DABIGATRAN ETEXILATE LABORATORIOS LICONSA 150 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg dabigatrán-etexilátnak megfelelő dabigatrán-etexilát-mezilátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa 150 mg kemény kapszula: Törtfehér vagy sárgás színű pelletekkel töltött, átlátszatlan, halványkék színű felső részű és átlátszatlan, fehér színű alsó részű, „0”-es méretű (kb. 22 mm) kemény kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA), életkor ≥75 év, szívelégtelenség (≥ NYHA II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.

Vénás thromboemboliás események (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig.

Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa kapszula felnőtteknek, valamint 8 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulát. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani. Olyan dózis biztosítására, amelynek elérése ezzel a gyógyszerrel nem megvalósítható, más hatáserősségek és gyógyszerformák állnak rendelkezésre.

Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömege és életkora alapján kell megállapítani.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

A dabigatrán-etexilát adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén a 1. táblázatban található.

1. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén

	Javasolt dózis
A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)	300 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában
Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)	300 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően
Dóziscsökkentés javasolt
80 éves és annál idősebb betegek	220 mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában
Egyidejűleg verapamilt kapó betegek
Dóziscsökkentés megfontolandó
75 és 80 év közötti betegek	a dabigatrán-etexilát napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a vérzésveszély alapján kell meghatározni
Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 30–50 ml/perc)
Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek
További, fokozott vérzési kockázatú betegek

Az MVT/PE-s betegek esetén a dabigatrán-etexilát 220 mg-os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontban.

A dabigatrán-etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolizáció prevenciója vagy a MVT/PE megelőzése érdekében.

A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:

• A dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl <30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

• A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

További követelmények enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 75 év feletti betegeknél:

• A dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig, amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén), szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.

A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft–Gault-módszert használják.

A kezelés időtartama

A dabigatrán-etexilát-kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 2. táblázat ismerteti.

2. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén

Javallat	A kezelés időtartama
SPAF	A kezelést hosszú távon folytatni kell.
MVT/PE	A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n, illetve PE-n kell alapulnia.

Kihagyott dózis

A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8. pont).

Átállítás

Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:

A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa bevétele után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistára (KVA):

A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint a CrCl alapján kell időzíteni:

• CrCl ≥50 ml/perc, a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

• CrCl ≥30 – <50 ml/perc, a KVA adagolását 2 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értéket körültekintően kell értelmezni.

KVA-ról dabigatrán-etexilátra:

A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.

Cardioversio (SPAF)

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését.

Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF)

Végezhető katéteres ablatio napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelésben részesülő betegeknél. Nincs szükség a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítására (lásd 5.1 pont).

Perkután koronáriaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF)

A nem valvularis pitvarfibrilláló betegek esetén, akiknél stent alkalmazásával végeztek PCI-t, a haemostasis elérése után, a dabigatrán-etexilát más thrombocytaaggregáció-gátlóval együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

E betegpopulációt érintő dózismódosítást lásd fent az 1. táblázatban.

Fokozott vérzési kockázatú betegek

A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 1. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4 pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatrán-expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.

Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 1. táblázat fent és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A dabigatrán-etexilát-kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A dózis módosítása enyhe fokú (CrCl 50 – ≤80 ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl 30–50 ml/perc) szenvedő betegek ajánlott dabigatrán-etexilát-dózisa szintén 300 mg (naponta kétszer egy darab 150 mg-os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220 mg-ra (kétszer egy darab 110 mg-os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.

A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein- (P-gp-) inhibitorral, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal

A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a dabigatrán-etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.

Testtömeg

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai követés javasolt (lásd 4.4 pont).

Nem

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél „a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél” javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.

A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, mindennap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie a 12 órához.

A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a

3. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg/életkor kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.

3. táblázat: A táblázatban a Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa egyszeri és teljes napi adagja van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.

Testtömeg/életkor kombinációk		Egyszeri adag (mg)	Teljes napi adag (mg)
Testtömeg (kg)	Életkor (év)
11 – <13	8 – <9	75		150
13 – <16	8 – <11	110		220
16 – <21	8 – <14	110		220
21 – <26	8 – <16	150		300
26 – <31	8 – <18	150		300
31 – <41	8 – <18	185		370
41 – <51	8 – <18	220		440
51 – <61	8 – <18	260		520
61 – <71	8 – <18	300		600
71 – <81	8 – <18	300		600
>81	10 – <18	300		600

Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok:

300 mg: két 150 mg-os kapszula vagy

négy 75 mg-os kapszula

260 mg: egy 110 mg-os és egy 150 mg-os kapszula vagy

egy 110 mg-os és két 75 mg-os kapszula

220 mg: két 110 mg-os kapszula

185 mg: egy 75 mg-os és egy 110 mg-os kapszula

150 mg: egy 150 mg-os kapszula vagy

két 75 mg-os kapszula

A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során

A kezelés megkezdése előtt a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni.

A dabigatrán-etexilát-kezelés az eGFR <50 ml/perc/1,73 m² értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az eGFR ≥50 ml/perc/1,73 m² értékkel rendelkező betegeket a 3. táblázat szerinti adaggal kell kezelni.

A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben fel kell mérni a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek, stb).

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után személyre kell szabni.

Kihagyott dózis

A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására.

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).

Átállítás

Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:

A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5 pont).

Parenterális antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2 órával a parenterális antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistára (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értéket körültekintően kell értelmezni.

