DAGRAFORS DUO 100 mg/10 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dagrafors Duo 100 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg szitagliptint (szitagliptin-foszfát-monohidrát formájában) és 10 mg dapagliflozint (dapagliflozin-propándiol-monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta. A tabletta méretei: körülbelül 15 × 7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dagrafors Duo a diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként javallott olyan 18. életévüket betöltött vagy idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére helyettesítő terápiaként, akiknek a dapagliflozin és a szitagliptin egyidejűleg, ugyanolyan dózisban adva, mint a kombinációban, de külön készítményben alkalmazva, megfelelő kontrollt biztosít.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott dózis naponta egy, 100 mg szitagliptint és 10 mg dapagliflozint tartalmazó tabletta (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Kihagyott dózis

Amennyiben kimaradt egy dózis és legalább 12 óra van hátra a következőig, a kihagyott dózist be kell venni. Amennyiben kimaradt egy dózis és kevesebb, mint 12 óra van hátra a következőig, az elfelejtett dózist ki kell hagyni és a következőt az előírt időben be kell venni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A Dagrafors Duo-kezelés nem kezdhető el azon betegeknél, akiknél a glumerulusfiltrációs ráta (GFR) < 60 ml/perc és abba kell hagyni, amennyiben a GFR értéke tartósan alacsonyabb 45 ml/percnél. Továbbá nem alkalmazható veseelégtelenség (ESRD) esetén (lásd 4.5 és 5.2 pontok).

Májkárosodás

Ez a gyógyszer enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében alkalmazható. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt ki kell vizsgálni. A gyógyszer alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az életkor alapján nem ajánlott a dózis módosítása. Ugyanakkor a vesefunkciót és a volumendepléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.5 és 5.2 pontok).

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében, azaz 0 és betöltött 18. életév között, nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Dagrafors Duo naponta egyszer, a nap folyamán bármikor bevehető szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy a dipeptidil-peptidáz-4-gátlók (DPP-4-gátlók) alkalmazása során korábban tapasztalt súlyos túlérzékenységi reakció, mint az anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk és angiooedema.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Dagrafors Duo nem alkalmazható 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont "Diabeteses ketoacidosis").

Vesekárosodás

A dapagliflozin glükózszintcsökkentő hatása függ a veseműködéstől, és csökken a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve valószínűleg hatástalanná válik súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő alanyokon (GFR < 60 ml/perc) végzett vizsgálatban, a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb részénél fordultak elő kreatinin-, foszfor-, parathormon (PTH) emelkedés és hypotensio mellékhatások, mint a placebót kapóknál. A készítmény alkalmazása nem kezdhető el azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc és abba kell hagyni, amennyiben a GFR értéke tartósan alacsonyabb 45 ml/percnél.

A dapagliflozin/szitagliptin állandó dózisösszetételű kombinációját nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) vagy veseelégtelenség esetén.

Májkárosodás

A klinikai vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott. A dapagliflozin-expozíció súlyos májkárosodás esetén emelkedett.

A dapagliflozin/szitagliptin állandó dózisösszetételű kombinációja enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt ki kell vizsgálni. A gyógyszer alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Akut pancreatitis

A DPP‑4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Dagrafors Duo és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben igazolódik az akut pancreatitis, a Dagrafors Duo szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Volumendepléció és/vagy hypotensio kockázata

Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozin növeli a diuresist, ami a vérnyomás klinikai vizsgálatokban megfigyelt, mérsékelt csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ez még kifejezettebb lehet a nagyon magas vércukorszintű betegeknél.

Elővigyázatossággal kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek a dapagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, mint például a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek hypotensio szerepel az anamnézisében vagy az időseknél.

Olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumendeplécióhoz vezethetnek (mint például gastrointestinalis kórkép), a volumen-státusz (például fizikális vizsgálattal, vérnyomásmérésekkel, laboratóriumi, köztük haematocrit és az elektrolitok vizsgálatokkal történő) monitorozása ajánlott. Az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció alakul ki, a hiány korrigálásáig a kezelés átmeneti megszakítása ajánlott (lásd 4.8 pont).

Diabeteses ketoacidosis

A diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek az SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos bejelentésben ez az állapot atípusos volt, és csak közepes mértékű vércukorszint-emelkedéssel járt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti értékekkel.

A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, túlzott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidosis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek. A dapagliflozin-kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a DKA gyanúja felmerül, vagy az bizonyított.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása ajánlott, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A dapagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg anamnézisében szereplő, ketoacidosisra hajlamosító tényezőket.

A DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsony C-peptid-szint mellett vagy felnőttkori latens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg anamnézisében szereplő pancreatitis esetében) vagy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos kiszáradáshoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulin-dózist csökkentették, illetve akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol-abusus következtében megnövekedett inzulin-igényű betegeknél. Az SGLT2-gátlókat óvatosan kell alkalmazni az ilyen betegeknél.

