DAPAGLIFLOZIN/METFORMIN POLPHARMA 5 mg/1000 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/850 mg filmtabletta

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/850 mg filmtabletta

5 mg dapagliflozint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/1000 mg filmtabletta

5 mg dapagliflozint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/850 mg filmtabletta

Világos narancssárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „850” mélynyomású jelöléssel.

Méretek: hossz 20,2 mm ± 0,2 mm; szélesség 10,0 mm ± 0,2 mm.

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/1000 mg filmtabletta

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „1000” mélynyomású jelöléssel.

Méretek: hossz 21,5 mm ± 0,2 mm; szélesség 10,6 mm ± 0,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma felnőtteknél a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott, a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

• metformin monoterápia maximális tolerált dózisa mellett nem megfelelően kontrollált szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegeknél.

• diabetes kezelésére szánt más gyógyszerekkel kombinálva olyan betegeknél, akik szénhidrátanyagcsere-egyensúlya nem megfelelően kontrollált metforminnal és ezekkel a gyógyszerekkel.

• külön-külön tablettában adott dapagliflozin és metformin kombinációval már kezelt betegeknél.

A kezelések kombinációira, a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra és a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatásokra, valamint a vizsgált populációkra vonatkozó vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥ 90 ml/perc)

Az ajánlott adag naponta kétszer egy tabletta. Tablettánként fix dózisban dapagliflozint és metformint tartalmaz (lásd 2. pont).

Diabetes kezelésére olyan betegeknél, akik szénhidrátanyagcsere-egyensúlya a metformin monoterápiával vagy a metformin más gyógyszerekkel történő kombinációjával nem megfelelően kontrollált

Azoknak a betegeknek, akik a metformin monoterápiával vagy a metformin más gyógyszerekkel történő kombinációjával, nincsenek megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban, a diabetes kezelésére olyan teljes napi dózisban kell kapják a Dapagliflozin/Metformin Polpharma-t, hogy megfeleljen 10 mg dapagliflozinnak, plusz a már önmagában szedett metformin teljes napi dózisa vagy legközelebbi, terápiásan megfelelő dózisa. Amikor a Dapagliflozin/Metformin Polpharma-t inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal, például egy szulfonilureával kombinálva alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy szulfonilureára lehet szükség (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A különálló dapagliflozin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek

Azoknak a betegeknek, akiket külön-külön adott dapagliflozinról (10 mg-os teljes napi dózis) és metforminról állítanak át Dapagliflozin/Metformin Polpharma-ra, ugyanabban a napi dózisban kell a dapagliflozint és a metformint kapniuk, mint amit már szedtek, vagy a legközelebbi, terápiásan megfelelő metformin dózist.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú gyógyszerekkel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin teljes napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 adagra kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Dapagliflozin/Metformin Polpharma megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

1. táblázat Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

GFR ml/perc	Metformin	Dapagliflozin
60-89	A maximális napi adag 3000 mg. A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése.	A maximális napi dózis 10 mg.
45-59	A maximális napi adag 2000 mg. A kezdő adag legfeljebb a maximális dózis fele.	A maximális napi dózis 10 mg.
30-44	A maximális napi adag 1000 mg. A kezdő adag legfeljebb a maximális dózis fele.	A maximális napi dózis 10 mg. A dapagliflozin glükózszintcsökkentő hatásossága csökken.
<30	A metformin ellenjavallt.	A maximális napi dózis 10 mg. A korlátozott mennyiségű tapasztalat miatt nem ajánlott a dapagliflozin-kezelés elkezdése olyan betegeknél, akiknél a GFR < 25 ml/perc. A dapagliflozinnak ilyenkor valószínűleg nincs glükózszintcsökkentő hatása.

Károsodott májműködés

Ezt a gyógyszert tilos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (≥ 65 év)

Mivel a metformin részben a veséken keresztül eliminálódik, és mivel az idősebb betegeknél nagyobb a valószínűsége a vesekárosodásnak, ezt a gyógyszert az életkor előrehaladtával elővigyázatosan kell alkalmazni. A metforminnal összefüggő laktátacidózis megelőzésének elősegítése érdekében a veseműködés ellenőrzése szükséges, különösen idősebb betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma biztonságosságát és hatásosságát 0 - <18 éves gyermekek és serdülők esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma-t naponta kétszer, és a metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közben kell alkalmazni.

3. Ellenjavallatok

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma ellenjavallt az alábbi betegeknél:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

- akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis);

- diabeteses pre-coma;

- súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont);

- olyan akut állapotok, amelyekben fennáll a vesefunkció megváltozásának lehetősége, mint például:

- dehydratio,

- súlyos fertőzés,

- sokk;

- olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint például:

- szív vagy légzési elégtelenség,

- nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus,

- sokk;

- májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont);

- heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehydratio (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Dapagliflozin/Metformin Polpharma alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a nem megfelelően beállított diabetes, a ketosis, a hosszú távú éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát-piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A dapagliflozin glükózszintcsökkentő hatásossága függ a veseműködéstől, és kisebb azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 45 ml/perc, illetve valószínűleg megszűnik súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

A metformin a vesén keresztül választódik ki, és a közepesen súlyos - súlyos vesekárosodás növeli a laktátacidózis kockázatát (lásd 4.4 pont). A vesefunkciót értékelni kell a kezelés elkezdése előtt és azt követően rendszeresen (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

A károsodott veseműködés az idősebb betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság szükséges azokban a helyzetekben, amikor a veseműködés károsodott lehet, például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, vagy akkor, amikor NSAID-kezelést kezdenek el.

Alkalmazása olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumendepléció és/vagy a hypotonia kockázata Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozin fokozza a diuresist, ami a vérnyomás klinikai vizsgálatokban megfigyelt, mérsékelt csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ez még kifejezettebb lehet a magas vércukorszintű betegeknél.

Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél a vérnyomás dapagliflozin-indukálta csökkenése veszélyes lehet, mint például a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel vagy az idősebb betegeknél.

Olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumendepléciót okozhatnak (mint például gastrointestinalis kórkép), javasolt gondosan monitorozni a volumen státuszt (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitokat. Az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció alakul ki, a hiány korrekciójáig a kezelés átmeneti abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Diabeteses ketoacidózis

Diabeteses ketoacidózis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2 - SGLT2) gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos bejelentésben ez az állapot atípusos volt, és csak mérsékelt vércukorszint-emelkedéssel járt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti értékekkel. Nem ismert, hogy a DKA nagyobb valószínűséggel fordul-e elő a dapagliflozin nagyobb dózisai esetén.

A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, anorexia, hasi fájdalom, túlzott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidózis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek.

A dapagliflozin-kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a ketoacidózis gyanúja felmerül vagy az bizonyított.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A dapagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A dapagliflozin-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórtörténetében a ketoacidózisra hajlamosító tényezőket.

A DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsony C-peptid-szint mellett vagy felnőtteknél latens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg kórtörténetében szereplő pancreatitis esetében) vagy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulindózist csökkentették, illetve akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol-abusus következtében megnövekedett inzulinigényű betegeknél. Ezeknél a betegnél az SGLT2-gátlókat elővigyázatosan kell alkalmazni.

Előzőleg SGLT2-gátló kezelés mellett DKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló kezelés újraindítása nem javasolt, kivéve, ha egyéb egyértelmű kiváltó tényezőt nem azonosítottak és azt meg nem szüntették.

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma biztonságosságát és hatásosságát 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Dapagliflozin/Metformin Polpharma nem javallott ezeknek a betegnek a kezelésére. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek vizsgálatai során gyakran fordult elő DKA.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.8 pont). Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Dapagliflozin/Metformin Polpharma szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement-eljárást).

Húgyúti fertőzések

A vizeletbe történő cukor kiválasztás összefüggésben lehet a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával; ezért a pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor a gyógyszer adásának átmeneti felfüggesztését kell mérlegelni.

Idősek (≥ 65 év)

Az időskorú betegeknél nagyobb lehet a volumendepléció kockázata, mert őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal.

Az idősebb betegeknek nagyobb valószínűséggel károsodott a veseműködésük, és/vagy kezelik őket olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek módosíthatják a vesefunkciót, mint például az angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (ACEI-k) és az angiotenzin-II 1-es típusú receptorblokkolók (ARB-k). A veseműködés tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idősebb betegekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Szívelégtelenség

A dapagliflozinnal a NYHA IV. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott.

Emelkedett hematokritérték

A dapagliflozin-kezelés során emelkedett hematokritértéket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az olyan betegeket, akiknél a hematokritérték jelentősen megemelkedett, monitorozni kell, és a hematológiai alapbetegséget ki kell vizsgálni.