KVA-ról dabigatrán-etexilátra:

A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszula étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehető. A kapszulát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel így fokozódhat a vérzés veszélye (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) felnőtt betegeknél

• eGFR <50 ml/perc/1,73 m² gyermekeknél és serdülőknél

• Aktív, klinikailag jelentős vérzés

• A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülés vagy egyéb állapot. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcsővarixok, arteriovenosus malformatiók, éraneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek

• Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállításának időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5 pont)

• Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre

• Egyidejű kezelés a következő erős P-gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5 pont)

• Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű-beültetés (lásd 5.1 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

A dabigatrán-etexilátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan állapotban, amely fokozott vérzésveszéllyel jár, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A hemoglobinszint és/vagy a hematokritérték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.

Felnőtt betegeknél életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőség a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9 pont).

Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán-etexilát esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥75 év), a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd 4. táblázat): többek között a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.

Kockázati tényezők

A 4. táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.

4. táblázat: A vérzésveszélyt fokozó tényezők

	Kockázati tényező
Farmakodinámiás és kinetikai tényezők	75 év vagy afeletti életkor
A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők	Jelentős: Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30–50 ml/perc CrCl) Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorral (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont) Kisebb: Kis testtömegű (<50 kg) felnőtt betegeknél
Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont)	ASA és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel NSAID-ok SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek
Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások	Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocytakárosodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux

50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A dabigatrán-etexilát és P‑gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése

A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.

Előny/kockázat arány mérlegelése

Olyan károsodás, állapot, eljárás és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5 pont) esetén, amely jelentős mértékben fokozza a major vérzés veszélyét, az előny/kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatot.

A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermek és serdülő betegekről – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont) – korlátozott számú klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatot.

Szoros klinikai megfigyelés

A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 4. táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).

A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása

Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).

Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása

A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.

Laboratóriumi koagulációs paraméterek

Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított-trombin-idő (DTT), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1 pont).

A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR-emelkedésről számoltak be. Ezért INR-vizsgálatot nem szabad végezni.

Az 5. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azt a mélyponti küszöbértékét mutatja felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).

5. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértéke felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet

Vizsgálat (mélyponti érték)	Indikáció
	SPAF és MVT/PE
DTT (ng/ml)	>200
ECT (a normálérték felső határának x-szerese)	>3
aPTI (a normálérték felső határának x-szerese)	>2
INR	Nem szabad végezni

Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg DTT-, ECT- vagy aPTI-értéke nem haladja meg a helyi referenciatartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Műtét és beavatkozások

Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé.

A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését. Nincs szükség a dabigatrán- etexilát kezelés (napi kétszer 150 mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban

részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Elővigyázatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e.

Akut műtét vagy sürgős beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.

A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thromboticus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.

Szubakut műtét/beavatkozások

A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.

Elektív műtét

Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagyműtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2-4 nappal a műtét előtt történő leállítását.

A 6. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.

6. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél

Vesefunkció (CrCl ml/perc)	Becsült felezési idő (óra)	A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani
Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét	Átlagos kockázat
≥80	~ 13	2 nappal előtte	24 órával előtte
≥50 – <80	~ 15	2-3 nappal előtte	1-2 nappal előtte
≥30 – <50	~ 18	4 nappal előtte	2-3 nappal előtte (>48 óra)

Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél

Vesefunkció (eGFR ml/perc/1,73 m2 értékben)	Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt
>80	24 órával előtte
50–80	2 nappal előtte
<50	Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont).

Spinalis anaesthesia / epiduralis anaesthesia / lumbalpunctio

Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.

A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.

Posztoperatív időszak

Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.

Elővigyázatossággal kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 4. táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinsic rizikófaktorral rendelkező betegek

Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak kellő óvatossággal kezelhetők.

Májkárosodás

A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a betegalcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).

Interakció P-gp-induktorokkal

A P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak.

Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I-antitestek) a DOAC- terápia az ismételt thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.

Myocardialis infarctus (MI)

A III. fázisú RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) az MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán-etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán 29%-os, ill. 27%-os relatív kockázatnövekedését jelenti a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül az MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek, 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegek, 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek, és közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI-kockázatot találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő

betegeknél.

A három aktív kontrollos, MVT/PE III. fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán-etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022).

A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán-etexilátot placebóval hasonlították össze, az MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán-etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.

Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE kezelése; VTE kezelése gyermekeknél és serdülőknél)

A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Néhány gyermek és serdülő nagyon specifikus esetében – pl. vékonybél-betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Transzporter-interakciók

A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp-inhibitorok (lásd 8. táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációt eredményez.

Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp-inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp-inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

