DALNESSA-AS 5 mg/5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dalnessa-AS 5 mg/5 mg tabletta

Dalnessa-AS 5 mg/10 mg tabletta

Dalnessa-AS 10 mg/5 mg tabletta

Dalnessa-AS 10 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dalnessa-AS 5 mg/5 mg tabletta

5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Dalnessa-AS 5 mg/10 mg tabletta

5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Dalnessa-AS 10 mg/5 mg tabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Dalnessa-AS 10 mg/10 mg tabletta

10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Dalnessa-AS 5 mg/5 mg tabletta

Halvány barnássárga, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, melyen előfordulhatnak elszórtan elhelyezkedő sötétebb pöttyök, egyik oldalán „S1” jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 7 mm.

Dalnessa-AS 5 mg/10 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „S2” jelöléssel. A tabletta méretei: körülbelül 13 mm × 6 mm.

Dalnessa-AS 10 mg/5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „S3” jelöléssel. A tabletta átmérője körülbelül 9 mm.

Dalnessa-AS 10 mg/10 mg tabletta

Halvány barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, melyen előfordulhatnak elszórtan elhelyezkedő sötétebb pöttyök, egyik oldalán bemetszéssel. A bemetszés egyik oldalán „S”, másik oldalán „4” jelöléssel. A tabletta méretei: körülbelül 12 mm × 7 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dalnessa-AS esszenciális hypertonia és/vagy stabil coronaria betegség helyettesítő kezelésére javallott olyan betegek esetében, akiknek állapota a készítménnyel azonos dózisban szedett perindopril és amlodipin együttes alkalmazásával már kontrollált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt dózis egy tabletta, naponta egyszer.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a Dalnessa-AS dózisán lehet változtatni, vagy a kombináció összetevőinek egyéni titrálása is mérlegelhető.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás és idősek (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

Idősek és veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a perindoprilát eliminációja csökken, ezért a szokásos orvosi utánkövetés részét kell képezze a kreatinin- és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

A Dalnessa-AS olyan betegek esetében alkalmazható, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Nem alkalmas olyan betegek kezelésére, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt, külön-külön az egyes összetevőkkel.

Idősek és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták a hasonló dózisokban alkalmazott amlodipint. Idősek számára a szokásos adagolás ajánlott, de a dózis emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem korrelál a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

Nincsenek adagolási ajánlások enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek részére. Ezért a dózist körültekintően kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az optimális kezdő és fenntartó dózisok kiválasztása érdekében a monokomponensek dózistitrálása javasolt májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legkisebb dózissal kell kezdeni és lassan szabad emelni.

Gyermekek és serdülők

A Dalnessa-AS nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a kombinációban adott perindopril és amlodipin hatásosságát és tolerálhatóságát nem állapították meg gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Egy Dalnessa-AS tablettát naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

Perindoprilhez kapcsolódó:

• a hatóanyaggal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

• korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórelőzményben;

• hereditaer vagy idiopathiás angiooedema;

• terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok);

• a Dalnessa-AS egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

• szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont);

• extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont);

• jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont).

Amlodipinhez kapcsolódó:

• súlyos hypotonia;

• a hatóanyaggal vagy dihidropiridin-származékokkal szembeni túlérzékenység;

• sokk, ideértve a cardiogen sokkot is;

• a balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (például súlyos aortastenosis);

• akut myocardialis infarctust követő, hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

Dalnessa-AS-hez kapcsolódó:

Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Dalnessa-AS fix kombinációra is.

• a készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés vonatkozik a Dalnessa-AS fix kombinációra is.

Perindoprilhez kapcsolódó

Különleges figyelmeztetések

Túlérzékenység/Angiooedema:

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a kezelés során. Ilyen esetekben a Dalnessa-AS szedését azonnal fel kell függeszteni, valamint megfelelő ellenőrzést kell kezdeni és azt mindaddig fenn kell tartani, ameddig a tünetek teljesen meg nem szűnnek. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Azokban az esetekben, amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ezért azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátlóhoz nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, az ACE-gátló szedése során az angiooedema fokozott kockázata állhat fenn (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel, hányással vagy anélkül) jelentkezett, ezt egyes esetekben nem előzte meg az arcon angiooedema és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahangvizsgálattal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló-kezelés felfüggesztése után megszűntek. ACE-gátlót szedő betegek hasi fájdalmának differenciál diagnózisakor intestinalis angiooedemára is gondolni kell (lásd 4.8 pont).

