DABIGATRAN ETEXILATE VIATRIS 110 mg kemény kapszula betegtájékoztató

📦 Kiszerelések

Gyógyszer alapadatai

Hatóanyag: dabigatran etexilate
ATC kód: B01AE07
Nyilvántartási szám: OGYI-T-24346
Állapot: TT


Betegtájékoztató: Információk a beteg számára


Dabigatran etexilate Viatris 110 mg kemény kapszula

dabigatrán‑etexilát


Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információkat tartalmaz.

  • Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet.

  • További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez.

  • Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak.

  • Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont.


A betegtájékoztató tartalma:


  1. Milyen típusú gyógyszer a Dabigatran etexilate Viatris és milyen betegségek esetén alkalmazható?

  2. Tudnivalók a Dabigatran etexilate Viatris szedése előtt

  3. Hogyan kell szedni a Dabigatran etexilate Viatris‑t?

  4. Lehetséges mellékhatások

  5. Hogyan kell a Dabigatran etexilate Viatris‑t tárolni?

  6. A csomagolás tartalma és egyéb információk



  1. Milyen típusú gyógyszer a Dabigatran etexilate Viatris és milyen betegségek esetén alkalmazható?


A Dabigatran etexilate Viatris a dabigatrán‑etexilát hatóanyagot tartalmazza, amely a véralvadásgátlóknak nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Hatását úgy fejti ki, hogy gátolja azt az anyagot a szervezetben, amely szerepet játszik a vérrögök kialakulásában.


A Dabigatran etexilate Viatris‑t felnőtteknél az alábbi esetekben alkalmazzák:


  • térdízületi vagy csípőízületi protézis műtétet követően a visszerekben (vénákban) kialakuló vérrögök képződés megelőzésére,

  • az agyban kialakuló vérrögök (sztrók) és a szervezet egyéb ereiben létrejövő vérrögök megelőzésére, olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció elnevezésű szívritmuszavarban szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további kockázati tényező van jelen;

  • a lábak és a tüdő vénáiban kialakuló vérrögök kezelésére, és a lábak, valamint a tüdő vénáiban újra kialakuló vérrögök megelőzésére.


A Dabigatran etexilate Viatris‑t gyermekeknél és serdülőknél az alábbi esetekben alkalmazzák:


  • vérrögök kezelésére és a vérrögök újbóli kialakulásának megelőzésére.



  1. Tudnivalók a Dabigatran etexilate Viatris szedése előtt


Ne szedje a Dabigatran etexilate Viatris‑t

  • ha allergiás a dabigatrán‑etexilátra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére;

  • ha súlyos vesekárosodásban szenved;

  • ha jelenleg aktív vérzése van;

  • ha olyan szervi betegsége van, ami fokozza a súlyos vérzés kockázatát (például gyomorfekély, sérülés vagy vérzés az agyban, nemrégen átesett agy‑ vagy szemműtéten);

  • ha fokozott a vérzéshajlama. Ez lehet veleszületett, ismeretlen eredetű, vagy kialakulhat más gyógyszerek következtében;

  • ha a vérrögképződés megelőzésére szolgáló gyógyszereket szed (például warfarin, rivaroxabán, apixabán vagy heparin), kivéve, ha éppen egy másik antikoaguláns kezelésre állítják át, és ehhez Önnél vénás vagy artériás kanült alkalmaznak, és ezen keresztül heparint kap annak érdekében, hogy fenntartható legyen a kanül átjárhatósága, vagy ha a normális szívritmusát állítják be egy pitvarfibrilláció miatti katéteres ablációnak nevezett eljárással;

  • ha súlyos májkárosodásban szenved, vagy olyan májbetegsége van, ami esetleg halálhoz vezethet;

  • ha szájon át ketokonazolt vagy itrakonazolt, gombafertőzések kezelésére szolgáló gyógyszereket szed;

  • ha szájon át ciklosporint szed, mely gyógyszert a szervátültetést (transzplantációt) követően a szerv kilökődésének megakadályozására alkalmazzák;

  • ha dronedaront (a szívritmuszavar kezelésére szolgáló gyógyszert) szed;

  • ha glekaprevirt és pibrentaszvirt tartalmazó kombinációs készítményt szed, ami egy vírusellenes gyógyszer, és a hepatitisz C kezelésére alkalmazzák;

  • ha a szívébe műbillentyűt kapott, ami állandó véralvadásgátló-kezelést tesz szükségessé.


Figyelmeztetések és óvintézkedések

A Dabigatran etexilate Viatris szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Akkor is szükség lehet arra, hogy beszéljen kezelőorvosával az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés alatt, ha tünetei jelentkeznek, vagy műtét előtt áll.


Közölje kezelőorvosával, ha bármilyen betegsége van vagy volt, különös tekintettel azokra, amelyek az alábbi felsorolásban szerepelnek:


  • ha fokozott Önnél a vérzés veszélye, például:

  • ha a közelmúltban vérzés lépett fel önnél;

  • ha önnél sebészi szövetmintavételt (biopsziát) végeztek az előző hónapban;

  • ha súlyos sérülése volt (például műtéti ellátást igénylő csonttörés, fejsérülés vagy bármilyen más sérülés);

  • ha nyelőcső- vagy gyomornyálkahártya-gyulladásban szenved;

  • ha a gyomorsav visszafolyik a nyelőcsövébe (reflux);

  • ha olyan gyógyszereket kap, amelyek fokozhatják a vérzés veszélyét. Lásd „Egyéb gyógyszerek és a Dabigatran etexilate Viatris” részt lejjebb;

  • ha gyulladáscsökkentő gyógyszereket szed, például diklofenák, ibuprofén, piroxikám;

  • ha a szívet érintő fertőzésben (bakteriális szívbelhártya-gyulladás) szenved;

  • ha tudja, hogy vesekárosodásban szenved, vagy a kiszáradás tüneteit tapasztalja (a tünetek közé tartozik a szomjúságérzés és a csökkent mennyiségű, sötét [sűrű]/habos vizelet ürítése);

  • ha ön elmúlt 75 éves;

  • ha ön felnőtt beteg, és a testtömege 50 kg vagy annál kevesebb;

  • kizárólag gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazás esetén: ha a gyermeknél az agy körüli területen, vagy agyban fertőzés alakul ki.


  • ha korábban volt szívrohama, vagy olyan betegséget állapítottak meg Önnél, ami növeli a szívroham kialakulásának veszélyét.


  • ha olyan májbetegsége van, amely a vérvizsgálati értékek megváltozását okozza. Ebben az esetben ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.


A Dabigatran etexilate Viatris fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó

  • ha műtétet kell végrehajtani Önnél:

Ebben az esetben a Dabigatran etexilate Viatris szedését átmenetileg abba kell hagyni, mivel a műtét alatt és röviddel utána fokozott lehet a vérzés veszélye. Nagyon fontos, hogy a Dabigatran etexilate Viatris‑t a műtét előtt és után szigorúan a kezelőorvos utasításának megfelelő időben vegye be.

  • ha a műtét során katétert vezetnek be vagy injekciót kap a gerincoszlopába (például epidurális vagy spinális érzéstelenítéshez, vagy fájdalomcsillapításhoz):

  • nagyon fontos, hogy a Dabigatran etexilate Viatris‑t a műtét előtt és után pontosan a kezelőorvos utasításának megfelelő időben vegye be;

  • azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha gyengeséget vagy zsibbadást érez a lábában, vagy ha a beleivel, húgyhólyagjával kapcsolatos problémák lépnek fel az érzéstelenítést követően, mert ilyen esetben sürgős ellátásra lehet szükség.

  • ha kezelés alatt elesik, vagy más okból megsérül, különösen, ha a fejét üti meg. Kérjük, sürgősen kérjen orvosi segítséget. Orvosi vizsgálatra lesz szüksége, mivel Önnél fokozott lehet a vérzés veszélye.

  • ha Önnek tudomása van arról, hogy az antifoszfolipid szindróma nevű betegségben szenved (ez az immunrendszer rendellenessége, amely a vérrögök kialakulásának magasabb kockázatát eredményezi), tájékoztassa kezelőorvosát, aki eldönti, hogy szükség van‑e a kezelés módosítására.


Egyéb gyógyszerek és a Dabigatran etexilate Viatris

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Különösen fontos, hogy a Dabigatran etexilate Viatris szedése előtt elmondja kezelőorvosának, ha az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi:


  • vérhígító (a véralvadást csökkentő) gyógyszerek (például warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prazugrel, tikagrelor, rivaroxabán, acetilszalicilsav);

  • gombafertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek (például ketokonazol, itrakonazol), kivéve, ha csak a bőrön alkalmazza ezeket;

  • szívritmuszavar kezelésére szolgáló gyógyszerek (például amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Ha amiodaron-, kinidin- vagy verapamil-tartalmú gyógyszert szed, kezelőorvosa arról tájékoztathatja Önt, hogy a Dabigatran etexilate Viatris csökkentett adagját kell szednie, attól függően, hogy milyen betegségre írták fel a gyógyszert. Lásd a 3. pontot.

  • a szervátültetést (transzplantációt) követő szervkilökődés megakadályozására szolgáló gyógyszerek (például takrolimusz, ciklosporin);

  • glekaprevir és a pibrentaszvir kombinációját tartalmazó készítmény (vírusellenes gyógyszer, a hepatitisz C kezelésére szolgál);

  • gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító gyógyszerek (például acetilszalicilsav, ibuprofén, diklofenák);

  • közönséges orbáncfű, depresszió kezelésére szolgáló gyógynövény-készítmény;

  • a szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlóknak vagy szelektív szerotonin‑noradrenalin‑visszavétel‑gátlóknak nevezett, depresszió elleni gyógyszerek;

  • rifampicin vagy klaritromicin (két antibiotikum);

  • AIDS kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például ritonavir);

  • epilepszia kezelésére szolgáló egyes gyógyszerek (például karbamazepin, fenitoin).


Terhesség és szoptatás

A Dabigatran etexilate Viatris terhességre és a még meg nem született gyermekre kifejtett hatásai nem ismertek. Terhesség alatt nem szedheti ezt a gyógyszert, csak akkor, ha kezelőorvosa azt biztonságosnak tartja. Amennyiben Ön fogamzóképes nő, el kell kerülnie a teherbe esést, amíg Dabigatran etexilate Viatris‑t szed.


A Dabigatran etexilate Viatris szedése alatt nem szabad szoptatnia.


A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dabigatran etexilate Viatris‑nak nincs, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt ismert hatása.



  1. Hogyan kell szedni a Dabigatran etexilate Viatris‑t?


A Dabigatran etexilate Viatris kapszula felnőtteknek és 8 éves kortól olyan gyermekeknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat. 12 éves kor alatti gyermekek kezeléséhez egyéb, megfelelő gyógyszerformák állnak rendelkezésre, amint képesek a pépes ételek lenyelésére.


A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos abban, hogyan alkalmazza a gyógyszert, kérdezze meg kezelőorvosát.


A következő állapotokra a javaslat szerint szedje a Dabigatran etexilate Viatris‑t:


A vérrögképződés megelőzésére térd- vagy csípőprotézis műtétet követően


Az ajánlott adag naponta egyszer 220 mg (amit 2 db 110 mg-os kapszula formájában kell bevenni).


Ha több mint a felével csökkent a veseműködése, vagy ha Ön 75 éves vagy idősebb, a javasolt adag naponta egyszer 150 mg (amit 2 db 75 mg-os kapszula formájában kell bevenni).


Ha Ön amiodaron-, kinidin- vagy verapamil-tartalmú gyógyszert szed, az ajánlott adag naponta 150 mg (amit 2 db 75 mg-os kapszula formájában kell bevenni).


Ha Ön verapamil-tartalmú gyógyszert szed, és több mint a felével csökkent a veseműködése, akkor Önt a vérzés megnövekedett kockázata miatt a Dabigatran etexilate Viatris 75 mg‑ra csökkentett adagjával kell kezelni.


Egyik műtéttípus esetén sem kezdhető el a kezelés, ha vérzés észlelhető a műtéti területen. Ha a kezelés nem kezdhető el a műtétet követő napon sem, az adagolást napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni.


Térdprotézis műtét után

A Dabigatran etexilate Viatris‑kezelést a műtét befejezését követő 1‑4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával. Ezt követően naponta két kapszulát kell bevenni, összesen 10 napig.


Csípőprotézis műtét után

A Dabigatran etexilate Viatris‑kezelést a műtét befejezését követő 1‑4 órán belül kell elkezdeni egy kapszulával. Ezt követően naponta egyszer két kapszulát kell bevenni, összesen 28‑35 napig.


A szívritmuszavart követően kifejlődő, agyi vagy a testben lévő ereket elzáró vérrögképződés megelőzése és a lábak, valamint a tüdő vénáiban kialakult vérrögök kezelése, beleértve ebbe az ilyen vérrögök a lábakban, illetve a tüdőben történő ismételt kialakulásának megelőzését


Az ajánlott adag 300 mg naponta, amit napi kétszer egy 150 mg-os kapszula formájában kell bevenni.


Ha Ön 80 éves vagy idősebb, a javasolt adag 220 mg, amit napi kétszer egy 110 mg-os kapszula formájában kell bevenni.


Ha verapamil-tartalmú gyógyszert szed, akkor Önt a Dabigatran etexilate Viatris csökkentett, 220 mg‑os adagjával kell kezelni, amit napi kétszer egy 110 mg-os kapszulában kell bevennie, mert megnőhet a vérzés kockázata.


Ha Önnél nagyobb a vérzés veszélye, kezelőorvosa napi 220 mg-os adagot rendelhet, amit napi kétszer egy 110 mg-os kapszulában kell bevennie.


Folytathatja ennek a gyógyszernek a szedését, ha a normális szívritmusát egy kardioverziónak nevezett eljárással kell helyreállítani. A Dabigatran etexilate Viatris‑t a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje.


Ha egy orvosi eszközt (úgynevezett stentet) vezetnek fel egy vérerébe az úgynevezett perkután koronáriaintervenció elnevezésű eljárással, hogy az ér átjárható maradjon, Önt kezelhetik Dabigatran etexilate Viatris‑zal, amennyiben kezelőorvosa szerint elérték a véralvadásának normál beállítását. A Dabigatran etexilate Viatris‑t a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje.


Vérrögök kezelése és a vérrögök újbóli kialakulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél


A Dabigatran etexilate Viatris‑t naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.


A javasolt adag a testtömegtől és az életkortól függ. Kezelőorvosa fogja meghatározni a megfelelő adagot. A kezelés előrehaladtával a kezelőorvos módosíthatja az adagot. Minden gyógyszerét szedje továbbra is, kivéve, ha kezelőorvosa azt mondja, hogy hagyja abba valamelyiket.