Előzőleg SGLT2-gátló-kezelés mellett DKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló-kezelés újraindítása nem ajánlott, kivéve, ha nem azonosítottak egyéb, egyértelmű kiváltó tényezőt, és azt megszüntették.

A dapagliflozin/szitagliptin állandó dóziskombináció biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és a készítmény nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére. DKA-t gyakori frekvenciával jelentették az olyan vizsgálatokban, amelyekben 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket dapagliflozinnal kezeltek.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.8 pont). Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Dagrafors Duo szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Túlérzékenységi reakciók

Ez a gyógyszer nem alkalmazható olyan betegeknél, akik DPP‑4-gátló alkalmazását követően súlyos túlérzékenységi reakciót mutattak.

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anaphylaxia, az angioedema és az exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (lásd 4.8 pont). E reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Dagrafors Duo szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni.

Húgyúti fertőzések

A vizeletbe történő cukorkiválasztás összefüggésben lehet a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával (lásd 4.8 pont), ezért a pyelonephritis vagy az urosepsis kezelésekor a kezelés átmeneti megszakítását kell mérlegelni.

Idősek (≥ 65 év)

Az időseknél nagyobb lehet a volumendepléció kockázata, mert őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal.

Az időseknél nagyobb valószínűséggel áll fenn vesekárosodás és/vagy kezelik őket olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, mint például az angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (ACE-I-k) és az angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók (ARB-k). A veseműködés tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idősekre, mint minden más betegre (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Bullosus pemphigoid

A DPP‑4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Dagrafors Duo szedését abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

A dapagliflozinnal a NYHA IV. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott.

Infiltrativ cardiomyopathia

Infiltrativ cardiomyopathiában szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Emelkedett haematocrit-érték

A dapagliflozin-kezelés során emelkedett haematocrit-értéket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az olyan betegeket, akiknél a haematocrit-érték jelentősen megemelkedett, ellenőrizni kell és a hematológiai alapbetegséget ki kell vizsgálni.

Alsó végtagi amputációk

SGLT2-gátlókkal végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsődlegesen a lábujj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Fontos a cukorbetegek figyelmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra.

Alkalmazás hypoglykaemiát okozó gyógyszerekkel

Klinikai vizsgálatok szerint a szitagliptin-kezeléssel összefüggésbe hozható hypoglykaemiás esetek száma megegyezett a placebót szedő csoportban jelentett esetek számával, ha a szitagliptint monoterápiaként vagy más, hypoglykaemiát nem okozó készítménnyel (például metformin és/vagy PPARγ agonista) kombinációban alkalmazták.

Inzulinnal vagy az inzulin-szekréciót fokozó gyógyszerrel kombinálva a szitagliptin és a dapagliflozin is növelhetik a hypoglykaemia kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kockázat csökkentése érdekében, ha inzulinnal vagy az inzulin-szekréciót fokozó gyógyszerrel (szulfonilurea) kombinációban kerül alkalmazásra, szükségessé válhat az inzulin vagy a szulfonilurea dózisának csökkentése.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozint szedő betegek vizelet glükóz vizsgálata pozitív lesz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A dapagliflozin kiegészítheti a tiazid- és a kacsdiuretikumok diuretikus hatását, és növelheti a kiszáradás és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulin-szekréciót fokozó hatóanyagok

Az inzulin és az inzulin-szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Ezért a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a Dagrafors Duo-val kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin-szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP glükuronozil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe.

Az in vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a dapagliflozin várhatóan nem változtatja meg az ezek által az enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Más gyógyszerek dapagliflozinra vagy szitagliptinre gyakorolt hatása

Dapagliflozin

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a dapagliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a metformin, a pioglitazon, szitagliptin, a glimepirid, a voglibóz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin.

A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történt egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem ajánlott. Más induktorokkal (például karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

A dapagliflozin mefenamik-savval (ami egy UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem ajánlott.

Szitagliptin

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy alacsony annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos fokú vesekárosodás, illetve veseelégtelenség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezért lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos fokú vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a P-glikoprotein és a szervesanion‑transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy megállapítsák az erős P-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal körülbelül 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a C_max-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, a szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb P-glikoprotein-inhibitorokkal.

A dapagliflozin vagy szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatása

Dapagliflozin

A dapagliflozin megnövelheti a lítium vesén keresztüli excretióját és a vér lítiumszintje csökkenhet. A dapagliflozin-kezelés megkezdését követően és dózismódosítások után a lítium szérumkoncentrációját gyakrabban kell ellenőrizni. A lítium szérumkoncentrációjának ellenőrzéséhez a beteget a lítiumot felíró szakorvoshoz kell irányítani.

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a metformin, a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját, vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20 mg-os dózis dapagliflozin és szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak.