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angioodéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin-kezelés (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis során:

Ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak, amikor ACE-gátlót kapó betegeknél dextrán-szulfáttal végeztek LDL‑aferezist. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE‑gátló-terápia minden egyes aferezis előtti átmeneti felfüggesztésével.

Anafilaktoid reakciók deszenzibilizáció során:

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (például Hártyásszárnyúak mérge ellen) anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló terápia átmeneti felfüggesztésével, de a gyógyszer gondatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia:

Neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be ACE-gátlót szedő betegeknél. Normális vesefunkciójú betegeknél, egyéb súlyosbító tényező hiányában neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt különös elővigyázatossággal kell alkalmazni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszupresszív kezelésben részesülő, allopurinolt vagy prokainamidot szedő betegeknél, valamint ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen ha már vesekárosodás áll fenn. Ezen betegek némelyikénél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikum-kezelésre. Amennyiben ilyen betegeknél perindoprilt alkalmaznak, a fehérvérsejt-szám rendszeres ellenőrzése javasolt és a beteget utasítani kell arra, hogy fertőzés bármely jeléről (például torokfájás, láz) számoljon be.

Renovascularis hypertonia:

Kétoldali veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlóval történő kezelése fokozza a hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). A diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primer aldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátlókkal történő kezelést nem szabad terhesség alatt elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlók szedésének folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti biztonságos alkalmazása igazolt. Terhesség megállapítása esetén a Dalnessa-AS-terápiát azonnal le kell állítani, és ha szükséges, más kezelést kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:

Hypotonia:

Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető komplikáció nélküli hypertoniás betegeknél, kialakulása olyan betegek esetében valószínűbb, ahol diuretikum-terápia, sószegény diéta, dialízis-kezelés, hasmenés vagy hányás következtében volumenhiány áll fenn, vagy súlyos, renin-dependens hypertoniában szenvednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tüneteket okozó hypotonia szempontjából fokozott kockázatú betegeknél a vérnyomás, a vesefunkció, a szérum káliumszintjének szoros ellenőrzése szükséges a Dalnessa-AS-terápia alatt.

Hasonló megfontolások vonatkoznak ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél egy túlzott vérnyomásesés myocardiális infarctust vagy cerebrovascularis eseményt okozhat.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és szükség szerint 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Egy átmeneti hypotensiv reakció nem képezi ellenjavallatát a további dózisoknak, melyeket általában nehézség nélkül lehet adni, miután a volumenpótlást követően a vérnyomás emelkedett.

Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia:

Mint más ACE-gátlók, így a perindopril is csak óvatosan adhatók olyan betegeknek, akiknél mitrális billentyű-stenosis és balkamra kiáramlási obstrukció (mint például aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Vesekárosodás:

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) egyénre szabott dózistitrálás javasolt az egyedi összetevőkkel (lásd 4.2 pont).

A kálium- és a kreatininszint rutin monitorozása része a vesekárosodásban szenvedő betegek normál orvosi ellátásának (lásd 4.8 pont).

Egyes betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn és ACE-gátló-terápiában részesültek, megfigyelték a vér karbamid-, és a szérum kreatininszintjének emelkedését, amely a terápia megszakítását követően általában reverzibilisnek bizonyult. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, nagyobb a kockázata a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának. Egyes hypertoniás betegeknél nyilvánvaló vese-érbetegség fennállása nélkül is – általában enyhén és átmenetileg – emelkedett vér karbamid-, és szérum kreatininértékek jelentkeztek, kiváltképp, ha a perindoprilt diuretikummal egyidejűleg szedték. Ez gyakrabban alakul ki a már vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség:

Ritkán, az ACE-gátlók szedését összefüggésbe hozták egy olyan tünetegyüttessel, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózishoz és (néha) halálhoz vezet. A tünetegyüttes mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzim-emelkedés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Etnikai különbségek:

Az ACE‑gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrűek esetében.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkentheti a vérnyomást fekete bőrű betegek esetében, mint nem fekete bőrű betegek esetében. Ennek feltételezhető oka az alacsony reninszintű állapot magasabb prevalenciája a feketebőrű hypertoniás populációban.