Alsó végtagi amputációk

Egyéb SGLT2-gátlóval végzett, folyamatban lévő, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsődlegesen a lábujj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Csakúgy, mint minden diabeteses beteg esetében, fontos a betegek figyelmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa miatt a gyógyszert szedő betegek vizeletglükóz-vizsgálata pozitív lesz.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Dapagliflozin/Metformin Polpharma adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

ADapagliflozin/Metformin Polpharma adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

A korábban megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabetes betegek klinikai státuszának megváltozása

Mivel a gyógyszer metformint tartalmaz, egy olyan, a gyógyszer mellett korábban megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabeteses betegnél, akinél laboratóriumi eltérések vagy egy betegség klinikai képe alakul ki (különösen akkor, ha az bizonytalan és rosszul meghatározott betegség), azonnal keresni kell a ketoacidózisra vagy a laktátacidózisra utaló bizonyítékokat. A vizsgálatok közé kell tartozzon a szérumelektrolitok és -ketonok, a vércukorszint, és ha az indokolt, akkor a vér pH-értékének, a laktát-, piruvát- és metformin-szinteknek a vizsgálata. Ha az acidózis bármelyik formája kialakul, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és egyéb megfelelő, a korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dapagliflozin és a metformin többszöri adagjainak egyidejű alkalmazása egészséges alanyoknál nem változtatja meg jelentősen sem a dapagliflozin, sem a metformin farmakokinetikáját.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Dapagliflozin/Metformin Polpharma-val. Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Dapagliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A gyógyszer kiegészítheti a tiazid- és kacsdiuretikumok diuretikus hatását, és növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulin-szekréciót fokozó hatóanyagok

Az inzulin és az inzulin-szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Ezért a dapagliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót-fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuroniltranszferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe.

Az in vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a gyógyszer várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Más gyógyszerek dapagliflozinra gyakorolt hatása

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a dapagliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a vogliboz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin.

A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történt egyidejű alkalmazást követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

A dapagliflozin mefenaminsavval (ami egy UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt.

A dapagliflozin hatása más gyógyszerekre

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9‑szubsztrát) farmakokinetikáját vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20 mg-os adag dapagliflozin és szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak.

Az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás

Az 1,5-AG vizsgálat nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

A renális tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos hatóanyagok (pl. cimetidin) kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal azáltal, hogy versengenek az általános renális tubuláris transzportrendszerekért.

Egy hét, egészséges önkéntessel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin szisztémás expozícióját (AUC) és 81%-kal a C_max-át. Ezért a szénhidrátanyagcsere-egyensúly szoros ellenőrzése, a dózis javasolt adagoláson belüli módosítása, valamint a diabetes kezelésének megváltoztatása mérlegelendő, ha olyan kationos gyógyszerek kerülnek egyidejű alkalmazásra, amelyek renális tubuláris szekrécióval eliminálódnak.

Alkohol

A gyógyszer metformin hatóanyagtartalma miatt az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor (lásd 4.4 pont). Az alkohol és az alkoholtartalmú gyógyszerek szedését kerülni kell.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Dapagliflozin/Metformin Polpharma adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

A glükokortikoidoknak (szisztémásan és lokálisan alkalmazva) a béta-2-agonistáknak és a diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A betegeket erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetén. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak abbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer dózisát módosítani kell.

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok

Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák, hypoglykaemiát okoznak. Ezért a metforminnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A dapagliflozinnal kezelt patkányokkal végzett vizsgálatok a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszakban a fejlődő vesékre gyakorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). Ezért a gyógyszer alkalmazása a terhesség második és harmadik trimesztere alatt nem javasolt. A metformin terhes nőknél történő alkalmazása során a korlátozott mennyiségű adat nem mutatja a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

A kóros vércukorszint következtében kialakuló magzati rendellenességek kockázatának csökkentése érdekében, amikor a beteg terhességet tervez, valamint a terhesség ideje alatt, nem ajánlott, hogy a diabetes kezelése ezzel a gyógyszerrel történjen, hanem inzulin alkalmazásával tartsák a vércukorszinteket a lehető legközelebb a normál értékekhez.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer vagy a dapagliflozin (és/vagy annak metabolitjai) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A kezelt anya tejével táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A gyógyszer alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

A gyógyszer vagy a dapagliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Hím és nőstény patkányoknál a dapagliflozin egyetlen vizsgált dózisban sem mutatott a fertilitásra gyakorolt hatásokat. A metformin esetén az állatoknál végzett kísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor ezt a gyógyszert más, ismerten hypoglykaemiát okozó vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma igazoltan bioekvivalens az egyidejűleg adott dapagliflozinnal és metforminnal (lásd 5.2 pont). A dapagliflozin plusz metformin tablettával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat.

Dapagliflozin plusz metformin

A biztonságossági profil összefoglalása

A metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezeléssel végzett 5 placebokontrollos vizsgálat analízisében a biztonságossági eredmények hasonlóak voltak a 13 dapagliflozinnal végzett placebokontrollos vizsgálat előre meghatározott összesített analízisének eredményével (lásd alább, Dapagliflozin, A biztonságossági profil összefoglalása). A dapagliflozin plusz metformin csoportban az egyes összetevőkkel kapcsolatban jelentettekhez képest nem azonosítottak további mellékhatásokat. Egy különálló, a metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés összesített analízisében 623 beteget kezeltek a metformin mellé kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozinnal, és 523 beteget kezeltek placebo plusz metforminnal.

Dapagliflozin

A biztonságossági profil összefoglalása

A 2-es típusú diabetesben végzett klinikai vizsgálatokban több mint 15 000 beteget kezeltek dapagliflozinnal.

A biztonságosság és a tolerabilitás elsődleges vizsgálatát egy előre meghatározott, összesített analízisben végezték, 13 rövid távú (legfeljebb 24 hetes), placebokontrollos vizsgálatban, 2360, 10 mg dapagliflozinnal kezelt, és 2295, placebóval kezelt betegnél.

A dapagliflozin cardiovascularis végpontú vizsgálatában (DECLARE, lásd 5.1 pont) 8574 beteg kapott 10 mg dapagliflozint, és 8569 beteg kapott placebót, ahol az expozíció medián időtartama 48 hónap volt. Összesen 30 623 betegév volt a dapagliflozin-expozíció.

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a genitális fertőzés volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat azonosították a placebokontrollos dapagliflozin plusz metformin klinikai vizsgálatokban, a dapagliflozin klinikai vizsgálatokban és a metformin klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően. Egyiknél sem észlelték, hogy dózisfüggő lenne. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra

A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat A dapagliflozinnal és az azonnali hatóanyagleadású metforminnal végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő adatokból származó mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzés ek		Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók*,b,c Húgyúti fertőzés*,b,d	Gombás fertőzés**		A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)b,k
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (amikor szulfonilureával vagy inzulinnal alkalmazzák)b		Volumendeplé- ció b,e Szomjúság**	Diabeteses ketoacidózis b,k,l	Laktátacidózis B12-vitamin-hiányh,§
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Ízérzés zavara§ Szédülés
Emésztőrendsze-ri betegségek és tünetek	Gastrointestiná-lis tüneteki,§		Székrekedés** Szájszárazság**
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek					Májfunkciós eltérések§ Hepatitis§
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütésm			Urticaria§ Erythema§ Pruritus§
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Dysuria Polyuria*,f	Nocturia**
A nemi szervekkel és az emlővel kapcsolatos betegségek és tünetek			Vulvovaginális pruritus** Genitális pruritus **
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Emelkedett hematokrit g a kreatinin renalis clearance-e csökkent a kezelés elkezdésekorb dyslipidaemia. j	Emelkedett kreatininszint a vérben a kezelés elkezdésekor**,b emelkedett karbamidszint a vérben** testtömegcsökkenés**.

^a A táblázat legfeljebb 24 hetes (rövid távú) adatokat mutat, tekintet nélkül a glykaemiás segítségre, kivéve azokat, amelyek § jelzéssel vannak ellátva, melyeknél a mellékhatás és a gyakorisági kategóriák a metformin Európai Unióban érvényes alkalmazási előírásának információin alapulnak.

^b További információkért lásd az alábbi, megfelelő alpontokat.

^c A vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók közé tartozó, előre meghatározott, preferált szakkifejezések: vulvovaginális mycoticus fertőzés, vaginális fertőzés, balanitis, gombás genitális fertőzés, vulvovaginális candidiasis, vulvovaginitis, candida balanitis, genitális candidiasis, genitális fertőzés, férfi genitális fertőzés, penis fertőzés, vulvitis, bakteriális vaginitis, abcessus vulvae.

