DANTROLEN por oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dantrolen por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg dantrolén-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Narancssárga, steril liofilizátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus hyperthermia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kizárólag intravénásan adható!

A malignus hyperthermia életet veszélyeztető állapot, ezért azonnali kezelése szükséges.

Adagja 2,5 mg/ttkg (150-200 mg, azaz 8-10 port tartalmazó injekciós üveg tartalma 480-600 ml injekcióhoz való vízben feloldva, 60-80 kg testtömegű felnőtteknek) gyors infúzióban. Az infúzió adását mindaddig folytatni kell, amíg a jellemző klinikai tünetek: tachycardia, hypoventilatio, metabolikus acidózis (pH - és pCO₂-ellenőrzés!) és a hyperthermia fennállnak.

A legtöbb esetben 24 óra alatt adott 10 mg/ttkg összdózis (azaz felnőtteknek 600-800 mg,

30 - 40 port tartalmazó injekciós üveg) elegendő.

Egyes esetekben több mint 40 mg/ttkg összdózis is ismert.

Ezen tapasztalatok alapján egyes esetekben magasabb adagok adhatók.

Az oldatos infúzió elkészítése:

A port tartalmazó injekciós üveg tartalmához 60 ml injekcióhoz való vizet kell adni, és addig rázni, amíg a por feloldódik (lásd a 4.4 pontot).

Az elkészített oldatos infúzió fénytől védve, 15-25C-on tárolandó, és 6 órán belül fel kell használni.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

Feloldás után az oldatot a mellékelt szűrőeszközzel le kell szűrni az oldat fecskendőbe történő felszívásakor (lásd 4.4 pont). Távolítsa el az egyszer használatos szűrőeszközt a fecskendőről, mielőtt csatlakoztatná az intravénás kanült vagy a beadáshoz használt készletet.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és szűrésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás (lásd a 4.6 pontot).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Előfordulhat a Dantrolen alkalmazása során májműködési zavar, beleértve a végzetes májelégtelenséget is, amely összefüggésben áll a kezelés dózisával és időtartamával.

Mivel fel nem oldott kristályok/részecskék jelenhetnek meg az elkészített termékben - az érintett injekciós üvegekben lévő kristályok pedig az injekció helyén fellépő reakciók/szöveti nekrózis súlyosbodását okozhatják - mindig szükséges a szűrőeszköz használata az oldat felszívásakor.

A Dantrolen iv. adagolása önmagában nem pótolja az eddig ismert eljárásokat; ezeket egyénileg meghatározva a Dantrolen mellett is alkalmazni kell.

Extravazális adását kerülni kell, mivel magas pH-értéke (pH=9,5) miatt szövetkárosodást okozhat, intraarteriális alkalmazása pedig az érelzáródások veszélye miatt kerülendő.

Ha az oldat a bőrre kerül, elegendő mennyiségű vízzel el kell távolítani.

Minden injekciós üveg 3 g mannitot is tartalmaz. Amennyiben mannitol kezelés is szükséges, a Dantrolennel együtt alkalmazott mennyiséget is figyelembe kell venni a dózis meghatározásakor.

Elővigyázatosság ajánlatos hyperkalaemia tüneteinek jelentkezésekor (izomgyengeség, elváltozások az EKG-ban, bradycardia szívritmuszavarokkal), vagy már fennálló hyperkalaemia esetén (veseelégtelenség, digitálisz-mérgezés stb.).

Állatkísérletekben a káliumszint növekedését figyelték meg Dantrolen adást követően.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hyperkalaemiát és myocardialis depressziót figyeltek meg olyan malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, akik az intravénás Dantrolennel egyidejűleg kalcium-csatorna blokkolót is kaptak.

Az ún. nem-depolarizáló csoportba tartozó izombénítók (pl.: vekuronium) hatása erősödhet olyan betegeknél, akiknél dantrolént alkalmaztak.