Köhögés:

ACE‑gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisának részét képezi az ACE‑gátló által kiváltott köhögés.

Sebészi beavatkozás/anesztézia:

Nagyobb sebészeti beavatkozások és hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia során a Dalnessa-AS blokkolhatja a kompenzatórikus renin-kiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin-II-képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia:

A szérum káliumszint emelkedését figyelték meg ACE‑gátlóval (köztük perindoprillal) kezelt néhány betegnél. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció rosszabbodása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a káliumszint növekedését előidéző gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) alkalmazása, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű adása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a szérum káliumszintjének szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben bármely fentebb említett szer és a perindopril együttes adása indokolt, elővigyázatosság és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

Diabeteses betegek:

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a szénhidrát-anyagcsere szoros ellenőrzése szükséges az ACE‑gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Amlodipinhez kapcsolódó:

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések:

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenség:

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni.

Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást.

Májkárosodás:

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC‑értékek magasabbak; adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.

Idősek:

Idősek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Veseelégtelenség:

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

A Dalnessa-AS-hez kapcsolódó:

Az egyes komponensekkel kapcsolatos összes fentebb felsorolt figyelmeztetés érvényes a fix kombinációs Dalnessa-AS készítményre is.

Kölcsönhatások:

A Dalnessa-AS egyidejű alkalmazása nem javasolt lítiummal, káliummegtakarító diuretikumokkal vagy káliumpótló szerekkel (lásd 4.5 pont).

Nátrium:

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Perindoprilhez kapcsolódó

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek:

Bár a szérumkáliumszint általában a normáltartományon belül marad, egyes Dalnessa-AS-sel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek vagy terápiás csoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: ilyenek az aliszkirén, a káliumsók, a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), az ACE-gátlók, az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, az NSAID-ok, a heparinok, az immunszuppresszánsok, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel ismert, hogy a trimetoprim – az amiloridhoz hasonlóan – káliummegtakarító diuretikumként működik. Ezen gyógyszerek együttadása fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Dalnessa-AS együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén

Diabetesben szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának, a vesefunkció romlásának és a kardiovaszkuláris mortalitásnak és morbiditásnak a kockázata megnő.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (például poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont):

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának, a vesefunkció romlásának kockázata, valamint a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása

Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint egyetlen renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szer esetén. A kettős blokád (például egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a szérum káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett.

Esztramusztin

A mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angiooedema), előfordulásának kockázata megnő.

Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), káliumsók

Potenciálisan letális hyperkalaemia alakulhat ki, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél (additív káliumszint-növelő hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Ha egyidejű alkalmazásuk mégis indokolt, csak óvatosan és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

ACE-gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését és toxicitásának (súlyos neurotoxicitás) fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszintjének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben fordulhat elő, főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Nem káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikum-terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenést tapasztalhatunk az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikum-kezelés felfüggesztésével, a volumen- vagy sóbevitel fokozásával a perindopril-kezelés kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikum-terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikum-kezelést fel kell függeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt (ebben az esetben egy nem káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni) vagy az ACE-gátló-kezelést kell kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően.

A vesefunkciót (kreatininszintek) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló‑kezelés első heteiben.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton):

Napi 12,5 mg és 50 mg közötti dózisú eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátló esetén:

A < 40% ejekciós frakcióval rendelkező, II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenségben szenvedő, korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél megnövekedhet a potenciálisan halálos hyperkalaemia kialakulásának kockázata, különösen azokban az esetekben, ahol ennek a kombinációnak a felírási javaslatait figyelmen kívül hagyták.