Az 1. táblázat mutatja az egyszeri és teljes napi Dabigatran etexilate Viatris adagot milligramm (mg) értékben megadva. Az adag a beteg kilogrammban megadott testtömegétől (kg) és évben megadott életkorától függ.


1. táblázat: A Dabigatran etexilate Viatris kapszula adagolási táblázata


Testtömeg/életkor kombinációk

Egyszeri adag

mg‑ban

Teljes napi adag

mg‑ban

Testtömeg (kg)

Életkor (év)

11 kg-tól kevesebb mint 13 kg-ig

8 éves kortól a 9. életév betöltéséig

75

150

13 kg-tól kevesebb mint 16 kg-ig

8 éves kortól a 11. életév betöltéséig

110

220

16 kg-tól kevesebb mint 21 kg-ig

8 éves kortól a 14. életév betöltéséig

110

220

21 kg-tól kevesebb mint 26 kg-ig

8 éves kortól a 16. életév betöltéséig

150

300

26 kg-tól kevesebb mint 31 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

150

300

31 kg-tól kevesebb mint 41 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

185

370

41 kg-tól kevesebb mint 51 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

220

440

51 kg-tól kevesebb mint 61 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

260

520

61 kg-tól kevesebb mint 71 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

300

600

71 kg-tól kevesebb mint 81 kg-ig

8 éves kortól a 18. életév betöltéséig

300

600

81 kg vagy annál több

10 éves kortól a 18. életév betöltéséig

300

600


Több kapszula kombinálását igénylő egyszeri adagok:

300 mg: két 150 mg-os kapszula vagy

négy 75 mg-os kapszula

260 mg: egy 110 mg-os és egy 150 mg-os kapszula vagy

egy 110 mg-os és két 75 mg-os kapszula

220 mg: két 110 mg-os kapszula

185 mg: egy 75 mg-os és egy 110 mg-os kapszula

150 mg: egy 150 mg-os kapszula vagy

két 75 mg-os kapszula


Hogyan kell szedni a Dabigatran etexilate Viatris‑t?

A Dabigatran etexilate Viatris bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A kapszulát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell lenyelni. Ne törje össze, ne rágja szét a kapszulát és ne ürítse ki a kapszula tartalmát a bevételhez, mert ez megnövelheti a vérzés kockázatát!


A tartályra vonatkozó utasítások

  • A kinyitáshoz nyomja le, majd fordítsa el a tartály fedelét.

  • Miután kivette a kapszulát, a kupakot azonnal tegye vissza a tartályra, és azt szorosan zárja le.


Átállás egy másik véralvadásgátló-kezelésre

Kezelőorvosa kifejezett utasítása nélkül ne váltson át más alvadásgátló-kezelésre.


Ha az előírtnál több Dabigatran etexilate Viatris‑t vett be

Túl sok gyógyszer bevétele megnöveli a vérzés veszélyét. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, ha túl sok kapszulát vett be. Speciális kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre.


Ha elfelejtette bevenni a Dabigatran etexilate Viatris‑t

A vérrögképződés megelőzésére térd- vagy csípőprotézis műtétet követően

Másnap a szokott időben, a soron következő adaggal folytassa a Dabigatran etexilate Viatris szedését. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.


Alkalmazása felnőtteknél: A szívritmuszavart követően kifejlődő, agyi és testben lévő ereket elzáró vérrögképződés megelőzése a lábak, valamint a tüdő vénáiban, beleértve az ilyen vérrögök ismételt kialakulásának megelőzését a lábak, illetve a tüdő vénáiban

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél: Vérrögök kezelése és a vérrögök újbóli kialakulásának megelőzése

Az elfelejtett adag a következő adag esedékessége előtt 6 órával még bevehető.

Az elfelejtett adagot ki kell hagyni, ha a következő adag esedékességéig kevesebb mint 6 óra van hátra.

Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.


Ha idő előtt abbahagyja a Dabigatran etexilate Viatris szedését

A Dabigatran etexilate Viatris‑t pontosan az orvos utasítása szerint szedje. Ne hagyja abba a gyógyszer szedését anélkül, hogy beszélne a kezelőorvosával, mert a gyógyszer szedésének idő előtti abbahagyása fokozhatja a vérrögök kialakulásának veszélyét. Forduljon kezelőorvosához, ha a Dabigatran etexilate Viatris szedését követően emésztési zavart tapasztal.


Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét.



  1. Lehetséges mellékhatások


Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.


A Dabigatran etexilate Viatris a véralvadási rendszerre hat, ezért a legtöbb mellékhatás olyan jelekkel kapcsolatos, mint a véraláfutás vagy a vérzés kialakulása. Előfordulhatnak nagyfokú vagy súlyos vérzések, ezek a legsúlyosabb mellékhatások, amelyek kialakulásuk helyétől függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálhoz is vezethetnek. Egyes esetekben előfordulhat, hogy a vérzés nem nyilvánvaló.


Azonnal forduljon kezelőorvosához bármilyen szűnni nem akaró vérzés esetén, vagy ha tartós vagy nagy mennyiségű vérzés jeleit tapasztalja (rendkívüli gyengeség, fáradtság, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzanat). A kezelőorvos dönthet úgy, hogy szoros ellenőrzés alatt tartja Önt, vagy megváltoztatja a gyógyszerének az adagolását.


Légzési nehézséget vagy szédülést okozó súlyos allergiás reakció esetén azonnal értesítse kezelőorvosát.


A lehetséges mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra:


A vérrögképződés megelőzésére térd- vagy csípőprotézis műtétet követően


Gyakori (10‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • a hemoglobin (a vörösvértestekben lévő anyag) szintjének csökkenése a vérben;

  • laboratóriumi vizsgálattal kimutatható kóros májfunkciós értékek.


Nem gyakori (100‑ból legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • előfordulhat orrvérzés, gyomor‑ vagy a bélvérzés, a vérzés eredhet a hímvesszőből/hüvelyből vagy a húgyutakból (beleértve a vizeletben megjelenő vért is, ami a vizeletet rózsaszínűre vagy pirosra színezi), az aranyerekből, jelentkezhet végbélvérzés, bőr alatti, ízületekbe hatoló vérzés, sérülés miatt vagy azt követően kialakuló, vagy műtétet követő véraláfutás;

  • vérömleny kialakulása vagy műtét után kialakuló véraláfutás;

  • laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható vér a székletben;

  • a vörösvértestek számának csökkenése a vérben (vérszegénység);

  • a vörösvértestek arányának csökkenése;

  • allergiás reakció;

  • hányás;

  • gyakori, híg vagy folyékony széklet;

  • hányinger;

  • sebváladékozás (folyadék szivárgása a műtéti sebből);

  • májenzimszint-emelkedés;

  • a bőr vagy a szemfehérje besárgulása, melyet májprobléma vagy a vérösszetétel megváltozása okoz.


Ritka (1000‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • vérzés;

  • vérzés bekövetkezhet az agyban, jelentkezhet sebészeti bemetszés miatt, az injekció beszúrásának helyén, vagy a kanül vénába történő bevezetésének helyén;

  • véres váladékozás a kanül vénába történő felvezetésének helyén;

  • vér felköhögése vagy véres köpet;

  • vérlemezkeszám-csökkenés a vérben;

  • a vörösvértestek számának csökkenése a vérben műtét után;

  • súlyos allergiás reakció, amely nehézlégzést vagy szédülést okoz;

  • súlyos allergiás reakció, amely az arc vagy a torok duzzanatát okozza;

  • bőrkiütés, nevezetesen: allergiás reakció okozta sötétvörös, a bőrfelszínből kiemelkedő, viszkető dudorok;

  • a bőr színében és küllemében hirtelen kialakuló változás;

  • viszketés;

  • gyomor‑ vagy a bélfekély (beleértve a nyelőcsőfekélyt is);

  • a nyelőcső és a gyomornyálkahártya gyulladása;

  • a gyomornedv nyelőcsőbe történő visszafolyása (reflux betegség);

  • hasi- és gyomortáji fájdalom;

  • emésztési zavar;

  • nyelési nehézség;

  • váladék ürülése egy sebből;

  • váladék ürülése a sebből a műtét után.


Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

  • nehézlégzés vagy sípoló légzés;

  • a fehérvérsejtek (melyek a fertőzések leküzdésében segítenek) számának csökkenése vagy teljes hiánya;

  • hajhullás.


Az agyi vagy testben lévő erek vérrög miatti elzáródásának megelőzése szívritmuszavar esetén


Gyakori (10‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • előfordulhat orrvérzés, gyomor‑ vagy a bélvérzés, a vérzés eredhet a hímvesszőből/hüvelyből vagy a húgyutakból (beleértve a vizeletben megjelenő vért is, ami a vizeletet rózsaszínűre vagy pirosra színezi), vagy lehet bőr alatti vérzés;

  • a vörösvértestek számának csökkenése a vérben;

  • hasi vagy gyomortáji fájdalom;

  • emésztési zavar;

  • gyakori, híg vagy folyékony széklet;

  • hányinger;


Nem gyakori (100‑ból legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • vérzés;

  • vérzés jelentkezhet az aranyerekből, a végbélből, illetve az agyban;

  • vérömleny kialakulása;

  • vér felköhögése vagy véres köpet;

  • a vérlemezkeszám-csökkenése a vérben;

  • a hemoglobin (a vörösvértestekben lévő vegyület) szintjének csökkenése a vérben;

  • allergiás reakció;

  • a bőr színének és küllemének hirtelen kialakuló megváltozása;

  • viszketés;

  • gyomor‑ vagy bélfekély (beleértve a nyelőcsőfekélyt is);

  • a nyelőcső és a gyomornyálkahártya gyulladása;

  • a gyomornedv nyelőcsőbe történő visszafolyása (reflux betegség);

  • hányás;

  • nyelési nehézség;

  • laboratóriumi vizsgálattal kimutatható kóros májfunkciós értékek.


Ritka (1000‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • ízületbe hatoló vagy műtétet követően sebészeti bemetszésből eredő vagy sérülés miatti vérzés jelentkezhet, vérzés alakulhat ki az injekció beszúrásának vagy a kanül vénába történő bevezetésének helyén;

  • súlyos allergiás reakció, amely légzési nehézséget vagy szédülést okoz;

  • súlyos allergiás reakció, amely az arc vagy a torok duzzanatát okozza;

  • allergiás reakció okozta bőrkiütés, amelynek jellegzetessége a sötétvörös, a bőrfelszínből kiemelkedő, viszkető bőrelváltozás;

  • a vörösvértestek arányának csökkenése;

  • májenzimszint-emelkedés;

  • a bőr vagy a szemfehérje besárgulása, melyet májprobléma vagy a vérrel kapcsolatos probléma okoz.


Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

  • nehézlégzés vagy sípoló légzés;

  • a fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések leküzdésében segítenek) számának csökkenése vagy teljes hiánya;

  • hajhullás.


Egy klinikai vizsgálatban a szívrohamok aránya dabigatrán‑etexilát mellett számszerűen nagyobb volt, mint a warfarin esetében. Az összes előfordulás alacsony volt.


A lábak és a tüdő vénáiban kialakult vérrögök kezelése, beleértve annak megelőzését, hogy ilyen vérrögök ismételten kialakuljanak a lábak és/vagy a tüdő vénáiban.


Gyakori (10‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • előfordulhat orrvérzés, gyomor‑ vagy a bélvérzés, a vérzés eredhet a hímvesszőből/hüvelyből vagy a húgyutakból (beleértve a vizeletben megjelenő vért is, ami a vizeletet rózsaszínűre vagy pirosra színezi), vagy lehet bőr alatti vérzés;

  • emésztési zavar.


Nem gyakori (100‑ból legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • vérzés;

  • ízületbe hatoló vagy sérülés miatti vérzés előfordulhat;

  • aranyerekből eredő vérzés előfordulhat;

  • a vörösvértestek számának csökkenése a vérben;

  • vérömleny kialakulása;

  • vér felköhögése vagy véres köpet;

  • allergiás reakció;

  • a bőr színének és küllemének hirtelen kialakuló változása;

  • viszketés;

  • gyomor- vagy bélfekély (beleértve a nyelőcsőfekélyt is);

  • a nyelőcső és a gyomornyálkahártya gyulladása;

  • a gyomornedv nyelőcsőbe történő visszafolyása (reflux betegség);

  • hányinger,

  • hányás;

  • hasi- és gyomortáji fájdalom;

  • gyakori, híg vagy folyékony széklet;

  • laboratóriumi vizsgálattal kimutatható kóros májfunkciós értékek;

  • májenzimszint-emelkedés.


Ritka (1000‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • vérzés jelentkezhet a sebészi bemetszés helyén, az injekció beadásának helyén, a katéter vénába történő bevezetésének helyén, vagy az agyban;

  • vérlemezkeszám-csökkenés a vérben;

  • súlyos allergiás reakció, amely nehézlégzést vagy szédülést okoz;

  • súlyos allergiás reakció, amely az arc vagy a torok duzzanatát okozza;

  • allergiás reakció okozta bőrkiütés, amelynek jellegzetessége a sötétvörös, a bőrfelszínből kiemelkedő, viszkető bőrelváltozás;

  • nyelési nehézség.


Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

  • nehézlégzés vagy sípoló légzés;

  • a hemoglobin (a vörösvértestekben lévő vegyület) szintjének csökkenése a vérben;

  • a vörösvértestek arányának csökkenése;

  • a fehérvérsejtek (melyek a fertőzések leküzdésében segítenek) számának csökkenése vagy teljes hiánya;

  • a bőr vagy a szemfehérje besárgulása, melyet májprobléma vagy a vérrel kapcsolatos probléma okoz;

  • hajhullás.


A klinikai vizsgálati programban a szívrohamok aránya dabigatrán‑etexilát mellett számszerűen nagyobb volt, mint a warfarin esetében. Az összes előfordulás alacsony volt. Nem volt eltérés a szívrohamok arányában a dabigatrán‑etexilátot kapó betegcsoportban a placebocsoporthoz képest.


Vérrögök kezelése és a vérrögök újbóli kialakulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél


Gyakori (10‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • a vörösvértestek számának csökkenése a vérben;

  • vérlemezkeszám-csökkenés a vérben;

  • allergiás reakció okozta bőrkiütés, amelynek jellegzetessége a sötétvörös, a bőrfelszínből kiemelkedő, viszkető bőrelváltozás;

  • a bőr színének és küllemének hirtelen kialakuló megváltozása;

  • vérömleny kialakulása;

  • orrvérzés;

  • a gyomornedv nyelőcsőbe történő visszafolyása (reflux betegség);

  • hányás;

  • hányinger;

  • gyakori, híg vagy folyékony széklet;

  • emésztési zavar;

  • hajhullás;

  • májenzimszint-emelkedés.


