív antigenemia eléréséig. A Cytotect-et kapó R– csoportban a 33 CMV szeronegatív recipiens (R–) közül, akik egy CMV szeropozitív donortól (D+) kaptak graftot 18-an (54,5%) CMV fertőzést kaptak, és 6 CMV szeronegatív recipiensben (R–), akik a graftot egy CMV negatív donortól kapták, nem történt fertőzés. A csak aciklovirt kapó R+ csoportban, a 28 CMV R+ beteg közül, akik CMV D+ donortól kaptak graftot 11-en (39,3%) tapasztaltak CMV fertőzést, és a 12 R+ beteg közül, akik CMV D– donortól kaptak graftot, egy recipiens tapasztalt CMV fertőzést (8,3%).

Szívtranszplantáció

Egy nyílt címkés, összehasonlító, retrospektív vizsgálat a Cytotect + ganciclovir kombinációjának kontra monoterápiában adott Cytotect prophylaxisát vizsgálta 207, magas kockázatú szívtranszplantált felnőtt betegben (átlagéletkor: 52,2 év), akik szeropzitív donoroktól (D+/R–) kaptak allograftot. Valamennyi beteg poliklonális nyúl antitimocita globulint kapott indukciós kezelésként. Ciklosporin A-t, azathioprint és prednizont alkalmaztak fenntartó immunszupresszív kezelésként. Az akut allograft kilökődési epizódokat napi egy bolusban beadott prednizonnal kezelték 3 egymást követő napon. Az "A" csoportban 96 beteg kapott Cytotect Biotest-et önmagában, a "B" csoportban 111 beteg kapott Cytotect-et ganciklovirral. 100 mg/ttkg i.v. Cytotect-et alkalmaztak a transzplantáció előtt, és a 1., 7., 14., 21. és 28. posztoperatív napokon. A CMV fertőzött betegeket ganciklovirral kezelték 21 napon keresztül, miközben az immunszuppresszív kezelést csökkentették. A betegek további Cytotect-et kaptak egyhetes intervallumokban. Az "A" csoportban a betegek 53,1%-ának volt CMV fertőzése, és 32,3%-ának (31/96 beteg) volt CMV betegsége. A "B" csoportban a betegek 65,8%-ának volt CMV fertőzése, és 11,7%-ának (13/111 beteg) volt CMV betegsége. 4 CMV fertőzéssel összefüggő haláleset volt az "A" csoportban: 3 beteg súlyos CMV okozta sepsis következtében, 1 beteg CMV okozta encephalitis következtében halt meg. A "B" csoportban nem volt CMV-vel összefüggő haláleset, amely arra enged következtetni, hogy a Cytotect és ganciklovir kombinációja statisztikailag szignifikáns előnnyel bír a monoterápiában adott Cytotect prophylaxissal szemben (P=0.0326).

Egy nyílt címkés, egycentrumos vizsgálat a CMV-vel szembeni passzív immunizációt vizsgálta felnőtt, allograftot kapó betegekben (146 beteg, akik 1984-1991 között szívtranszplantáción estek át, és akiknek az átlagéletkora 47 év volt). Az utánkövetési időszak 13-73 hónap volt (medián 43 hónap). Az immunszuppresszió fenntartására ciklosporin A-t és prednizont alkalmaztak. 11 beteg azathioprint is kapott a kezelés részeként az első évben történő visszatérő kilökődés miatt. A kezelési csoportban 65 CMV (R–) beteg kapott 150 mg/ttkg Cytotect-et a műtét alatt, és 100 mg/ttkg Cytotect-et a transzplantációt követő 2., 7., 14., 28., 42., 56. és 72. napon, míg a kontrollcsoportban 81 CMV (R+) beteg volt, akik nem kaptak CMV elleni prophylaxist. A kezelési csoportban 65 (R–) betegből 21-nek volt (32,3%) CMV fertőzése és 65 (R–) betegből 11-nek volt (16,9%) CMV betegsége. A kontrollcsoportban 81-ből 40 (R+) betegnek volt (49,4%) CMV fertőzése, és 81-ből 10 (R+) betegnek volt (12,3%) CMV betegsége.