A kombináció alkalmazása előtt a hyperkalaemiát és a vesekárosodást ki kell zárni.

A kreatinin- és a káliumszintek szoros monitorozása javasolt a terápia első hónapjában hetente egyszer, később havonta.

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap dózisban alkalmazva

ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (például gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem szelektív NSAID-ok) együttadása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése.

ACE-gátlók és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció rosszabbodásának (beleértve az akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, főleg olyan betegeknél, akiknek korábban is vesekárosodásuk volt) fokozott kockázatával járhat együtt. A kombináció adagolásakor óvatosság szükséges, különösen idős betegek esetében. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany

Ritkán nitritoid reakciókról (tünetei: arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be olyan betegeknél, akik injekciós formában kaptak aranyat (nátrium-aurotiomalát) egyidejű ACE‑gátló‑terápia (pl. perindopril) mellett.

Amlodipinhez kapcsolódó

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Dantrolén (infúziós formában): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

CYP3A4-induktorok:Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű − Hypericum perforatum) használata esetén.

CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

Az egyidejű alkalmazás megfontolandó:

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz: amlodipinnel együtt alkalmazva fennáll a takrolimusz-szintek emelkedésének kockázata a vérben. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegek esetében az amlodipin alkalmazása a takrolimusz-vérszintek monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózismódosítását igényli.

mTOR (mechanistic target of rapamycin)-gátlók: az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok.

Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin: ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin:10 mg amlodipin többszöri együttadása 80 mg szimvasztatinnal a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedéséhez vezetett az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Az amlodipinnel kezelt betegeknél a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra kell csökkenteni.

Egyéb kombinációk:

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját.

Az amlodipin alkalmazása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dalnessa-AS-hez kapcsolódó:

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Baklofén: az antihipertenzív hatást fokozza. A vérnyomás ellenőrzése, valamint szükség esetén a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása javasolt.

Az egyidejű alkalmazás megfontolandó:

• Vérnyomáscsökkentő szerek (mint például béta-blokkolók) és vazodilatátorok:

Ezen gyógyszerek együttes adása fokozhatja a perindopril és az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal, vagy más vazodilatátorokkal történő együttadása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet, ezért alkalmazásukat körültekintően meg kell fontolni.

• Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: antihipertenzív hatás csökkenése (kortikoszteroidok miatti só- és vízretenció).

• Alfa-blokkolók (prazozin, alfuzozin, doxazozin, tamszulozin, terazozin): fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

• Amifosztin: potenciálhatja az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását.

• Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia fokozott kockázata.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel a kombináció egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira:

A Dalnessa-AS alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem ajánlott, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

A Dalnessa-AS alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Dalnessa-AS‑kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

Perindoprilhez kapcsolódóan:

Az ACE-gátlók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ACE‑gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az ACE‑gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE‑gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ACE‑gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.

ACE‑gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni az esetleges hypotonia észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amlodipinhez kapcsolódóan:

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága embernél nem bizonyított.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve.

Szoptatás

Perindoprilhez kapcsolódóan

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatásban történő alkalmazására vonatkozóan, a Dalnessa-AS alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt, hanem szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Annak eldöntésekor, hogy a szoptatást vagy az amlodipin-kezelést függesztik fel, figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermek és az amlodipidin-kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Perindoprilhez kapcsolódóan

A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek esetében a termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dalnessa-AS gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összegzése:

A perindopril és az amlodipin külön kezelésként való alkalmazása során a leggyakrabban jelentett mellékhatások: ödéma, aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén), dysgeusia, paraesthesia, látászavarok (beleértve a kettős látást), tinnitus, vertigo, palpitatio, kipirulás, hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek), dyspnoe, köhögés, hasi fájdalom, nausea, hányás, dyspepsia, a székelési szokások megváltozása, hasmenés, székrekedés, pruritus, bőrkiütés, exanthema, ízületek duzzanata (bokaduzzanat), izomgörcsök, fáradtság, asthenia.

2. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg perindopril vagy amlodipin külön kezelésként való alkalmazásakor, MedDRA szervrendszeri osztályozás szerint és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva:

• nagyon gyakori ( 1/10)

• gyakori ( 1/100 — < 1/10)

• nem gyakori ( 1/1000 — < 1/100)

• ritka ( 1/10 000 — < 1/1000)

• nagyon ritka (< 1/10 000)

• nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Amlodipin			Perindopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	Nem gyakori			Nagyon ritka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	-			Nem gyakori*
Leukopenia/neutropenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
Agranulocytosis vagy pancytopenia (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
Thrombocytopaenia (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
Enzimspecifikus haemolyticus anaemia congenitalis G-6PDH-hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nagyon ritka			Nem gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-			Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pontok)	-			Nem gyakori*
Hyperkalaemia (a kezelés felfüggesztésekor reverzibilis) (lásd 4.4 pont)	-			Nem gyakori*
Hyponatraemia	-			Nem gyakori*
Hyperglykaemia	Nagyon ritka			-
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Nem gyakori			-
Megváltozott kedélyállapot (beleértve a szorongást)	Nem gyakori			Nem gyakori
Depresszió	Nem gyakori			Nem gyakori
Alvászavarok	-			Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Somnolentia (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			-
	Szédülés (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			Gyakori
Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)	Gyakori			Gyakori
Dysgeusia	Nem gyakori			Gyakori
Tremor	Nem gyakori			-
Hypoaesthesia Paraesthesia	Nem gyakori Nem gyakori			- Gyakori
Syncope	Nem gyakori			Nem gyakori
Zavart állapot	Ritka			Nagyon ritka
Fokozott izomtónus	Nagyon ritka			-
Perifériás neuropathia	Nagyon ritka			-
Cerebrovaszkuláris esemény, feltehetően a túlzott hypotonia következtében a nagykockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
Extrapyramidalis zavar (extrapyramidalis szindróma)	Nem ismert			-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori			Gyakori
Kettős látás	Gyakori			-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Nem gyakori			Gyakori
Vertigo	-			Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Gyakori			Nem gyakori*
Tachycardia	-			Nem gyakori*
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	-			Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, a nagykockázatú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka			Nagyon ritka
Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio)	Nem gyakori			Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Gyakori			Ritka
Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek)	Nem gyakori			Gyakori
Vasculitis	Nagyon ritka			Nem gyakori*
Raynaud-jelenség	-			Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe		Gyakori		Gyakori
Köhögés		Nem gyakori		Gyakori
Bronhospasmus		-		Nem gyakori
Eosinophil pneumonia		-		Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gingiva hyperplasia		Nagyon ritka		-
	Hasi fájdalom		Gyakori		Gyakori
Nausea		Gyakori		Gyakori
Hányás		Nem gyakori		Gyakori
Dyspepsia		Gyakori		Gyakori
Székelési szokások megváltozása		Gyakori		-
Szájszárazság		Nem gyakori		Nem gyakori
Hasmenés		Gyakori		Gyakori
Székrekedés		Gyakori		Gyakori
Pancreatitis		Nagyon ritka		Nagyon ritka
Gastritis		Nagyon ritka		-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis, icterus Hepatitis (citolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont)		Nagyon ritka -		- Nagyon ritka
Májenzimszint-emelkedés (az esetek többségében cholestasissal)		Nagyon ritka		-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Quincke-ödéma Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont)		Nagyon ritka Nagyon ritka		- Nem gyakori
	Erythema multiforme		Nagyon ritka		Nagyon ritka
Alopecia		Nem gyakori		-
Purpura		Nem gyakori		-
Bőr elszíneződése		Nem gyakori		-
Fokozott verejtékezés		Nem gyakori		Nem gyakori
Pruritus		Nem gyakori		Gyakori
Bőrkiütés, exanthema		Nem gyakori		Gyakori
Csalánkiütés (lásd 4.4 pont)		Nem gyakori		Nem gyakori
Fényérzékenység		Nagyon ritka		Nem gyakori*
Pemphigoid		-		Nem gyakori*
Psoriasis súlyosbodása		-		Ritka
Stevens–Johnson-szindróma		Nagyon ritka		-
Exfoliatív dermatitis		Nagyon ritka		-
Toxicus epidermalis necrolysis		Nem ismert
A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ízületek duzzanata (bokaduzzanat)			Gyakori	-
Arthralgia			Nem gyakori	Nem gyakori*
Myalgia			Nem gyakori	Nem gyakori*
Izomgörcsök			Gyakori	Gyakori
Hátfájdalom			Nem gyakori	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vizeletürítési zavar, nocturia, pollakisuria			Nem gyakori	-
Vesekárosodás			-	Nem gyakori
Akut veseelégtelenség			-	Ritka
Anuria/oliguria			-	Ritka*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Merevedési zavar			Nem gyakori	Nem gyakori
Gynaecomastia			Nem gyakori	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ödéma			Nagyon gyakori	-
Perifériás ödéma			-	Nem gyakori*
Fáradtság			Gyakori	-
Mellkasi fásdalom			Nem gyakori	Nem gyakori*
Asthenia			Gyakori	Gyakori
Fájdalom			Nem gyakori	-
Rossz közérzet			Nem gyakori	Nem gyakori*
Pyrexia			-	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-növekedés, ill.-csökkenés			Nem gyakori	-
A vér ureaszintjének emelkedése			-	Nem gyakori*
A vér kreatininszintjének emelkedése			-	Nem gyakori*
A vér bilirubinszintjének emelkedése			-	Ritka
Májenzimszint-emelkedés			-	Ritka
A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése			-	Nagyon ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés			-	Nem gyakori*

