1. A GYÓGYSZER NEVE

Dalbavancin Adalvo 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg dalbavancint tartalmaz injekciós üvegenként (dalbavancin-hidroklorid formájában).

Feloldást követően a koncentrátum 20 mg dalbavancint tartalmaz milliliterenként.

A hígított oldatos infúzió végső dalbavancin-koncentrációjának 1–5 mg/ml-nek kell lennie (lásd 6.6 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy csaknem fehér vagy halványsárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dalbavancin Adalvo alkalmazása akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections – ABSSSI) kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél, valamint 3 hónapos és idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A javasolt dózis 1500 mg dalbavancin, amelyet vagy egyszeri 1500 mg-os infúzió formájában; vagy pedig 1000 mg, majd egy héttel később 500 mg dalbavancin formájában kell beadni (lásd 5.1 és 5.2 pont).

6 éves kort betöltött, 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők

A dalbavancin ajánlott dózisa egyszeri 18 mg/ttkg-os dózis (legfeljebb 1500 mg).

3 hónapos kort betöltött, 6 éves kor alatti csecsemők és gyermekek

A dalbavancin ajánlott dózisa egyszeri 22,5 mg/ttkg-os dózis (legfeljebb 1500 mg).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance ≥ 30 és 79 ml/perc között) esetén a felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél nincs szükség a dózis módosítására. Rendszeres (heti 3 alkalommal) hemodialízisben részesülő felnőtt betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, és a dalbavancin a hemodialízis időzítésétől függetlenül adható.

Krónikus vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e < 30 ml/perc, és nem részesülnek rendszeres hemodialízisben, az ajánlott dózis csökkentendő: vagy egyszeri infúzióban beadott 1000 mg dalbavancin; vagy 750 mg dalbavancin, majd egy héttel később 375 mg (lásd 5.2 pont).

Azon 18 évesnél fiatalabb betegek esetén, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m², nem áll rendelkezésre elegendő információ dózismódosításra vonatkozó ajánláshoz. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség a dalbavancin-dózis módosítására. A dalbavancin közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C) szenvedő betegeknek történő felírásakor elővigyázatosság szükséges, mivel a megfelelő adagolás meghatározására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A dalbavancin biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás.

A Dalbavancin Adalvo-t fel kell oldani, majd tovább kell hígítani az intravénás infúzióban 30 perc alatt történő beadás előtt. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

A dalbavancint csak kellő körültekintéssel szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akik allergiás reakciót mutattak más glikopeptidekre, mivel túlérzékenységi keresztreakció léphet fel. Amennyiben a dalbavancinnal szemben túlérzékenységi reakció lép fel, az alkalmazást be kell szüntetni, és az allergiás reakció szükséges terápiáját meg kell kezdeni.

Clostridioides (korábban Clostridium) difficile okozta diarrhoea

Szinte minden antibiotikum esetén beszámoltak már az antibakteriális kezeléssel összefüggő vastagbélgyulladásról és álhártyás vastagbélgyulladásról (pseudomembranosus colitis), melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért az olyan betegeknél, akiknél a dalbavancin-kezelés alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik, fontos mérlegelni ezt a diagnózist (lásd 4.8 pont). Ilyen esetben a dalbavancin adásának megszüntetése, a megfelelő kiegészítő terápia alkalmazása, valamint a Clostridioides (korábban Clostridium) difficile elleni célzott kezelés mérlegelendő. Ezen betegeket tilos a perisztaltikát gátló készítményekkel kezelni.

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében a Dalbavancin Adalvo-t intravénás infúzióként kell alkalmazni, összesen 30 perces infúziós idővel. A glikopeptid antibakteriális szerek gyors intravénás infúziója olyan reakciókat okozhat, mint a felső testfél kipirulása, csalánkiütés, viszketés és/vagy bőrkiütés. Az infúzió leállítása vagy lassítása után e reakciók megszűnhetnek.