^d A húgyúti fertőzés a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magába, a bejelentési gyakoriság szerinti sorrendben: húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia húgyúti fertőzés, genitourinális fertőzés, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesefertőzés és prostatitis.

^e A volumendeplécióhoz tartozó, preferált szakkifejezések: dehydratio, hypovolaemia, hypotensio.

^f A polyuriához tartozó preferált szakkifejezések: pollakisuria, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség.

^g A vizsgálat megkezdésétől a hematokritértékben bekövetkezett átlagos változás 2,30% volt a 10 mg dapagliflozin, míg -0,33% a placebo esetén. 55% fölötti hematokritértéket a 10 mg dapagliflozinnal kezelt vizsgálati alanyok 1,3%-ánál, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyok 0,4%-ánál jelentettek.

^hA hosszú távú metformin-kezelés a B₁₂-vitamin felszívódásának csökkenésével járt, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B₁₂-vitamin-hiányt (pl. megaloblastos anaemiát) eredményezhet.

ⁱ A gastrointestinalis tünetek, mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek.

^j A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett átlagos százalékos változás a 10 mg dapagliflozin esetén a placebóhoz képest sorrendben a következő volt: összkoleszterinszint 2,5% versus -0,0%; HDL-koleszterinszint 6,0% versus 2,7%; LDL-koleszterinszint 2,9% versus -1,0%; triglyceridek -2,7% versus -0,7%.

^k Lásd 4.4 pont.

^l A cardiovascularis végpontú vizsgálatban a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél jelentették (DECLARE). A gyakoriság az évenkénti arányon alapul.

^m A mellékhatást a dapagliflozin esetén, a forgalomba hozatalt követően azonosították. A bőrkiütés, a klinikai vizsgálatokban gyakoriság szerint felsorolt, következő preferált szakkifejezéseket foglalta magába: bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. Az aktív és placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (dapagliflozin, N = 5936, összes kontroll, N = 3403), sorrendben a bőrkiütés gyakorisága hasonló volt a dapagliflozin (1,4%) és az összes kontroll (1,4%) esetén.

*A betegek ≥ 2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették.

**A betegek ≥ 0,2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 0,1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették a vizsgálók a vizsgálati kezeléssel lehetségesen összefüggő, valószínűleg összefüggő vagy összefüggő esetként.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Dapagliflozin plusz metformin

Hypoglykaemia

A metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin kombinációval végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős epizódjairól hasonló gyakorisággal számoltak be a 10 mg dapagliflozin plusz metforminnal kezelt csoportban (6,9%), mint a placebo plusz metformin csoportban (5,5%). Jelentős hypoglykaemiás eseményekről nem számoltak be. Hasonló megfigyeléseket végeztek a gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél a dapagliflozin és metformin kombináció alkalmazásakor.

A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálatban, legfeljebb 24 hét alatt, a 10 mg dapagliflozinnal plusz metforminnal és szulfonilureával kezelt betegek 12,8%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról, míg a placebót plusz metformint és szulfonilureát kapó betegeknél ez 3,7% volt. Nem jelentettek jelentős hypoglykaemiás epizódokat.

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, balanitis és az ezekkel összefüggő genitális infekciók

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján vulvovaginitisről, balanitisről és az ezekkel összefüggő genitális infekciókról a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 5,5%-ánál, míg a placebót kapók 0,6%-ánál számoltak be. A legtöbb fertőzés enyhe - közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és ez csak ritkán tette szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél (sorrendben 8,4% a dapagliflozin és 1,2% a placebo esetében), és azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnaesisében már ilyen szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció.

A DECLARE-vizsgálatban a genitális fertőzés súlyos nemkívánatos eseményben szenvedő betegek száma csekély volt, és egyensúlyban volt: egyaránt 2 beteg a dapagliflozin- és a placebocsoportban is.

A dapagliflozin alkalmazásával összefüggésben genitális infekciókkal egyidejűleg előforduló phimosis/szerzett phimosis eseteit jelentették, és néhány esetben körülmetélésre volt szükség.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

Az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél, beleértve a dapagliflozint is, a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették (lásd 4.4 pont).

A DECLARE-vizsgálatban, amelyben 17 160, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltek és az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, összesen 6 esetben jelentettek Fournier-gangraena-t, egy alkalommal a dapagliflozinnal kezelt csoportban és öt alkalommal a placebo-csoportban.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia gyakorisága minden vizsgálatban az alkalmazott háttérkezelés típusától függött.

A metforminhoz vagy a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítésként adott dapagliflozin kezeléssel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős epizódjainak gyakorisága a legfeljebb 102 hetes kezelés esetén a terápiás csoportok között hasonló (< 5%) volt, beleértve a placebót is. Az összes vizsgálatban a jelentős hypoglykaemiás események nem gyakoriak, és a dapagliflozinnal vagy placebóval kezelt csoportokban hasonlóak voltak. Az inzulinhoz kiegészítésként adott kezelésekkel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia magasabb arányát figyelték meg (lásd 4.5 pont).

Az inzulinhoz kiegészítésként adott, legfeljebb 104 hetes egyik vizsgálatban a 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegeknél a jelentett jelentős hypoglykaemiás epizódok aránya 0,5% volt a 24. héten, és 1,0% volt a 104. héten, és a placebóval plusz inzulinnal kezelt csoport betegeinél 0,5% volt a 24. és a 104. héten. A 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegek 40,3%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról a 24. héten, és 53,1%-ánál a 104. héten, míg a placebót plusz inzulint kapó betegeknél ez sorrendben 34,0% és 41,6% volt.

A DECLARE-vizsgálatban nem figyelték meg a dapagliflozin-kezelés mellett a major hypoglykaemia placebóhoz viszonyított, fokozott kockázatát. Major hypoglykaemiás eseményekről a dapagliflozinnal kezelt betegek közül 58-nál (0,7%), míg a placebóval kezelt betegek közül 83-nál (1,0%) számoltak be.

Volumendepléció

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján a volumendeplécióra utaló reakciókról (beleértve a dehydratióról, hypovolaemiáról vagy hypotensióról szóló jelentéseket) számoltak be a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,1%-ánál és a placebót kapók 0,7%-ánál: súlyos reakciók a betegek <0,2%-ánál alakultak ki, és a 10 mg dapagliflozin és placebo között egyensúlyban voltak (lásd 4.4 pont).

A DECLARE-vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél volumendeplécióra utaló események fordultak elő, egyensúlyban volt a terápiás csoportok között: 213 (2,5%) a dapagliflozin-, és 207 (2,4%) a placebocsoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekről a dapagliflozin-csoportban 81 (0,9%), míg a placebocsoportban 70 (0,8%) esetben számoltak be. Az események általában egyensúlyban voltak a terápiás csoportok között, az életkor, a vízhajtó alkalmazása, a vérnyomás és az ACE-I/ARB alkalmazása szerinti alcsoportokban is. Az olyan betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 volt, 19 súlyos, volumendeplécióra utaló nemkívánatos esemény volt a dapagliflozin-csoportban, és 13 ilyen esemény a placebocsoportban.

Diabeteses ketoacidózis

A DECLARE-vizsgálatban, amelyben az expozíció medián időtartama 48 hónap volt, diabeteses ketoacidózist 27 betegnél jelentettek a 10 mg-os dapagliflozin-, és 12 betegnél jelentettek a placebocsoportban. Az események a vizsgálati periódus alatt egyenletesen fordultak elő. A dapagliflozin-csoportban a diabeteses ketoacidózist mutató 27 beteg közül 22 egyidejűleg inzulin-kezelést is kapott az adott időpontban. A 2-es típusú diabetes mellitus esetén a ketoacidózis lehetséges bekövetkezése várható (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

A 13 vizsgálat összesített biztonságossági adatai alapján a placebóhoz viszonyítva a 10 mg dapagliflozin esetén gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről (sorrendben 4,7% versus 3,5%, lásd 4.4 pont). A legtöbb fertőzés enyhe - közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és csak ritkán tették szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél, és azok a betegek, akiknek a korábbi anamnézisében szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció.

A DECLARE-vizsgálatban súlyos húgyúti fertőzésekről kevésbé gyakran számoltak be a 10 mg dapagliflozin-kezelés mellett, szemben a placebóval, ami sorrendben 79 (0,9%) esemény, illetve 109 (1,3%) esemény volt.