* A spontán bejelentett mellékhatások gyakoriságait a klinikai vizsgálatok adatai alapján számolták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Dalnessa-AS embernél történő túladagolásáról nincs adat.

Embernél az amlodipinnel történő szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek: a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról, beleértve a halálos kimenetelű sokkot is, számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés: amlodipin-túladagolás esetén, klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív kardiovaszkuláris támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok felemelése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.

Vazokonstriktor adása hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítása céljából, feltéve, hogy alkalmazása nem ellenjavallt. Intravénás kalcium-glükonát-infúzió alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád hatásának visszafordításában.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

Perindoprillal történő humán túladagolással kapcsolatos tapasztalat korlátozottan áll rendelkezésre. Az ACE-gátló-túladagolással kapcsolatos tünetek közé tartoznak: hypotonia, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Túladagolás esetén az ajánlott kezelés fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Amennyiben hypotonia jelentkezik a beteget sokk-pozícióba kell helyezni. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolaminok adása mérlegelendő. A perindopril dialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indokolt. Az életfunkciók, a szérum elektrolitok és a kreatininkoncentrációk folyamatos ellenőrzése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Hatásmechanizmus

A perindopril annak az enzimnek egyik gátlószere, amelyik az angiotenzin I-et átalakítja angiotenzin II-vé (angiotenzin-konvertáló enzim, ACE). A konvertáló enzim – vagy kináz – egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor angiotenzin II-vé, valamint elősegíti a vazodilatátor bradikinin lebontását inaktív heptapeptiddé. Az ACE gátlása a plazma angiotenzin II-tartalmának csökkenését eredményezi, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (a renin-felszabadulás negatív feed-back-jének gátlása révén) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlása fokozza a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszerek működését is (aktiválva ezáltal a prosztaglandin rendszert is). Lehetséges, hogy ezen mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatások (például köhögés) kialakulásáért.

A perindopril az aktív metabolitja (perindoprilát) révén fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-gátló-aktivitást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hypertonia:

A perindopril a hypertonia valamennyi fokozatában (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hatásos; mind fekvő, mind pedig álló helyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás vaszkuláris ellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Következésképpen a perifériás véráramlás növekszik, a szívfrekvenciára viszont nincs hatással.

A vese vérátáramlása rendszerint növekszik, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

Antihipertenzív hatásának maximuma az egyszeri dózis bevételét követő 4 és 6 óra között van, és fennmarad legalább 24 óráig: a maradékhatás kb. 87-100%-a a csúcshatásnak.