Vesekárosodás

A dalbavancin hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. Krónikus vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a szimulációk alapján a dózis módosítása szükséges, amennyiben a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc, és a beteg nem részesül rendszeres hemodialízisben (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azon 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m², nem áll rendelkezésre elegendő információ dózismódosításra vonatkozó javaslattételhez.

Kevert fertőzések

Olyan kevert fertőzésekben, amelyekben Gram-negatív baktériumra gyanakodnak, a betegeket a Gram-negatív baktériumok elleni, megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel is kezelni kell (lásd 5.1 pont).

Nem érzékeny mikroorganizmusok

Az antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés alakul ki, akkor meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

A klinikai adatok korlátozottsága

A dalbavancin biztonságosságáról és hatásosságáról korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre több mint két dózis alkalmazása esetén (egy hetes különbséggel adva). A bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett jelentős vizsgálatokban csak az alábbi fertőzéseket kezelték: cellulitis, orbánc, tályog és sebfertőzések. Súlyosan károsodott immunrendszerű betegek dalbavancinnal történő kezelésével nincs tapasztalat.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy in vitro receptor-szűrővizsgálat eredményei nem jeleznek más terápiás célpontokkal való valószínű kölcsönhatásokat, valamint nem jelzik klinikailag jelentős farmakodinámiás interakciók lehetőségét (lásd 5.1 pont).

A dalbavancinnal nem folytattak klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat.

Egyéb gyógyszereknek a dalbavancin farmakokinetikájára kifejtett lehetséges hatásai

A dalbavancin in vitro nem metabolizálódik a CYP enzimeken, ezért nem valószínű, hogy a CYP-induktorok vagy -inhibitorok befolyásolnák a dalbavancin farmakokinetikáját.

Nem ismert, hogy a dalbavancin szubsztrátként viselkedik-e a májba való felvétel során vagy a hepatikus efflux transzporterek esetén. Az említett transzporterek gátlóival való együttes alkalmazás fokozhatja a dalbavancin-expozíciót. Ilyen transzportergátlók például a felerősített proteáz-inhibitorok, a verapamil, a kinidin, az itrakonazol, a klaritromicin és a ciklosporin.

A dalbavancin egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját befolyásoló potenciálja

A dalbavancinnak a CYP enzimeken metabolizált gyógyszerekre gyakorolt interakciós potenciálja várhatóan alacsony, mivel in vitro nem inhibitora vagy induktora a P450 enzimeknek. Nem áll rendelkezésre adat arra vonatkozóan, hogy a dalbavancin gátolná a CYP2C8 enzimet.

Nem ismert, hogy a dalbavancin transzportergátló lenne. A dalbavancinnal történő együttes alkalmazás esetén nem zárható ki azon transzporter szubsztrátok fokozott expozíciója, amelyek érzékenyek a gátolt transzporter aktivitásra (például sztatinok és digoxin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A dalbavancin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Dalbavancin Adalvo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a dalbavancin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azonban a dalbavancin kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe, így kiválasztódhat a humán anyatejbe is. A dalbavancin orálisan nem szívódik fel jól. Ennek ellenére a szoptatott csecsemő gastrointestinalis flórájára vagy a szájflórájára gyakorolt hatása nem zárható ki.

A Dalbavancin Adalvo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Állatkísérletek csökkent termékenységet mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dalbavancin Adalvo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel néhány beteg szédülésről számolt be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A II/III. fázisú klinikai vizsgálatokban 2473 felnőtt beteg kapott dalbavancint vagy egyszeri 1500 mg-os infúzióban, vagy 1000 mg és egy héttel később 500 mg formájában. A dalbavancinnal kezelt betegek legalább 1%-ánál előforduló leggyakoribb mellékhatások a következők: hányinger (2,4%), hasmenés (1,9%) és fejfájás (1,3%); és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása (1. táblázat)