Tüdőtranszplantáció

A retrospektív, egycentrumos vizsgálatban a CMV elleni immunglobulin prohylaxist és a CMV fertőzésre adott kezelést vizsgálták (156 felnőtt beteget elemeztek, akik 2007 és 2011 között tüdőtranszplantáción estek át, és akiknek az átlagéletkora 52 év volt [17-67 életkorúak]). A medián utánkövetési idő 19,2 hónap volt. Indukciós terápiaként valamennyi beteg baziliximabot és egy hármas kombinációjú immunszuppresszív kezelést kapott (takrolimusz, mikofenolát-mofetil, metilprednizolon, amit prednizolon követett). Valamennyi veszélyeztetett (D+/R– vagy R+) betegnél i.v. ganciklovir kezelést indítottak el a posztranszplantáció első hetében. A kezelési csoportban 23 D+/R– beteg kapott 2 ml/ttkg Cytotect-et a transzplantációt követő 1., 4., 8., 15., és 30. napon, majd havonta további 1 évig, és valganciklovirt 6 hónapig. A kontrollcsoportban 133 R+ beteg kapott valganciklovirt 3 hónapig. A kezelési csoportban összesen 23-ból 14 (D+/R–) betegnek (61%) volt CMV fertőzése és 23 betegből 4-nek (D+/R–) (17,4%) volt CMV betegsége, míg a kontrollcsoportban 133 (R+) betegből 46-nak (35%) volt CMV fertőzése, és 133 R+ betegből 6-nak (4%) CMV betegsége. A mortalitás 4/23 (D+/R–) beteg volt (17,4%) a kezelési csoportban, és 40/133 (R+) beteg (30%) a kontrollcsoportban.

Egy összehasonlító, retrospektív vizsgálat a kombinált CMV prophylaxist vizsgálta tüdőtranszplantációt követően 68 felnőtt, tüdőtranszplantált, CMV szeropozitív allografttal rendelkező betegben (az átlagéletkor 55,8 év volt a kezelési csoportban, és 49,2 év volt a kontrollcsoportban). A medián utánkövetési idő 16,5 hónap volt a kontrollcsoportban (5,3– 69,5 hónap), és 23,8 hónap volt a vizsgálati csoportban (11,9–35 hónap). A kontrollcsoportban 30 beteg (1994 és 2000 között részesültek transzplantációban) kapott ganciklovirt önmagában az első 3 posztoperatív hónapban, a kezelési csoportban 38 beteg (2000 és 2004 között részesültek transzplantációban) kapott további kezelést 1 ml/ttkg Cytotect-tel 7 dózisban az első posztranszplantációs hónapban.

1. tábázat: a vizsgálat eredményei

	Kezelési csoport (ganciklovir + Cytotect) (N=38)	Kontrollcsoport (ganciklovir önmagában) (N=30)
1 év túlélés	81,6%	63,3%
3 év túlélés	71,5%	40%
1 év CMV reaktiváció vagy de novo fertőzés mentesség	71,5%	51,1%
3 év CMV reaktiváció vagy de novo fertőzés mentesség	66,4%	30%
CMV betegség kialakulása az utánkövetés alatt	13,2%	43,3%
CMV okozta pneumonitis kialakulása	13,2%	33,3%
CMV szindróma előfordulása	0%	10%
1 év bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) mentesség	91,0%	69,7%
3 év BOS mentesség	82%	54,3%
CMV-vel összefüggő haláleset	0%	16,7%

Csontvelőtranszplantáció

A randomizált, összehasonlító vizsgálat az i.v. hiperimmunglobulin használatát vizsgálta a CMV fertőzés megelőzésére 49 leukémiás felnőtt betegben, akik allogén csontvelőtranszplantációt kaptak humán leukocita antigén (HLA)-azonos testvérektől (átlagéletkoruk 22 év [Cytotect] és 22,5 volt [kontroll]). Az utánkövetési idő 110 nap volt. Valamennyi beteget ciklofoszfamiddal és egésztest-besugárzással kondícionáltak. A kezelési csoportban 26 beteg kapott 1 ml/ttkg Cytotect-et, a kontrollcsoportban 23 beteg kapott 2 ml/ttkg normál immunglobulint a csontvelőtranszplantáció előtti 7. napon, és a csontvelőtranszplantációt követő 13., 33., 73. és 93. napon. A csontvelőtranszplantációt követő első 110 napon 26 betegből 1-nél (4%) CMV-vel összefüggő interstitialis pneumonitis alakult ki a kezelési csoportban, míg a kontrollcsoportban 23-ból 6 betegnél (26%). A Cytotect-kezelési csoportban 2 betegnél alakult ki CMV-vel összefüggő interstitialis pneumonitis a kezelés abbahagyása után (143. és 153. nap).