A vérnyomáscsökkenés gyorsan kialakul. Kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik és ez az állapot tachyphylaxia előfordulása nélkül fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril vazodilatátor hatása igazolódott embereknél. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kisartériák media/lumen arányát.

Stabil koszorúér-betegség:

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) 18 éven felüli beteget randomizáltak a 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin- (megfelel 10 mg perindopril-argininnek) (n = 6 110) vagy a placebocsoportba (n = 6 108).

A vizsgált populáció igazolt coronaria-beteg volt, akik szívelégtelenség klinikai jeleit nem mutatták. Összességében a betegek 90%-ának szerepelt myocardialis infarctus és/vagy coronaria‑revaszkularizáció az anamnézisében. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerrel egyidejűleg más, ilyenkor szokásos gyógyszereket (thrombocyta-aggregáció-gátló, lipidszintcsökkentő, béta-blokkoló) is szedett.

A hatásosság legfőbb kritériuma az alábbiakból tevődött össze: kardiovaszkuláris mortalitás, nem fatális myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres resuscitatióval. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnel egyenértékű) az elsődleges végpont tekintetében 1,9%-os szignifikáns abszolút csökkenést eredményezett (20%-os relatív kockázatcsökkenés, 95%-os CI: 9,4‑28,6; p < 0,001).

Azon betegek körében, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt, az elsődleges végpont tekintetében 2,2%-os abszolút csökkenést eredményezett, amely 22,4%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg a placebocsoporthoz képest (95%-os CI: 12,0‑31,6; p < 0,001).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin:

Hatásmechanizmus

Az amlodipin egy dihidropiridin-csoportba tartozó kalcium-influx-gátló (lassú kalciumcsatorna‑blokkoló vagy kalciumantagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Anginát oldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de a teljes ischaemiás terhelés csökkentése két hatásra vezethető vissza:

• Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Tekintve, hogy a szívfrekvencia állandó marad, a szívnek ily módon történő tehermentesítése csökkenti a myocardialis energiafelhasználást és az oxigénigényt.

• Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzájárul a fő koszorúerek és coronaria‑arteriolák dilatációja is, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Ez a dilatáció növeli a szívizom oxigénellátását coronariaspasmusban szenvedő betegeknél (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél napi egyszeri adagolás klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind pedig álló helyzetben a nap 24 órájában. A lassú hatáskezdet miatt akut hypotonia kialakulása nem jellemző az amlodipin szedésekor.

Anginás betegeknél napi egyszeri adagolás mellett nő a betegek terhelhetőségi ideje, nő a terhelés megkezdésétől az angina, ill. az 1 mm-es ST-depresszió bekövetkeztéig eltelt idő, csökken az anginák gyakorisága és csökken a nitroglicerin tabletta-használat.

Az amlodipin szedése kapcsán kedvezőtlen metabolikus mellékhatásokról, a plazma lipidszintjének változásáról nem számoltak be, és alkalmas asztmás, diabeteses és köszvényes betegek kezelésére.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Koszorúér-betegségben (coronary artery disease: CAD)

Az amlodipin hatásosságát koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 1020 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét.

1. táblázat. Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban
Kardiovaszkuláris események aránya, No. (%)				amlopidin vs. placebo
Eredmények	amlopidin	placebo	enalapril	Kockázati arány (95%-os CI)	P‑érték
Elsődleges végpont
Nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Egyéni komponensek
Coronaria-revaszkularizáció	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizáció angina miatt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nem halálos MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Stroke vagy TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaszkuláris halálozás	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizáció CHF-miatt	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Újraélesztés szívmegállás miatt	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Újonnan kialakult perifériás érbetegség	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; TIA: átmeneti agyi keringési zavar

Szívelégtelenség:

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és ACE‑gátlót szedő betegeknél végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE‑2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III‑IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ACE‑gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása a teljes kardiovaszkuláris mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinnel összefüggésben a tüdőödéma előfordulásáról szóló jelentések száma növekedett.