Az alábbi mellékhatásokat a dalbavancinnal végzett II/III. fázisú klinikai vizsgálatok során azonosították. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolása. A gyakorisági kategóriák a következő megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		vulvovaginalis gombás fertőzés, húgyúti fertőzés, gombás fertőzés, Clostridioides (korábban Clostridium) difficile okozta colitis, orális Candida fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anaemia, thrombocytosis, eosinophilia, leukopenia, neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	ízérzés zavara, szédülés
Érbetegségek és tünetek		bőrpír, phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		köhögés	bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hasmenés	székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia, hasi diszkomfort, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, urticaria, bőrkiütés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		vulvovaginalis pruritus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		infúzióval kapcsolatos reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett húgysavszint a vérben, kóros májfunciós laborértékek, emelkedett transzamináz-szintek, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett májenzim szint, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások

Glikopeptidek (vankomicin és teikoplanin) alkalmazásakor ototoxicitásról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg egyéb ototoxikus gyógyszert (például egy aminoglikozidot) is alkalmaznak, nagyobb lehet a kockázat.

Gyermekek és serdülők

A dalbavancin biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 168 olyan, 0 – <18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be, akik akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésre dalbavancin-kezelést kaptak (90 beteg egyszeri dózisként, 78 beteg pedig – akik mindegyike legalább 3 hónapos volt – kétdózisú adagolási rendet követve kapott dalbavancint). Összességében a dalbavancinra vonatkozó biztonságossági eredmények ezen gyermekek és serdülők esetében is hasonlóak voltak, mint felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dalbavancin-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét adatok, mivel dóziskorlátozó toxicitást nem észleltek a klinikai vizsgálatok során. Az I. fázisú vizsgálatokban egészséges önkénteseknek adott legfeljebb 1500 mg egyszeri dózis, valamint 8 hét alatt adott legfeljebb 4500 mg kumulatív dózis esetén sem észleltek toxicitásra utaló tüneteket vagy klinikailag gondot okozó laboratóriumi eredményeket. A III. fázisú vizsgálatokban a betegek legfeljebb 1500 mg egyszeri dózist kaptak.

A dalbavancin-túladagolás kezelésének megfigyelésből és általános szupportív kezelésből kell állnia. Bár kifejezetten a dalbavancin-túladagolás hemodialízissel történő kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat, megjegyzendő, hogy egy, vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatott I. fázisú vizsgálatban 3 órával a hemodialízist követően a dalbavancin ajánlott dózisának kevesebb mint 6%-a került eltávolításra.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, glikopeptid antibiotikumok ATC kód: J01XA04.

Hatásmechanizmus

A dalbavancin egy baktericid lipoglikopeptid.

Hatását az érzékeny Gram-pozitív baktériumokban a sejtfalszintézis gátlásával fejti ki oly módon, hogy a szintetizálódó sejtfal peptidoglikánjában a peptidlánc terminális D-alanil-D-alaninjához kötődve gátolja a diszacharid alegységek keresztkötését (transzpeptidáció és transzglikoziláció), ami a baktériumsejt pusztulásához vezet.

Rezisztencia‑mechanizmus

Minden Gram-negatív baktérium eredendően dalbavancin-rezisztens.

A Staphylococcus és Enterococcus speciesek dalbavancinnal szembeni rezisztenciája a VanA genotípus jelenlétéhez kötődik, melynek következtében a célpeptid módosul a szintetizálódó sejtfalban. In vitro vizsgálatok alapján a dalbavancin aktivitását nem befolyásolják más, vankomicin-osztályba tartozó rezisztencia gének.

A dalbavancin MIC-értékek magasabbak a vankomicinre mérsékelten érzékeny Staphylococcusok (vancomycin-intermediate staphylococci [VISA]) esetén, mint a vankomicinre érzékeny fajok esetén. Abban az esetben, ha az izolált, magasabb MIC-értékkel rendelkező törzsek stabil fenotípusúak és korrelálnak a más glikoproteinekkel szembeni rezisztenciával, akkor a valószínű mechanizmus a keletkező peptiodoglikánban lévő glikopeptid célmolekulák számának megemelkedése.

A dalbavancin és egyéb antibiotikum-csoportok közötti keresztrezisztencia nem volt megfigyelhető az in vitro vizsgálatok során. A meticillin-rezisztenciának nincs hatása a dalbavancin aktivitásra.