Nem gyakori (100‑ból legfeljebb 1 beteget érinthet):

  • a fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések leküzdésében segítenek) számának csökkenése;

  • jelentkezhet gyomor‑ vagy bélvérzés, vérzés eredhet az agyból, a végbélből, a hímvesszőből/hüvelyből vagy a húgyutakból (a vizeletet rózsaszínűre vagy vörösre színező vérzést is beleértve), vagy bőr alatti vérzés keletkezhet;

  • a vérfesték, más néven hemoglobin (a vörösvértestekben lévő vegyület) szintjének csökkenése a vérben;

  • a vörösvértestek arányának csökkenése;

  • viszketés;

  • vér felköhögése vagy véres köpet;

  • hasi- és gyomortáji fájdalom;

  • a nyelőcső és a gyomornyálkahártya gyulladása;

  • allergiás reakció;

  • nyelési nehézség;

  • a bőr vagy a szemfehérje besárgulása, melyet májprobléma vagy a vérrel kapcsolatos probléma okoz.


Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

  • a fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések leküzdésében segítenek) hiánya;

  • súlyos allergiás reakció, amely nehézlégzést vagy szédülést okoz;

  • súlyos allergiás reakció, amely az arc vagy a torok duzzanatát okozza;

  • nehézlégzés vagy sípoló légzés;

  • vérzés;

  • ízületbe hatoló vagy sérülés miatti vérzés következhet be műtétet követően sebészeti bemetszésből, az injekció beszúrásának helyén vagy a kanül vénába történő bevezetésének helyén;

  • vérzés indulhat ki az aranyerekből;

  • gyomor‑ vagy a bélfekély (beleértve a nyelőcsőfekélyt is);

  • laboratóriumi vizsgálattal kimutatható kóros májfunkciós értékek.


Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.



  1. Hogyan kell a Dabigatran etexilate Viatris‑t tárolni?


A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!


A dobozon, a buborékcsomagoláson vagy a tartályon feltüntetett lejárati idő (Felhasználható:/EXP:) után ne szedje a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.


A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.


Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.



  1. A csomagolás tartalma és egyéb információk


Mit tartalmaz a Dabigatran etexilate Viatris?

  • A hatóanyag a dabigatrán‑etexilát. 110 mg dabigatrán‑etexilátot (mezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként.

  • Egyéb összetevők: borkősav (E334), hidroxipropilcellulóz (E463), talkum (E553b) és hipromellóz (E464).

  • A kapszulahéj brillantkék FCF festéket (E133), titán-dioxidot (E171) és hipromellózt (E464) tartalmaz.

  • A fekete jelölőfesték sellakot (E904), propiléngikolt (E1520), tömény ammónia-oldatot (E527), fekete vas-oxidot (E172) és kálium-hidroxidot (E525) tartalmaz.


Milyen a Dabigatran etexilate Viatris külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A Dabigatran Etexilate Viatris 110 mg világossárga vagy sárgás színű pellettel töltött kemény kapszula, körülbelül 19 mm hosszú, felső része világoskék, átlátszatlan és alsó része világoskék, átlátszatlan, a felső és alsó részen fekete jelölőfestékkel nyomtatott „VTRS” és „DC110” felirattal.


A Dabigatran Etexilate Viatris 10 db, 30 db, 60 db és 180 db kemény kapszulát tartalmazó alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban kerül forgalomba.


A Dabigatran Etexilate Viatris 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 100 × 1 db és 180 × 1 db kemény kapszulát tartalmazó adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban kerül forgalomba.


A Dabigatran Etexilate Viatris gyógyszer 100 vagy 180 kemény kapszulát tartalmazó fehér, átlátszatlan polipropilén (PP) biztonsági csavaros kupakkal és alumínium zárófóliával lezárt, szilikagél nedvszívószerrel ellátott fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban is forgalomba kerül.


Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.


A forgalomba hozatali engedély jogosultja:

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart 

Dublin 15

DUBLIN 

Írország


Gyártó:

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1

Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352,

Németország


Mylan Hungary Kft.

H-2900 Komárom, Mylan utca. 1,

Magyarország


Ezt a gyógyszert az Európai Gazdasági Térség az alábbi neveken engedélyezték:

Ausztria: Dabigatranetexilat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 mg Hartkapsel

Belgium: Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 mg harde capsules

Bulgária: Дабигатран етексилат Виатрис 75 mg / 110 mg / 150 mg твърди капсули

Ciprus: Dabigatran Etexilate Viatris

Csehország: Dabigatran Etexilate Viatris

Dánia: Dabigatran Etexilate Viatris

Észtország: Dabigatran Etexilate Viatris

Finnország: Dabigatran Etexilate Viatris

Franciaország: DABIGATRAN ETEXILATE VIATRIS SANTE 75 mg / 110 mg / 150, gélule

Görögország: Dabigatran Etexilate/Viatris

Hollandia: Dabigatran etexilaat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 harde capsules

Horvátország: Dabigatraneteksilat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 tvrde kapsule

Izland: Dabigatran Etexilate Viatris

Lengyelország: Dabigatran Etexilate Viatris

Lettország: Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 cietās kapsulas

Litvánia: Dabigatran etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 kietosios kapsulės

Luxemburg: Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 gélules

Magyarország: Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 kemény kapszula

Málta: Dabigatran Etexilate Viatris 75mg / 110 mg / 150 hard capsules

Németország: Dabigatranetexilat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 mg Hartkapseln

Norvégia: Dabigatran Etexilate Viatris

Olaszország: Dabigatran etexilato Viatris 75 mg / 110 mg / 150 capsule rigide

Portugália: Dabigatrano etexilato Mylan 75 mg / 110 mg / 150 Cápsulas

Románia: Dabigatran Etexilat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 capsule

Spanyolország: Dabigatrán Etexilato Viatris 75 mg / 110 mg / 150 cápsulas duras EFG

Svédország: Dabigatran Etexilate Viatris

Szlovákia: Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg / 110 mg / 150 tvrdé kapsuly

Szlovénia: Dabigatraneteksilat Viatris 75 mg / 110 mg / 150 trde capsule



OGYI-T-24346/09 10× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/10 10×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/11 30× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/12 30×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/13 60× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/14 60×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/15 100× HDPE tartályban

OGYI-T-24346/16 100×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/17 180× HDPE tartályban



A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma:2024. december.



NNGYK/GYSZ/53416/2024


  1. A GYÓGYSZER NEVE


Dabigatran etexilate Viatris 110 mg kemény kapszula



2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL


110 mg dabigatrán‑etexilátot (mezilát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként.


A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.



3. GYÓGYSZERFORMA


Kemény kapszula.


Halványsárga vagy sárgás színű pelletekkel töltött, „1”-es méretű (kb. 19 mm) kemény hipromellóz kapszula, melynek felső része halványkék színű, átlátszatlan, alsó része fehér színű, átlátszatlan. A felső rész és az alsó rész fekete „DC110” és felette „VTRS” felirattal ellátott.



4. KLINIKAI JELLEMZŐK


4.1 Terápiás javallatok


Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.


A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attak (TIA), 75 éves vagy azt meghaladó életkor, szívelégtelenség (NYHA ≥ II. stádium), diabetes mellitus, hypertonia.


Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.


VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18. életév betöltéséig.


Az életkornak megfelelő adagolási rendet lásd a 4.2 pontot.


4.2 Adagolás és alkalmazás


Adagolás


A Dabigatran etexilate Viatris kapszula felnőtteknek, 8. életévüket betöltött, valamint az ennél idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulákat A felírt dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.

A 8 év alatti gyermekek kezelésére rendelkezésre állnak más megfelelő gyógyszerformák.


Gyógyszerformák közötti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása.


VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél


Az ortopédiai műtéteknél előforduló vénás thromboembolia primer prevenciójára ajánlott dabigatrán‑etexilát dózisok és a terápia időtartama az 1. táblázatban találhatók.


1. táblázat: Adagolási javaslat és a terápia időtartama az ortopédiai műtéteknél előforduló vénás thromboembolia primer prevenciójára



A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezése után 1‑4 órával

Fenntartó dózis, adagolás a műtét utáni első napon elkezdve

A fenntartó dózis szedésének időtartama

Elektív térdízületi endoprotézis műtét utáni betegek

1 darab 110 mg-os dabigatrán‑etexilát kapszula

naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexilát, 2 darab 110 mg‑os kapszula formájában bevéve

10 nap

Elektív csípőízületi endoprotézis műtét utáni betegek

28‑35 nap

Dóziscsökkentés javasolt




Közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc) szenvedő betegeknél

1 darab 75 mg‑os dabigatrán‑etexilát kapszula

naponta egyszer 150 mg dabigatrán‑etexilát, 2 darab 75 mg‑os kapszula formájában bevéve

10 nap (térdprotézis beültetés) vagy 28‑35 nap (csípőprotézis beültetés)

Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegeknél

75 éves vagy idősebb betegek esetében

*Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil‑kezelésben részesülő betegek esetében lásd „Különleges betegcsoportok” bekezdés.


A kezelést el kell halasztani mindkét műtét esetében, ha a haemostasis nem biztosított. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2 kapszulával kell kezdeni.


A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés során


Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 év felett), mivel a vesekárosodás gyakori lehet ebben a korosztályban:


  • A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával kell ellenőrizni, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (vagyis akiknél a CrCl < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

  • A veseműködést akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).


A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.


Kihagyott dózis


A következő napon az adagolást a dabigatrán‑etexilát változatlan napi dózisával javasolt folytatni ugyanabban az időben.

Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés leállítása


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8 pont).Átállítás


Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 24 órát várni az utolsó dabigatran‑etexilát adagja után (lásd 4.5 pont).


Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán‑etexilát kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát‑alkalmazását (lásd 4.5 pont).


Különleges betegcsoportok


Vesekárosodás


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30 ml/perc alatti kreatinin‑clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).


A közepes fokú vesekárosodásban (CrCl: 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).


Dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P‑glikoprotein (P‑gp) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal


A dózist csökkenteni kell az 1. táblázatban foglaltak szerint (lásd még a 4.4 és 4.5 pont). Ilyen esetben a dabigatrán‑etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.


Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, és egyidejűleg verapamillal kezelt betegeknél meg kell fontolni a dabigatrán‑etexilát napi dózisának 75 mg‑ra csökkentését (lásd 4.4 és 4.5 pont).


Idősek


A 75 éves kor feletti idős betegeknél dóziscsökkentés javasolt (lásd 1. táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1 pont).


Testtömeg


Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó, 50 kg alatti vagy 110 kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4 pont).


Nem


A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).


Gyermekek és serdülők


A dabigatrán‑etexilátnak gyermekeknél, a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegek javallat esetén nincs releváns alkalmazása.


A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (stroke prevenciója atrialis fibrillációban - stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF) MVT és PE kezelése és az MVT, valamint a PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

A dabigatrán‑etexilát javasolt dózisai SPAF, MVT és PE javallatokban a 2. táblázatban találhatók.


2. táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén

Javasolt dózis

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)

300 mg dabigatrán‑etexilát, naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában bevéve

MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)

300 mg dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 1 darab 150 mg-os kapszula formájában bevéve, legalább 5 napos parenterális antikoaguláns kezelést követően

Dóziscsökkentés javasolt


80 éves és annál idősebb betegeknél

220 mg dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 1 darab 110 mg‑os kapszula formájában bevéve

Egyidejűleg verapamilt kapó betegeknél

Dóziscsökkentés megfontolandó


75–80 éves kor közötti betegeknél

a dabigatrán‑etexilát napi dózisa 300 mg vagy 220 mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a vérzésveszély alapján kell meghatározni

Közepes fokú vesekárosodásban (CrCl 30‑50 ml/perc) szenvedő betegeknél

Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegeknél

További, fokozott vérzési kockázatú betegek esetében


MVT/PE esetén a dabigatrán‑etexilát 220 mg‑os napi dózisának napi kétszer 1 darab 110 mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, így klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pontban.


A dabigatrán‑etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolisatio vagy MVT/PE megelőzése érdekében.


A vesefunkció ellenőrzése a dabigatrán-etexilát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során


Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75 éves kor felett), mivel a vesekárosodás gyakori lehet ebben a korosztályban:

  • A dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdése előtt a vesefunkciót a kreatinin‑clearance (CrCl) meghatározásával kell ellenőrizni, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek a súlyos vesekárosodásban szenvedő (azaz: CrCl < 30 ml/perc) betegek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

  • A veseműködést akkor is ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).


További követelmények enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint 75 éves kor feletti betegeknél:

  • A dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig - amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén) - szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.


A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft‑Gault módszert kell használni.


A kezelés időtartama


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE javallatok esetén a 3. táblázat ismerteti.


3. táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén


Javallat

A kezelés időtartama

SPAF

A kezelést hosszú távon kell folytatni.

MVT/PE

A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont).


A rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopathiás MVT‑n, illetve PE‑n kell alapulnia.


Kihagyott dózis


A dabigatrán‑etexilát elfelejtett dózisa még bevehető, legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag bevétele előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett adagot ki kell hagyni.


Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.


A dabigatrán-etexilát-kezelés leállítása


A dabigatrán‑etexilát‑kezelést nem szabad orvosi javaslat nélkül leállítani. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8. pont).


Átállítás


Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán‑etexilát után (lásd 4.5 pont).


Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns‑kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést abba kell hagyni, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [Unfractionated Heparin, UFH]) esetén az antikoaguláns‑terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).


Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin‑antagonistákra (KVA):

A KVA adagolásának elkezdését a CrCl alapján kell időzíteni a következők szerint:

  • CrCl ≥ 50 ml/perc, a KVA-kezelést 3 nappal a dabigatrán‑etexilát leállítása előtt kell elkezdeni.

  • CrCl ≥ 30 - < 50 ml/perc, a KVA-kezelést 2 nappal a dabigatrán‑etexilát leállítása előtt kell elkezdeni.


Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR értékeket megfelelő óvatossággal kell értelmezni.


KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑t le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.


Cardioversio (SPAF)


A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését.


Katéteres ablatio pitvarfibrilláció esetén (SPAF)


Nincsenek rendelkezésre álló adatok napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelésről.


Percutan coronariaintervenció (PCI) stent alkalmazásával (SPAF)


A nem valvularis pitvarfibrillálóban szenvedő betegek esetén, akiknél stent alkalmazásával végeznek PCI‑t, a haemostasis elérése után a dabigatrán‑etexilát más thrombocitaaggregáció‑gátlókkal együtt is alkalmazható (lásd 5.1 pont).


Különleges betegcsoportok


Idősek


Az ezen betegpopulációt érintő dózismódosításokat lásd fent a 2. táblázatban.


Vérzés kockázatának kitett betegek


A vérzés fokozott kockázatának kitett betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2 pont) klinikailag szoros monitorozás alatt kell tartani (figyelni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok adott betegnél egyénileg történő mérlegelése után (lásd 2. táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4 pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt a vérzés fokozott kockázatának kitett betegeket. Ha túlzott dabigatrán‑expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220 mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.


Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a jelentős gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 2. táblázat fent és 4.4 pont).


Vesekárosodás


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 30 ml/perc alatti) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A dózis módosítása enyhe (CrCl 50‑≤ 80 ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepes fokú vesekárosodásban (CrCl 30‑50 ml/perc) szenvedő betegek számára a dabigatrán‑etexilát ajánlott dózisa szintén 300 mg, amit naponta kétszer egy darab 150 mg‑os kapszula formájában kell bevenni. Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220 mg‑ra (kétszer egy darab 110 mg‑os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.

A dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása gyenge és közepesen erős P-glikoprotein- (P-gp-) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal


A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).


Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 2. táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5 pont). Ebben az esetben a dabigatrán‑etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.


Testtömeg


A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont), de az 50 kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai felügyelet javasolt (lásd 4.4 pont).


Nem


A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).


Gyermekek és serdülők


A dabigatrán‑etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a következő indikációban: stroke és szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.


VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél


VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5 napos parenterális antikoaguláns‑kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.


A dabigatrán‑etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, minden nap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie 12 órához.


A dabigatrán‑etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 4. táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.


Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg‑ és életkor‑kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.


4. táblázat: A dabigatrán‑etexilát egyszeri és teljes napi dózisa milligrammban (mg), a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.


Testtömeg/életkor kombinációk

Egyszeri dózis mg‑ban

Teljes napi dózis mg‑ban

Testtömeg kg‑ban

Életkor években

11 – < 13

8 – < 9

75

150

13 – < 16

8 – < 11

110

220

16 – < 21

8 – < 14

110

220

21 – < 26

8 – < 16

150

300

26 – < 31

8 – < 18

150

300

31 – < 41

8 – < 18

185

370

41 – < 51

8 – < 18

220

440

51 – < 61

8 – < 18

260

520

61 – < 71

8 – < 18

300

600

71 – < 81

8 – < 18

300

600

> 81

10 – < 18

300

600


Több kapszula kombinálását igénylő egyszeri adagok:

300 mg: két 150 mg‑os kapszula vagy

négy 75 mg‑os kapszula

260 mg: egy 110 mg‑os és egy 150 mg‑os kapszula vagy

egy 110 mg‑os és két 75 mg‑os kapszula

220 mg: két 110 mg‑os kapszula

185 mg: egy 75 mg‑os és egy 110 mg‑os kapszula

150 mg: egy 150 mg‑os kapszula vagy

két 75 mg‑os kapszula.


A vesefunkció ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során


A kezelés megkezdése előtt a becsült glomerulárisfiltrációs rátát (eGFR) a Schwartz‑formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriummal kell egyeztetni).


A dabigatrán‑etexilát‑kezelés ellenjavallt azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az eGFR értéke < 50 ml/perc/1,73 m2 (lásd 4.3 pont).


Azokat a betegeket, akiknél az eGFR értéke ≥ 50 ml/perc/1,73 m2, a 4. táblázat szerinti dózissal kell kezelni.


Bizonyos klinikai helyzetekben a kezelés alatt, amikor a vesefunkció csökkenését vagy romlását lehet feltételezni (pl. hypovolaemia, dehidráció, valamint bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása stb.) ellenőrizni kell a vesefunkciót.


A kezelés időtartama


A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyénenként kell meghatározni.


Kihagyott dózis


A dabigatrán‑etexilát egy elfelejtett adagja még bevehető legkésőbb 6 órával a következő esedékes adag bevétele előtt. A következő esedékes adag előtti 6 órán belül az elfelejtett adagot ki kell hagyni.

Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni a kihagyott dózis pótlására.


A dabigatrán‑etexilát kezelés leállítása


A dabigatrán‑etexilát‑kezelést nem szabad orvosi javaslat nélkül leállítani. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8 pont).


Átállítás


Dabigatrán‑etexilát‑kezelésről parenterális antikoaguláns‑kezelésre:

A dabigatrán‑etexilátról parenterális antikoaguláns‑kezelésre történő átállításkor javasolt 12 órát várni az utolsó adag dabigatrán‑etexilát után (lásd 4.5 pont).


Parenterális antikoagulánsokról dabigatrán‑etexilátra:

Az antikoaguláns kezelés következő dózisának esedékessége előtt 0‑2 órával a parenterális antikoaguláns‑kezelést le kell állítani, és a dabigatrán‑etexilát‑kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán‑etexilát alkalmazását (lásd 4.5 pont).


Dabigatrán‑etexilátról K‑vitamin-antagonistákra (KVA):

A betegeknél a KVA adagolását 3 nappal a dabigatrán‑etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.

Mivel a dabigatrán‑etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán‑etexilátot már legalább 2 napja leállították. Addig az INR-értékeket megfelelő óvatossággal kell értelmezni.


KVA‑ról dabigatrán‑etexilátra:

A KVA‑kezelést le kell állítani. A dabigatrán‑etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR < 2,0.


Az alkalmazás módja


Szájon át történő alkalmazásra.

A kapszulák étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. A kapszulákat egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák fel a kapszulát, mivel ez fokozhatja a vérzés veszélyét (lásd 5.2 és 6.6 pont).


4.3 Ellenjavallatok


  • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

  • Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél.

  • eGFR < 50 ml/perc/1,73 m2 gyermeknél és serdülőknél.

  • Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

  • A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt léziók vagy egyéb állapotok. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélybetegség, nagyfokú vérzés veszélyével járó rosszindulatú daganat, közelmúltban bekövetkezett agy‑ vagy gerincvelősérülés, közelmúltban elvégzett agy‑, gerinc‑ vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus malformatiók, ér‑aneurizmák, vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek.

  • Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin‑származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális körülményeket. Ezek lehetnek az antikoaguláns‑terápia átállítás időszakai (lásd 4.2 pont), amikor az UFH‑t a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisban adják vagy ha az UFH‑t pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

  • Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre.

  • Egyidejű kezelés a következő, erős P‑gp‑inhibitorokkal: szisztémás ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, dronedaron és fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevir/pibrentaszvir (lásd 4.5 pont).

  • Antikoaguláns-kezelést igénylő műbillentyű beültetés (lásd 5.1 pont).


4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések


Vérzésveszély


A dabigatrán‑etexilátot óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek a vérzés fokozott veszélyével járnak, illetve azokban az esetekben, amikor az egyidejűleg adott gyógyszerek a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolják a haemostasist.

A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A haemoglobinszint és/vagy a haematocrit‑érték tisztázatlan csökkenése, vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.


Felnőtt betegeknél, életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzések esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer, az idarucizumab áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható. Felnőtt betegeknél további választható lehetőségek a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9 pont).


Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥ 75 év) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd 5. táblázat) többek között a thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.


Kockázati tényezők


Az 5. táblázat összefoglalja a vérzés kockázatátnövelő tényezőket.


5. táblázat: A vérzés kockázatát növelő tényezők

Kockázati tényező

Farmakodinámiás és kinetikai tényezők

Életkor ≥ 75 év

A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők

Jelentős:

  • Közepes fokú vesekárosodás felnőtt betegeknél (30‑50 ml/perc CrCl);

  • Erős P‑gp‑inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5 pont);

  • Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P‑gp‑inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5 pont).


Kisebb jelentőségű:

  • Alacsony testtömeg (< 50 kg), felnőtt betegeknél.

Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5 pont)

  • ASA és egyéb thrombocytaaggregáció‑ gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel;

  • NSAID‑ok;

  • SSRI‑k vagy SNRI‑k;

  • Egyéb, a haemostasist esetleg rontó gyógyszerek.

Speciális, vérzéskockázattal járó betegségek / beavatkozások

  • A véralvadás veleszületett vagy szerzett zavarai;

  • Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocyta károsodások;

  • Közelmúltban végzett biopszia vagy közelmúltban bekövetkezett jelentős trauma;

  • Bakteriális endocarditis;

  • Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux.


50 kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).


A dabigatrán‑etexilát és P‑gp‑inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél, és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).


Óvintézkedések és a vérzésveszély kezelése


A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9 pontban.


Előny‑kockázat arány mérlegelése


Az előny‑kockázat arány gondos mérlegelésére van szükség olyan léziók, betegségek, eljárások és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID‑ok, thrombocyta‑aggregáció‑gátlók, SSRI‑k és SNRI‑k, lásd 4.5 pont) esetén, amelyek nagymértékben fokozzák a jelentős vérzés kockázatát. A dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.


Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre olyan gyermekgyógyászati betegekről, akiknél kockázati tényezők vannak jelen, beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). Ezeknek a betegeknek a dabigatrán‑etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatokat.


Szoros klinikai megfigyelés


A vérzés vagy anaemia jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 5. táblázat). Fokozott odafigyelés szükséges a dabigatrán‑etexilát, és verapamil, amiodaron, kinidin vagy klaritromicin (P-gp‑inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

A vérzés jeleinek észlelése érdekében a beteg szoros megfigyelése javasolt a NSAID‑okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5 pont).


A dabigatrán‑etexilát-kezelés leállítása


Azoknál a betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, a dabigatrán‑etexilát‑kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont).


Súlyos vérzés jelentkezésekor a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és felnőtt betegeknél megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.


Protonpumpa-inhibitorok alkalmazása


A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető protonpumpa‑inhibitor (PPI) adása. Gyermekek és serdülők esetében a protonpumpa‑inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.


Laboratóriumi koagulációs paraméterek


Bár ez a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet észlelni a rendkívül magas dabigatrán‑expozíciót.

Hasznos információval szolgálhat a hígított thrombinidő (diluted thrombin time, dTT), az ekarin alvadási idő (ecarin clotting time, ECT), és az aktivált parciális thromboplastinidő (activated partial prothrombin time, aPTT), de az eredményeket körültekintően kell értékelni a tesztek közötti nagy variabilitás miatt (lásd 5.1 pont). A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél nem megbízható, hamis pozitív INR-emelkedésről is beszámoltak. Ezért INR vizsgálatot nem szabad végezni.


A 6. táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azokat a mélyponti küszöbértékeit mutatja felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzéskockázatot jelenthetnek. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1 pont).


6. táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértékei felnőtt betegeknél, amelyek fokozott vérzésveszélyt jelenthetnek


Vizsgálat (mélyponti érték)

Indikáció


VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél

SPAF és MVT/PE

dTT [ng/ml]

> 67

> 200

ECT [a normálérték felső határának x‑szerese]

nincs adat

> 3

aPTT [a normálérték felső határának x‑szerese]

> 1,3

> 2

INR

Nem szabad végezni

Nem szabad végezni


Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére


Fibrinolítikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg dTT‑, ECT‑ vagy PTT-értéke nem haladja meg a helyi referencia tartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).


Műtét és egyéb beavatkozások


Dabigatrán‑etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzéskockázat. Ezért a műtéti beavatkozások a dabigatrán‑etexilát ideiglenes leállítását tehetik szükségessé.


A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán‑etexilát szedését. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelésről, a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont).


Óvatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést valamilyen beavatkozás miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance‑e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2 pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1 pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még mindig károsodott‑e.


Akut műtét vagy sürgős beavatkozások


A dabigatrán‑etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, a felnőtt betegek számára rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab). Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.

A dabigatrán haemodialízissel eltávolítható.


A dabigatrán‑kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thrombotikus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés az idarucizumab adása után 24 órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.


Szubakut műtét/beavatkozások


A dabigatrán‑etexilát-kezelést átmenetileg abba kell hagyni. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12 óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, a vérzés veszélye megnövekedhet. A vérzés kockázatát és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.


Elektív műtét


Ha lehetséges, a dabigatrán‑etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24 órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagy műtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni kell a dabigatrán‑etexilát leállítását 2‑4 nappal a műtét előtt.


Az 7. táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.


7. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél


Vesefunkció (CrCl ml/perc)

Becsült felezési idő

(óra)

A dabigatrán‑etexilát-kezelést le kell állítani elektív műtét előtt

Nagy vérzési kockázat vagy nagy műtét

Átlagos kockázat

≥ 80

~ 13

2 nappal előtte

24 órával előtte

≥ 50 ‑ < 80

~ 15

2‑3 nappal előtte

1‑2 nappal előtte

≥ 30 ‑ < 50

~ 18

4 nappal előtte

2‑3 nappal előtte (> 48 óra)


Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 8. táblázat foglalja össze.


8. táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozások előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél


Vesefunkció

(eGFR ml/perc/1,73 m2 értékben)

Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt

> 80

24 órával előtte

50 ‑ 80

2 nappal előtte

< 50

Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3 pont).


Spinalis anaesthesia /epiduralis anaesthesia /lumbalpunctio


Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.


A spinalis vagy epidurális haematoma kockázata fokozott lehet traumás, vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2 órának kell eltelnie a dabigatrán‑etexilát első dózisának a beadásáig. Ezen betegek állapotát gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.


Posztopertív időszak


Az invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán‑etexilát‑kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor a megfelelő haemostasis kialakult.


A vérzés kockázatának vagy a túlzott expozíció kockázatának kitett, különösen a károsodott veseműködésű betegeket (lásd még 5. táblázat) kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 és 5.1 pont).


Nagy műtéti mortalitási kockázatú és thromboemboliás eseményre hajlamosító intrinzik rizikófaktorral rendelkező betegek


Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán‑etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért az ilyen betegek csak kellő körültekintéssel kezelhetők.


Csípőtáji törés műtéti kezelése


Nincs adat a dabigatrán‑etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.


Májkárosodás


A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei meghaladták a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét. Ebben a beteg alcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán‑etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Ellenjavallatot jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3 pont).


Interakció P‑gp‑induktorokkal


A P‑gp‑induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ezért együttadásuk kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont).


Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek


A direkt orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulants, DOAC), köztük a dabigatrán‑etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑ terápia a thrombotikus események kiújulásának nagyobb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K‑vitamin‑antagonista‑kezeléssel.


Myocardialis infarctus (MI)


A III-as fázisú RE‑LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1 pont) a myocardialis infarctus éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán esetében sorrendben 29, illetve 27%‑os relatív kockázatnövekedést jelent a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül a myocardialis infarctus legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban myocardialis infarctuson átesett betegek; 65 év feletti, diabeteses vagy koszorúér betegségben szenvedő betegek; 40%‑nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek; és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek. Továbbá a myocardialis infarctus nagyobb kockázatát találtak az egyidejűleg ASA‑t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő betegeknél.


A három aktív kontrollos, MVT/PE III-as fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték myocardialis infarctus jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán‑etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE‑MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,022).


A RE‑SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán‑etexilátot placebóval hasonlították össze, a myocardialis infarctus gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán‑etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.


Aktív daganatos betegségben szenvedők (MVT/PE, VTE gyermekeknél és serdülőknél)


A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.


Gyermekek és serdülők

Néhány nagyon specifikus gyermekgyógyászati beteg esetében – pl. vékonybélbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.