Emelkedett kreatininszint

Az emelkedett kreatininszinttel kapcsolatos mellékhatásokat csoportosították (például a csökkent renalis kreatinin-clearance, a vesekárosodás, a vér emelkedett kreatininszintje és a csökkent glomerulusfiltrációs ráta). A mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 3,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,8%-ánál jelentették. A normális veseműködésű vagy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (kiindulási eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m²) esetén a mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 1,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,8%-ánál jelentették. Ezek a mellékhatások gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR kiindulási értéke ≥ 30 és < 60 ml/perc/1,73 m² volt (18,5% a 10 mg dapagliflozin, illetve 9,3% a placebo esetén).

Azoknak a betegeknek a további vizsgálata, akiknél vesével kapcsolatos nemkívánatos események jelentkeztek, azt mutatta, hogy legtöbbjüknél a szérum kreatininszintjének változása a kiindulási értékhez képest ≤ 44 μmol/l (≤ 0,5 mg/dl) volt. A kreatininszint emelkedése általában átmeneti volt a folyamatos kezelés során, vagy reverzibilis volt a kezelés leállítása után.

A DECLARE-vizsgálatban, beleértve az idős betegeket és a vesekárosodásban szenvedő betegeket is (eGFR kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m2), az eGFR az idő múlásával mindkét terápiás csoportban csökkent. Az első évben az átlagos eGFR kissé alacsonyabb volt, és a negyedik évben az átlagos eGFR kismértékben magasabb volt a dapagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

A dapagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták. A metformin és a laktát eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis.

Dapagliflozin

A dapagliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 500 mg-os per os dózisig (ami a maximális javasolt humán dózis 50-szerese) nem mutatott semmilyen toxicitást. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a dózistól függő időtartamon keresztül cukor volt kimutatható a vizeletben (az 500 mg-os dózis esetén legalább 5 napig), és nem számoltak be dehydratióról, hypotoniáról vagy elektrolit-egyensúlyzavarról, és nem észleltek klinikailag jelentős, a QTc-távolságra gyakorolt hatást sem. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a placebónál észlelthez hasonló volt. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egészséges alanyoknak és 2-es típusú diabeteses betegeknek 2 hétig naponta egyszer legfeljebb 100 mg-os dózisokat adtak (ami a maximális javasolt humán dózis 10-szerese), a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága kissé magasabb volt, mint a placebo esetén, és nem volt dózisfüggő. A nemkívánatos események, köztük a dehydratio vagy a hypotonia aránya a placebo mellett észlelthez hasonló volt, és nem voltak a laboratóriumi paraméterekben bekövetkező, klinikailag jelentős, dózisfüggő változások, beleértve a szérum-elektrolitszinteket és a vesefunkció biológiai markereit is.

Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Metformin

Jelentős túladagolás vagy a metformin egyidejű kockázatai laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD15

Hatásmechanizmus

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma két antihyperglykaemiás gyógyszert tartalmaz, melyek eltérő és egymást kiegészítő hatásmechanizmusa javítja a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt: a dapagliflozint, ami egy SGLT2-inhibitor, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok csoportjának egyik tagja.

Dapagliflozin

A dapagliflozin az SGLT2-nek egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzibilis inhibitora.

Az SGLT2 dapagliflozinnal történő gátlása csökkenti a proximalis renalis tubulusokban a glükóz glomeruláris filtrátumból történő reabszorpcióját, a nátriumreabszorpció egyidejű csökkenésével, ami a glükóz vizelettel történő excretiójához és ozmotikus diuresishez vezet. Ezért a dapagliflozin fokozza a nátrium disztális tubulusokba történő transzportját, ami növeli a tubuloglomerularis feedback-et, és csökkenti az intraglomerularis nyomást. Ez, ozmotikus diuresissel kombinálva a volumentúlterhelés csökkenéséhez, csökkent vérnyomáshoz és alacsonyabb preload-hoz és afterload-hoz (végdiasztolés és végszisztolés rosthosszhoz) vezet, amelyeknek kedvező hatásai lehetnek a cardialis remodellingre és a vesefunkció megőrzésére. További hatások közé tartozik a hematokritérték emelkedése és a testtömeg csökkenése. A dapagliflozin kedvező cardialis és renalis hatásai nem kizárólag a vércukorszint-csökkentő hatástól függnek.

A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi és a posztprandiális plazmaglükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intevallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. Ezért a normális vércukorszintű alanyoknál a dapagliflozin hypoglykaemiát okozó hatása csekély. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára normálisan adott endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulinszekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást észleltek.

Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben. A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és > 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három mechanizmuson keresztül hathat:

- a gluconeogenesis és a glycogenolysis gátlásával csökkenti a hepaticus glükóztermelést,

- mérsékelten növeli az inzulinszenzitivitást, javítja a perifériás glükózfelvételt és felhasználást az izmokban,

- késlelteti az intestinális glükózfelszívódást.

A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását.

Farmakodinámiás hatások

Dapagliflozin

A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin okozta, vizelettel történő glükóz-excretio ozmotikus diuresist, valamint a vizelet mennyiségének növekedését is eredményezi. A 10 mg dapagliflozinnal kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél a vizelet mennyiségének növekedése a 12. héten is fennmaradt, és megközelítőleg napi 375 ml-t ért el. A vizelet mennyiségének növekedése a vizelettel történő nátrium-excretio kismértékű és átmeneti emelkedésével járt, ami nem okozott a szérum-nátriumkoncentrációkban bekövetkező változást.

A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg szintén fokozódott (3-7 napig), amit a szérumhúgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24. héten a szérumhúgysavszint csökkenése -48,3 – -18,3 μmol/l-es (-0,87 – -0,33 mg/dl-es) tartományba esett.

A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin és a naponta egyszer 10 mg dapagliflozin farmakodinámiás tulajdonságait egészséges alanyoknál hasonlították össze. A renalis glükóz-reabszorpció dinamikus egyensúlyi állapotú gátlása és a vizelettel történő glükóz-excretio mennyisége egy 24 órás periódus alatt mindkét adagolási rend esetén azonos volt.

Metformin

Embernél a glykaemiára gyakorolt hatásától függetlenül a metforminnak kedvező hatása van a lipid metabolizmusra. Közepesen hosszú vagy hosszú távú kontrollos klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterinszintet, az LDL-koleszterinszintet és a trigliceridszintet.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazását állandó testtömeg vagy a testtömeg mérsékelt csökkenése kísérte.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban bekövetkező javulás, illetve a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkenése egyaránt integrált részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének.

A dapagliflozin és a metformin egyidejű alkalmazását olyan nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél csak a diéta és a testmozgás, illetve az önmagában vagy egy DPP-4 inhibitorral (szitagliptin), szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban adott metformin nem biztosít megfelelő kontrollt. A dapagliflozin plusz metformin-kezelés minden dózisban a HbA1c és az éhomi plazmaglükózszint (fasting plasma glucose, FPG) klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kontrollhoz viszonyítva. A klinikailag releváns glykaemiás hatások a legfeljebb 104 hetes, hosszú távú kiterjesztés során fennmaradtak. A HbA1c csökkenését észlelték az alcsoportokban, beleértve a nemi hovatartozást, az életkort, a rasszot, a betegség időtartamát és a kiindulási testtömeg-indexet (BMI). Ezenkívül a 24. héten a kontrollhoz képest a kiindulási testtömegben bekövetkezett átlagos változás klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a dapagliflozin és metformin kombinációval végzett kezelés esetén. A testtömeg-csökkenés a legfeljebb 208 hetes, hosszú távú kiterjesztés során fennmarad. Ezenkívül kimutatták, hogy a metformin mellé adott, napi kétszeri dapagliflozin-kezelés hatásos és biztonságos a 2-es típusú diabeteses betegeknél. Továbbá két 12 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és hypertoniában szenvedő betegekkel.

A DECLARE-vizsgálatban a standard kezelés mellé kiegészítésként adott dapagliflozin csökkentette a cardiovascularis és renalis eseményeket a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly

Kiegészítő kombinált kezelés

Egy 52 hetes (52 és 104 hetes kiterjesztési időszakokkal bővített), aktív-kontrollos non-inferioritási vizsgálatban a 10 mg dapagliflozint a metforminhoz adott kiegészítő kezelésként értékelték, és a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott szulfonilureával (glipizid) hasonlították össze a nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegeknél (HbA1c > 6,5% és ≤ 10%). Az eredmények a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig a HbA1c hasonló átlagos csökkenését mutatták, mint a glipizid esetén, ezzel igazolva a non-inferioritást (3. táblázat). A 104. héten a kiindulási HbA1c-től mért korrigált átlagos változás sorrendben -0,32% volt a dapagliflozin, és -0,14% volt a glipizid esetén. A 208. héten a kiindulási HbA1c-től észlelt korrigált átlagos változás sorrendben -0,10% volt a dapagliflozin, és -0,20% volt a glipizid esetén. Az 52., a 104. és a 208. héten a dapagliflozinnal kezelt csoport betegeinek lényegesen kisebb arányánál (sorrendben 3,5%, 4,3% és 5,0%) észleltek legalább egy hypoglykaemiás eseményt, mint a glipiziddel kezelt csoportban (sorrendben 40,8%, 47% és 50,0%). A 104. és a 208. héten vizsgálatban maradó betegek aránya 56,2% és 39,7% volt a dapagliflozinnal kezelt csoportban, illetve 50,0% és 34,6% volt a glipiziddel kezelt csoportban.