Fontosabb inkompatibilitások:

Az elkészített Dantrolen oldatos infúzió más infúziós oldatokkal nem keverhető, és ugyanabba a vénába sem adható.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

Terheseknek csak vitális indikáció alapján, az előny/kockázat alapos mérlegelése után adható.

Szoptatás

Nincs információ a dantrolén, szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. A biztonságossági profil alapján nem zárható ki, hogy kockázatot jelent a szoptatott csecsemőre, mivel a Dantrolén kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Dantrolen alkalmazásának idejére a szoptatást fel kell függeszteni. A Dantrolén kiválasztódásának felezési ideje alapján a szoptatás újrakezdhető az utolsó dózis után 60 órával.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Műtét után várható a markolás erősségének csökkenése és a lábizomzat gyengesége, különösen lépcsőn-járás esetén. Ezen túlmenően megfigyelhetők olyan tünetek, mint pl. a szórakozottság. Mivel néhány ezen tünetek közül 48 órán túl is fennállhat, ez idő alatt a betegeknek tilos autót vezetni, vagy más veszélyes tevékenységet folytatni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Esetenként malignus hyperthermia krízist követő halált is jelentettek dantrolén-nátrium kezelés ellenére.

Gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Szédülés, fejfájás, aluszékonyság, görcs, beszédzavar
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem ismert	Szívelégtelenség, bradycardia, tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert	Tüdőödéma (melynek kialakulásához a dantrolén-nátriummal együtt beadott oldószer és a mannit mennyisége valószínűleg hozzájárulnak), pleuralis folyadék, légzési elégtelenség, légzésdepresszio
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Izomgyengeség (10 mg/ttkg/24 óra feletti dózis izomgyengeséget válthat ki)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Hasi fájdalom, hányinger, hányás, gastrointestinális vérzés, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Májműködési zavar beleértve a végzetes májelégtelenséget (lásd 4.4 pont), sárgaság, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert	Hyperhidrosis, allergiás reakció
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Crystalluria, chromaturia (malignis hyperthermiát követő myoglobinuria hozzájárulhat a kialakulásához)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Aplasticus anaemia, leukopenia és lymphoma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem ismert	Fáradtság, anafilaxiás reakció, injekció beadásának helyén fellépő reakciók, beleértve: bőrkiütés, erythema, lokális fájdalom és thrombophlebitis

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem ismert akut túladagolással járó tünetegyüttes. Az előforduló tünetek közé tartozhatnak (azonban nem korlátozódnak ezekre): izomgyengeség, tudatállapot-változás (pl.: letargia, kóma), hányás és hasmenés. Elővigyázatosság ajánlott hyperkalaemia jeleinél. Ha ez fellép, a Dantrolen-kezelést le kell állítani és az elkezdett intenzív- és tüneti terápiát az adott betegségnek megfelelően kell folytatni. Túladagolás esetén általános tüneti kezelés alkalmazandó.

Nem ismert a dialízis hatékonysága Dantrolen túladagolás esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlen hatású izomrelaxánsok ATC: M03 CA01

A Dantrolen az inger és a vázizom közötti kapcsolatot szakítja meg a szarkoplazmás retikulumból történő kalcium-felszabadulás gátlása útján. Specifikus hatása nem befolyásolja sem a neuromuscularis átkapcsolást, sem a membránfelület elektromos ingerelhetőségét.

Az anesztetikumok által kiváltott malignus hyperthermia tünetegyüttest elsősorban az izom-sejt genetikus eredetű rendellenessége okozza. Feltehetően a triggeranyagok a myoplazsma kalcium tartalmának hirtelen emelkedését idézik elő vagy azáltal, hogy akadályozzák a szarkoplazmás retikulumban a kalcium tárolását, vagy azzal, hogy annak felszabadulását gyorsítják. A myoplasma kalciumszintjének ilyen mértékű emelkedése olyan akut katabolikus folyamatokat aktivizál, melyek kiváltják a malignus hyperthermiát.

A Dantrolen a myoplasma kalciumszintjének növekedését és az akut katabolikus folyamatokat az izomsejten belül azáltal akadályozza, hogy gátolja a szarkoplazmás retikulumból a kalcium felszabadulást. Így a krízissel kapcsolatos élettani, anyagcsere és biológiai változások visszafordulnak, vagy enyhülnek.