Kölcsönhatás egyéb antibakteriális szerekkel

In vitro vizsgálatokban nem figyeltek meg antagonizmust a dalbavancin és egyéb gyakran alkalmazott antibiotikumok (úgymint cefepim, ceftazidim, ceftriaxon, imipenem, meropenem, amikacin, aztreonám, ciprofloxacin, piperacillin/tazobaktám és trimetoprim/szulfametoxazol) között a tizenkét, Gram-negatív patogénnel végzett tesztek során (lásd 4.5 pont).

Érzékenységi határértékek vizsgálata

Az antimikrobiális szerek érzékenységi vizsgálatával foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC – Minimum Inhibitory Concentration) határértékek a következők:

• Staphylococcus spp.: Érzékeny ≤ 0,125 mg/l; Rezisztens > 0,125 mg/l,

• Béta-hemolizáló Streptococcus A, B, C, G csoport: Érzékeny ≤ 0,125 mg/l; Rezisztens > 0,125 mg/l,

• Streptococcus viridans csoport (csak a Streptococcus anginosus csoport): Érzékeny ≤ 0,125 mg/l; Rezisztens > 0,125 mg/l.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A Staphylococcusokkal szembeni in vitro baktericid hatás időfüggő azon a szérumkoncentráción, amely hasonló az embereknél mért ajánlott dózisokhoz. A S. aureus esetén a dalbavancin in vivo farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolatát az állati fertőzés neutropeniás modelljén vizsgálták. Az eredmények arra utalnak, hogy a dalbavancin antibakteriális hatása leginkább a szabad hatóanyag plazmakoncentráció–idő görbéje alatti terület és a minimális gátló koncentráció arányával (fAUC/MIC) áll összefüggésben.

Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság

A dalbavancin in vitro hatásosságát az alábbi érzékeny kórokozók esetén mutatták ki akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések esetén:

• Staphylococcus aureus,

• Streptococcus pyogenes,

• Streptococcus agalactiae,

• Streptococcus dysgalactiae,

• Streptococcus anginosus csoport (beleértve a S. anginosus-t, S. intermedius-t és S. constellatus-t is).

Egyéb fontos kórokozókkal szembeni antibakteriális hatás

Az alábbi kórokozókkal szemben a klinikai hatásosságot nem igazolták, jóllehet az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztencia-mechanizmusok nélkül valószínűleg érzékenyek a dalbavancinra.

• G szerocsoportba tartozó Streptococcusok

• Clostridium perfringens

• Peptostreptococcus spp.

Gyermekek és serdülők

A dalbavancint <18 év közötti, akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, komparátorkontrollos klinikai vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatban 168 beteget kezeltek dalbavancinnal (90 beteg egyszeri dózisként, 78 beteg pedig – akik mindegyike legalább 3 hónapos volt – kétdózisú adagolási rendet követve kapott dalbavancint), további 30 beteget pedig komparátor készítménnyel. Az elsődleges célkitűzés a dalbavancin biztonságosságának és tolerálhatóságának az értékelése volt, a másodlagos célkitűzések pedig többek között a hatásosság és a farmakokinetika értékelését foglalták magukban. A hatásosság leíró végpont volt. A gyógyulás vizsgálatakor (TOC) a klinikai gyógyulási arány (a módosított beválasztás szerinti – mITT – populációban) 95,1% (78/82) volt az egydózisú dalbavancin-kezelési karon, 97,3% (72/74) a kétdózisú dalbavancin-kezelési karon, és 100% (30/30) a komparátorkaron.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a dalbavancin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésekben (lásd 4.2 és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dalbavancin farmakokinetikáját egészséges egyéneknél, betegeknél és egyes különleges betegcsoportoknál is vizsgálták. A dalbavancin szisztémás expozíciója egy dózis alkalmazása után a 140 mg és 1120 mg közötti tartományban a dózissal arányos, ami a dalbavancin lineáris farmakokinetikájára utal. Egészséges felnőtteknél nem figyeltek meg dalbavancin-akkumulációt többszöri intravénás infúziót követően sem, amikor legfeljebb 8 hétig, heti egy alkalommal adták (1000 mg az 1. napon, amelyet 7 héten keresztül heti 500 mg-os dózisok követtek).