4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók


Transzporter interakciók


A dabigatrán‑etexilát az efflux transzporter P‑gp szubsztrátja. A P‑gp‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 9. táblázat) várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációkat eredményez.


Amennyiben a leírásban nem szerepel más utasítás, a dabigatrán és erős P‑gp‑inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P‑gp‑inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont).


9. táblázat: Transzporter interakciók


P-gp‑inhibitorok

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Ketokonazol

Ketokonazol egyetlen 400 mg‑os per os dózisát követően 2,38‑szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0‑∞ és 2,35‑szorosára a Cmax értéke, napi egyszer 400 mg ketokonazol ismételt per os adása esetén pedig a dabigatrán AUC0‑∞ 2,53‑szorosára a Cmax pedig 2,49‑szorosára nőtt.

Dronedaron

Dabigatrán‑etexilát és dronedaron együttes adása esetén 400 mg dronedaron ismételt, napi kétszeri adagolása mellett a dabigatrán AUC0‑∞ és Cmax értékei sorrendben kb. 2,4‑szeresére, illetve 2,3‑szeresére, 400 mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1‑szeresére, illetve 1,9‑szeresére nőttek.

Itrakonazol, ciklosporin

In vitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók.

Glekaprevir / pibrentaszvir

Megállapították, hogy a dabigatrán‑etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp‑inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata.

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

Takrolimusz

Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű gátló hatással van a P‑gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán‑etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P‑gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal történő P‑gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P‑gp‑inhibitorok mellett észleltek.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Verapamil

Ha a dabigatrán‑etexilátot (150 mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax és AUC-értékei megnövekedtek, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4 pont).


A dabigatrán‑expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának első dózisát a dabigatrán‑etexilát bevétele előtt 1 órával alkalmazták (a Cmax kb. 2,8‑szeresére, az AUC kb. 2,5‑szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent egy retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9‑szeresére, az AUC kb. 1,7‑szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6‑szeresére, az AUC kb. 1,5‑szeresére nőtt).


Nem volt megfigyelhető számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán‑etexilát alkalmazása után 2 órával később adták a verapamilt (a Cmax kb. 1,1‑szeresére, az AUC kb. 1,2‑szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2 óra alatt lezajlik.

Amiodaron

Amikor a dabigatrán‑etexilátot 600 mg‑os egyszeri dózisú per os amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a dezetil‑amiodaron (DEA) felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC‑je 1,6‑szeresére, Cmax értéke pedig 1,5‑szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron-kezelés leállítását követően több héttel is fennállhat. (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kinidin

A kinidint 200 mg‑os dózisban 2 óránként adták 1000 mg‑os összdózisig. A dabigatrán‑etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss értéke 1,53-szorosára, a Cmax.ss értéke pedig 1,56‑szorosára nőtt kinidin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Klaritromicin

Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500 mg‑os adagban) adtak együtt dabigatrán‑etexiláttal, 1,19‑szoros AUC‑ és 1,15‑szoros Cmax növekedést mértek.

Tikagrelor

Dabigatrán‑etexilát 75 mg‑os egyszeri dózisát egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180 mg‑os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73‑szorosára, a Cmax 1,95‑szorosára nőtt. A tikagrelor napi kétszer 90 mg‑os dózisú ismételt adagolását követően a dabigatrán‑expozíció növekedése a Cmax és az AUC tekintetében sorrendben 1,56‑szoros, és 1,46‑szoros lett.

180 mg telítő dózisú tikagrelor és 110 mg dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban) a dabigatrán AUCt.ss értékét 1,49‑szorosára, a Cmax.ss értéket 1,65‑szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán‑etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180 mg‑os telítő dózisát 2 órával a 110 mg dabigatrán‑etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban), a dabigatrán AUCτ,ss értéke kisebb mértékben, 1,27‑szorosára, a Cmax.ss pedig 1,23‑szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán‑etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrelol‑terápia indításakor.


Naponta kétszer 90 mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110 mg dabigatrán‑etexiláttal a korrigált dabigatrán AUCt.ss értékét 1,26‑szorosára, a Cmax.ss értéket pedig 1,29-szorosára növelte az önmagában adott dabigatrán‑etexiláthoz képest.

Pozakonazol

A pozakonazol ugyancsak gátolja bizonyos mértékben a P‑gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a dabigatrán‑etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák.

P-gp‑induktorok

Az egyidejű alkalmazás kerülendő

pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin

Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán koncentrációk csökkenését eredményezi.


A teszt‑induktor rifampicin 7 napon át napi egyszeri 600 mg dózisban alkalmazott előzetes (pre‑dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%‑kal, a teljes expozícióját pedig 67%‑kal csökkentette. A rifampicin‑kezelés leállítását követő 7. napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán‑expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7 napban nem figyelték meg.

Proteáz‑inhibitorok, pl. ritonavir

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

pl. ritonavir és annak más proteáz‑inhibitorokkal történő kombinációi

Befolyásolják a P‑gp‑t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán‑etexiláttal nem javasolt.

P-gp szubsztrát

Digoxin

Egy, 24, egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán‑etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin, illetve klinikailag jelentős változást a dabigatrán‑expozícióban.


Antikoagulánsok és thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek


Nincs, vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekre, melyek fokozhatják a vérzéskockázatot, ha dabigatrán‑etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), kis molekulatömegű heparinok (low-molecular-weight heparin, LMWH) és heparin származékok (fondaparinux, dezirudin), trombolítikus gyógyszerek és K‑vitamin‑antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3 pont) és thrombocytaaggregáció‑gátló gyógyszerek, mint pl. GPIIb/IIIa‑receptor‑antagonisták, tiklopidin, prazugrél, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4 pont).


A III-as fázisú RE‑LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1 pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5‑szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3 pont). Továbbá mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4 pont).


Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához vagy pitvarfibrilláció miatt végzett katéteres ablatio alatt (lásd 4.3 pont).


10. táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocyta‑aggregáció-gátló gyógyszerekkel


NSAID‑ok

Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID‑ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán‑etexiláttal adják együtt. Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében, pitvarfibrilláló betegeknél (RE‑LY), a NSAID‑ok tartós szedése a vérzés veszélyét körülbelül 50%‑kal növelte dabigatrán‑etexilát és warfarin esetében is.

Klopidogrel

Fiatal egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapilláris vérzési időt a klopidogrel monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció‑gátlás lényegében változatlan maradt a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300 mg vagy 600 mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke körülbelül 30‑40%‑kal nőtt (lásd 4.4 pont).

ASA

ASA és napi kétszeri 150 mg dabigatrán‑etexilát együttadása bármilyen vérzés kockázatát 12%‑ról 18%‑ra növelheti 81 mg, és 24%‑ra 325 mg ASA esetében (lásd 4.4 pont).

LMWH

LMWH‑k, mint például az enoxaparin és dabigatrán‑etexilát egyidejű alkalmazását specifikusan nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40 mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24 órával a dabigatrán‑expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint az önmagában adott dabigatrán‑etexilát (egyszeri 220 mg-os dózis) után. Magasabb anti‑FXa/FIIa aktivitást figyeltek meg előzetes enoxaparin-kezelést követő dabigatrán‑etexilát alkalmazása után, mint az önmagában adott dabigatrán‑etexilát alkalmazását követően. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok eredményei nem változtak meg lényegesen előzetes enoxaparin-kezelést követően.


Egyéb interakciók


11. táblázat: Egyéb interakciók


Szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) vagy szelektív szerotonin‑noradrenalin‑visszavétel‑gátlók (selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitor, SNRI)

SSRI‑k, SNRI‑k

Az SSRI‑k és az SNRI‑k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát a RE‑LY vizsgálatban.

A gyomor pH-t befolyásoló egyéb gyógyszerek

Pantoprazol

Ha a dabigatrán‑etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC értékének kb. 30%‑ os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán‑etexiláttal, és az egyidejű PPI‑kezelés úgy tűnik, nem csökkentette a dabigatrán‑etexilát hatásosságát.

Ranitidin

A ranitidin dabigatrán‑etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére.


A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán metabolikus profiljával kapcsolatos interakciók


A dabigatrán‑etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk a humán citokróm P450 enzimekre. Ezért ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.


Gyermekek és serdülők


Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.


4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás


Fogamzóképes nők


A fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbeesést a Dabigatran etexilate Viatris-kezelés alatt.


Terhesség


A dabigatrán‑etexilát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.


A reprodukciós állatkísérletek toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A humán potenciális kockázat nem ismert.


A Dabigatran etexilate Viatris‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.


Szoptatás


A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A Dabigatran etexilate Viatris‑kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.


Termékenység


Nem állnak rendelkezésre humán adatok.


Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában, a 70 mg/ttkg dózis esetén (ez 5‑ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. Nem volt a hímek termékenységére kifejtett hatás. Anyai toxicitást okozó dózisok mellett (ami 5‑10‑szer nagyobb plazmaexpozíció-szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre‑ és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatokra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4‑szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre


A Dabigatran etexilate Viatris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.


4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások


A biztonságossági profil összefoglalása


A dabigatrán‑etexilátot összesen körülbelül 64 000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35 000 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal.


Összességében az elektív csípő vagy térdműtét miatt kezelt betegek megközelítőleg 9%‑a (rövid távú kezelés legfeljebb 42 napig) és a stroke, valamint a szisztémás embolisatio prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek mintegy 22%‑a (tartós kezelés legfeljebb 3 évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%‑a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%‑a észlelt mellékhatásokat.


A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ami a csípő‑ vagy térdprotézis műtét miatt rövid távon kezelt betegek körülbelül 14%‑ánál, a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója miatt hosszú távon kezelt betegek 16,6%‑ánál, és az MVT/PE miatt kezelt felnőtt betegek 14,4%‑ánál észlelték. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós RE‑MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%‑ánál és az MVT/PE prevenciós RE‑SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%‑ánál jelentkezett.


Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszer kategóriát (System Organ Classes, SOC) érintettek, a jelentős, illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 13‑17. táblázatokban található.


Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.


A mellékhatások táblázatos felsorolása


A 12. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket primer VTE prevenciós indikációban csípő‑ vagy térdprotézis műtétet követően, a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója során, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója során észleltek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).


12. táblázat: Mellékhatások

Gyakoriság

Szervrendszeri kategória / Preferált kifejezés

VTE primer prevenciója csípő- vagy térdprotézis műtét után

Stroke és szisztémás embolisatio prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek


Anaemia

Nem gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Csökkent haemoglobinszint

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

Thrombocytopenia

Ritka

Nem gyakori

Ritka

Csökkent haematocrit

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert

Neutropenia

Nem ismert

Nem ismert

Nem ismert

Agranulocytosis

Nem ismert

Nem ismert

Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és tünetek


Gyógyszer-túlérzékenység

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Bőrkiütés

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Pruritus

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Anafilaxiás reakció

Ritka

Ritka

Ritka

Angiooedema

Ritka

Ritka

Ritka

Urticaria

Ritka

Ritka

Ritka

Bronchospasmus

Nem ismert

Nem ismert

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek


Intracranialis vérzés

Ritka

Nem gyakori

Ritka

Érbetegségek és tünetek


Haematoma

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Vérzés

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Seb vérzése

Nem gyakori

-

-

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek


Epistaxis

Nem gyakori

Gyakori

Gyakori

Haemoptoe

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek


Emésztőrendszeri vérzés

Nem gyakori

Gyakori

Gyakori

Hasi fájdalom

Ritka

Gyakori

Nem gyakori

Hasmenés

Nem gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Dyspepsia

Ritka

Gyakori

Gyakori

Hányinger

Nem gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Rectalis vérzés

Nem gyakori

Nem gyakori

Gyakori

Aranyérvérzés

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Gastrooesophagitis

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Gastrooesophagealis refluxbetegség

Ritka

Nem gyakori

Nem gyakori

Hányás

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Dysphagia

Ritka

Nem gyakori

Ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek


Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények

Gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Glutamát‑piruvát‑transzamináz- emelkedés

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Glutamát‑oxálacetát‑transzamináz‑emelkedés

Nem gyakori

Nem gyakori

Nem gyakori

Májenzimszint‑emelkedés

Nem gyakori

Ritka

Nem gyakori

Hyperbilirubinaemia

Nem gyakori

Ritka

Nem ismert

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei


Bőrvérzés

Nem gyakori

Gyakori

Gyakori

Alopecia

Nem ismert

Nem ismert

Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei


Haemarthrosis

Nem gyakori

Ritka

Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek


Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve

Nem gyakori

Gyakori

Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók


Vérzés az injekció beadásának helyén

Ritka

Ritka

Ritka

Vérzés a kanül felvezetésének helyén

Ritka

Ritka

Ritka

Véres váladékozás

Ritka

-

-

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények


Traumás vérzés

Nem gyakori

Ritka

Nem gyakori

Vérzés a bemetszés helyén

Ritka

Ritka

Ritka

Beavatkozás utáni haematoma

Nem gyakori

-

-

Beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

-

-

Posztoperatív anaemia

Ritka

-

-

Beavatkozás utáni váladékozás

Nem gyakori

-

-

Sebszekréció

Nem gyakori

-

-

Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások


Sebdrenázs

Ritka

-

-

Beavatkozás utáni drenázs

Ritka

-

-


Egyes kiválasztott mellékhatások leírása


Vérzéses reakciók


Farmakológiai hatásának köszönhetően a dabigatrán‑etexilát alkalmazása együtt járhat bármilyen szövet vagy szerv rejtett (okkult) vagy nyílt vérzésének fokozott kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől. A klinikai vizsgálatokban a KVA‑kezeléssel összehasonlítva nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán‑etexilát-kezelés során. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a haemoglobin/haematocrit mérése is fontos az okkult vérzés megállapításában. A vérzések kockázata magasabb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepes fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasist befolyásoló egyidejű kezelésben részesülő, vagy erős P‑gp‑inhibitorokkal kezelt betegek esetében (lásd 4.4 pont, „Vérzésveszély”). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzanat, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelentkezhetnek.


Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek a dabigatrán‑etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9 pont).


VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél


A 13. táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél mellékhatásként a VTE prevenciós kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.


13. táblázat: A betegek száma (%-ban), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 150 mg

N (%)

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 220 mg

N (%)

Enoxaparin


N (%)

Kezelt

1866 (100,0)

1825 (100,0)

1848 (100,0)

Jelentős vérzés

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Bármilyen vérzés

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)


A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél


A 14. táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és a szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló pivotális vizsgálatban.