8. táblázat: Transzporter-interakciók

P-gp-inhibitorok
Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ketokonazol	A ketokonazol egyetlen 400 mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-∞-és 2,35-szorosára a Cmax-értéke; napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt, szájon át történő alkalmazása esetén pedig a dabigatrán AUC0-∞ 2,53-szorosára a Cmax pedig 2,49-szorosára nőtt.
Dronedaron	A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0-∞- és Cmax-értéke sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére; 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőtt.
Itrakonazol és ciklosporin	In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók.
Glekaprevir / pibrentaszvir	Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp-inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója, és megnövekedhet a vérzés kockázata.
Az egyidejű alkalmazás nem javasolt
Takrolimusz		Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp-inhibitorok mellett észleltek.
Elővigyázatosság szükséges az egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont)
Verapamil		Ha a dabigatrán-etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értéke megnövekedett, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán-etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazása után 2 órával később adagolták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik.
Amiodaron		Ha a dabigatrán-etexilátot 600 mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a Cmax értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kinidin		A kinidint 200 mg-os dózisban 2 óránként adták 1000 mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss-értéke 1,53-szorosára, a Cmax,ss-értéke pedig 1,56-szorosára nőtt a kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Klaritromicin		Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és 1,15-szoros Cmax-növekedést mértek.
Tikagrelor		A dabigatrán-etexilát 75 mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szorosára nőtt. A tikaglerol napi kétszer 90 mg-os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt,ss-értékét 1,49-szorosára, a Cmax,ss-értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg-os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCt,ss-értéke kisebb mértékben, 1,27-szorosára, a Cmax,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol-terápia indításakor. Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán-etexiláttal a dabigatrán illesztett AUCt,ss-értékét 1,26-szorosára, a Cmax,ss -értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest.
Pozakonazol			A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Elővigyázatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák.
P-gp-induktorok
Az egyidejű alkalmazás kerülendő
pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin			Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentráció csökkenését eredményezi. A tesztinduktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent, és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg.
Proteázinhibitorok, pl. ritonavir
Az egyidejű alkalmazás nem javasolt
pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi			Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták, és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt.
P-gp-szubsztrát
Digoxin			Egy 24 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán- etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin-, illetve nem észleltek klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban.

Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek

Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekről, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin-származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin-antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl.

GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú RE-LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5-szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a

dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont).

Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).

9. táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel

NSAID-ok	Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt őket. A RE-LY vizsgálatban megfigyelhető krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is.
Klopidogrel	Fiatal, egészséges önkéntes férfiakkal végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapillárisvérzési időt a klopidogrel-monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlanok maradtak a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4 pont).
ASA	Az ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81 mg ASA, és 24%-ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont).
LMWH	Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán- etexilát (egyszeri 220 mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa-aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően.

Egyéb interakciók

10. táblázat: Egyéb interakciók

Szelektív szerotoninvisszavétel gátlók (SSRI-k) vagy szelektív szerotonin–noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k)
SSRI-k, SNRI-k	Az SSRI-k és az SNRI-k a RE-LY vizsgálat valamennyi kezelési csoportjában növelték a vérzés kockázatát.
A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek
Pantoprazol	Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC-értékének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitort (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg.
Ranitidin	A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére.

A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók

A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt.

Terhesség

A dabigatrán-etexilát terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.

A dabigatrán-etexilát nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben.

Szoptatás

A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán-etexilát alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.

Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában 70 mg/ttkg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabigatrán-etexilát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64 000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteg kapott dabigatrán-etexilátot.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek összesen 22%-a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%-a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%-a észlelt mellékhatásokat.

A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a pitvarfibrillációban szenvedő, stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére kezelt összes beteg körülbelül 16,6%-ánál, és az MVT/PE miatt hosszú távon kezelt felnőtt betegek 14,4%-ánál észlelték. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós

RE-MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%-ánál és az MVT/PE prevenciós RE-SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%-ánál jelentkezett.

Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős, illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 12–15. táblázatban található.

Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 11. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja pitvarfibrilláló betegeknél, amelyeket thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevenciója, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója indikációban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

11. táblázat: Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés	Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori	Nem gyakori
Csökkent hemoglobinszint	Nem gyakori	Nem ismert
Thrombocytopenia	Nem gyakori	Ritka
Csökkent hematokrit	Ritka	Nem ismert
Neutropenia	Nem ismert	Nem ismert
Agranulocytosis	Nem ismert	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori
Viszketés	Nem gyakori	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Ritka	Ritka
Angiooedema	Ritka	Ritka
Csalánkiütés	Ritka	Ritka
Hörgőgörcs	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Koponyaűri vérzés	Nem gyakori	Ritka
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Nem gyakori	Nem gyakori
Vérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Gyakori	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	Gyakori	Gyakori
Hányinger	Gyakori	Nem gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori	Gyakori
Aranyérvérzés	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrooesophagitis	Nem gyakori	Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Nem gyakori	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori
Dysphagia	Nem gyakori	Ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció / Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem gyakori	Nem gyakori
Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése	Nem gyakori	Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése	Nem gyakori	Nem gyakori
Májenzimszint-emelkedés	Ritka	Nem gyakori
Hyperbilirubinaemia	Ritka	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Gyakori	Gyakori
Alopecia	Nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthros	Ritka	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve	Gyakori	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Ritka	Ritka
Vérzés a kanül helyén	Ritka	Ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Ritka	Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Ritka	Ritka

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzéses reakciók

Farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől.

Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a hemoglobin/hematokrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata nagyobb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp-inhibitorral kezelt betegek esetében (lásd

4.4 pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.

Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél egy vagy több rizikótényező esetén (SPAF)

A 12. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja pitvarfibrilláló betegeknél a thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban.

12. táblázat: Vérzéses események előfordulása pitvarfibrilláló betegeknél a thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevenciójának vizsgálatában

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 110 mg	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin
Randomizált betegszám	6015	6076	6022
Jelentős vérzés	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Intracranialis vérzés	27 (0,23%)	39 (0,32%)	90 (0,77%)
GI vérzés	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Fatális vérzés	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Kisebb vérzés	1566 (13,16%)	1787 (14,85%)	1931 (16,37%)
Bármilyen vérzés	1759 (14,78%)	1997 (16,60%)	2169 (18,39%)

A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg vagy 150 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p <0,05]. A dabigatrán-etexilát mindkét hatáserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p = 0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p = 0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75 éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték.