Az átlagos terminális eliminációs felezési idő (t_1/2) 372 (333 és 405 közötti) óra volt. A dalbavancin farmakokinetikája a három kompartmentes modellel írható le a legjobban (α és β eloszlási fázisok, amelyet a terminális eliminációs fázis követ). Így az eloszlási felezési idő (t_1/2β), amely a klinikailag jelentős koncentráció–idő profil legnagyobb részét képezi, 5 és 7 nap között van, és így konzisztens a heti egyszeri adagolással.

Az alábbi, 2-es számú táblázat tartalmazza a dalbavancin becsült farmakokinetikai paramétereit a kétdózisos adagolási rend és az egydózisos adagolási rend után.

2. táblázat A dalbavancin átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei felnőtteknél populációs farmakokinetikai elemzés alapján1
Paraméter	Kétdózisos adagolási rend2	Egydózisos adagolási rend3
Cmax (mg/l)	1. nap: 281 (52) 8. nap: 141 (26)	1. nap: 411 (86)
AUC0-14. nap (mg×h/l)	18100 (4600)	20300 (5300)
CL (l/h)	0,048 (0,0086)	0,049 (0,0096)
1 Forrás: DAL-MS-01. 2 1000 mg az 1. napon + 500 mg a 8. napon; DUR001-303 számú vizsgálat alanyai, akik értékelhető farmakokinetikai mintával rendelkeznek. 3 1500 mg; DUR001-303 számú vizsgálat alanyai, akik értékelhető farmakokinetikai mintával rendelkeznek.

Az 1. ábrán látható a dalbavancin plazmakoncentrációjának időfüggvénye a kétdózisos adagolási rend, illetve az egydózisos adagolási rend után.

1. ábra: A dalbavancin plazmakoncentrációja az idő függvényében, egy tipikus felnőtt ABSSSI-betegnél (populációs farmakokinetikai modellt alkalmazó szimuláció) az egyszeri dózisos és a kétdózisos sémákat tekintve.

Időtartam (napok)

Dalbavancin-koncentráció (mg/l)

8

15

1

0

100

200

300

400

1000 mg az 1. napont + 500 mg a 8. napon

1500 mg az 1. napon

Adagolási rend

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) az egészséges egyéneknél a clearance és az eloszlási térfogat hasonló a fertőzött betegeknél megfigyelthez. Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat hasonló volt az extracelluláris folyadék mennyiségéhez. A dalbavancin reverzibilisen kötődik az emberi plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A dalbavancin plazmafehérje kötődése 93%, és nem függ a gyógyszerkoncentrációtól, vesekárosodástól vagy májkárosodástól. Egészséges önkénteseknél az egyszeri 1000 mg-os intravénás dózist követően cutan vesicularis folyadékban meghatározott AUC (kötött és szabad dalbavancin) megfelelt az alkalmazást követő 7. napon a plazmában meghatározott AUC körülbelül 60%-ának.

Biotranszformáció

A humán plazmában nem észleltek metabolitokat jelentős mennyiségben. A vizeletben hidroxi-dalbavancin és mannozil-aglikon metabolitokat mutattak ki (a beadott dózis kevesebb mint 25%-át). Az említett metabolitok képződéséhez vezető metabolikus útvonalakat nem azonosították, habár a dalbavancin teljes kiválasztásán belül a metabolizmus relatíve csekély hozzájárulása miatt nem várható a dalbavancin metabolizmusa gátlásának vagy fokozásának tulajdonítható gyógyszerkölcsönhatás. A hidroxi-dalbavancin és a mannozil-aglikon lényegesen kisebb antibakteriális aktivitást mutat, mint a dalbavancin.