14. táblázat: Vérzéses események előfordulása a pitvarfibrilláló betegek thromboemboliás stroke és szisztémás embolisatio prevencióját vizsgáló vizsgálatban

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer

110 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer

150 mg

Warfarin

Vizsgálati alanyok száma

6015

6076

6022

Jelentős vérzés

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426(3,61%)

Intracranialis vérzés

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91(0,77%)

Gastrointestinalis (GI) vérzés

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

Fatális vérzés

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

Kisebb vérzés

1566 (13,16%)

1787 (14,85%)

1931 (16,37%)

Bármilyen vérzés

1759 (14,78%)

1997 (16,60%)

2169 (18,39%)


A napi kétszer 110 mg vagy 150 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p < 0,05]. A dabigatrán‑etexilát mindkét dóziserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált alanyoknál szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p = 0,0027]). A napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilátra randomizált alanyoknál szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd 1,48 [p = 0,0005]). Ezt a hatást elsősorban a 75 éves, vagy annál idősebb betegeknél észlelték.

A dabigatrán klinikai előnye a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója vonatkozásában, valamint az intracerebralis vérzés (intracerebral hemorrhage, ICH) kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. vesekárosodás, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocytaaggregáció‑gátlókkal vagy P‑gp‑inhibitorokkal. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata az antikoaguláns‑kezelés esetén, a dabigatrán esetében a nagyobb vérzésveszélyt döntően a GI vérzés jelenti, ami jellemzően a dabigatrán‑etexilát‑kezelés elkezdését követő első 3‑6 hónapon belül észlelhető.


MVT és PE kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)


A 15. táblázat a RE‑COVER és RE‑COVER II összesített pivotális vizsgálatokban észlelt vérzéses eseményeket mutatja a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése során. Az összesített vizsgálatokban az elsődleges biztonságossági végpontok, mint a jelentős (major) vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa‑érték 5%).


15. táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatokban az MVT és PE kezelése során észlelt vérzéses események.

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)

A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma

2456

2462


Major vérzéses esemény

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36, 0,99)

Intracranialis vérzés

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09, 2,74)

Major GI vérzés

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

Életet veszélyeztető vérzés

4 (0,2 %)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

Bármilyen vérzés

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

Bármilyen GI vérzés

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)


A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán-etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin-kezelés alatt előforduló minden vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.


A 16. táblázat a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját vizsgáló, pivotális RE-MEDY vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa‑érték 5%).


16. táblázat: A mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját értékelő RE-MEDY vizsgálatban észlelt vérzéses események.

Dabigatrán‑etexilát

150 mg naponta

kétszer

Warfarin

Relatív hazárd

a warfarinhoz képest

(95%‑os konfidencia intervallum)

Kezelt betegek

1430

1426


Major vérzéses esemény

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Intracranialis vérzés

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Nem számítható *

Major GI vérzés

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Nem számítható *

Életet veszélyeztető vérzés

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Nem számítható *

Major vérzéses esemény

/klinikailag releváns vérzés

80 (5,6%)

145 (10,2%)

0,55 (0,41, 0,72)

Bármilyen vérzés

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

Bármilyen GI vérzés

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény.


A 17. táblázat a mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) prevencióját vizsgáló pivotális RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisággal fordult elő a dabigatrán‑etexilát‑kezelés mellett, mint a placebót kapó betegeknél (névleges alfa‑érték 5%).


17. táblázat: MVT és PE prevencióját értékelő RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses események

Dabigatrán‑etexilát

150 mg naponta

kétszer

Placebo

Relatív hazárd vs. placebo

(95%‑os konfidencia intervallum)

Kezelt betegek

684

659


Major vérzéses esemény

2 (0,3%)

0

Nem számítható*

Intracranialis vérzés

0

0

Nem számítható*

Major GI vérzés

2 (0,3%)

0

Nem számítható*

Életet veszélyeztető vérzés

0

0

Nem számítható*

Major vérzéses esemény /klinikailag releváns vérzés

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43, 5,07)

Bármilyen vérzés

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

Bármilyen GI vérzés

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény.


Agranulocytosis és neutropenia


Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán‑etexilát engedélyezését követő alkalmazás alatt. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7 esemény/1 millió betegév, és a neutropenia esetén 5 esemény/1 millió betegév volt.


Gyermekek és serdülők


A dabigatrán‑etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két, III-as fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán‑etexiláttal. A betegek az életkorra és testtömegre korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán‑etexilát-készítményből.


Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.


A dabigatrán‑etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknél és serdülőknél a betegek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.


A mellékhatások táblázatos felsorolása


A 18. táblázat a VTE miatt és kiújuló VTE megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások szervrendszer kategóriák és gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek ismertetésre, az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).


18. táblázat: Mellékhatások

Gyakoriság

Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés

VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia

Gyakori

Csökkent haemoglobinszint

Nem gyakori

Thrombocytopenia

Gyakori

Csökkent hematokrit

Nem gyakori

Neutropenia

Nem gyakori

Agranulocytosis

Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyógyszer-túlérzékenység

Nem gyakori

Bőrkiütés

Gyakori

Pruritus

Nem gyakori

Anafilaxiás reakció

Nem ismert

Angiooedema

Nem ismert

Urticaria

Gyakori

Bronchospasmus

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Intracranialis vérzés

Nem gyakori

Érbetegségek és tünetek

Haematoma

Gyakori

Vérzés

Nem ismert

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis

Gyakori

Haemoptoe

Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri vérzés

Nem gyakori

Hasi fájdalom

Nem gyakori

Hasmenés

Gyakori

Dyspepsia

Gyakori

Hányinger

Gyakori

Rectalis vérzés

Nem gyakori

Aranyérvérzés

Nem ismert

Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve

Nem ismert

Gastrooesophagitis

Nem gyakori

Gastrooesophagealis refluxbetegség

Gyakori

Hányás

Gyakori

Dysphagia

Nem gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkció/kóros májfunkciós vizsgálati eredmények

Nem ismert

Glutamát‑piruvát‑transzamináz-emelkedés

Nem gyakori

Glutamát-oxálacetát‑transzamináz-emelkedés

Nem gyakori

Májenzimszint-emelkedés

Gyakori

Hyperbilirubinaemia

Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrvérzés

Nem gyakori

Alopecia

Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Haemarthrosis

Nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Vérzés az injekció beadásának helyén

Nem ismert

Vérzés a kanül felvezetésének helyén

Nem ismert

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Traumás vérzés

Nem gyakori

Vérzés a bemetszés helyén

Nem ismert


Vérzéses reakciók


A két, III-as fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7 beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5 beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75 beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében magasabb volt az idősebb korcsoportban (12 ‑ < 18 évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – < 2 évesek: 23,3%; 2 – < 12 évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül rokkantsághoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.


Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.


4.9 Túladagolás


Az ajánlottnál nagyobb dabigatrán‑etexilát-dózisok a beteget fokozott vérzéskockázatnak teszik ki.


Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kalibrált kvantitatív dTT teszt vagy az ismételt dTT mérések segítik bizonyos dabigatránszint kialakulási idejének előrejelzését (lásd 5.1 pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.


A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán‑etexilát‑kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen lehetőség alkalmazhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2 pont).


A vérzéses szövődmények kezelése


Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán‑etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzés forrását ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert elrendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.


Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták (lásd 4.4 pont).


Mérlegelni lehet alvadási faktor koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását. Van néhány olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadási faktor koncentrátumok adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor.

Thrombocyta koncentrátum adása megfontolandó thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazását követően. Minden tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.


Major vérzések esetén megfontolandó egy, a véralvadással kapcsolatos betegségek kezelésében jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.



5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK


5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok


Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt thrombin‑inhibitorok, ATC kód: B01AE07.


Hatásmechanizmus


A dabigatrán‑etexilát egy kismolekulájú prodrug, amelynek nincs semmilyen farmakológiai aktivitása. Per os beadást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan felszívódik és dabigatránná alakul a plazmában és a májban, egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzíbilis direkt thrombin inhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.

Mivel a thrombin (szerin proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén fibrinné történő átalakulását az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.


Farmakodinámiás hatások


Az in vivo és ex vivo állatkísérletekben antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán‑etexilát per os adását követően, számos thrombosisos állatmodellben.


A II-es fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a thrombinidőt (thrombin time, TT), az ecarin alvadási időt (ECT) és az aktivált parciális thromboplasztinidőt (aPTT).


A kalibrált kvantitatív hígított TT (dTT) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán plazmakoncentrációkkal. Amikor a dTT teszttel mért dabigatrán plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási vizsgálat, pl. TT, ECT, aPTT elvégzése.


Az ECT a direkt thrombin-inhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.


Az aPTT vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTT érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán plazmakoncentrációjának esetén. Jóllehet a magas aPTT‑értékeket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTT‑érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.


Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözhetik a dabigatránszintet és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90. percentilisét meghaladó értékek, vagy az aPTT-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értékei (az aPTT küszöbértékeket lásd a 4.4 pont alatt a 6. táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőkként kell figyelembe venni.


VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknél


A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3 nap elteltével), 220 mg dabigatrán‑etexilát adása után nagyjából 2 órával mért maximális plazmakoncentrációjának mértani átlagértéke 70,8 ng/ml, tartománya 35,2‑162 ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallum végén (azaz 220 mg dabigatrán dózis adása után 24 órával) mért maradék koncentrációjának mértani átlaga 22,0 ng/ml, tartománya 13,0‑35,7 ng/ml (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány) volt.


Egy célzott, kizárólag közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance [CrCl] 30‑50 ml/perc) szenvedő, 150 mg/nap dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegekkel elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció mértani átlaga 47,5 ng/ml volt (tartomány: 29,6‑72,2 ng/ml [25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány]).


Csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél

  • a dabigatrán‑koncentrációk 90-es percentilise 67 ng/ml volt a mélyponton mérve (20‑28 órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9 pont),

  • az aPTT 90-es percentilise a mélyponton (20‑28 órával a megelőző dózis után) 51 másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3‑szerese.


Az ECT értékét nem mérték a csípő‑ vagy térdprotézis beültetést követően VTE prevenció miatt naponta egyszer 220 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél.


A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, és egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)


A dabigatrán plazma csúcskoncentrációjának dinamikus egyensúlyi állapotú mértani átlagértéke a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán adását követően 2 órával mérve 175 ng/ml volt, 117‑275 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának mértani átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12 órával a 150 mg-os dabigatrán esti adag után) átlagosan 91,0 ng/ml volt, 61,0‑143 ng/ml közötti tartománnyal (25‑ös és 75‑ös közötti percentilis tartomány).


Nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójára adott napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát esetén

  • a dabigatrán‑koncentrációk 90‑es percentilis értéke a mélyponton mérve (10‑16 órával a megelőző dózis után) 200 ng/ml volt,

  • az ECT esetében a mélyponton (10-16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90.-es percentilisét jelentő 103 másodpercnek,

  • az aPTT a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTT megnyúlás körülbelül 80 másodperc), a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90-es percentilis értéknek.


Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE)


MVT és PE miatt napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán adagolás után 10-16 órával, az adagolási intervallum végén (azaz 12 órával a 150 mg‑os dabigatrán esti dózisa után) mért mélyponti koncentráció geometriai átlaga 59,7 ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és 94,5 ng/ml között voltak (25‑ös és 75‑ös percentilis tartomány). Az MVT és PE kezelése során a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát adása esetén,

  • a dabigatrán-koncentrációk 90. percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16 órával a megelőző dózis után) 146 ng/ml volt,

  • az ECT esetében a mélyponton (10‑16 órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90-es percentilisét jelentő 74 másodpercnek,

  • az aPTT a mélyponton (10–16 órával a megelőző dózis után) mért 90-es percentilis értéke 62 másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szerese.


Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150 mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.


Klinikai hatásosság és biztonságosság


Etnikai származás


Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér bőrű (kaukázusi), afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.


Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére


Két nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetés történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75 mg vagy 110 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak a műtét után 1‑4 órával, majd azt követően 150 mg‑ot vagy 220 mg‑ot naponta egyszer, vagy 40 mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.

A RE‑MODEL vizsgálatban (térdprotézis beültetés) a kezelés 6‑10 napig, a RE‑NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis beültetés) pedig 28‑35 napig tartott. Összesen 2076 beteget kezeltek térd‑, és 3494‑et csípőprotézis beültetést követően.


Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonalis embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális és disztális mélyvénás thrombosist [MVT] is) és a bármely okból bekövetkező (all cause) mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonális embóliát [PE] és a rutin venographiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximális MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.

Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220 mg és a 150 mg dabigatrán‑etexilát antithrombotikus hatása statisztikailag nem volt rosszabb (non-inferior) az enoxaparinnál az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150 mg‑os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (19. táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220 mg‑os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslés értéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (19. táblázat).


A klinikai vizsgálatokat 65 év feletti átlagéletkorú betegpopuláción végezték.


A III-as fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.


A RE‑MODEL és a RE‑NOVATE vizsgálatokban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%‑a szenvedett egyidejűleg hypertoniában, 9%‑a diabetesben, 9%‑a egyidejű koszorúér betegségben, és 20%‑uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.


A súlyos VTE‑re és VTE‑vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében, és az adatok a 19. táblázatban láthatók.


Az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 20. táblázatban láthatók.


A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 21. táblázatban találhatók alább.


19. táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás analízise a RE-MODEL és RE‑NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálatok kezelési periódusa alatt


Vizsgálat

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 220 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 150 mg

Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE (csípő)

N

909

888

917

Incidencia (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben

0,78

1,09


95%‑os CI

0,48, 1,27

0,70, 1,70


RE-MODEL (térd)

N

506

527

511

Incidencia (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben

0,73

1,08


95%‑os CI

0,36, 1,47

0,58, 2,01



20. táblázat: Az összes VTE és a bármely okból bekövetkező mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopédsebészeti vizsgálatok kezelési időszaka alatt


Vizsgálat

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 220 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 150 mg

Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE (csípő)

N

880

874

897

Incidencia (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben

0,9

1,28


95%‑os CI

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)


RE-MODEL (térd)

N

503

526

512

Incidencia (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben

0,97

1,07


95%‑os CI

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)



21. táblázat: Kezelés mellett jelentkező major vérzéses események az egyes RE- MODEL és RE‑NOVATE vizsgálatokban


Vizsgálat

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 220 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta egyszer 150 mg

Enoxaparin 40 mg

RE-NOVATE (csípő)

Kezelt betegek N

1146

1163

1154

A major vérzéses események (MVE‑k) száma N (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (térd)

Kezelt betegek N

679

703

694

Az MVE‑k száma N (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)


A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél


A dabigatrán‑etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE‑LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) vizsgálatból származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralel vizsgálati csoportos, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán‑etexilát két dózisát (naponta kétszer 110 mg és 150 mg) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolisatio kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.


A RE‑LY vizsgálatban összesen 18 113 beteget randomizáltak, az átlagéletkor 71,5 év, az átlagos CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke, pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor, diabetes, stroke) kockázatértékelési pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%‑a volt férfi, 70%‑a fehér bőrű és 16%‑a ázsiai.