A dabigatrán klinikai előnye a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója vonatkozásában, valamint az ICH kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. vesekárosodás, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocytaaggregáció-gátlók vagy P-gp-inhibitorok. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdését követő első 3-6 hónapon belül észlelhető.

MVT és PE kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (MVT/PE kezelés)

A 13. táblázat az összesített RE-COVER és RE-COVER II kulcsfontosságú vizsgálat vérzéses eseményeit mutatja az MVT és PE kezelése során. A vizsgálatok összesítésében az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

13. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban az MVT és PE kezelése során észlelt vérzéses események.

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia-intervallum)
A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma	2456	2462
Major vérzéses esemény	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36, 0,99)
Intracranialis vérzés	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09, 2,74)
Major GI vérzés	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36, 1,93)
Életet veszélyeztető vérzés	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19, 2,36)
Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45, 0,71)
Bármilyen vérzés	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59, 0,77)
Bármilyen GI vérzés	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90, 1,82)

A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán-etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin-kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin- és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.

A 14. táblázat a kulcsfontosságú RE-MEDY, az MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).

14. táblázat: A RE-MEDY – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin	Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia-intervallum)
Kezelt betegek	1430	1426
Major vérzéses esemény	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25, 1,16)
Intracranialis vérzés	2 (0,1%)	4 (0,3%)	Nem számítható *
Major GI vérzés	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Nem számítható *
Életet veszélyeztető vérzés	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Nem számítható *
Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41, 0,72)
Bármilyen vérzés	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61, 0,83)
Bármilyen GI vérzés	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény

A 15. táblázat az MVT és PE prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordult elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a placebo esetén (névleges alfa-érték 5%).

15. táblázat: A RE-SONATE – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Placebo	Relatív hazárd vs. placebo (95%-os konfidencia-intervallum)
Kezelt betegek	684	659
Major vérzéses esemény	2 (0,3%)	0	Nem számítható *
Intracranialis vérzés	0	0	Nem számítható *
Major GI vérzés	2 (0,3%)	0	Nem számítható *
Életet veszélyeztető vérzés	0	0	Nem számítható *
Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43, 5,07)
Bármilyen vérzés	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20, 2,61)
Bármilyen GI vérzés	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46, 12,27)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény

Agranulocytosis és neutropenia

Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermekgyógyászati beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból.

Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.

A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 16. táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekgyógyászati betegek vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka

(≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

16. táblázat: Mellékhatások

	Gyakoriság
Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés	VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia	Gyakori
Csökkent hemoglobinszint	Nem gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori
Csökkent hematokrit	Nem gyakori
Neutropenia	Nem gyakori
Agranulocytosis	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyógyszer-túlérzékenység	Nem gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Viszketés	Nem gyakori
Anafilaxiás reakció	Nem ismert
Angiooedema	Nem ismert
Csalánkiütés	Gyakori
Hörgőgörcs	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Koponyaűri vérzés	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Haematoma	Gyakori
Vérzés	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés	Gyakori
Haemoptoe	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri vérzés	Nem gyakori
Hasi fájdalom	Nem gyakori
Hasmenés	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Rectalis vérzés	Nem gyakori
Aranyérvérzés	Nem ismert
Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve	Nem ismert
Gastrooesophagitis	Nem gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Gyakori
Hányás	Gyakori
Dysphagia	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Kóros májfunkció / Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem ismert
Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése	Nem gyakori
Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése	Nem gyakori
Májenzimszint-emelkedés	Gyakori
Hyperbilirubinaemia	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrvérzés	Nem gyakori
Alopecia	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Haemarthros	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Vérzés az injekció beadásának helyén	Nem ismert
Vérzés a kanül helyén	Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Traumás vérzés	Nem gyakori
Vérzés a bemetszés helyén	Nem ismert

Vérzéses reakciók

A két III. fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében nagyobb volt az idősebb korcsoportban (12 – <18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – <2 évesek: 23,3%; 2 – <12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.

Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív DTT-vizsgálat vagy ismételt DTT-mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előrejelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.

A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

A vérzéses szövődmények kezelése

Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert rendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.

Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Mérlegelni lehet alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadásifaktor-koncentrátum adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocytakoncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocytaellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.

Major vérzés esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithromboticus gyógyszerek, direkt trombininhibitorok, ATC-kód: B01AE07.

Hatásmechanizmus

A dabigatrán-etexilát egy kis molekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik, és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt trombininhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a trombin (szerin-proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén átalakulását fibrinné az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad trombint, a fibrinhez kötött trombint és a trombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.

Farmakodinámiás hatások

Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithromboticus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően számos thrombosisos állatmodellben.

A II. fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a trombinidőt (TT), az ECT-t és az aPTI-t.

A kalibrált kvantitatív hígított TT (DTT-) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán-plazmakoncentrációval. Amikor a kalibrált hígított-trombin-idő- (DTT-) teszttel mért dabigatrán-plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. trombinidő (TT), ekarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) elvégzése.

Az ECT a direkt trombininhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.

Az aPTI-vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTI érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán-plazmakoncentráció esetén. Jóllehet a magas aPTI-értéket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTI-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.

Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözik a dabigatrán-szintet, és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó érték, vagy az aPTI-hoz hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értéke (az aPTI küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt az

5. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőként kell figyelembe venni.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

A dabigatrán plazma-csúcskoncentrációjának dinamikus egyensúlyi mértani átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, 117–275 ng/ml tartománnyal (25 és 75 percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának mértani átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózisa után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0–143 ng/ml tartománnyal (25 és

75 percentilis tartomány).

Nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát esetén

• a dabigatrán-koncentráció 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt,

• az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90 percentilisét jelentő 103 másodpercnek,

• az aPTI a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTI megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90 percentilis értéknek.

Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán-adagolás után 10-16 órával, az adagolási intervallum végén mért (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti dózisa után) mélyponti koncentráció mértani átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és

94,5 ng/ml között voltak (25 és 75 percentilis tartomány). Az MVT és PE kezelése során, napi kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát adása esetén,

• a dabigatrán-koncentráció 90 percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt,

• ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT-megnyúlás 90 percentilisét jelentő 74 másodpercnek,

• az aPTI a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után) mért 90 percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szorosa.

Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Etnikai származás:

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

A dabigatrán-etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE-LY vizsgálatból (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán-etexilát két dózisát (110 mg és 150 mg naponta kétszer) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolizáció kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán-etexilát nem rosszabb a warfarinnál (noninferioritás) a stroke és a szisztémás embolizáció mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.

A RE-LY vizsgálatban összesen 18 113 beteget randomizáltak a dabigatrán-etexilát-csoportba, az ^{átlagéletkor 71,5 és az átlagos CHADS}2 ^{pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%-a volt férfi,} 70%-a fehér bőrű és 16%-a ázsiai. A warfarin-csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2-3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%).

A RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán-etexilát napi kétszer 110 mg-os dózisban nem rosszabb a warfarinnál (noninferioritás) a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában pitvarfibrilláló betegeknél, és alkalmazása csökkent ICH-, összvérzés- és jelentősvérzés-kockázattal jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110 mg-os (relatív hazárd 1,29; p = 0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p = 0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek.

A 17–19. táblázat a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatja a teljes populációban:

17. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolizáció első megjelenésének elemzése (primer végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Stroke és/vagy szisztémás embolizáció
Incidencia (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,89 (0,73; 1,09)	0.65 (0,52; 0,81)
p-érték szuperioritás	p = 0,2721	p = 0,0001

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik

18. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Stroke
Incidencia (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,91 (0,74, 1,12)	0,64 (0,51, 0,81)
p-érték	0,3553	0,0001
Szisztémás embolizáció
Incidencia (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,71 (0,37, 1,38)	0,61 (0,30, 1,21)
p-érték	0,3099	0,1582
Ischaemiás stroke
Incidencia (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	1,13 (0,89, 1,42)	0,76 (0,59, 0,98)
p-érték	0,3138	0,0351
Haemorrhagiás stroke
Incidencia (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,31 (0,17, 0,56)	0,26 (0,14, 0,49)
p-érték	0,0001	<0,0001

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik

19. táblázat: A bármely okú és cardiovascularis túlélés elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Randomizált vizsgálati személyek	6015	6076	6022
Összhalálozás
Incidencia (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,91 (0,80, 1,03)	0,88 (0,77, 1,00)
p-érték	0,1308	0,0517
Éreredetű halálozás
Incidencia (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI)	0,90 (0,77, 1,06)	0,85 (0,72, 0,99)
p-érték	0,2081	0,0430

% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik.

A 20–21. táblázat az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatja:

Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolizáció esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testtömeg, nem, vesefunckió, etnikai származás, stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.

20. táblázat: A stroke/szisztémás embolizáció relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint.

Végpont	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer vs. warfarin	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer vs. warfarin
Életkor (év)
<65	1,10 (0,64, 1,87)	0,51 (0,26, 0,98)
65≤ és <75	0,86 (0,62, 1,19)	0,67 (0,47, 0,95)
≥75	0,88 (0,66, 1,17)	0,68 (0,50, 0,92)
≥80	0,68 (0,44, 1,05)	0,67 (0,44, 1,02)
CrCl (ml/perc)
30≤ és <50	0,89 (0,61, 1,31)	0,48 (0,31, 0,76)
50≤ és <80	0,91 (0,68, 1,20)	0,65 (0,47, 0,88)
≥80	0,81 (0,51, 1,28)	0,69 (0,43, 1,12)

A jelentős vérzés primer biztonságossági végpontja esetében összefüggés volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 év feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlóval (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns összefüggés a kezelési hatások és a ^{veseműködés és CHADS}2 ^{pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.}

21. táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint

Végpont	Dabigatrán-etexilát 110 mg napi kétszer vs. warfarin	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer vs. warfarin
Életkor (év)
<65	0,32 (0,18, 0,57)	0,35 (0,20, 0,61)
65≤ és <75	0,71 (0,56, 0,89)	0,82 (0,66, 1,03)
≥75	1,01 (0,84, 1,23)	1,19 (0,99, 1,43)
≥80	1,14 (0,86, 1,51)	1,35 (1,03, 1,76)
CrCl (ml/perc)
30≤ és <50	1,02 (0,79, 1,32)	0,94 (0,73, 1,22)
50≤ és <80	0,75 (0,61, 0,92)	0,90 (0,74, 1,09)
≥80	0,59 (0,43, 0,82)	0,87 (0,65, 1,17)
ASA alkalmazása	0,84 (0,69, 1,03)	0,97 (0,75, 1,18)
Klopidogrel alkalmazása	0,89 (0,55, 1,45)	0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)

A RE-LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY-ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE-LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán-etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY-ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati szer szedését a RE-LY vizsgálat záróvizsgálatánál. A bevont betegek folytatták ugyanannak a kettős vak dabigatrán-etexilát-dózisnak a szedését, amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5 év). 5897 beteget vontak be, ami a RE-LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán-etexilát-csoportba randomizált betegek 49%-át, és a RELY-ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%-t jelentette.