Az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás

Az 1,5-AG vizsgálat nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása ajánlott.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Szitagliptin

A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma C_max-értékét átlagosan 18%-kal emelte. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket monitorozni kell, ha a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a roziglitazon, a warfarin vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, ami in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és a szerveskation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a P-glikoproteint enyhén gátolhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dapagliflozin és a szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Patkányokkal a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszakban végzett vizsgálatok dapagliflozinnal a fejlődő vesékre gyakorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak nagy dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az embernél e kockázat mértéke nem ismert. Ezért a Dagrafors Duo nem alkalmazható terhesség alatt. Terhesség megállapítása esetén a Dagrafors Duo-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dapagliflozin és a szitagliptin és/vagy ezek metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin/metabolitok kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). Az állatokkal végzett vizsgálatok a szitagliptin kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. Az újszülött/anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Dagrafors Duo nem alkalmazható a szoptatás időszakában.

Termékenység

A dapagliflozin és a szitagliptin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a dapagliflozin- vagy szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi nemzőképességre vagy a női termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dagrafors Duo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá, más hypoglykaemiát okozó antidiabetikumok (például szulfonilurea vagy inzulin) együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Dapagliflozin

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a genitalis fertőzés volt.

Szitagliptin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ideértve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (4,7-13,8%) és inzulinnal (9,6%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő:

• nagyon gyakori (≥1/10)

• gyakori (≥1/100 – <1/10)

• nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

• ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

• nagyon ritka (<1/10 000)

• nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

		A mellékhatások gyakorisága
Szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Dapagliflozin	Szitagliptin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók*,1,2 húgyúti fertőzés*,1,3	Gyakori	-
gombás fertőzés **	Nem gyakori	-
a gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)1,4	Nagyon ritka	-
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	thrombocytopenia	-	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is 4,5	-	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hypoglykaemia (szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazva)1,4	Nagyon gyakori	Gyakori
volumendepléció1,6	Nem gyakori	-
szomjúság	Nem gyakori
diabeteses ketoacidosis1,4,7	Ritka	-
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés	Gyakori	Nem gyakori
fejfájás	-	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	interstitialis tüdőbetegség5	-	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés**	Nem gyakori	Nem gyakori
szájszárazság**	Nem gyakori	-
hányás5	-	Nem ismert
acute pancreatitis4,5,8	-	Nem ismert
fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis4,5	-	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés4,5,9	Gyakori	Nem ismert
angioedema4,5	Nagyon ritka	Nem ismert
pruritus5	-	Nem gyakori
urticaria4,5	-	Nem ismert
cutaneous vasculitis4,5	-	Nem ismert
exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is4,5	-	Nem ismert
bullous pemphigoid5	-	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	hátfájás*,5	Gyakori	Nem ismert
arthralgia5	-	Nem ismert
myalgia5	-	Nem ismert
arthropathia5	-	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	dysuria	Gyakori	-
polyuria*,10	Gyakori	-
nocturia**	Nem gyakori	-
tubulointerstitialis nephritis	Nagyon ritka	-
vesefunkció-károsodás5	-	Nem ismert
akut veseelégtelenség5	-	Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlővel kapcsolatos betegségek és tünetek	vulvovaginalis pruritus** genitalis pruritus **	Nem gyakori	-
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	emelkedett haematocrit-érték11	Gyakori	-
A kreatinin renalis clearance-e csökkent a kezelés elkezdésekor1	Gyakori
dyslipidaemia12	Gyakori
emelkedett kreatininszint a vérben a kezelés elkezdésekor**,1	Nem gyakori	-
emelkedett karbamidszint a vérben**	Nem gyakori	-
testtömegcsökkenés**	Nem gyakori	-

^* A betegek ≥ 2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették.

^** A betegek ≥ 0,2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 0,1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették a vizsgálók a vizsgálati kezeléssel lehetségesen összefüggő, valószínűleg összefüggő vagy összefüggő esetként.

¹ További információkért lásd az alábbi, megfelelő alpontokat.

² A vulvovaginitis, a balanitis és az ezekkel összefüggő genitális infekciók közé tartozó előre meghatározott, preferált szakkifejezések pl.: vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vaginalis fertőzés, balanitis, gombás genitális fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginitis, candida balanitis, genitális candidiasis, genitális fertőzés, férfi genitális fertőzés, penis fertőzés, vulvitis, bakteriális vaginitis, abcessus vulvae.

³ A húgyúti fertőzés a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magába, a bejelentési gyakoriság szerinti sorrendben: húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia húgyúti fertőzés, genitourinalis fertőzés, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesefertőzés és prostatitis.

⁴ Lásd 4.4 pont.

⁵ A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították.

⁶ A volumendeplécióhoz tartozó előre meghatározott, preferált szakkifejezések pl.: dehydratio, hypovolaemia, hypotensio.

⁷ A cardiovascularis végpontú (DECLARE) vizsgálatban a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél jelentették. A gyakoriság az évenkénti arányon alapul.

⁸ Lásd alább a TECOS Cardiovascular Safety Study vizsgálatot.