3. táblázat A metforminhoz kiegészítésként adott dapagliflozint és glipizidet összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat 52. heti eredményei (LOCF^a)

Paraméter	Dapagliflozin + metformin	Glipizid + metformin
Nb	400	401
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	7,69	7,74
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásc	-0,52	-0,52
A glipizid + metformin kezeléshez viszonyított különbségc	0,00d
(95%-os CI)	(-0,11; 0,11)
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	88,44	87,60
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásc	-3,22	1,44
A glipizid + metformin kezeléshez viszonyított különbségc	-4,65*
(95%-os CI)	(-5,14; -4,17)

^a LOCF: az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés

^b Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^d Non-inferior a glipizid + metformin kezeléshez képest

*p-érték < 0,0001

Az önmagában adott metformin vagy a szitagliptinnel kombinált metformin, illetve a szulfonilurea vagy az inzulin (kiegészítő per os glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) mellé adott dapagliflozin a HbA1c statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte a 24. héten, a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001; 4., 5. és 6. táblázat). A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin statisztikailag szignifikáns módon csökkentette a HbA1c-t a 16. héten, a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001; 4. táblázat).

A 24. héten megfigyelt HbA1c-csökkenés fennmaradt a kiegészítésként adott kombinációs vizsgálatokban. A metformin mellé kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálat esetén a HbA1c-csökkenés a 102. hétig mindvégig megmaradt (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10 mg dapagliflozin esetén -0,78%, és a placebo esetén 0,02%). A metformin plusz szitagliptin esetén a 48. héten a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10 mg dapagliflozin esetén -0,44% és a placebo esetén 0,15% volt. A 104. héten az inzulin esetén (kiegészítő per os glükózszintcsökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) a kiindulási HbA1c-től mért korrigált átlagos változás csökkenés a 10 mg dapagliflozin mellett -0,71% és a placebo mellett -0,06% volt. A 48. és a 104. héten az inzulin dózis a kiindulási értékhez képest stabil, átlagosan napi 76 NE értéken maradt a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegeknél. A placebocsoportban a kiindulási értékhez képest sorrendben egy 10,5 NE/nap és 18,3 NE/nap emelkedés volt (84 és 92 NE/nap átlagos középértékű dózis) a 48. és a 104. héten. A 104. héten vizsgálatban maradó betegek aránya 72,4% volt a 10 mg dapagliflozinnal kezelt csoportban, és 54,8% volt a placebocsoportban.

Az inzulint plusz metformint kapó betegek egy különálló analízisében a teljes vizsgálati populációban észlelthez hasonló HbA1c-csökkenést láttak az inzulin plusz metformin mellett dapagliflozinnal is kezelt betegeknél. A 24. héten a vizsgálat megkezdésétől észlelt HbA1c-változás az inzulin plusz metformin mellett dapagliflozinnal is kezelt betegeknél -0,93% volt.

4. táblázat A metforminhoz vagy a metformin plusz szitagliptin kombinációhoz kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24. héten (LOCF^a)

	Kiegészítő kombináció
	Metformin1		Metformin1,b		Metformin1+szitagliptin2
	Dapagliflozin naponta egyszer 10 mg	Placebo naponta egyszer	Dapagliflozin naponta kétszer 5 mg	Placebo naponta kétszer	Dapagliflozin naponta egyszer 10 mg	Placebo naponta egyszer
Nc	135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Változás a kiindulási értékhez képestd	-0,84	-0,30	-065	-0,30	-0,43	-0,02
Placebóhoz viszonyított különbségd	-0,54*		-0,35*		-0,40*
(95%-os CI)	(-0,74; -0,34)		(-0,52; -0,18)		(-0,58; -0,23)
A betegek (%), akik elérték: HbA1c < 7%
A kiindulási értékre korrigálva	40,6**	25,9	38,2**(N=90)	21,4 (N=87)
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	86,28	87,74	93,62	88,82	93,95	94,17
Változás a kiindulási értékhez képestd	-2,86	-0,89	-2,74	-0,86	-2,35	-0,47
Placebóhoz viszonyított különbségd	-1,97*		-1,88***		-1,87*
(95%-os CI)	(-2,63; -1,31)		(-2,52; -1,24)		(-2,61; -1,13)

Rövidítések: QD: naponta egyszer; BID:naponta kétszer

¹ Metformin ≥ 1500 mg/nap; 2Szitagliptin 100 mg/nap

^a LOCF: az utolsó észlelt (a vizsgálatból kiemelt betegek kiemelése előtti) adat alapján végzett elemzés

^b Placebokontrollos 16 hetes vizsgálat

^c Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős-vak periódus alatt legalább egy adagot bevett a kettős-vak vizsgálati gyógyszerből.

^d A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

*p-érték < 0,0001 versus placebo + per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

**p-érték < 0,05 versus placebo + per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

***A testtömegben bekövetkezett százalékos változást a legfontosabb másodlagos végpontként analizálták (p < 0,0001); az abszolút testtömeg-változást (kg-ban) egy nominális p-értékkel analizálták (p < 0,0001).

5. táblázat A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin kombináció 24 hetes placebokontrollos vizsgálati eredményei

	Kiegészítő kombináció
	Szulfonilurea + metformin1
	Dapagliflozin 10 mg	Placebo
Na	108	108
HbA1c (%)b
Kiindulási érték (átlag)	8,08	8,24
Változás a kiindulási értékhez képest c	-0,86	-0,17
Placebóhoz viszonyított különbségc	-0,69
(95%-os CI)	(-0,89; -0,49)
A betegek (%), akik elérték: HbA1c < 7%
A kiindulási értékre korrigálva	31,8*	11,1
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	88,57	90,07
Változás a kiindulási értékhez képestc	-2,65	-0,58
Placebóhoz viszonyított különbségc	-2,07*
(95% CI)	(-2,97; -1,35)

¹ Metformin (azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású formák) ≥ 1500 mg/nap plusz a szulfonilurea maximálisan tolerált dózisa a beválogatást megelőzően legalább 8 hétig, amelynek legalább a maximális adag felének kell lennie.

^a Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt.

^b HbA1c elemzése LRM analízissel (Longitudinális ismételt méréseken alapuló analízis)

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

*p-érték < 0,0001 versus placebo + per os glükózszintcsökkentő gyógyszer(ek)

6. táblázat A dapagliflozin (önmagában vagy per os glükózszintcsökkentő gyógyszerrel együtt, beleértve a metformint is) inzulinnal történő kombinációjának placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24. héten (LOCF^a)

	10 mg dapagliflozin + inzulin ± per os glükózszint-csökkentő gyógyszerek2	Placebo + inzulin ± per os glükózszint-csökkentő gyógyszerek2
Na	194	193
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	8,58	8,46
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változáscc	-0,90	-0,30
Placebóhoz viszonyított különbségc	-0,60*
(95%-os CI)	(-0,74; -0,45)
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	94,63	94,21
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásc	-1,67	-0,02
Placebóhoz viszonyított különbségc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19; -1,18)
Átlagos napi inzulin dózis (NE)1
Kiindulási érték (átlag)	77,96	73,96
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásc	-1,16	5,08
Placebóhoz viszonyított különbségc	-6,23*
(95%-os CI)	(-8,84; -3,63)
Azok a betegek, akiknél az átlagos napi inzulin dózis csökkenése legalább 10% (%)	19,7**	11,0

^a LOCF: az utolsó észlelt (ha szükség volt az inzulin adag emelésére, akkor az első emelés előtti vagy aznapi) adat alapján végzett elemzés

^b Minden oyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős-vak periódus alatt legalább egy adagot bevett a kettős-vak vizsgálati gyógyszerből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga és per os glükózszintcsökkentő gyógyszer alkalmazásának előfordulása

**p-érték < 0,0001 versus placebo + inzulin ± per os glükózszintcsökkentő gyógyszer

**p-érték < 0,05 versus placebo + inzulin ± per os glükózszintcsökkentő gyógyszer

¹Az inzulin adagolási rendek (beleértve a rövid hatású, az intermedier és a bazális inzulinokat) emelése csak akkor volt megengedett, ha a betegek megfeleltek az előre meghatározott éhomi plazmaglükóz kritériumoknak.