Elimináció

Egészséges egyéneknél az egyszeri 1000 mg-os dózis alkalmazását követően a dalbavancin átlagosan 19–33%-ban választódott ki a vizeletbe dalbavancin, illetve 8–12%-ban hidroxi-dalbavancin metabolit formájában. A beadott dózis körülbelül 20%-a széklettel ürült ki.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A dalbavancin farmakokinetikáját 28, különböző fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt egyénnél és 15, normál veseműködésű, párosított kontroll egyénnél vizsgálták. Az egyszeri 500 mg-os vagy 1000 mg-os dalbavancin adását követően az átlagos plazmaclearance (CL_T) sorrendben 11%-kal,

35%-kal, illetve 47%-kal csökkent enyhe (CL_CR 50 – 79 ml/perc), közepesen súlyos (CL_CR 30 – 49 ml/perc) vagy súlyos (CL_CR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a normális vesefunkcióval rendelkező egyénekhez képest. Olyan egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti, az átlagos AUC körülbelül kétszer magasabb volt. A dalbavancin súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálataiban az észlelt átlagos plazma CL_T-csökkenés és az ehhez társuló AUC_0‑∞‑emelkedés klinikai jelentősége nem ismert. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, rendszeres (heti 3 alkalomra ütemezett) vesedialízisben részesülő egyéneknél a farmakokinetika hasonló volt az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél megfigyelthez, és 3 órával a hemodialízist követően az alkalmazott dózis kevesebb, mint 6%-a került eltávolításra. A vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazandó adagolásra vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban.

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Populációs farmakokinetikai modellezés alapján azonos dózis mellett a dalbavancin várt átlagos AUC-je súlyos (CL_CR <30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 13–30%-kal magasabb volt, mint normál veseműködésű gyermekek és serdülők esetében.

Májkárosodás

A dalbavancin farmakokinetikáját 17, enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő egyénnél és 9, párosított, normál májműködésű egyénnél vizsgálták. Enyhe májkárosodásban szenvedő egyéneknél az átlagos AUC változatlan volt a normális májműködésű egyénekhez képest, míg a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén az átlagos AUC 28, ill. 31%-kal csökkent. A közepesen súlyos és súlyos májfunkciós zavarban szenvedő egyéneknél a csökkent expozíció oka és klinikai jelentősége nem ismert. A májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazandó adagolásra vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban.

Nem

Egészséges egyéneknél vagy fertőzéssel küzdő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős, nemhez kapcsolódó különbségeket a dalbavancin farmakokinetikájában. A nemi hovatartozás alapján történő dózismódosítás nem szükséges.

Idősek

A dalbavancin farmakokinetikája nem módosult szignifikánsan az életkor szerint; ezért az életkor alapján történő dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). A dalbavancin időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. A II/III. fázisú klinikai vizsgálatokba 276, 75 éves vagy e feletti beteget vontak be, akik közül 173‑an kaptak dalbavancint. A klinikai vizsgálatokba legfeljebb 93 éves betegeket vontak be.

Gyermekek és serdülők

A dalbavancin farmakokinetikáját 218 olyan, 4 napos és 17 éves kor közötti gyermek- vagy serdülőkorú egyénnél értékelték (köztük egy koraszülött [36. terhességi hétre született] újszülöttnél [n = 1] és időre [37–40. terhességi hétre] született újszülötteknél [n = 6] is), akik kreatinin-clearance-e legalább 30 ml/perc/1,73 m² volt. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dalbavancin expozíciójának értékelésére olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 30 ml/perc/1,73 m². A modellezés alapján a dalbavancin várható plazma AUC_0-120h-értéke koraszülött (26 – <37. terhességi hétre született) újszülötteknél körülbelül 60%-a volt a felnőtteknél megfigyeltnek.