A RELY-ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximálisan 6 éves expozíciót jelentett (összes expozíció a RE-LY és RELY-ABLE vizsgálatban) a dabigatrán-etexilát hosszú távú biztonságossági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg-os és napi kétszeri 150 mg-os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.

A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE-LY vizsgálatban észleltnek.

Beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó adatok

Egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA-AF), prospektíven (a második fázisában) adatokat gyűjtöttek a dabigatrán-etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálat 4859, dabigatrán-etexilátot szedő beteget foglalt magába (55%-uk 150 mg-ot kapott napi kétszer, 43%-uk 110 mg-ot napi kétszer, 2%-uk pedig 75 mg-ot napi kétszer). A betegek állapotát ^{2 évig követték nyomon. A CHADS}2 ^{pontszám átlagértéke 1,9, a HAS-BLED pontszám átlagértéke} 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3 hónap volt. Major vérzés 0,97 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő. Az életveszélyes vérzés előfordulása 0,46 esemény/100 betegév, az intracranialis vérzésé 0,17 esemény/100 betegév, míg a gastrointestinalis vérzésé 0,60 esemény/100 betegév volt. Stroke 0,65 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő.

Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157–164) az Egyesült Államokban, több mint 134 000 idős, nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegnél (több mint 37 500 betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán-etexilát alkalmazását (a betegek 84%-a napi 150 mg-ot, 16%-a 75 mg-ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%-os konfidenciaintervallum, [CI] 0,67, 0,96), az intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI 1,14, 1,44). A főbb vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI 0,88, 1,07).

Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE-LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegek

Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, feltáró vizsgálatot végeztek központilag megállapított vakosított végpontelemzéssel (RE-CIRCUIT), 704 beteg részvételével, akik stabil antikoaguláns kezelésben részesültek. A vizsgálat a megszakítás nélkül, napi kétszer alkalmazott

150 mg dabigatrán-etexilát-kezelést és a megszakítás nélkül alkalmazott, INR alapján beállított warfarin-kezelést hasonlította össze paroxysmalis vagy tartós pitvarfibrilláció miatti katéteres ablatio esetén. A 704 bevont beteg közül 317 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli dabigatrán-kezelés mellett, illetve 318 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli warfarin-kezelés mellett. Minden betegnél végeztek transoesophagealis echocardiographia (TEE) vizsgálatot a katéteres ablatio előtt. Az elsődleges kimenet (megállapított major vérzés az ISTH kritériumok szerint) 5 betegnél (1,6%) jelentkezett a dabigatrán-etexilát-csoportban, és 22 betegnél (6,9%) a warfarin-csoportban (kockázatkülönbség: -5,3%; 95%-os CI: -8,4, -2,2; p = 0,0009). Nem jelentkezett stroke / szisztémás embolizáció / TIA (összetett végpont) esemény a dabigatrán-etexilát-karon, és egy esemény (TIA) jelentkezett a warfarin-karon az ablatiótól kezdve a postablatiós

8. hétig. Ez a feltáró vizsgálat megmutatta, hogy a dabigatrán-etexilát ablatiós elrendezésben szignifikáns csökkenést eredményezett a major vérzések arányában az INR alapján beállított warfarinhoz képest.

Betegek, akiknél stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (PCI) végeztek

Egy prospektív, randomizált, nyílt, vakosított végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (RE-DUAL PCI) végeztek. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia dabigatrán-etexilát (napi kétszeri 110 vagy 150 mg) klopidogrellel vagy tikagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia warfarinnal (2,0–3,0-s INR-értékhez igazított dózissal) és klopidogrellel vagy tikagrelorral és ASA-val

összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát, kettős terápia napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát és hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70 év felett, más országok esetén 80 év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110 mg dabigatrán- etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarinos hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: az ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események.

Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszeri 110 mg-os dabigatrán- etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264 beteg) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; noninferior p <0,0001 és szuperior p <0,0001) és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; noninferior p <0,0001 és szuperior p = 0,002). A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In

Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardialis Infarctus esetén) szerinti főbb vérzéses események száma kisebb volt mindkét dabigatrán-etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban mint a warfarinos hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; p = 0,03). Mindkét dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban kisebb volt az intracraniális vérzések száma, mint a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszeri 110 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; p = 0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszeri 150 mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95% CI 0,02 0,98; p = 0,047). Az összetett végpontként megjelölt elhalálozás, thromboemboliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolizáció) vagy nem tervezett revascularisatio a két dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem rosszabb (noninferior) a warfarinos hármas terápiás csoportnál (13,7%, illetve 13,4%, HR 1,04; 95% CI 0,84, 1,29; noninferior p = 0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarinos hármas terápiás csoportban.

A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán-etexilátot és P2Y12-antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkenti a vérzés kockázatát (szuperior) a warfarinos hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboemboliás események komponensei esetén nem rosszabb (noninferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt, és akiknél stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót végeztek.

MVT és PE kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)

A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán-etexilátot (150 mg naponta kétszer) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0-3,0) akut MVT-ben és/vagy PE-ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, hogy a dabigatrán-etexilát nem rosszabb (noninferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban.

A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek.

A fix dózisú dabigatrán-kezelés időtartama 174 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.

Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb

(noninferior) a warfarin kezelésnél (a noninferioritásra vonatkozó határ a RE-COVER és RE-COVER II esetén: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén).

22. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE összetevői: MVT és/vagy PE) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében

	Dabigatrán-etexilát 150 mg napi kétszer	Warfarin
Kezelt betegek	2553	2554
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és VTE-vel összefüggő halálozás	68 (2,7%)	62 (2,4%)
Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum)	1,09 (0,77, 1,54)
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás	109 (4,3%)	104 (4,1%)
95%-os konfidenciaintervallum	3,52, 5,13	3,34, 4,91
Tünetekkel járó MVT	45 (1,8%)	39 (1,5%)
95%-os konfidenciaintervallum	1,29, 2,35	1,09, 2,08
Tünetekkel járó PE	27 (1,1%)	26 (1,0%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,70, 1,54	0,67, 1,49
VTE-vel összefüggő halálozás	4 (0,2%)	3 (0,1%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,04, 0,40	0,02, 0,34
Összhalálozás	51 (2,0%)	52 (2,0%)
95%-os konfidenciaintervallum	1,49, 2,62	1,52, 2,66

Az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció)

Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. A RE-MEDY warfarin-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3-12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE-SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket vontak be, akik 6-18 hónapja már K-vitamin-antagonista-kezelést kaptak.

A RE-MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilátnak (150 mg naponta kétszer) és a warfarinnak (INR célérték: 2,0-3,0) a hosszú távú kezelésben és a tünetekkel járó MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán-etexilát-kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (átlagosan 534 nap). A warfarin-csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0-3,0) töltött medián időtartam 64,9%-volt.

A RE-MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb (noninferior) a warfarinnál (a noninferioritásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén).

23. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban

	Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg	Warfarin
Kezelt betegek	1430	1426
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és VTE-vel összefüggő halál	26 (1,8%)	18 (1,3%)
Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum)	1,44 (0,78, 2,64)
A noninferioritásra vonatkozó határ	2,85
18 hónapnál valamilyen eseményt jelentő betegek	22	17
Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%)	1,7	1,4
Kockázatkülönbség a warfarinhoz képest (%)	0,4
95%-os konfidenciaintervallum
A noninferioritásra vonatkozó határ	2,8
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás	42 (2,9%)	36 (2,5%)
95%-os konfidenciaintervallum	2,12, 3,95	1,77, 3,48
Tünetekkel járó MVT	17 (1,2%)	13 (0,9%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,69, 1,90	0,49, 1,55
Tünetekkel járó PE	10 (0,7%)	5 (0,4%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,34, 1,28	0,11, 0,82
VTE-vel összefüggő halálozás	1 (0,1%)	1 (0,1%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,00, 0,39	0,00, 0,39
Összhalálozás	17 (1,2%)	19 (1,3%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,69, 1,90	0,80, 2,07

A RE-SONATE vizsgálat célja a dabigatrán-etexilát visszatérő, tünetekkel járó MVT és/PE prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6-18 hónapja K-vitamin-antagonista-kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés kétszer

150 mg dabigatrán-etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.

A RE-SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított, a visszatérő, tünetekkel járó MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%-ról 0,4%-ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% [p <0,0001]). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási elemzése és minden szekunder végpont a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.

A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán-etexilát-kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek 6,9%-ánál, míg a placebót kapók 10,7%-ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61; 95% CI 0,42, 0,88; p = 0,0082).

24. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban

	Dabigatrán-etexilát 150 mg naponta kétszer	Placebo
Kezelt betegek	681	662
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és azzal összefüggő halálozás	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Relatív hazárd placebo (95%-os konfidenciaintervallum)	0,08 (0,02, 0,25)
A szuperioritásra vonatkozó p-érték	<0,0001
Szekunder hatásossági végpontok
Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás	3 (0,4%)	37 (5,6%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,09, 1,28	3,97, 7,62
Tünetekkel járó MVT	2 (0,3%)	23 (3,5%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,04, 1,06	2,21, 5,17
Tünetekkel járó PE	1 (0,1%)	14 (2,1%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,00, 0,82	1,16, 3,52
VTE-vel összefüggő halálozás	0 (0)	0 (0)
95%-os konfidenciaintervallum	0,00, 0,54	0,00, 0,56
Ismeretlen okú halálozás	0 (0)	2 (0,3%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09
Összhalálozás	0 (0)	2 (0,3%)
95%-os konfidenciaintervallum	0,00, 0,54	0,04, 1,09

A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű-beültetésen átesett betegeknél

Egy II. fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikusműbillentyű-beültetésen átesett, valamint mechanikusműbillentyű-beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallat esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, noninferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard kezelésre, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.

Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90 beteget a standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 – <18 éves, 64 beteg volt 2 – <12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.

A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát-csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard kezelési csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát noninferioritását a standard kezeléssel szemben.

Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát és a standard kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől <2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2 évtől <12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12 évtől <18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%). Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát csoportban és 2 betegnél (2,2%) a standard kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát karon 38 beteg (21,6%) és a standard kezelést kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelés során) összetett végpontját a dabigatrán-etexilát csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard kezelést kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.

Egy nyílt elrendezésű, egykarú, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18. életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thromboticus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12. hónapra. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság vakosítva minősítette.

Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe

(12 – <18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 – <12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés – <2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki postthromboticus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS-e az első 12 hónapban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug-észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktív dabigatránná. A dabigatrán-etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját ^{a plazmában a plazmakoncentráció gyors emelkedése jellemzi, a C}max ^{0,5-2 órán belül kialakul a} bevételt követően.