²A vizsgálat megkezdésekor a betegek 50%-a volt inzulin monoterápián, 50%-a kapott 1 vagy 2 per os glükózszint-csökkentő gyógyszert az inzulin mellé: ebből az utóbbi csoportból 80% kapott csak metformint, 12% kapott metformint és szulfonilurea-kezelést, és a többi kapott más per os glükózszintcsökkentő gyógyszert.

Metforminnal kombinációban adva, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél

Összesen 1236, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült, nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg (HbA1c ≥ 7,5% és ≤ 12%) vett részt két, aktív-kontrollos, 24 hetes vizsgálatban, a dapagliflozin (5 mg és 10 mg) és a metformin kombináció hatásosságágának és biztonságosságának értékelésére a gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél, az önállóan adott készítményekhez viszonyítva.

A 10 mg dapagliflozin és a metformin (legfeljebb 2000 mg/nap) kombinációjával végzett kezelés a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte (lásd 7. táblázat), valamint az éhomi plazmaglükózszint (az önállóan adott készítményekhez képest) és a testtömeg (metforminhoz képest) nagyobb mértékű csökkenéséhez vezetett.

7. táblázat A dapagliflozin és a metformin kombinációs kezelés eredményei egy aktív-kontrollos vizsgálatban a 24. héten (LOCF^a), a gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél

	Dapagliflozin 10 mg + metformin	Dapagliflozin 10 mg	Metformin
Nb	211b	219b	208b
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	9,10	9,03	9,03
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásc	-1,98	-1,45	-1,44
A dapagliflozinhoz viszonyított különbségc	-0,53*
(95%-os CI)	(-0,74; -0,32)
A metforminhoz viszonyított különbségc	-0,54*	-0,01
(95%-os CI)	(-0,75; -0,33)	(-0,22; 0,20)

^a LOCF: az utolsó észlelt (a vizsgálatból kiemelt betegek kiemelése előtti) adat alapján végzett elemzés.

^b Minden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős-vak periódus alatt legalább egy adagot bevett a kettős-vak vizsgálati gyógyszerből.

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

*p-érték <0,0001.

Elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés

Egy 28 hetes, kettős-vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban a dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (egy GLP-1-receptor agonista) kombinációt hasonlították össze az önmagában adott dapagliflozinnal és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápia inadekvát glikémiás kontrollt eredményezett (HbA1c ≥ 8% és ≤ 12%). A kiindulási értékhez képest az összes terápiás csoportban csökkent a HbA1c-szint. A 10 mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációjával kezelt betegek csoportjában a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékben csökkent a HbA1c-szint, mint az önmagában adott dapagliflozin vagy az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid esetén (8. táblázat).

8. táblázat A dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációval, illetve a metforminnal kombinált, önmagában adott dapagliflozinnal és a metforminnal kombinált, önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal végzett 28 hetes vizsgálat eredményei (szándékolt kezelés szerinti; „intent to treat” betegek)

Paraméter	Naponta egyszer 10 mg dapagliflozin + hetente egyszer 2 mg elnyújtott hatóanyagleadású exenatid	Naponta egyszer 10 mg dapagliflozin + hetente egyszer placebo	Hetente egyszer 2 mg elnyújtott hatóanyagleadású exenatid + naponta egyszer placebo
Nb	228	230	227
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	9,29	9,25	9,26
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változása c	-1,98	-1,39	-1,60 -0,38**
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás átlagos különbsége a kombináció és az önmagában adott (95%-os CI)		-0,59* (-0,84; -0,34)	-0,38** (-0,63;-0,13)
A < 7%-os HbA1c-t elérő betegek (%)	44,7	19,1	26,9
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	92,13	90,87	89,12
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változása	-3,55	-2,22	-1,56
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás átlagos különbsége a kombináció és az önmagában adott		-1,33*	-2,00
hatóanyag között (95%-os CI)		(-2,12; -0,55)	(-2,79; -1,20)

N = a betegek száma, CI = konfidencia intervallum.

^a A korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagát (LS átlagát - LS Means) és a kiindulási értékekhez képest a 28. hétre bekövetkezett változások terápiás csoportok közötti különbségé(ei)t az ismételt mérések kevert modelljének (mixed model with repeated measures – mmRM) alkalmazásával modellezték, ezen belül is a kezelést, a régiót, a kiindulási HbA1c-strátumot (< 9,0% vagy ≥ 9,0%), a hetet és a kezelés hetenkénti kölcsönhatását fix faktorokként, és a kiindulási értéket kovariánsként figyelembe véve.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Az összes p-értéket korrigálták a multiplicitására.

Az elemzésekből kizárták a „mentő” kezelés utáni mérési eredményeket, valamint a vizsgálati készítménynek a kezelés idő előtti abbahagyását követő mérési eredményeket.

Éhomi plazmaglükózszint

A dapagliflozinnal végzett kiegészítő kezelés, akár önmagában metforminhoz (naponta egyszer 10 mg dapagliflozin vagy naponta kétszer 5 mg dapagliflozin) vagy a szitagliptinnel kombinált metformin, a szulfonilurea illetve az inzulin mellé kiegészítésként adva az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (-1,90 – -1,20 mmol/l [-34,2 – -21,7 mg/dl]) a placebóhoz képest (-0,58 – 0,18 mmol/l [-10,4 – 3,3 mg/dl]) a 16. héten (naponta kétszer 5 mg) vagy a 24. héten. Ezt a hatást a kezelés 1. hetében észlelték, és a 104 hétre kiterjesztett vizsgálatokban is fennmaradt.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte: ‑3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), szemben a -2,73 mmol/l-rel (-49,2 mg/dl) az önmagában adott dapagliflozin esetén (p < 0,001), és szemben a -2,54 mmol/l-rel (-45,8 mg/dl) az önmagában adott exenatid esetén (p < 0,001).

Egy diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat, eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m² érték mellett, azt igazolta, hogy a dapagliflozinnal végzett kezelés során az éhomi plazma glükózszint csökkent a 24. hétre: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), a placebóhoz viszonyított 0,27 mmol/l (‑4,87 mg/dl) értékhez képest (p < 0,001).

Posztprandiális glükózszint

A szitagliptinhez és metforminhoz kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozinnal végzett kezelés a 2 órás posztprandiális glükózszint csökkenését eredményezte a 24. héten, ami akár a 48. hétig fennmaradt.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre a 2 órás posztprandiális glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszer.

Testtömeg

A dapagliflozin az önmagában adott metforminhoz vagy a metformin plusz szitagliptinhez, a szulfonilureához vagy az inzulinhoz (kiegészítő per os glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) kiegészítő kezelésként adva a 24. héten a testtömeg statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (p < 0,0001, 4., 5. és 6. táblázat). Ezek a hatások a hosszabb távú vizsgálatokban is fennmaradtak. A 48. héten a metformin plusz szitagliptinhez kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a placebóhoz viszonyított különbség -2,07 kg volt. A 102. héten a metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a különbség placebóhoz viszonyítva -2,14 kg, míg az inzulin mellé kiegészítésként adva -2,88 kg volt.

Egy aktív-kontrollos, non-inferioritási vizsgálatban, a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott dapagliflozin a glipizidhez viszonyítva az 52. héten egy statisztikailag szignifikáns, -4,65 kg-os testtömegváltozást eredményezett (p < 0,0001, 3. táblázat), ami a 104. és a 208. hétre is fennmaradt (sorrendben -5,06 kg és –4,38 kg).

A 10 mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombináció mellett szignifikánsan nagyobb testtömegcsökkenést igazoltak, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszerrel (8. táblázat).

Egy 24 hetes, 182 cukorbeteggel folytatott vizsgálat, melyet a testszövetek kettős energiaszintű röntgen-abszorpciometriával (DXA) mért összetételének értékelésére végeztek, a metforminhoz adott 10 mg dapagliflozin esetén a metforminhoz adott placebóhoz képest a testtömegben, valamint a test DXA-val mért zsírtömegében bekövetkezett csökkenést igazolt inkább, mintsem a támasztószövet mennyiségének a csökkenését vagy folyadékvesztést. A mágneses rezonancia vizsgálat egy alvizsgálatában a 10 mg dapagliflozin plusz metformin-kezelés a viscerális zsírszövet mennyiségének számszerű csökkenését mutatta a placebo plusz metformin-kezeléshez képest (a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás.