A warfarin csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2‑3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%).


A RE‑LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán‑etexilát napi kétszer 110 mg‑os dózisban nem rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál a stroke és a szisztémás embolisatio prevenciójában, a pitvarfibrilláló betegeknél, és alkalmazása az intracerebralis vérzés (intracerebral hemorrhage, ICH), összvérzés és jelentős vérzés csökkent kockázatával jár. A napi kétszer 150 mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kismértékben nőtt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110 mg‑os (relatív hazárd 1,29; p = 0,0929), vagy 150 mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p = 0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek.


A 22‑24. táblázatok a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatják a teljes populációban:


22. táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolisatio első megjelenésének analízise (elsődleges végpont) a RE-LY vizsgálati periódusában

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 110 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Randomizált vizsgálati alanyok

6015

6076

6022

Stroke és/vagy szisztémás embolisatio




Incidencia (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)


p-érték szuperioritás

p = 0,2721

p = 0,0001


A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik


23. táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének analízise a RE-LY vizsgálati periódusában

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 110 mg

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Randomizált vizsgálati alanyok

6015

6076

6022

Stroke




Incidencia (%)

171 (1,44)

123 (1,01)

187 (1,59)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)


p-érték

0,3553

0.0001


Szisztémás embolisatio




Incidencia (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)


p-érték

0,3099

0,1582


Ischaemiás stroke




Incidencia (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)


p-érték

0,3138

0,0351


Haemorrhagiás stroke




Incidencia (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)


p‑érték

0,0001

< 0,0001


A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik


24. táblázat: Az összes és a cardiovascularis túlélés analízise a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában

Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 110 mg

Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Randomizált vizsgálati alanyok

6015

6076

6022

Bármely okból bekövetkező halálozás




Incidencia (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)


p-érték

0,1308

0,0517


Vascularis eredetű halálozás




Incidencia (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os CI)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)


p‑érték

0,2081

0,0430


A % az éves eseménygyakoriságra vonatkozik.


A 25‑26. táblázatok az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatják a releváns alpopulációban:


Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolisatio esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testtömeg, nem, vesefunkció, etnikai származás stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.


25. táblázat: A stroke/szisztémás embolisatiora vonatkozó relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint


Végpont

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 110 mg vs. warfarin

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg vs. warfarin

Életkor (év)



< 65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65 ≤ és < 75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44, 1,05)

0,65 (0,44, 1,02)

CrCl (ml/perc)



30 ≤ és < 50

0,89 (0,61, 1,31)

0,47 (0,30, 0,74)

50 ≤ és < 80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)


A jelentős vérzés elsődleges biztonsági végpontja esetében interakció volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75 éves kor feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán‑etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzéses események arányát. Nem volt szignifikáns interakció a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.


26. táblázat: A jelentős vérzésre vonatkozó relatív hazárd és 95%‑os CI alcsoportok szerint


Végpont

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 110 mg vs. warfarin

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg vs. warfarin

Életkor (év)



< 65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65 ≤ és < 75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

CrCl (ml/perc)



30 ≤ és < 50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,73, 1,22)

50 ≤ és < 80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87(0,65, 1,17)

ASA használat

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Klopidogrel használat

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48


RELY-ABLE (a RE-LY vizsgálatot befejező, dabigatránnal kezelt pitvarfibrilláló betegek hosszú távú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)


A RE‑LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY‑ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE‑LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán‑etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY‑ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati gyógyszer szedését a RE‑LY vizsgálat utolsó vizitjénél. A bevont betegek a RE‑LY vizsgálatot követő 43 hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE‑LY + RELY‑ABLE vizsgálatban 4,5 év) folytatták ugyanannak a kettős vak dabigatrán‑etexilát dózisnak a szedését, amelyet a RE‑LY vizsgálatban a randomizációt követően szedtek. 5897 beteget vontak be, ami a RE‑LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán‑etexilát csoportba randomizált betegek 49%‑át, és a RELY‑ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%‑át jelentette. A RELY‑ABLE vizsgálatban töltött további 2,5 éves kezelés, ami maximálisan 6 éves expozíciót jelentett (a teljes expozíció a RE‑LY és RELY‑ABLE vizsgálatokban) a dabigatrán‑etexilát hosszú távú biztonsági profilját megerősítette a napi kétszeri 110 mg‑os és napi kétszeri 150 mg‑os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.

A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE‑LY vizsgálatban észleltnek.


A beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó adatok


Egy, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA‑AF), prospektíven gyűjtöttek adatokat (a második fázisában) a dabigatrán‑etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba 4859, dabigatrán‑etexilátot szedő beteget vontak be (55%‑uk naponta kétszer 150 mg‑ot kapott, 43%‑uk naponta kétszer 110 mg‑ot, 2%-uk pedig naponta kétszer 75 mg‑ot). A betegek állapotát 2 évig követték nyomon. A CHADS2 pontszám átlagértéke 1,9, a HAS‑BLED (hypertonia, kóros vese-/májműködés, stroke, vérzési kórtörténet vagy hajlam, labilis INR, idős kor, gyógyszerek/alkohol együtt) pontszám átlagértéke 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3 hónap volt. Major vérzéses esemény 0,97/100 betegév gyakorisággal fordult elő. Életveszélyes vérzés előfordulása 0,46 esemény/100 betegév, intracranialis vérzésé 0,17 esemény/100 betegév, míg gastrointestinalis vérzésé 0,60 esemény/100 betegév volt. Stroke 0,65 esemény/100 betegév gyakorisággal fordult elő.


Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157‑164) az Egyesült Államokban, több mint 134 000 idős, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegnél (több mint 37 500 betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán‑etexilátot (a betegek 84%‑a napi 150 mg‑ot, 16%‑a 75 mg‑ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%‑os konfidencia intervallum, [CI] 0,67, 0,96), intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI 1,14, 1,44). A főbb vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI 0,88, 1,07).


Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE‑LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.


Betegek, akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (PCI) végeztek


Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb. fázis) végeztek 2725, olyan beteg bevonásával, akiknek nem billentyű eredetű pitvarfibrillációjuk volt és akiken stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót (RE‑DUAL PCI) alkalmaztak. A vizsgálat célja a dabigatrán‑etexilát (naponta kétszer 110 mg vagy 150 mg) plusz klopidogrel vagy tikagrelor (P2Y12 antagonista) kettős terápia és a warfarin (2,0‑ 3,0‑s INR‑értékhez igazított dózissal) plusz klopidogrel vagy tikagrelor és ASA hármas terápia összehasonlító értékelése volt. A betegeket naponta kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiára, naponta kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiára vagy warfarin hármas terápiára randomizálták. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős (minden ország esetén 80 éves vagy idősebb, Japán esetén 70 éves vagy idősebb) betegeket randomizált módon osztották be vagy a naponta kétszeri 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarin hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt, a Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis & Haemostasis, ISTH) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események.


Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151 beteg) a napi kétszer 110 mg‑os dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264 beteg) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95%‑os CI 0,42, 0,63; p< 0,0001 a non-inferioritás és p< 0,0001 a szuperioritás tekintetében) és 20,2% (154 beteg) a napi 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196 beteg) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95%‑os CI 0,58, 0,88; p<0,0001 a non-inferioritás és p = 0,002 a szuperioritás tekintetében). A thrombolysis myocardiális infarctusban (Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI) leíró analízis része szerint a főbb vérzéses események száma alacsonyabb volt mindkét dabigatrán‑etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban, mint a warfarin hármas terápiás csoportban: 14 esemény (1,4%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37 esemény (3,8%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95%‑os CI 0,20, 0,68; p = 0,002) és 16 esemény (2,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30 esemény (3,9%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95%‑os CI 0,28, 0,93; p = 0,03). Mindkét dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban alacsonyabb volt az intracraniális vérzések aránya, mint a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportokban: 3 esemény (0,3%) a napi kétszer 110 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10 esemény (1,0%) a warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95%‑os CI 0,08, 1,07; p = 0,06) és 1 esemény (0,1%) a napi kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8 esemény (1,0%) a megfelelő warfarin hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95%‑os CI 0,02 0,98; p = 0,047). Az összetett hatásossági végpontként megjelölt elhalálozás, thromboemboliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolisatio) vagy nem tervezett revascularisatio a két dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem volt rosszabb (non‑inferior), mint a warfarin hármas terápiás csoportnál (13,7% és 13,4% egyenként, HR 1,04; 95%‑os CI 0,84, 1,29; p = 0,0047 a non‑interferioritásra). Nem volt statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán‑etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarin hármas terápiás csoportban.


A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán‑etexilátot és egy P2Y12‑antagonistát alkalmaztak, szignifikánsan csökkentette a vérzések kockázatát a warfarin hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboemboliás események komponensei esetén nem rosszabb (non‑inferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával percutan coronariaintervenciót végeztek.


Az MVT és a PE kezelése felnőtt betegeknél (MVT/PE kezelés)


A hatásosságot és biztonságosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán‑etexilátot (naponta kétszer 150 mg) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0‑3,0) akut MVT‑ben és/vagy PE‑ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non-inferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6 hónapos kezelési periódusban.


Az összesített RE‑COVER és RE‑COVER II vizsgálatokban összesen 5153 beteget randomizáltak és 5107 beteget kezeltek.


A fix dózisú dabigatrán‑kezelés időtartama 174,0 nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.


A vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150 mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) a warfarin kezelésnél (a non-inferioritásra vonatkozó határ a RE‑COVER és RE‑COVER II esetén: 3,6 a kockázat különbség és 2,75 a relatív hazárd esetén).


27. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II összesített vizsgálataiban

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Kezelt betegek

2553

2554

Szimptómás VTE kiújulása és VTE‑vel összefüggő halál

68 (2,7%)

62 (2,4 %)

Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)

1,09 (0,77, 1,54)


Szekunder hatásossági végpontok



Szimptómás VTE kiújulása és összhalálozás

109 (4,3%)

104 (4,1%)

95%‑os konfidencia intervallum

3,52, 5,13

3,34, 4,91

Szimptómás MVT

45 (1,8%)

39 (1,5%)

95%‑os konfidencia intervallum

1,29, 2,35

1,09, 2,08

Szimptómás PE

27 (1,1%)

26 (1,0%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,70, 1,54

0,67, 1,49

VTE-vel összefüggő halál

4 (0,2%)

3 (0,1%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Bármely okból bekövetkező összhalálozás

51 (2,0%)

52 (2,0%)

95%‑os konfidencia intervallum

1,49, 2,62

1,52, 2,66


MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE prevenció)


Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél. A RE‑MEDY, warfarin-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3‑12 hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE‑SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket, akik 6‑18 hónapja már K‑vitamin‑antagonista‑kezelést kaptak.


A RE‑MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilát (naponta kétszer 150 mg) és a warfarin (INR célérték: 2,0‑3,0) a hosszú távú kezelésben és a szimptómás MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 2866 beteget randomizáltak és 2856 beteget kezeltek. A dabigatrán‑etexilát‑kezelés időtartama 6 és 36 hónap között volt (medián időtartam 534,0 nap). A warfarin csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0‑3,0) töltött medián időtartam 64,9% volt.


A RE‑MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150 mg dabigatrán‑etexilát‑kezelés nem volt rosszabb (non‑inferior) a warfarinnál (a non‑interferitásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbség esetén).


28. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Warfarin

Kezelt betegek

1430

1426

Szimptómás VTE és VTE kiújulásával összefüggő halál

26 (1,8%)

18 (1,3%)

Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%‑os konfidencia intervallum)

1,44 (0,78, 2,64)


non‑inferioritási határérték

2,85


18 hónapnál valamilyen eseményt mutató betegek

22

17

Kumulatív kockázat 18 hónapnál (%)

1,7

1,4

Kockázat különbség a warfarinhoz képest (%)

0,4


95%‑os konfidencia intervallum



non‑inferioritási határérték

2,8


Szekunder hatásossági végpontok



Szimptómás VTE kiújulása és bármely okból bekövetkező összhalálozás

42 (2,9%)

36 (2,5%)

95%‑os konfidencia intervallum

2,12, 3,95

1,77, 3,48

Szimptómás MVT

17 (1,2%)

13 (0,9%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,69, 1,90

0,49, 1,55

Szimptómás PE

10 (0,7%)

5 (0,4%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,34, 1,28

0,11, 0,82

VTE-vel összefüggő halál

1 (0,1%)

1 (0,1%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,00, 0,39

0,00, 0,39

Bármely okból bekövetkező összhalálozás

17 (1,2%)

19 (1,3%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,69, 1,90

0,80, 2,07


A RE‑SONATE vizsgálat célja a dabigatrán‑etexilát visszatérő szimptómás MVT és/PE prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6‑18 hónapja részesültek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben. A tervezett kezelés kétszer 150 mg dabigatrán‑etexilát volt 6 hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.


A RE‑SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított, a visszatérő szimptómás MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%‑ról 0,4%‑ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% (p< 0,0001). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási analízise és minden szekunder végpont a dabigatrán‑etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.


A vizsgálat magában foglalt egy 12 hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezése után. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán‑etexilát-kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán‑etexiláttal kezelt betegek 6,9%‑ánál, míg a placebót kapók 10,7%‑ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61 [95%‑os CI 0,42, 0,88], p = 0,0082).


29. táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE, az MVT és/vagy PE eredője) analízise a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban

Dabigatrán‑etexilát naponta kétszer 150 mg

Placebo

Kezelt betegek

681

662

Szimptómás VTE kiújulása és azzal összefüggő halál

3 (0,4%)

37 (5,6%)

Relatív hazárd vs. placebo

(95%‑os konfidencia intervallum)

0,08 (0,02, 0,25)


A szuperioritásra vonatkozó p‑érték

< 0,0001


Szekunder hatásossági végpontok



Szimptómás VTE kiújulása és bármely okból bekövetkező halálozás

3 (0,4%)

37 (5,6%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,09, 1,28

3,97, 7,62

Szimptómás MVT

2 (0,3%)

23 (3,5%)

95%-os konfidencia intervallum

0,04, 1,06

2,21, 5,17

Szimptómás PE

1 (0,1%)

14 (2,1%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,00, 0,82

1,16, 3,52

VTE‑vel összefüggő halál

0 (0)

0 (0)

95%‑os konfidencia intervallum

0,00, 0,54

0,00, 0,56

Ismeretlen okú halálozás

0 (0)

2 (0,3%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Bármely okból bekövetkező összhalálozás

0 (0)

2 (0,3%)

95%‑os konfidencia intervallum

0,00, 0,54

0,04, 1,09


A thromboembolia megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok műbillentyű beültetett betegeknél


Egy II-es fázisú vizsgálat a dabigatrán‑etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikus műbillentyű beültetésen átesett, valamint mechanikus műbillentyű beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke‑ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű‑thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán‑etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3. napon) megkezdték a dabigatrán‑etexilát szedését (lásd 4.3 pont).