Felszívódás

Egy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3 órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció–idő profil egyenletes volt, magas plazma-csúcskoncentráció nélkül. A posztoperatív időszakban a plazma-csúcskoncentráció – függetlenül az orális gyógyszerformától – 6 órával a beadást követően alakult ki a következő tényezők miatt: anesztézia, GI paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma-csúcskoncentráció 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakul.

Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma-csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.

^{A C}max ^{és az AUC arányos volt a beadott dózissal.}

A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60-70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a szervezet teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.

Biotranszformáció

A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy egyszeri, radioizotóppal jelölt dabigatrán-dózis intravénás beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomerulusfiltrációs rátának.

Elimináció

A dabigatrán plazmakoncentrációja biexponenciális csökkenést mutatott, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően 12-14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 25. táblázat mutatja.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az I. fázisú vizsgálatokban a dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10–30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis

részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt érték (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

25. táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő vizsgálati személyeknél

Glomerulusfiltrációs ráta (CrCl,) [ml/perc]	A felezési idő mértani átlaga (óra) (variációs koefficiens [%]; tartomány)
>80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
>50 – ≤ 80	15,3 (42,7%;11,7-34,1)
>30 – ≤ 50	18,4 (18,5%;13,3-23,0)
≤30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő (meghatározás szerint 15–30 ml/perc kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75 mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.

Ez a kezelés 155 ng/ml-es (mértani átlag, variációs koefficiens: 76,9%) mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (mértani átlag, variációs koefficiens: 70,6%) csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után két órával mértek.

A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át és a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy 350-390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán-koncentrációt 200 ml/perc esetén 50%-kal, 350-390 ml/perc esetén pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent, és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.

A medián kreatinin-clearance a RE-LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE-LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin-clearence-e >50 – <80 ml/perc. A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 – 50 ml/perc) a dabigatrán plazmakoncentrációja az adagolás előtt 2,29-szer, adagolás után pedig 1,81-szer volt magasabb a normális veseműködésű betegekkel (CrCl ≥80 ml/perc) összehasonlítva.

A RE-COVER vizsgálatban a medián kreatinin-clearance 100,3 ml/perc volt. A betegek 21,7%-ának volt enyhe (CrCl >50 – <80 ml/perc), és 4,5%-ának közepesen súlyos (CrCl 30–50 ml/perc) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,7-szer, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,4-szer magasabb volt a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin-clearance. Hasonló értékeket kaptak a RE-COVER II vizsgálatban is.

A RE-MEDY és RE-SONATE vizsgálatban a medián kretainin-clearance értéke 99,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin-clearance a betegek 22,9%-ánál, illetve 22,5%-ánál volt 50–80 ml/perc, és 4,1%-ánál, illetve 4,8%-ánál volt 30–50 ml/perc a RE-MEDY és a RE-SONATE vizsgálatban.

Idősek

Az idős személyekkel végzett I. fázisú specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ^{AUC 40-60%-kal, és a C}max ^{több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest.}

Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációt találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációt mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél a 12 kontrollszeméllyel összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációja körülbelül 20%-kal alacsonyabb volt a 100 kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50 és 100 kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) a ≥50 kg és <100 kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.

Nem

Pitvarfibrilláló nőbetegeknél átlagosan 30%-kal volt magasabb a mélyponti és az adagolás után mért koncentráció. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.

Gyermekek és serdülők

A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlagértéke a 0 – <2 éveseknél 53,9 ng/ml, a

2 – <12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 – <18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek és serdülő VTE-betegek körében.

Farmakokinetikai összefüggések

Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkéntesekkel végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transzporter-interakció) és diklofenák (CYP2C9).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.

Nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában 70 mg/ttkg-os (a betegeknél észlelhető plazmaexpozíciós szintnél 5-ször nagyobb érték) dózisnál. Anyai toxikus dózisok (a betegeknél észlelhető plazmaexpozíció 5-10-szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testtömeg és életképesség csökkenését és a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és postnatalis vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek toxikus anyai dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4-szer nagyobb plazmaexpozíciónak).

Egy juvenilis toxicitási vizsgálatban, amelyet Han Wistar patkányokkal végeztek, a mortalitást összefüggésbe hozták azon vérzéses eseményekkel, amelyek ahhoz hasonló expozíciós szinteken történtek, amelyek esetén a felnőtt állatoknál vérzést tapasztaltak. Felnőtt és juvenilis patkányoknál is a mortalitást a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben. A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.

Patkányokkal és egerekkel végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/kg-os dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.

A dabigatrán, a dabigatrán-etexilát-mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom:

borkősav pellet

hipromellóz

hidroxipropilcellulóz

talkum

Kapszulahéj:

indigókármin (E132)

karragén

kálium-klorid

titán-dioxid (E171)

hipromellóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő bevonattal – Alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE)

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Alumínium – Alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Fehér HDPE tartály

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kapszulák nedvességmegkötőt tartalmazó alumínium–alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180 kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (30×1, 60×1 kemény kapszula); vagy alumínium–alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180 kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (30×1, 60×1 kemény kapszula); vagy szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó polipropilén (PP) kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályban (100 kemény kapszula).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratorios Liconsa, S.A.

C/Dulcinea S/N,

28805, Alcalá de Henares, Madrid

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24619/35 10× OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/36 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/37 30× OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/38 30×1 adagonként perforált OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE

buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/39 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/40 30×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/41 60× OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/42 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE

buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/43 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/44 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/45 100× OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/46 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/47 100× fehér HDPE tartályban

OGYI-T-24619/48 180× OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24619/49 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 19.