Egy nyílt címkés, nem összehasonlító vizsgálat a – CMV elleni hiperimmunglobulin + per os aciklovir prophylaxissal elért – CMV betegség kialakulásának csökkenését vizsgálta 93 felnőtt, csontvelőtranszplantált betegben (medián életkor 22 év, 1–49 életkor között). Akut GVHD-t (graft versus host disease) jelentettek 43 (48,3%) (<II. fokozatú), 18 (20,2%) (II. fokozatú) és 28 (34,3%) (III-IV. fokozatú) betegnél. Egésztest-besugárzást alkalmaztak frakcionált adagolási sémában a ‑3. és ‑1. nap között. Két alkalommal adtak 100 mg/ttkg Cytotect-et a csontvelőtransztplantáció előtt, majd minden 3. héten, egészen a csontvelőtranszplantációt követő 100. napig. 93-ból 11 betegnek (11,8%) volt CMV fertőzése, közülük 6 betegnél alakult ki a CMV fertőzés a hiperimmunglobulin prophylaxis ideje alatt, és 5 betegnél reaktiválódott a vírus, miután a Cytotect adását abbahagyták. A súlyos GVHD-ben szenvedő betegek közül 38-ból 10 betegnél (26,2%) alakult ki CMV fertőzés, míg 55 betegből 1 (1,8%) tapasztalt enyhe GVHD-t.

A metaanalízisek eredményei

A klinikai hatásosságra vonatkozó szakirodalmi adatokon metaanalízist végeztek, hogy a jóváhagyott indikációs prohylaxisban adott Cytotect-tel kapcsolatos valamennyi publikált adatot elemezzék, a vizsgálati tervektől függetlenül. A CMV fertőzés arányát az elsődleges végpont analizált paramétereként határozták meg. Az egyik metaanalízis valamennyi vizsgálatot magában foglalja a transzplantáció típusától függetlenül, és egy csak a szervtranszplantációkat foglalja magában (ide nem értve a csontvelőtranszplantációt/leukémiát), az eredményeket lásd a 2. táblázatban:

2. táblázat: a metaanalízisek eredményei:

	Cytotect n/N % 95% Clopper-Pearson CI	Kontrollcsoport n/N % 95% Clopper-Pearson CI
Metaanalízis (valamennyi indikáció)	422/1137 37,1% 34,3% – 40,0%	286/637 44,9% 41,0% – 48,9%
Kétoldali Khi-négyzet teszt: p-érték = 0,001
Metaanalízis (vese, szív és tüdőtranszplantációk)	390/969 40,2% 37,1% – 43,4%	283/603 46,9% 42,9% – 51,0%
Kétoldali Khi-négyzet teszt: p-érték = 0,009

Mindkét elemzésben a CMV fertőzés szignifikáns csökkenését figyelték meg a Cytotect-tel kezelt betegeknél. Valamennyi indikáció esetén a CMV infekciós ráta a kontrollcsoport 44,9%-áról a Cytotect csoport 37,1%-ára csökkent (p = 0.001). Csak a vese-, szív- és tüdőtranszplantációkat figyelembe véve a csökkenés 46,9%-ról 40,2% volt valamennyi beteg esetében (p = 0,009).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió az intravénás alkalmazást követően azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul a beteg keringésében. Viszonylag gyorsan eloszlik a plazma és az extravasculáris folyadék között. Mintegy 3‑5 nap múlva az intra- és az extravasculáris kompartmentek között egyensúlyi állapot alakul ki.

A Cytotect CP Biotest oldatos infúzió felezési ideje 25 nap. Ez a felezési idő betegenként változhat és a klinikai állapottól is függ.

Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendotheliális rendszer sejtjeiben bomlanak le.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok az emberi szervezet természetes alkotóelemei. Az ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint az embrio- és foetotoxicitási vizsgálatok az antitestképzés indukciója és az antitestek zavaró hatása miatt nem kivitelezhetők.

Mivel a klinikai tapasztalatok nem utalnak az immunglobulinok rákkeltő és mutagén hatására, ilyen irányú vizsgálatok – különösen a heterológ fajokban – nem szükségesek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Glicin, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és más egyéb IVIg készítményekkel sem.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Tartalmát az első felnyitás után azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg tartsa a dobozában.

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 vagy 50 ml használatra kész intravénás oldat brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt II-es típusú injekciós üvegben.

Egy doboz tartalma:

1 injekciós üveg 10 ml (1000 E) oldatos infúziót tartalmaz

1 injekciós üveg 50 ml (5000 E) oldatos infúziót tartalmaz

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A terméket használat előtt szoba- vagy testhőmérsékletűvé kell tenni.

A készítményt használat előtt anyagrészecskék és elszíneződés tekintetében szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opaleszkálónak és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. A zavaros, vagy üledéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

63303 Dreieich

Németország

tel.: + 49 6103 801-0

fax: + 49 6103 801-150

email: mail@biotest.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8765/04 10 ml

OGYI-T-8765/05 50 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. július 5.