Kezelés a szívroham megelőzésében vizsgálat (ALLHAT):

A randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű (ALLHAT) vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás lehetőségeket: 2,510 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló), vagy 1040 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint elsőként választandó gyógyszereket a tiazid-típusú diuretikum-kezeléssel (12,525 mg/nap klórtalidon).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy coronaria-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást legalább 6 hónappal megelőzően) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%), a HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás a vizsgálat idejekor (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria‑betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,901,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség incidenciája (az összetett kardiovaszkuláris végpont egy komponense) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: 1,251,52; p < 0,001). Mindazonáltal nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,891,02; p = 0,20).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindopril és az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke a Dalnessa-AS esetében nem különbözik szignifikánsan az egyes hatóanyagokat önállóan tartalmazó tablettákból történő perindopril és amlodipin felszívódásának sebességétől és mértékétől.

Perindopril:

Felszívódás

A perindopril szájon át történő alkalmazás esetén gyorsan felszívódik és kb. 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a éri el a vérkeringést az aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnak öt további metabolitja van – mindegyik inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja 34 óra alatt alakul ki.

Mivel az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, ennél fogva a biohasznosulást, a perindopril-arginint szájon át, napi egyszeri dózisban, reggel, étkezés előtt kell adagolni.

Lineáris összefüggést igazoltak a perindopril dózisa és a plazmaexpozíciója között.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, steady‑state állapot 4 napon belül alakul ki.

Idősek, szívelégtelenség, veseelégtelenség

A perindoprilát eliminációja időseknél, szív- vagy veseelégtelenségben csökken (lásd 4.2 pont). Ennek következtében a szokásos orvosi utánkövetésnek magában kell foglalnia a kreatinin- és káliumszint gyakori ellenőrzését is.

Májkárosodás

A perindoprilát dialízis-clearance 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegeknél a perindopril kinetikája módosul: az anyavegyület hepatikus clearance-e a felére csökken. Azonban a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Amlodipin:

Felszívódás, eloszlás, plazmafehérjékhez való kötődés

A terápiás dózisok per os adagolását követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális vérszint az adagolást követően 612 óra múlva alakul ki. Abszolút biohasznosulása 6480% közötti értékre becsülhető. Megoszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Biotranszformáció, elimináció

A terminális plazma eliminációs felezési idő kb. 3550 óra, ez összhangban van a napi egyszeri adagolással.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan amlodipin 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Időseknél az amlodipin-clearance kissé csökken, növekedést eredményezve ezáltal az AUC és az eliminációs felezési idő tekintetében. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 4060%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindopril

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást.

Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veseléziókat és a peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

Hosszú távú vizsgálatok során egereken és patkányokon karcinogenitást nem észleltek.

Amlodipin

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testtömeg-kg-ra vonatkoztatva.

A fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma follikulusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertoli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kalcium-klorid hexahidrát

mikrokristályos cellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

nátrium-hidrogén-karbonát

víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid

sárga vas-oxid (E172) [az 5 mg/5 mg és a 10 mg/10 mg hatáserősségek esetében]

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 90, 100 és 120 db tablettát tartalmazó (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt jelzés)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Dalnessa-AS 5 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-21727/41 10×

OGYI-T-21727/42 30×

OGYI-T-21727/43 60×

OGYI-T-21727/44 90×

OGYI-T-21727/45 100×

OGYI-T-21727/46 120×

Dalnessa-AS 5 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-21727/47 10×

OGYI-T-21727/48 30×

OGYI-T-21727/49 60×

OGYI-T-21727/50 90×

OGYI-T-21727/51 100×

OGYI-T-21727/52 120×

Dalnessa-AS 10 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-21727/53 10×

OGYI-T-21727/54 30×

OGYI-T-21727/55 60×

OGYI-T-21727/56 90×

OGYI-T-21727/57 100×

OGYI-T-21727/58 120×

Dalnessa-AS 10 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-21727/59 10×

OGYI-T-21727/60 30×

OGYI-T-21727/61 60×

OGYI-T-21727/62 90×

OGYI-T-21727/63 100×

OGYI-T-21727/64 120×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 23.