⁹ A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították. A bőrkiütés, a klinikai vizsgálatokban gyakoriság szerint felsorolt, következő preferált szakkifejezéseket foglalta magába: bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. Az aktív és placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (dapagliflozin, N = 5936, összes kontroll, N = 3403), sorrendben a bőrkiütés gyakorisága hasonló volt a dapagliflozin (1,4%) és az összes kontroll (1,4%) esetén.

¹⁰ A polyuriához tartozó preferált szakkifejezések: pollakiuria, polyuria, megnövekedett vizelettermelés.

¹¹ A vizsgálat megkezdésétől a haematocrit-értékben bekövetkezett átlagos változás 2,30% volt a 10 mg dapagliflozin, míg -0,33% a placebo esetén. 55% fölötti haematocrit-értéket a 10 mg dapagliflozinnal kezelt vizsgálati alanyok 1,3%-ánál, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyok 0,4%-ánál jelentettek.

¹² A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett átlagos százalékos változás a 10 mg dapagliflozin esetén a placebóhoz képest sorrendben a következő volt: összkoleszterinszint 2,5% versus -0,0%; HDL-koleszterinszint 6,0% versus 2,7%; LDL-koleszterinszint 2,9% versus -1,0%; triglyceridek -2,7% versus -0,7%.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, balanitis és az ezekkel összefüggő genitális infekciók

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján vulvovaginitisről, balanitisről és az ezekkel összefüggő genitális infekciókról a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 5,5%-ánál, míg a placebót kapók 0,6%-ánál számoltak be. A legtöbb fertőzés enyhe-közepesen súlyos fokú volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és ez csak ritkán tette szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél (sorrendben 8,4% a dapagliflozin és 1,2% a placebo esetében), és azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében már ilyen szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció.

A DECLARE-vizsgálatban a genitalis fertőzés súlyos nemkívánatos eseményben szenvedő betegek száma csekély volt, és egyensúlyban volt: egyaránt 2 beteg a dapagliflozin- és a placebocsoportban is.

Genitális infekciókkal egyidejűleg előforduló phimosis/szerzett phimosis eseteit jelentették, és néhány esetben körülmetélésre volt szükség.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

Az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél, beleértve a dapagliflozint is, a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.4 pont).

A DECLARE-vizsgálatban, amelyben 17 160, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltek és az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, összesen 6 esetben jelentettek Fournier-gangraena-t, egy alkalommal a dapagliflozinnal kezelt csoportban és öt alkalommal a placebocsoportban.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia gyakorisága a diabetes mellitusban végzett klinikai vizsgálatokban az alkalmazott háttérkezelés típusától függött.

A dapagliflozinnal monoterápiában és a metforminhoz vagy a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős (minor) epizódjainak gyakorisága a legfeljebb 102 hetes kezelés esetén a terápiás csoportok között hasonló (< 5%) volt, beleértve a placebót is. Az összes vizsgálatban a jelentős (major) hypoglykaemiás események nem gyakoriak, és a dapagliflozinnal vagy placebóval kezelt csoportokban hasonlóak voltak. A szulfonilureához kiegészítésként adott és az inzulinhoz kiegészítésként adott kezelésekkel végzett vizsgálatokban magasabb volt a hypoglykaemia aránya (lásd 4.5 pont).

A glimepiridhez kiegészítésként adott kezeléssel végzett egyik vizsgálatban a 24., illetve a 48. héten a hypoglykaemia nem jelentős epizódjairól gyakrabban számoltak be a 10 mg dapagliflozin plusz glimepiriddel kezelt csoportban (6,0%, illetve 7,9%), mint a placebo plusz glimepirid csoportban (2,1%, illetve 2,1%).

Az inzulinhoz kiegészítésként adott kezeléssel végzett egyik vizsgálatban a 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegeknél a jelentett jelentős hypoglykaemiás epizódok aránya 0,5% volt a 24. héten, és 1,0% volt a 104. héten, és a placebóval plusz inzulinnal kezelt csoport betegeinél 0,5% volt a 24. és a 104. héten. A 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegek 40,3%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról a 24. héten, és 53,1%-ánál a 104. héten, míg a placebót plusz inzulint kapó betegeknél ez sorrendben 34,0% és 41,6% volt.

A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálatban, legfeljebb 24 hét alatt, nem jelentettek jelentős hypoglykaemiás epizódokat. A 10 mg dapagliflozinnal plusz metforminnal és szulfonilureával kezelt betegek 12,8%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról, míg a placebót plusz metformint és szulfonilureát kapó betegeknél ez 3,7% volt.

A DECLARE-vizsgálatban nem figyelték meg a dapagliflozin-kezelés mellett a major hypoglykaemia placebóhoz viszonyított, fokozott kockázatát. Major hypoglykaemiás eseményekről a dapagliflozinnal kezelt betegek közül 58-nál (0,7%), míg a placebóval kezelt betegek közül 83-nál (1,0%) számoltak be.