3. táblázat: A dalbavancin szimulált átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél populációs farmakokinetikai elemzés alapján1
Paraméter	Koraszülött újszülött	Időre született újszülött	Fiatal csecsemő	Csecsemő	Kisgyermek	Gyermek	Serdülő	Felnőtt
Korcsoport	26 – <37. terhességi hétre született	0–1 hónapos	1 – < 3 hónapos	3 hónapos – < 2 éves	2 – < 6 éves	6 – < 12 éves	12 – < 18 éves	> = 18 éves
Dózis	22,5 mg/ttkg	22,5 mg/ttkg	22,5 mg/ttkg	22,5 mg/ttkg	22,5 mg/ttkg	18 mg/ttkg	18 mg/ttkg	1500 mg
Cmax (mg/l)	231 (89)	306 (130)	306 (130)	307 (130)	304 (130)	259 (110)	251 (110)	425 (100)
AUC0-120h (mg×h/l)	6620 (2000)	9000 (2900)	9080 (3000)	9490 (3100)	10200 (3200)	8870 (2900)	9060 (3100)	10800 (3200)
1 Forrás: DAL-MS-02

Az in vivo gyógyszeraktivitással összefüggő farmakokinetikai/farmakodinámiás célokat elérő betegek aránya a gyermekeknél és serdülőknél minden korcsoportban legalább 90% volt legfeljebb 0,125 mg/l MIC mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dalbavancin toxicitását 3 hónapon keresztül napi intravénás alkalmazást követően értékelték patkányokon és kutyákon. A dózisfüggő toxicitás a következők formájában jelentkezett: szérum kémiai értékek és szövettanilag igazolt vese- és májkárosodás, alacsony vörösvértest paraméterekés az injekció helyén fellépő irritáció. Csak kutyáknál (nem az injekció helyével összefüggő) bőrduzzanattal és/vagy bőrpírral, mucosalis pallorral, nyáladzással, hányással, szedációval, enyhe vérnyomáscsökkenéssel és a szívfrekvencia emelkedésével együtt járó, infúzióval kapcsolatos, dózisfüggő reakciókat figyeltek meg. Ezek az infúzióval kapcsolatos reakciók átmenetiek voltak (1 órával a beadást követően megszűntek), és hisztamin‑felszabadulásnak tulajdoníthatóak. Ugyanazzal a (mg/ttkg/nap) dalbavancin-dózissal a fiatal patkányoknál kapott toxicitás profil megegyezett a korábban felnőtt patkányoknál megfigyelttel.

A patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki teratogén hatást. A patkányoknál a klinikai expozíciónál körülbelül háromszor magasabb expozíció esetén a fertilitás csökkenése, az embrióelhalás nagyobb gyakorisága, a magzati súly és a csontosodás csökkenése, valamint a neonatális mortalitás növekedése fordult elő. Nyulaknál a humán terápiás tartomány alatti expozíció esetén vetélés fordult elő az anyai toxicitás következtében.

A karcinogenitásra vonatkozó, hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek. A dalbavancin nem volt mutagén vagy klasztogén egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

laktóz-monohidrát

1 N sósav (pH-beállításhoz)

1 N nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

A nátrium-klorid-tartalmú oldatok kicsapódást okozhatnak, ezért ezeket tilos a feloldáshoz vagy a hígításhoz használni (lásd 6.6 pont).

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és intravénás oldatokkal keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Száraz por: 30 hónap

A Dalbavancin Adalvo 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény feloldása során elkészített koncentrátum és hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on és 2 °C–8 °C-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyszer használatos, 53 ml-es, színtelen, átlátszó injekciós üveg klórbutil gumidugóval és lepattintható piros alumínium védőlappal lezárva.

1 db injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Dalbavancin Adalvo-t steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani.

A Dalbavancin Adalvo injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra valók.

Feloldási és hígítási utasítások

A Dalbavancin Adalvo feloldásához és hígításához aszeptikus eljárást kell alkalmazni.

1. Az injekciós üveg tartalmát 25 ml injekcióhoz való víz lassú hozzáadásával kell feloldani.

2. Ne rázza fel! A habzás elkerülésére az injekciós üveget felváltva finoman körkörösen kell mozgatni és fel-le kell fordítani, amíg annak tartalma teljesen feloldódik. A feloldódás akár 5 percet is igénybe vehet.

3. Az elkészített koncentrátum az injekciós üvegben 20 mg/ml dalbavancint tartalmaz.

4. Az elkészített koncentrátumnak tiszta, színtelen vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldatnak kell lennie.