Vérnyomás

Tizenhárom placebokontrollos vizsgálat előre meghatározott összesített analízise szerint a 10 mg dapagliflozin-kezelés a vizsgálat megkezdésétől a 24. héten a szisztolés vérnyomás -3,7 Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás -1,8 Hgmm-es változását eredményezte, szemben a vérnyomás placebocsoportban észlelt -0,5 Hgmm-es szisztolés és -0,5 Hgmm-es diasztolés változásával. Hasonló csökkenéseket figyeltek meg a 104. hétig.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre a szisztolés vérnyomás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte (-4,3 Hgmm), mint az önmagában adott dapagliflozin (-1,8 Hgmm, p < 0,05) és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (-1,2 Hgmm, p < 0,01).

Két 12 hetes, placebokontrollos vizsgálatban 1062, nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és (az egyik vizsgálatbanACE-I vagy ARB szerrel, a másik vizsgálatban pedig ACE-I vagy ARB, és egy további antihipertenzív szerrel végzett stabil kezelés ellenére) hypertoniában szenvedő beteget kezeltek 10 mg dapagliflozinnal vagy placebóval. A 12. hétre a 10 mg dapagliflozin és a szokásos antidiabetikus kezelés mindkét vizsgálatban a HbA1c szintjének javulását eredményezte, és átlagosan 3,1 Hgmm-rel, illetve 4,3 Hgmm-rel csökkentette a placebóval korrigált szisztolés vérnyomást.

Egy diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat, eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m² érték mellett, azt igazolta, hogy a dapagliflozinnal végzett kezelés során az ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás csökkent a 24. hétre: -4,8 Hgmm, a placebóhoz viszonyított -1,7 Hgmm értékhez képest (p < 0,05).

Betegek, akiknek a kiindulási HbA1c-je ≥ 9%

Azoknak a betegeknek egy előre meghatározott analízisében, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HbA1c-érték ≥ 9,0% volt, a metformin mellé kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozin-kezelés a 24. héten a HbA1c statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás: a dapagliflozin esetén -1,32%, és a placebo esetén -0,53%).

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél CKD 3A (eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m²)

A dapagliflozin hatásosságát egy olyan, diabeteses betegek körében végzett, célzott vizsgálat során értékelték, eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m² érték mellett, akiknél a szokásos kezelés inadekvát glikémiás kontrollhoz vezetett. A dapagliflozin-kezelés, a placebóhoz képest, a HbA1c-szint és a testtömeg csökkenését eredményezte (lásd 9. táblázat).

9. táblázat Diabeteses betegek körében végzett dapagliflozin-kezelés, placebokontrollos vizsgálati eredményei a 24. héten, eGFR ≥ 45 - < 60 ml/perc/1,73 m² érték mellett

	Dapagliflozina 10 mg	Placeboa
Nb	159	161
HbA1c (%)
Kiindulási érték (átlag)	8,35	8,03
Változás megkezdésétől bekövetkezett változásb	-0,37	-0,03
Placebóhoz viszonyított különbségb	-0,34
(95%-os CI)	(-0,53; -0,15)
Testtömeg (kg)
Kiindulási érték (átlag)	92,51	88,30
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett százalékos változásc	-3,42	-2,02
Placebóhoz viszonyított százalékos különbségc	-1,43*
(95%-os CI)	(-2,15; -0,69)

^a Metformin vagy metformin-hidroklorid volt a szokásos kezelés része, sorrendben a betegek 69,4%-ánál a dapagliflozin-csoportban és 64,0%-ánál a placebocsoportban.

^b A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

^c A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagából származó adat.

* p < 0,001

Cardiovascularis és renalis végpontok

A dapagliflozin hatása a cardiovascularis eseményekre (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – DECLARE) olyan nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amit azért végeztek, hogy meghatározzák a dapagliflozinnak a placebóhoz viszonyított, cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását, amikor azt az aktuálisan alkalmazott, háttérkezeléshez adták. Minden betegnél a 2-es típusú diabetes mellitus mellé legalább 2 további cardiovascularis kockázati tényező járult (életkor ≥ 55 év férfiaknál vagy ≥ 60 év nőknél, és egy vagy több a következők közül: dyslipidaemia, hypertonia vagy aktuális dohányzás), vagy igazolt cardiovascularis betegség.

A 17 160, randomizált beteg közül 6974-nek (40,6%) volt igazolt cardiovascularis betegsége, és 10 186-nak (59,4%) nem volt igazolt cardiovascularis betegsége. 8582 beteget randomizáltak 10 mg dapagliflozinra, és 8578-at placebóra, majd 4,2 évig (medián időtartam) követték őket.

A vizsgálati populáció átlagéletkora 63,9 év volt, és megközelítőleg 37,4%-uk nő volt. Összesen 22,4%-uknak volt diabetese ≤ 5 éve, és a cukorbetegség átlagos időtartama 11,9 év volt. Az átlagos HbA1c 8,3%, és az átlagos BMI 32,1 kg/m² volt.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek 10,0%-ának szerepelt a kórelőzményében szívelégtelenség. Az átlagos eGFR 85,2 ml/perc/1,73 m² volt, a betegek 7,4%-ánál az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m² volt, és a betegek 30,3%-ánál volt micro- vagy macroalbuminuria (a vizelet albumin – kreatinin arány [urine albumin to creatinine ratio – UACR] sorrendben ≥ 30 – ≤ 300 mg/g vagy > 300 mg/g).

A vizsgálat megkezdésekor a legtöbb beteg (98%) alkalmazott egy vagy több, cukorbetegség elleni gyógyszert, beleértve a metformint (82%), az inzulint (41%) és a szulfonilureát (43%).

Az elsődleges végpont a következők közül az első eseményig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke (jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény, Major Adverse Cardiovascular Event –MACE), valamint a következők közül az első eseményigeltelt idő: szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy cardiovascularis eredetű halál. A másodlagos végpontok a renalis összetett végpontok és az összmortalitás voltak.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események

A 10 mg dapagliflozin-kezelés non-inferioritását igazolták a placebóhoz képest a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke összetett végpont esetén (egyoldalas próbával p < 0,001).

Szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás

A 10 mg dapagliflozin-kezelés igazoltan jobb volt a placebónál a szívelégtelenség vagy cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció megelőzése tekintetében (1. ábra). A terápiás hatásban mutatkozó különbséget a szívelégtelenség miatti hospitalizáció adta, de nem volt különbség a cardiovascularis eredetű halálozásban (2. ábra).

A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatását mind az igazolt cardiovascularis betegséggel rendelkező, mind az igazolt cardiovascularis betegség nélküli betegeknél megfigyelték, akár volt a vizsgálat megkezdésekor szívelégtelenségük, akár nem. Ez konzisztens volt a legfontosabb alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemi hovatartozást, a vesefunkciót (eGFR) és a régiót is.

1. ábra: A szívelégtelenség vagy a cardiovascularis eredetű halálozás miatti hospitalizáció első megjelenéséig eltelt idő

A veszélyeztetett betegeket a veszélyeztetett betegek száma a periódus kezdetén jelenti.

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum.

Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 2. ábra mutatja. A dapagliflozin-kezelés placebóhoz viszonyított kedvező hatása nem igazolódott a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események tekintetében (p = 0,172). Ezért a megerősítő vizsgálati eljárás részeként a renalis összetett végpontot és az összmortalitást nem vizsgálták.

2. ábra: Terápiás hatás az elsődleges összetett végpontok és összetevőik, valamint a másodlagos végpontok és összetevőik esetén

A renalis összetett végpont a meghatározása szerint: az eGFR tartós, igazolt, ≥ 40%-os csökkenése, eGFR < 60 ml/perc/1,73 m²-re, és/vagy végstádiumú vesebetegség (dialysis ≥ 90 nap vagy vesetranszplantáció, tartós, igazolt eGFR < 15 ml/perc/1,73 m²) és/vagy renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás.

A p-értékek kétoldalas próbával lettek meghatározva. A másodlagos végpontok és az egyes összetevők p-értékei nominálisak. Az első eseményig eltelt időt a Cox-féle arányos hazárd modellel elemezték. Az egyes összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

CI = konfidencia intervallum.

Nephropathia

A dapagliflozin csökkentette az igazolt, tartós eGFR-csökkenésből, végstádiumú vesebetegségből, renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozásból álló kompozit eseményeinek előfordulási gyakoriságát. A csoportok közötti különbséget a renalis összetevők eseményeinek csökkenése adta: tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás (2. ábra).

A nephropathiáig eltelt idő relatív hazárdja (tartós eGFR-csökkenés, végstádiumú vesebetegség és renalis eredetű halálozás) 0,53 volt (95%-os CI 0,43, 0,66) a dapagliflozin-kezelésnél, a placebóhoz képest.