Volumendepléció

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján a volumendeplécióra utaló reakciókról (beleértve a dehydratióról, hypovolaemiáról vagy hypotensióról szóló jelentéseket) számoltak be a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,1%-ánál és a placebót kapók 0,7%-ánál: súlyos reakciók a betegek < 0,2%-ánál alakultak ki, és a 10 mg dapagliflozin és placebo között egyensúlyban voltak (lásd 4.4 pont).

A DECLARE-vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél volumendeplécióra utaló események fordultak elő, egyensúlyban volt a terápiás csoportok között: 213 (2,5%) a dapagliflozin-, és 207 (2,4%) a placebocsoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekről a dapagliflozin-csoportban 81 (0,9%), míg a placebocsoportban 70 (0,8%) esetben számoltak be. Az események általában egyensúlyban voltak a terápiás csoportok között, az életkor, a vízhajtó alkalmazása, a vérnyomás és az angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok (ACE-I)/1-es típusú angiotenzin-II receptor-blokkolók (ARB) alkalmazása szerinti alcsoportokban is. Az olyan betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m² volt, 19 súlyos, volumendeplécióra utaló nemkívánatos esemény volt a dapagliflozin-csoportban, és 13 ilyen esemény a placebocsoportban.

Diabeteses ketoacidosis 2-es típusú diabetes mellitusban

A DECLARE-vizsgálatban, amelyben az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, diabeteses ketoacidosist 27 betegnél jelentettek a 10 mg-os dapagliflozin-, és 12 betegnél jelentettek a placebocsoportban. Az események a vizsgálati periódus alatt egyenletesen fordultak elő. A dapagliflozin-csoportban a diabeteses ketoacidosist mutató 27 beteg közül 22 egyidejűleg inzulin-kezelést is kapott az adott időpontban. A 2-es típusú diabetes mellitus esetén a ketoacidosis lehetséges bekövetkezése várható (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján a placebóhoz viszonyítva a 10 mg dapagliflozin esetén gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről (sorrendben 4,7% versus 3,5%, lásd 4.4 pont). A legtöbb fertőzés enyhe-közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és ez csak ritkán tette szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél, és azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében ilyen szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció.

A DECLARE-vizsgálatban súlyos húgyúti fertőzésekről kevésbé gyakran számoltak be a 10 mg dapagliflozin-kezelés mellett, szemben a placebóval, ami sorrendben 79 (0,9%) esemény, illetve 109 (1,3%) esemény volt.

Emelkedett kreatininszint

Az emelkedett kreatininszinttel kapcsolatos mellékhatásokat csoportosították (például a csökkent renalis kreatinin-clearance, a vesekárosodás, a vér emelkedett kreatininszintje és a csökkent glomeruláris filtrációs ráta). A 13 vizsgálatból álló biztonságossági adathalmazban a mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 3,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,8%-ánál jelentették. A normális veseműködésű vagy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (kiindulási eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m²) esetén a mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 1,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,8%-ánál jelentették. Ezek a mellékhatások gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR kiindulási értéke ≥ 30 és < 60 ml/perc/1,73 m² volt (18,5% a 10 mg dapagliflozin, illetve 9,3% a placebo esetén).

Azoknak a betegeknek a további vizsgálata, akiknél vesével kapcsolatos nemkívánatos események jelentkeztek, azt mutatta, hogy legtöbbjüknél a szérum kreatininszintjének változása a kiindulási értékhez képest ≤ 44 mikromol/l (≤ 0,5 mg/dl) volt. A kreatininszint emelkedése általában átmeneti volt a folyamatos kezelés során, vagy reverzíbilis volt a kezelés leállítása után.

A DECLARE-vizsgálatban, beleértve az idős betegeket és a vesekárosodásban szenvedő betegeket is (eGFR kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m²), az eGFR az idő múlásával mindkét terápiás csoportban csökkent. Az első évben az átlagos eGFR kissé alacsonyabb volt, és a negyedik évben az átlagos eGFR kismértékben magasabb volt a dapagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban.

Sitagliptin

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „nagyon gyakori” előfordulással), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” előfordulással), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” előfordulással), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” előfordulással), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” előfordulással), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” előfordulással), valamint a szájszárazság ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” előfordulással).