Egyébiránt a Dantrolen-terápia csak akkor hatásos, ha a kalcium a szarkoplazmás retikulumból még nem teljesen ürült ki. Ezért a Dantrolen adását olyan gyorsan kell elkezdeni, amennyire csak lehetséges, hogy az izmok vérellátása még elégséges legyen.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Dantrolen reverzibilisen kötődik a plazma albuminhoz: in vitro kötési konstansa 4,3 x 10⁴ M^–1.

A metabolizáció a májban megy végbe; egyrészről 5-hidroxiláció történik a hidantoin gyűrűn, másrészről a nitro-csoport redukciója és azt követő acetilezése révén.

A hatóanyag, valamint a metabolitok főként vesén és az epén keresztül választódnak ki. A vese útján történő kiválasztás: 79 % 5-hidroxidantrolén, 17 % acetaminodantrolén és 1-4 % változatlan dantrolén. Az 5-hidroxidantrolén farmakológiailag aktív, míg az acetaminodantrolén semmiféle izomrelaxáns hatást nem mutat. A vese clearance (5-hidroxidantrolén) 1,8-7,8 liter/óra.

A Dantrolen átlagos eliminációs felezési ideje intravénás alkalmazást követően változó, általában 4 és 8 óra között van, malignus hyperthermiás betegben 12 óra.

A Dantrolen placentába jutására 0,4 faktort találtak.

Gyermekek farmakokinetikai adatainak meghatározásához 2 és 7 év közötti 10 gyermeknek egy dózisban 2,4 mg/ttkg Dantrolent infundáltak. Egy perccel az infúzió befejezése után az átlagos teljes vérkoncentráció 6,03 ± 0,93 mikrogramm/ml volt, míg egy óra múlva 3,56 ± 0,49 mikrogramm/ml. Az eliminációs felezési időt 10 ± 2,6 óra értékkel számolták.

Biohasznosulás

1993-ban végeztek bioegyenértékűségi vizsgálatot tizenkét 22 és 34 év közötti férfi önkénte­sen 20 mg Dantrolent 20 perc alatt egyszeri infúzióban adva.

Az alábbi értékeket kapták:

	Dantrolen	5-hidroxidantrolén
Cmax (ng/ml)	412	43,5
Tmax (h)	0,5	4,2
AUC (ng/ml*h)	2555	657
Vss (l/kg)	0,95	-
Cl (ml/min)	139	-

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai tulajdonságok

Akut és krónikus toxicitás

A Dantrolen oldat i.v. adásakor csekély koncentrációja miatt akut toxicitásra vonatkozó adatok nincsenek. Intraperitoneális adást (LD₅₀ kb. 800 mg/ttkg) és per os adást (LD₅₀  3 g/ttkg) követően az akut toxicitás csekély.

20 mg/ttkg/nap szubakut dózis esetén patkányoknál csekély testsúlynövekedést, és kutyáknál funkciókorlátozás nélküli májelváltozásokat figyeltek meg.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat csak per os adagolásnál végeztek patkányoknál, kutyáknál és majmoknál.;  30 mg/ttkg/nap legalább 12 hónapon át való adása a növekedésre és testsúlygyarapodásra volt hatással. Toxikus májelváltozást és esetlegesen veseelzáródást is megfigyeltek, melyek reverzibilisek voltak

Reprodukciós toxicitás:

Hím és nőstény patkányokban 45 mg/ttkg/nap mennyiségig a dantrolén-nátrium felnőtt állatokban nem járt fertilitási vagy általános reprodukciós képességbeli mellékhatással. A magzati súly csökkenését figyelték meg 60 mg/ttkg/nap mennyiséggel kezelt patkányok utódainál.

Nyulaknál, melyek az organogenezis időszakában 45 mg/ttkg/nap mennyiséget kaptak, statisztikailag szignifikánsan emelkedett a medencei borda előfordulásának gyakorisága.