5. Az elkészített koncentrátumot 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban kell tovább hígítani.

6. A hígításhoz az elkészített 20 mg/ml-es koncentrátumból a megfelelő mennyiséget egy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákba vagy üvegbe kell átfecskendezni az injekciós üvegből. Például: 25 ml koncentrátum 500 mg dalbavancint tartalmaz.

7. Hígítás után az oldatos infúzió végső dalbavancin-koncentrációjának 1–5 mg/ml-nek kell lennie.

8. Az oldatos infúziónak tiszta, színtelen vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldatnak kell lennie.

9. Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhetők, az oldatot meg kell semmisíteni.

A Dalbavancin Adalvo egyéb gyógyszerekkel vagy intravénás oldatokkal nem keverhető. Nátrium-klorid tartalmú oldatok kicsapódást okozhatnak, ezért ezeket NEM szabad a feloldáshoz vagy a hígításhoz használni. Az elkészített Dalbavancin Adalvo koncentrátum kompatibilitását csak 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval igazolták.

Ha a Dalbavancin Adalvo beadásához használt infúziós szereléket más gyógyszerek beadásához is használják, a szereléket minden egyes Dalbavancin Adalvo infúzió előtt és után is át kell mosni 5%‑os glükóz oldatos infúzióval.

Alkalmazása gyermekek és serdülők esetén

Gyermekeknél és serdülőknél a Dalbavancin Adalvo dózisa az életkor és a testtömeg függvényében változik, de legfeljebb 1500 mg. A fenti utasításokat követve fecskendezze át az elkészített dalbavancin-koncentrátum gyermek vagy serdülő testtömege szerinti megfelelő mennyiségét az injekciós üvegből egy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákba vagy üvegbe. A hígítást követően az oldat végső dalbavancin-koncentrációja 1–5 mg/ml kell, hogy legyen.

Az alábbi, 4. táblázatban találhatók a (legtöbb esetben elegendőnek bizonyuló) 2 mg/ml vagy 5 mg/ml végső koncentrációjú, fecskendős pumpával beadandó oldatos infúzió elkészítéséhez szükséges információk, melyekkel elérhető a 22,5 mg/ttkg dózis a 3 és 12 hónapos kor közötti, 3 és 12 kg közötti testtömegű gyermekek számára. Más koncentrációjú oldatok is készíthetők, de a dalbavancin végső koncentrációja minden esetben 1–5 mg/ml kell, hogy legyen. A számítások ellenőrzéséhez tekintse át a 4. táblázatot. A feltüntetett értékek hozzávetőlegesek. Felhívjuk a figyelmet, hogy a táblázat NEM tartalmaz minden lehetséges számítást minden korcsoportra vonatkozóan, de a segítségével meg lehet becsülni a körülbelüli mennyiséget a számítások ellenőrzése céljából.

4. táblázat A Dalbavancin Adalvo előkészítése (infúzió végső koncentrációja 2 mg/ml vagy 5 mg/ml, beadás fecskendős pumpával) 3 és 12 hónapos kor közötti gyermekek számára (22,5 mg/ttkg dózis)

Beteg testtömege (kg)	Dózis (mg) 22,5 mg/ttkg eléréséhez	Elkészített dalbavancin-koncentrátum (20 mg/ml) üvegből felszívandó mennyisége (ml)	50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzió hozzáadandó mennyisége hígításhoz (ml)	Dalbavancin oldatos infúzió végső koncentrációja	Fecskendős pumpával beadandó összmennyiség (ml)
3	67,5	10 ml	90 ml	2 mg/ml	33,8
4	90,0	45,0
5	112,5	56,3
6	135,0	67,5
7	157,5	78,8
8	180,0	90,0
9	202,5	20 ml	60 ml	5 mg/ml	40,5
10	225,0	45,0
11	247,5	49,5
12	270,0	54,0

Megsemmisítés

A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Adalvo Limited

Malta Life Science Park, Level 1, Building 4

Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann, SGN 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24447/01 1× színtelen, átlátszó injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 4.