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt. Mindkét kezelést a HbA_1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített incidenciája hasonló volt a placebót kapóknál tapasztaltakhoz.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Gyermekek és serdülők

Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 éves és idősebb gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a dapagliflozin megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz, amit a felnőttekkel végzett vizsgálatokban észleltek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Nem állnak rendelkezésre adatok a dapagliflozin/szitagliptin állandó dózisösszetételű kombinációjának túladagolásáról. Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Dapagliflozin

A dapagliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 500 mg-os per os dózisig (ami a maximális ajánlott humán dózis 50-szerese) nem mutatott semmilyen toxicitást. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a dózistól függő időtartamon keresztül cukor volt kimutatható a vizeletben (az 500 mg-os dózis esetén legalább 5 napig), és nem számoltak be dehydratióról, hypotensióról vagy elektrolit-egyensúlyzavarrról, és nem észleltek klinikailag jelentős, a QTc-távolságra gyakorolt hatást sem. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a placebónál észlelthez hasonló volt. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egészséges alanyoknak és 2-es típusú diabeteses betegeknek 2 hétig naponta egyszer legfeljebb 100 mg-os dózisokat adtak (ami a maximális ajánlott humán dózis 10-szerese), a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága kissé magasabb volt, mint a placebo esetén, és nem volt dózisfüggő. A nemkívánatos események, köztük a dehydratio vagy a hypotensio aránya a placebo mellett észlelthez hasonló volt, és nem voltak a laboratóriumi paraméterekben bekövetkező, klinikailag jelentős, dózisfüggő változások, beleértve a szérum elektrolitszinteket és a vesefunkció biológiai markereit is.

Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. A dapagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

Szitagliptin

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, dóziskereső vizsgálatok során a legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve a legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő mellékhatásokat.

Túladagolás esetén az általános szupportív eljárások alkalmazása javasolt például a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD29

Hatásmechanizmus

Dapagliflozin

A dapagliflozin az SGLT2-nek egy igen potens (K_i: 0,55 nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora.

Az SGLT2 dapagliflozinnal történő gátlása csökkenti a proximalis renalis tubulusokban a glükóz glomeruláris filtrátumból történő reabszorpcióját, a nátrium-reabszorpció egyidejű csökkenésével, ami a glükóz vizelettel történő excretiójához és ozmotikus diuresishez vezet. Ezért a dapagliflozin fokozza a nátrium disztális tubulusokba történő transzportját, ami növeli a tubuloglomerularis feedback-et, és csökkenti az intraglomerularis nyomást. Ez, ozmotikus diuresissel kombinálva a volumen túlterhelés csökkenéséhez, csökkent vérnyomáshoz és alacsonyabb preload-hoz és afterload-hoz vezet, amelyeknek kedvező hatásai lehetnek a cardialis remodellingre és diasztolés funkcióra, és a vesefunkció megőrzésére. A dapagliflozin kedvező cardialis és renalis hatásai nem kizárólag a vércukorszint-csökkentő hatástól függnek, és nem korlátozódnak csak a cukorbetegekre, amint azt a DAPA-HF-, DELIVER- és a DAPA-CKD-vizsgálat is igazolta. További hatások közé tartozik a haematocrit emelkedése és a testtömeg csökkenése.

A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi (fasting plasma glucose, FPG) és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intervallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. Ezért a normális vércukorszintű alanyoknál a dapagliflozin hypoglykaemiát okozó hatása csekély. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára adott normális endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulin-secretiótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást észleltek.

Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és > 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

Szitagliptin

A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának a tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az 1. típusú glükagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátviteli rendszeren keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagon-kiválasztását. A csökkent glükagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének a visszaeséséhez vezet, ami a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mert alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normálérték fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hypoglykaemiára adott normális glükagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és a GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és a GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glükagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglykaemiás betegeknél az inzulin és glükagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A_1c (HbA_1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hypoglykaemiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Farmakodinámiás hatások

Dapagliflozin

A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin okozta, vizelettel történő glükóz-excretio ozmotikus diuresist, valamint a vizelet mennyiségének növekedését is okozta. A 10 mg dapagliflozinnal kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél a vizelet mennyiségének növekedése a 12. héten is fennmaradt, és megközelítőleg napi 375 ml-t ért el. A vizelet mennyiségének növekedése a vizelettel történő nátrium-excretio kismértékű és átmeneti emelkedésével járt, ami nem okozott a szérum nátriumkoncentrációkban bekövetkező változást.

A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg szintén fokozódott (3-7 napig), amit a szérum húgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24. héten a szérum húgysavszint csökkenése ‑48,3 – ‑18,3 μmol/l-es (‑0,87 – ‑0,33 mg/dl-es) tartományba esett.