Patkányoknál, melyek 20 mg/ttkg/nap mennyiséget kaptak emelkedett a medencei borda előfordulásának gyakorisága, és azoknál a patkányoknál, amelyek 60 mg/ttkg/nap mennyiséget kaptak, csökkent a magzati súly.

Az intravénás dantrolén-nátrium és verapamil terápiás kombinációja halotánnal/alfa-kloralózzal altatott sertésekben a jelzett hyperkalaemiához társulva kamrafibrillációt és kardiovaszkuláris kollapszust eredményezett.

Mutagén és karcinogén hatás:

A dantrolén-nátrium pozitív eredményt mutatott májaktiváló rendszer jelenlétében és hiányában az Ames S. Typhimurium baktérium mutagenitási teszt során.

Nőstény Sprague-Dawley patkányoknál, amelyek 18 hónapig 15, 30 vagy 60 mg/ttkg/nap mennyiséget kaptak, a benignus és a malignus emlő tumorok előfordulásának fokozódását figyelték meg a kontrollokhoz képest. A legnagyobb dózisnál emelkedett a benignus hepatikus neoplazmák előfordulása.

Sprague-Dawley patkányoknál, amelyek 30 hónapig 15, 30 vagy 60 mg/ttkg/nap mennyiséget kaptak, a benignus hepatikus lymphatikus neoplazmák kialakulásáig eltelő időben figyeltek meg csökkenést. A legnagyobb dózissal kezelt nőstény patkányoknál a hepatikus lymphangiomák és a hepatikus angiosarcomák előfordulásának emelkedése volt látható.

Egy 30 hónapos Fischer-344 patkányokon végzet vizsgálat az emlő- és a heretumorok kialakulásáig eltelő időben dózisfüggő csökkenését mutatta ki.

Egy 24 hónapos HaM/ICR egereken végzett vizsgálat karcinogenitási aktivitásra utaló bizonyítékot nem talált.

A több éve tartó klinikai alkalmazás során nem jelentettek be mutagenitási vagy karcinogenitási hatást embereknél. Bár a Dantrolen karcinogén hatása emberekben nem teljesen kizárt, a Dantrolen adagolásának ez a kockázata az életet veszélyeztető malignus hyperthermiában alárendelt jelentőségű.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Port tartalmazó injekciós üveg: nátrium-hidroxid, mannit.

6.2 Inkompatibilitások

Nincs adat.

Az elkészített oldatos infúzió egyéb infúziókkal nem keverhető, és ugyanazon vénába nem köthető be.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az elkészített oldatos infúziót a feloldást követően 6 órán belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan üvegben: Legfeljebb 25C-on tárolandó.

Az elkészített oldatos infúzió fénytől védve, 15-25C-on tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3020 mg liofilizátum átlátszó, színtelen injekciós üvegben, mely gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és piros színű PP védőkoronggal van lezárva.

Mindegyik injekciós üveghez egyszer használatos szűrőeszköz van mellékelve.

12 db port tartalmazó injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerek (I).

Oldja fel az injekciós üveg tartalmát 60 ml injekcióhoz való vízzel és addig rázza, amíg a por feloldódik. Szűrje le a feloldott készítményt a mellékelt egyszer használatos szűrőeszközzel az oldat fecskendőbe történő felszívásakor. Az elkészített oldatot 6 órán belül fel kell használni, de használat előtt közvetlenül le kell szűrni. Távolítsa el a szűrőeszközt a fecskendőről, mielőtt az intravénás kanült vagy a beadáshoz használt készletet csatlakoztatná.

Dobja ki a szűrőeszközt és a készítmény injekciós üvegét egy éles tárgyak tárolására elkülönített gyűjtőbe.

Használjon új szűrőeszközt minden egyes Dantrolen injekciós üveghez. Kizárólag a mellékelt szűrőeszközt használja. Szűrés után a Dantrolent azonnal használja fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150, 1083 HP Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-1570/02

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1991. január 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022.03.31.