Gyermekek és serdülők


Klinikai vizsgálatok a nagyízületi endoprotézis-műtéteket követő VTE megelőzésére

A stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél


Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán‑etexilát‑ tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis vagy teljes térdízületi endoprotézis műtéten átesett betegeknél, valamint stroke és a szisztémás embolisatio prevenciója nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallatok esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).


VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél


A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán‑etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással (standard of care, SOC) összehasonlítva, VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a betöltött 18. életévig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallelcsoportos, non‑inferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán‑etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard ellátásra (SOC), amely kis molekulatömegű heparin (low molecular weight heparins, LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12 éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a következőket foglalta magában: a thrombus teljes megszűnése, a VTE nem újult ki és nem következett be VTE miatti mortalitás. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.


Összesen 267 beteget randomizáltak. Közülük 176 beteget kezeltek dabigatrán‑etexiláttal és 90 beteget a standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168 beteg volt 12 ‑ < 18 éves, 64 beteg 2 ‑ < 12 éves és 35 beteg volt 2 évesnél fiatalabb.


A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán‑etexilát-csoportból 81 beteg (45,8%) és a standard ellátást kapó kezelési csoportból 38 beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, nem újult ki a VTE és nem következett be VTE miatti mortalitás). A megfelelő arányok különbsége bizonyította, hogy a dabigatrán‑etexilát nem rosszabb (non‑inferior), mint a standard ellátás. Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán‑etexilátot és a standard ellátást kapó csoportban sorrendben a következő volt: születéstől < 2 éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2 évtől < 12 éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12 évtől < 18 éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).


Major vérzésnek minősített eseteket 4 betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán‑etexilát csoportban és 2 betegnél (2,2%) a standard ellátást kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán‑etexilát karon 38 beteg (21,6%) és a standard ellátást kapó karon 22 beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (clinically relevant non-major, CRNM) vérzések (a kezelésben) összetett végpontját a dabigatrán‑etexilát csoportban 6 betegnél (3,4%) és a standard ellátást kapó csoportban 3 betegnél (3,3%) jelentették.


Egy nyílt elrendezésű, egykaros, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus, III-as fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán‑etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18 éves kor betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3 hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán‑etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12 hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a (teljes és a thrombotikus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) mortalitás a 6. és a 12. hónapokban. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság minősítette vak módon.


Összesen 214 beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162 beteg az életkor szerinti 1. rétegbe (12 ‑ < 18 éves kor), 43 beteg az életkor szerinti 2. rétegbe (2 ‑ < 12 éves kor) és 9 beteg az életkor szerinti 3. rétegbe (születés ‑ < 2 éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12 hónapban 3 betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített.

A kezelési időszakban 48 betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12 hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3 betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12 hónapban. 3 betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12 hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3 betegnél (1,4%) alakult ki post-thrombotikus szindróma (post thrombotic syndrome, PTS) vagy rosszabbodott a PTS az első 12 hónapban.


5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok


Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán‑etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán‑etexilát-prodrug észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktív dabigatránná. A dabigatrán‑etexilát per os alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.

A dabigatrán‑etexilát egészséges önkénteseknek történő szájon át történő adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentrációk gyors emelkedése jellemzi, a Cmax a bevételt követően 0,5‑2 órán belül kialakul.


Felszívódás


Egy, a dabigatrán‑etexilát posztoperatív, a műtét után 1‑3 órával történő felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció-idő profil egyenletes volt, magas plazma csúcskoncentrációk nélkül. A plazma csúcskoncentrációk – függetlenül az orális gyógyszerformától – a posztoperatív időszakban a beadást követően 6 óra múlva alakultak ki az olyan hozzájáruló tényezők miatt, mint az anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma csúcskoncentrációk 2 órával a gyógyszer beadását követően kialakulnak.


Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán‑etexilát biohasznosulását, de 2 órával megnyújtja a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.


A Cmax és az AUC arányos volt a beadott dózissal.


A referencia kapszula formához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%‑kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%‑kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi‑propilmetil‑cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségére mindig oda kell figyelni, annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán‑etexilát biohasznosulásának nem tervezett emelkedését (lásd 4.2 pont).


Eloszlás


A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez történő kismértékű (34‑35%), koncentrációtól független kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60‑70 l-es megoszlási térfogata meghaladja a test teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti eloszlására utal.


Biotranszformáció


A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egyetlen dózis, intravénásan alkalmazott, radioizotóppal jelölt dabigatrán beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás dózis után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%‑a ürült a széklettel. A beadott dózis 88‑94%‑ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168 órával.

A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1‑O‑, 2-O‑, 3-O‑, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb, mint 10%‑át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100 ml/perc sebességgel, ami megfelel a glomerulus filtrációs rátának.


Elimináció


A dabigatrán plazmakoncentrációi biexponenciális csökkenést mutattak, az átlagos terminális felezési idő 11 óra volt egészséges, idős vizsgálati egyéneknél. Több dózis beadását követően 12‑14 órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 30. táblázat mutatja.


Különleges betegcsoportok


Vesekárosodás

Az I-es fázisú vizsgálatokban a dabigatrán‑expozíció (AUC) a dabigatrán‑etexilát orális adását követően körülbelül 2,7‑szer nagyobb közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akiknek nincs vesekárosodásuk.


Kisszámú, súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10‑30 ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesnél a dabigatrán‑expozíció (AUC) körülbelül 6‑szor nagyobb, a felezési idő pedig 2‑szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).


30. táblázat: Az össz-dabigatrán felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál.


glomerulusfiltrációs ráta

(CrCl,)

[ml/perc]

mértani átlagérték (gCV%; tartomány)

felezési idő

[óra]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0‑21,6)

≥ 50 ‑ < 80

15,3 (42,7%;11,7‑34,1)

≥ 30 ‑ < 50

18,4 (18,5 %;13,3‑23,0)

< 30

27,2 (15,3%; 21,6‑35,0)


Ezenkívül a dabigatrán‑expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos fokú vesekárosodásban (a meghatározás szerint 15‑30 ml/perc közötti kreatinin‑clearance‑ű [CrCl]) betegek bevonásával, akik naponta kétszer 75 mg dabigatrán‑etexilátot kaptak.

Ez a kezelési séma 155 ng/ml‑es (gCV: 76,9%) mértani közép mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő dózis beadása előtt mértek, valamint 202 ng/ml-es (gCV: 70,6%) mértani átlagú csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó dózis beadása után két órával mértek.


A dabigatrán haemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700 ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4 órán át, a véráramlás sebessége 200 ml/perc vagy 350‑390 ml/perc volt. Ez a dabigatrán‑koncentráció sorrendben 50%‑os, illetve 60%‑os csökkenését eredményezte. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300 ml/perc véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a FK/FD arányt az eljárás nem befolyásolta.


A kreatinin‑clearance mediánértéke a RE‑LY vizsgálatban 68,4 ml/perc volt. A RE‑LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin‑clearance‑e > 50 – < 80 ml/perc. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 és 50 ml/perc között) a dabigatrán plazmakoncentrációja a beadás előtt 2,29‑szer, a beadás után pedig 1,81‑szer volt magasabb, a vesekárosodásban nem szenvedő betegekkel összehasonlítva (CrCl ≥ 80 ml/perc).


A RE‑COVER vizsgálatban a kreatinin‑clearance mediánértéke 100,3 ml/perc volt. A betegek 21,7%‑ának volt enyhe (CrCl > 50 ‑ < 80 ml/perc), és 4,5%‑ának közepes fokú (CrCl 30‑50 ml/perc közötti) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,7‑szer, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,4‑szer magasabbak voltak a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80 ml/percnél magasabb volt a kreatinin‑clearance. Hasonló CrCl-értékeket kaptak a RE‑COVER II vizsgálatban is.


A RE‑MEDY és RE‑SONATE vizsgálatokban a kreatinin‑clearance mediánérték sorrendben 99,0 ml/perc, illetve 99,7 ml/perc volt. A kreatinin‑clearance a betegek 22,9%‑ánál illetve 22,5%‑ánál volt > 50‑< 80 ml/perc, és 4,1%‑ánál illetve 4,8%‑ánál volt 30 és 50 ml/perc között a RE‑MEDY és a RESONATE vizsgálatokban.


Idősek

Az idősekkel végzett I-es fázisú specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40‑60%‑kal, és a Cmax több mint 25%‑kal növekedett a fiatal egyénekhez képest.

Az életkor dabigatrán‑expozícióra gyakorolt hatását a RE‑LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%‑kal magasabb mélyponti koncentrációkat találtak a 75 éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%‑kal alacsonyabb mélyponti koncentrációkat mértek 65 év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75 év közötti korú személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).


Májkárosodás

Nem észleltek változást a dabigatrán‑expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B) szenvedő felnőtt betegnél, a 12 kontrollal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).


Testtömeg

A dabigatrán mélyponti koncentrációi körülbelül 20%‑kal alacsonyabbak voltak a 100 kg‑nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50‑100 kg közöttieknél. A vizsgált személyek többsége (80,8%) az ≥ 50 kg és < 100 kg kategóriába esett, közöttük egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az 50 kg‑nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.


Nem

A hatóanyag‑expozíció a primer VTE prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt. Pitvarfibrilláló betegeknél a nőknél átlagosan 30%-kal voltak magasabban a mélyponti és a dózis bevétele utáni koncentrációk. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).


Etnikai származás

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű (kaukázusi), afro-amerikai, hispán, japán vagy kínai betegek között.


Gyermekek és serdülők

A dabigatrán‑etexilát protokollban meghatározott adagolási algoritmus szerinti per os alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani középértéke a 0 ‑ < 2 éveseknél 53,9 ng/ml, a 2 ‑ < 12 éveseknél 63,0 ng/ml és a 12 ‑ < 18 éveseknél 99,1 ng/ml volt a gyermek- és serdülőkorú VTE‑betegek körében.


Farmakokinetikai interakciók


Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkéntesekkel végzett in vivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok között: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).


5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei


A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.


Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt hatások a dabigatrán felerősödött farmakodinámiás hatásának következtében alakultak ki.


A nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg csökkent implantációs arány és a preimplantációs veszteség növekedésének formájában a 70 mg/ttkg‑os (a betegeknél megfigyelt plazma expozíciós szintnél 5‑ször nagyobb) dózisoknál. Az anyára nézve toxikus dózisok (a betegeknél megfigyelt plazma expozíció 5‑10‑szerese) esetén patkányoknál és nyulaknál a magzati testtömeg és életképesség csökkenését, valamint a foetalis elváltozások számának növekedését figyelték meg. A pre- és posztnatális vizsgálatban fokozott magzati mortalitást észleltek az anyára nézve toxikus dózisok esetén (ez a dózis megfelel a betegeknél megfigyelt dózisoknál 4‑szer nagyobb plazma‑expozíciónak).


Egy, Han Wistar patkányokkal végzett juvenilis toxicitási vizsgálatban, a mortalitást azokkal a vérzéses eseményekkel hozták összefüggésbe, amelyek esetében az expozíciók hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál vérzést előidéző szintekhez. A mortalitást mind a felnőtt, mind a juvenilis patkányoknál a dabigatrán felerősödött farmakológiai hatásának tulajdonították, ami a beadással és kezeléssel összefüggő mechanikai erőhatásokkal állt összefüggésben.

A juvenilis toxicitási vizsgálatok adatai nem utaltak a toxicitásra való fokozott érzékenységre, sem pedig juvenilis állatokra specifikusan jellemző toxicitásra.


Patkányokkal és egerekkel végzett élethosszig tartó toxikológiai vizsgálatokban, maximum 200 mg/ttkg dózisig nem találtak bizonyítékot a dabigatrán karcinogén potenciáljára.


A dabigatrán, a dabigatrán‑etexilát mezilát aktív összetevője a környezetben nem bomlik le.



  1. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK


6.1 Segédanyagok felsorolása


Kapszulatartalom

borkősav (E334)

hidroxipropilcellulóz (E463)

talkum (E553b)

hipromellóz (E464)


Kapszulahéj

brillantkék FCF (E133)

titán-dioxid (E171)

hipromellóz (E464)


Fekete jelölőfesték

sellak (E904)

propilénglikol (E1520)

tömény ammónia-oldat (E527)

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid (E525)


6.2 Inkompatibilitások


Nem értelmezhető.


6.3 Felhasználhatósági időtartam


2 év


6.4 Különleges tárolási előírások


A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.


6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése


10 db, 30 db, 60 db és 180 db kapszulák alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban, vagy

10 × 1 db, 30 × 1 db, 60 × 1 db, 100 × 1 db és 180 × 1 db kapszulák adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban, vagy

100 db és 180 db kapszulák fehér, átlátszatlan polipropilén (PP) biztonsági csavaros kupakkal és alumínium zárófóliával lezárt, szilikagél nedvszívószerrel ellátott fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.


Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.


6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk


Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.


Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) ca) pontja szerint a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerek (J).



7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA


Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart 

Dublin 15

DUBLIN 

Írország



  1. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)




OGYI-T-24346/09 10× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/10 10×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/11 30× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/12 30×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/13 60× alumínium//OPA/alumínium/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/14 60×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/15 100× HDPE tartályban

OGYI-T-24346/16 100×1 adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24346/17 180× HDPE tartályban


  1. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA


A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 16.



  1. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA


2024. december 13.

NNGYK/GYSZ/53416/2024

Kiszerelések

Megnevezés Csomagolás Nyilvántartási szám
10 X 1 - buborékcsomagolásban adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC OGYI-T-24346 / 10
30 X - buborékcsomagolásban alumínium//OPA/alumínium/PVC OGYI-T-24346 / 11
30 X 1 - buborékcsomagolásban adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC OGYI-T-24346 / 12
60 X - buborékcsomagolásban alumínium//OPA/alumínium/PVC OGYI-T-24346 / 13
60 X 1 - buborékcsomagolásban adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC OGYI-T-24346 / 14
100 X - HDPE tartályban OGYI-T-24346 / 15
100 X 1 - buborékcsomagolásban adagonként perforált alumínium//OPA/Alu/PVC OGYI-T-24346 / 16
180 X - HDPE tartályban OGYI-T-24346 / 17

Forrás

Az adatok forrása: OGYÉI Gyógyszeradatbázis

Gyógyszer adatai
  • Hatóanyag dabigatran etexilate
  • ATC kód B01AE07
  • Forgalmazó Viatris Ltd.
  • Nyilvántartási szám OGYI-T-24346
  • Jogalap Generikus
  • Engedélyezés dátuma 2024-02-16
  • Állapot TT
  • Kábítószer / Pszichotróp nem
Hivatalos OGYÉI oldal