Továbbá, a dapagliflozin-kezelés csökkentette a tartós albuminuria újabb megjelenését (relatív hazárd 0,79 [95%-os CI 0,72, 0,87]), és a macroalbuminuria nagyobb regressziójához vezetett (relatív hazárd 1,82 [95%-os CI 1,51, 2,20]), a placebóhoz viszonyítva.

Metformin

Egy prospektív randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú kedvező hatásait 2-es típusú diabetesben. A csak diétás kezelése után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek analízise azt mutatta, hogy:

• szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázata a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) a csak diétához képest (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034.

• szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázata: a metformin esetén 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017.

• szignifikánsan csökken az összmortalitás abszolút kockázata, ami a metformin esetén 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétához képest 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021).

• szignifikánsan csökken a myocardialis infarctus abszolút kockázata: a metformin esetén 11 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dapagliflozin/metformin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Dapagliflozin/Metformin Polpharma kombinált tablettát bioekvivalensnek tartják a dapagliflozin és a metformin-hidroklorid megfelelő dózisainak önálló tablettákban történő egyidejű adásával.

A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin és a naponta egyszer 10 mg dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál hasonlították össze. A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin alkalmazása hasonló teljes expozíciót (AUC_ss) eredményezett egy 24 órás időszak alatt, mint a naponta egyszer adott 10 mg dapagliflozin. Amint az várható volt, a naponta kétszer adott 5 dapagliflozin a napi egyszeri 10 mg dapagliflozinhoz képest alacsonyabb dapagliflozin plazma csúcskoncentrációt (C_max) és magasabb dapagliflozin plazma mélyszintet (C_min) eredményezett.

Kölcsönhatás az ételekkel

A gyógyszer egészséges önkénteseknek nagy zsírtartalmú étel után történő adása, az éhomra történt adással összehasonlítva, ugyanolyan mértékű expozíciót eredményezett, mind a dapagliflozin, mind a metformin esetén. Az étkezés a csúcskoncentrációk 1-2 órával későbbi kialakulását és a dapagliflozin maximális plazmakoncentrációjának 29%-os, a metformin maximális plazmakoncentrációjának 17%-os csökkenését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták.

Az alábbi megállapítások a gyógyszer egyes hatóanyagaival kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai tulajdonságokra vonatkoznak.

Dapagliflozin

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (C_max) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2 órán belül kialakultak. A dapagliflozin napi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin mértani átlag dinamikus egyensúlyi C_max- és AUCτ-értéke sorrendben 158 ng/ml és 628 ng•óra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%.

Eloszlás

A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. Beszűkült vese- vagy májműködés). A dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos megoszlási térfogata 118 liter volt.

Biotranszformáció

A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin 3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin 3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszintcsökkentő hatáshoz. A dapagliflozin 3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt.

Elimináció

A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t_1/2) a plazmában 12,9 óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10 mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207 ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin. Egy 50 mg-os [¹⁴C]-dapagliflozin dózis alkalmazása után 96% volt visszanyerhető, 75% a vizeletből és 21% a székletből. A székletben a dózis megközelítőleg 15%-a volt az anyavegyület.

Linearitás

A dapagliflozin-expozíció a 0,1 – 500 mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24 hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20 mg dapagliflozin 7 napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24 órás, vizelettel történő dinamikus egyensúlyi glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11 g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádiumú) a dapagliflozin átlagos C_max és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádiumú) a dapagliflozin átlagos C_max és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál.

Idősek (≥ 65 év)

Csak az életkor alapján a legfeljebb 70 éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70 évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni.

Nemek

A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUC_ss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Rassz

Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.

Testtömeg

A testtömeg növekedésével a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a farmakokinetikát nem vizsgálták.

Metformin

Felszívódás

Egy szájon át alkalmazott metformin dózis után a tma 2,5 óra múlva kialakul. Egészséges alanyoknál egy 500 mg-os vagy egy 850 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása megközelítőleg 50‑60%-os. Egy szájon át alkalmazott dózis után a székletből visszanyert frakció 20-30% volt.

Per os alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és inkomplett. A feltételezések szerint a metformin felszívódás farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációk 24-48 órán belül kialakulnak, és azok általában 1 μg/ml alatt vannak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintjei (C_max) még a maximális dózisok mellett sem haladták meg az 5 μg/ml-es szintet.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez történő kötődés elhanyagolható. A metformin belép az erythrocytákba. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és megközelítőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek a legnagyobb valószínűséggel egy másodlagos megoszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos Vd 63-276 l között van.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletben. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulus filtrációval és tubuláris szekrécióval is eliminálódik. Egy per os dózis adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítőleg 6,5 óra.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a mért kreatinin-clearance alapján) a metformin felezési ideje a plazmában és a vérben megnyúlt, és a renalis clearance a kreatinin-clearance csökkenésével arányosan csökkent, ami a metformin-plazmaszint emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dapagliflozin és a metformin egyidejű alkalmazása

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az alábbi megállapítások a Dapagliflozin/Metformin Polpharma egyes hatóanyagaival kapcsolatban rendelkezésre álló preklinikai biztonságossági adatokra vonatkoznak.

Dapagliflozin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és fertilitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A dapagliflozin a kétéves karcinogenitási vizsgálatokban egyetlen vizsgált dózisban sem indukált tumorokat, sem egereknél, sem patkányoknál.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen adása, valamint a késői vemhesség (a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszak, az emberi vesék érése) és szoptatás alatti indirekt alkalmazása mind az utódok vesemedencéi és renális tubulusai kitágulásának megnövekedett incidenciájával és/vagy annak súlyosbodásával járt.

Egy fiatalkori toxicitási vizsgálatban, ahol a dapagliflozint a posztnatális 21. naptól a posztnatális 90. napig közvetlenül adagolták fiatal patkányoknak, minden dózisszinten a vesemedencék és renális tubulusok dilatációjáról számoltak be. A kölyköknél vizsgált legalacsonyabb expozíciós dózis a maximális javasolt humán dózis ≥ 15-szöröse volt. Ezek az eltérések minden dózis mellett a vesék tömegének és a vesék makroszkóposan megfigyelhető méretének dózisfüggő megnövekedésével jártak. A megközelítőleg 1 hónapos regenerációs időszak alatt a vesemedencék és a renális tubulusok fiatal állatoknál észlelt dilatációja nem fejlődött vissza teljesen.

A pre- és posztnatális fejlődés egy önálló vizsgálatában a vemhes patkányoknak a gesztáció 6. napjától a 21. posztnatális napig adták a szert, és a kölyköket in utero, valamint a szoptatáson keresztül indirekt expozíciónak tették ki. (A kölykök anyatejjel történő dapagliflozin-expozíciójának értékelésére egy kiegészítő vizsgálatot végeztek.) A kezelt anyaállatok felnőtt utódainál a vesemedence tágulat emelkedett előfordulási gyakoriságát vagy súlyosabb formáját észlelték, jóllehet, csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett (az ehhez társuló dapagliflozin-expozíció az anyánál 1,415-ször és az utódoknál 137-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Egy kiegészítő fejlődési toxicitási vizsgálat csak a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, amit csak a napi ≥ 15 mg/kg-os dózis mellett észleltek (az ehhez társuló expozíció az utódoknál ≥ 29-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett volt nyilvánvaló, és csak a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, észlelhető mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL), a legalacsonyabb vizsgált dózis, többszörös anyai szisztémás expozícióval járt, ami megközelítőleg 19-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek.

Egy patkányokkal és nyulakkal végzett kiegészítő embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a dapagliflozint az egyes fajok organogenesisének legfontosabb periódusait lefedő időszakokban alkalmazták. Nyulaknál egyik vizsgált dózis mellett sem észleltek sem anyai, sem fejlődési toxicitást. A legmagasabb vizsgált dózis többszörös szisztémás expozícióval járt, ami megközelítőleg 1191-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek. Patkányoknál a dapagliflozin a maximális javasolt humán dózis akár 1441-szeresét elérő expozícióban nem okozott sem embriolethalitást, és nem volt teratogén sem.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz (PH102)

mikrokristályos cellulóz (PH101)

mannit

kopovidon K-28

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Bevonat Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/850 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Bevonat Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/1000 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 120, 180, 196 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24469/01 10x Al//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/02 14x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/03 28x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/04 30x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/05 56x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/06 60x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/07 90x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/08 120x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/09 180x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/10 196x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

Dapagliflozin/Metformin Polpharma 5 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24469/11 10x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/12 14x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/13 28x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/14 30x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/15 56x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/16 60x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/17 90x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/18 120x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/19 180x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24469/20 196x AL//PVC/PCTFE buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 7.