Szitagliptin

Egy egészséges önkéntesekkel folytatott kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, 24 hetes kiterjesztéssel, 432 diabéteszes beteget randomizáltak. A betegek napi 10 mg dapagliflozint vagy placebót kaptak, továbbá napi 100 mg szitagliptint kaptak metforminnal (1500 mg/nap) vagy anélkül. A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a kezelések között; az átlag életkor 55 év volt, a vizsgált betegek 55%-a férfi volt, az átlagos testtömeg 90 kg volt és a diabetes állapota átlagosan 5,7 éve állt fenn. A dapagliflozin-csoport alap HbA1c értéke és éhomi plazma-glükóz szintje (FPG) 7,9% (63,0 mmol/mol) és 162,2 mg/dl (9,0 mmol/l) volt, míg ezen értékek a placebo csoport esetén 8,0% (64,0 mmol/mol) és 163 mg/dl (9,0 mmol/l) voltak. A 24. hétre a dapagliflozin szignifikánsan csökkentette az átlag HbA1c értéket (–0,5% [–4.9 mmol/mol) a placebóhoz képest (0,0% [+0,4 mmol/mol]), a különbség –0,5% [–5,2 mmol/mol], p<0,001 volt. A dapagliflozin csökkentette a testtömeget a placebóhoz képest (–2,1 vs –0,3 kg) továbbá csökkentette a HbA1c szintet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási értéke ≥8,0% volt (–0,8% [8,7 mmol/mol] vs 0,0% [0,3 mmol/mol]) és az FPG szinteket (–24,1 mg/dL [–1,3 mmol/L] vs 3,8 mg/dL [0,2 mmol/L]). A glikémiás és testsúlycsökkentő hatások, melyeket a 24. héten megfigyeltek, fennálltak egészen a 48. hétig. A mellékhatások kiegyensúlyozottan jelentek meg az egyes csoportok között, kivéve a genitális fertőzéseket, ami gyakrabban jelentkezett a dapagliflozin-kezelésben részesülő csoport tagjainál (24. hét, 19/225 [8,4%]; 48. hét, 22/225 [9,8%]) a placebocsoporthoz képest (24. hét, 1/226 [0,4%]; 48. hét, 1/226 [0,4%]).

Randomizált, nyílt, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú klinikai vizsgálatban felnőtt cukorbetegek vettek részt, akiknél a HbA1c ≥8% (64 mmol/mol) és ≤11% (97 mmol/mol) volt. A betegeket (N=415) 1:1:1 arányban randomizálták napi egyszeri dapagliflozin/szitagliptin/metformin (10 mg/100 mg/1000 mg), szitagliptin/metformin (100 mg/1000 mg) vagy dapagliflozin/metformin (10 mg/1000 mg) csoportokba. Az elsődleges végpont a HbA1c átlagos változása volt a kezdeti értékhez képest a 16. hétig. A 16. héten a HbA1c korrigált átlagcsökkenése a kezdeti értékhez képest szignifikánsan magasabb volt a dapagliflozin/szitagliptin/metformin hármasterápia esetén (–1,73% [–19,9 mmol/mol] a szitagliptin/metformin csoporthoz képest (–1,28% [–14,1 mmol/ mol]; a különbség –0,46% [–5,1 mmol/mol], p<0,001) és a dapagliflozin/metformin csoporthoz képest (–1,33% [–14,6 mmol/mol], a különbség –0,4% [–4,4 mmol/mol], p<0,001). A mellékhatások megjelenése szempontjából a három csoport hasonló volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Dagrafors Duo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (C_max) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2 órán belül kialakultak.

A dapagliflozin napi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin mértani átlag steady-state C_max- és AUC_τ-értékei sorrendben 158 ng/ml és 628 ng óra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása a dapagliflozin C_max-át legfeljebb 50%-kal csökkentette, és a t_max-át megközelítőleg 1 órával megnyújtotta, de az éhomi állapothoz képest nem változtatta meg az AUC-t. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért a dapagliflozin adható étellel vagy anélkül is.

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges önkénteseknél az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (medián t_max), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM•h, a C_max értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin nagy zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, bevehető étellel vagy anélkül is.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a C_max és C_24h vonatkozásában nem állapították meg (a C_max a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C_24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (például vese- vagy májkárosodás). A dapagliflozin átlagos steady-state eloszlási térfogata 118 liter volt.

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin-3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin-3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin-3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt.

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy dózis [¹⁴C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t_1/2) a plazmában 12,9 óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10 mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207 ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin. Egy 50 mg-os [¹⁴C]-dapagliflozin dózis alkalmazása után 96% volt visszanyerhető, 75% a vizeletből és 21% a székletből. A székletben a dózis megközelítőleg 15%-a volt az anyavegyület.

Egy dózis [¹⁴C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t_1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán szervesanion‑transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó P-glikoprotein szubsztrátja is. A P-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC₅₀=160 µM) vagy a P-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a P-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Linearitás

A dapagliflozin-expozíció a 0,1 – 500 mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24 hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt az egészséges önkéntesek és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20 mg dapagliflozin 7 napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24 órás vizelettel történő steady-state glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11 g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert. A csökkent vesefunkció szisztémás expozícióra gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai modellben értékelték. A korábbi eredményekkel összhangban, a modellben prognosztizált AUC magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges veseműködésű betegeknél, és nem különbözött jelentősen a 2-es típusú diabetes mellitusban is szenvedő és a nem diabeteses, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél.

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot végeztek a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek vettek részt. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás hatását a szitagliptin farmakokinetikájára a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg a 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg a 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A kezelést ezzel a gyógyszerrel nem szabad elkezdeni < 60 ml/perc GFR értékkel rendelkező betegeknél, és a készítmény alkalmazását abba kell hagyni, ha a GFR tartósan 45 ml/perc alatt van. ESRD-ben szenvedő betegeknél szintén nem alkalmazható (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin átlagos C_max és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontrollalanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádiumú) esetén a dapagliflozin átlagos C_max és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontrollalanyoknál.

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek (≥ 65 év)

Csak az életkor alapján a legfeljebb 70 éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70 évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni.

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra szitagliptin esetén. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az időskorú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél a farmakokinetikai tulajdonságok és a farmakodinámia (glucosuria) hasonló volt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél megfigyelttel.

A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. E populációban a szitagliptin dózishoz igazított plazma-AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. Ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek a felnőtt betegekkel összehasonlítva, az 50 mg-os és 100 mg-os dózisok közti kapcsolat lapos PK/PD görbéje alapján. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Nem, rassz és testtömeg

A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUC_ss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.

A testtömeg növekedésével párhuzamosan a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

Szitagliptin tekintetében nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Dapagliflozin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen beadása, valamint a vemhesség késői szakaszában (az időszak megfeleltethető a humán terhesség második és harmadik trimeszterének a veseérés szempontjából) és a laktáció alatti indirekt expozíciója, a vesemedence- és tubulus-tágulatok incidenciájának és/vagy súlyosságának növekedésével jár az utódokban.

Egy fiatalkori toxicitási vizsgálatban, amikor a dapagliflozint közvetlenül fiatal patkányoknak adták az ellés utáni 21. naptól a 90. napig, vesemedence- és tubuláris tágulásokat jelentettek minden dózisszinten; a kölykök expozíciója a legalacsonyabb vizsgált dózis mellett ≥15-szöröse volt a maximálisan ajánlott humán dózisnak. Ezek az eredmények a vese tömegének dózisfüggő növekedésével és a vese makroszkópos megnagyobbodásával jártak együtt, amelyet minden dózisnál megfigyeltek. A fiatal állatoknál megfigyelt vesemedence- és tubulus-tágulatok nem gyógyultak meg teljesen a hozzávetőlegesen 1 hónapos gyógyulási időszak alatt.

Egy különálló vizsgálatban a pre- és posztnatális fejlődést vizsgálták patkányoknál a vemhesség 6. napjától az ellést követő 21. napig tartó kezeléssel összefüggésben, így a kölykök közvetett módon expozíciónak voltak kitéve in utero és a laktáció során. A kezelt anyák felnőtt utódainál a vesemedence-tágulás incidenciájának vagy súlyosságának növekedését figyelték meg, habár csak a legmagasabb tesztelt dózis mellett (az anya és a kölykök dapagliflozin-expozíciója 1415-szöröse, illetve 137-szerese volt a maximális ajánlott humán dózis értékeknek). A további fejlődési toxicitás a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, és csak ≥15 mg/ttkg/nap dózisok mellett volt megfigyelhető (a kölyökök expozíciója ≥29-szerese a maximális ajánlott humán dózisnál alkalmazott humán értékeknek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb tesztelt dózisnál volt nyilvánvaló, és a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (NOAEL), a legalacsonyabb vizsgált dózis, az anyai szisztémás expozíció többszöröséhez kapcsolódik, amely megközelítőleg 19-szerese a maximális ajánlott humán dózis melletti humán értéknek.

Szitagliptin

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetén a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint körülbelül 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint körülbelül 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint (NOAEL) a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A preklinikai vizsgálatok alapján a szitagliptinnek nincs genotoxikus hatása. A szitagliptin nem volt karcinogén egereknél. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett a hepatikus adenoma és a karcinómák incidenciája megemelkedett. Mivel a hepatotoxicitás korrelál a hepatikus neopláziák kialakulásával patkányok esetében, a májdaganatok ezen megnövekedett incidenciája patkányoknál valószínűleg az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (19-szeres NOAEL-értéknél) ezek a neoplasztikus változások humán vonatkozásban nem tekinthetők relevánsnak.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasticus és hullámos bordák) incidenciájának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál a humán expozíciós szintek 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett. A humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg. A magas biztonságossági határértékek miatt ezek az eredmények csekély aggodalomra adnak okot az emberi reprodukció szempontjából. A szitagliptin jelentős mennyiségben kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (tej/plazma arány: 4/1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

mannit

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon (A-típus)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db és 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db, 84 db vagy 98 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban és dobozban.

10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 és 100 × 1 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

14 × 1, 28 × 1, 56 × 1, 84 × 1 vagy 98 × 1 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24595/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/02 10×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/03 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/04 14× OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/05 14×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/06 14×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/07 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/08 28× OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/09 28×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/10 28×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/11 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/12 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/13 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/14 56× OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/15 56×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/16 56×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/17 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/18 60×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/19 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/20 84× OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/21 84×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/22 84×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/23 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/24 90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/25 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/26 98× OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/27 98×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/28 98×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/29 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24595/30 100×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 7.