DASATINIB ONKOGEN 50 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dasatinib Onkogen 50 mg filmtabletta

Dasatinib Onkogen 70 mg filmtabletta

Dasatinib Onkogen 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dasatinib Onkogen 50 mg filmtabletta

50 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

69 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Onkogen 70 mg filmtabletta

70 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

97 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Onkogen 100 mg filmtabletta

100 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

138 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Dasatinib Onkogen 50 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 11,0 mm hosszú és kb. 6,0 mm széles filmtabletta, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „50” mélynyomású jelzéssel.

Dasatinib Onkogen 70 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek, kb. 9,1 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „70” mélynyomású jelzéssel.

Dasatinib Onkogen 100 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 15,1 mm hosszú és kb. 7,1 mm széles filmtabletta, egyik oldalán „D7SB”, másik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Dasatinib Onkogen felnőtt betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő, krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén,

• krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is,

• Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

A Dasatinib Onkogen gyermek- és serdülőkorú betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is,

• újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

A dazatinib ajánlott kezdeti adagja CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg.

Az ajánlott kezdeti adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL)

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, filmtabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha szükséges, még gyakrabban kell újra kiszámítani. A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára nem javasolt, számukra a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma a megfelelő. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg terápiára adott egyedi válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. Az 1 évesnél fiatalabb betegeknél alkalmazott dazatinib‑kezeléssel kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

A Dasatinib Onkogen filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a Dasatinib Onkogen tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib Onkogen tabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Onkogen tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára

Testtömeg (kg)a	Napi adag (mg)
10 – kevesebb, mint 20 kg	40 mg
20 – kevesebb, mint 30 kg	60 mg
30 – kevesebb, mint 45 kg	70 mg
legalább 45 kg	100 mg

^aA tabletta a 10 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is].

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

A megfelelő adag eléréséhez a Dasatinib Onkogen filmtabletta 50 mg-os, 70 mg-os és 100 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.

Dózisemelés

A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagját naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ben) azoknál a betegeknél, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült hematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el hematológiai-, citogenetikai- és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

Dózis (napi maximális adag)
	Kezdő dózis	Megemelt dózis
Tabletta	40 mg 60 mg 70 mg 100 mg	50 mg 70 mg 90 mg 120 mg

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén.

A felnőtt betegeknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek-, és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél

CML krónikus fázisa felnőtteknél (kezdő adag 100 mg naponta egyszer)	ANC < 0,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 50×109/l	1. A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC ≥ 1,0×109/l és a thrombocytaszám ≥ 50×109/l. 2. A kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Ha a thrombocytaszám < 25×109/l és/vagy az ANC visszatérően < 0,5×109/l több mint 7 napon át, az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést 80 mg-os csökkentett adaggal kell folytatni naponta egyszer, a második epizód esetén. A harmadik epizód esetén az adagot tovább kell csökkenteni naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is).
CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő adag 140 mg naponta egyszer)	ANC < 0,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ≥ 1,0×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3. Ismételten fellépő cytopenia esetén az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést napi egyszer 100 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett adaggal kell folytatni. 4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg-ra történő emelése.

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

1. Ha a cytopenia 3 hétnél hosszabb ideig áll fenn, ellenőrizze, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ≥ 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 75 × 109/l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal vagy egy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelő aspirációt/biopsziát, és kezdje el újra a kezelést egy csökkentett dózissal.	Dózis (napi maximális adag)
	Eredeti kezdő dózis	Első szintű dóziscsökkentés	Második szintű dóziscsökkentés
Tabletta	40 mg 60 mg 70 mg 100 mg	20 mg 40 mg 60 mg 80 mg	* 20 mg 50 mg 70 mg

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes hematológiai válasz (CHR) alatt visszatér, a dazatinib adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő hematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a Dasatinib Onkogen-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a Dasatinib Onkogen-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/mikroliter (0,5 × 10⁹/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a Dasatinib Onkogen-kezelés újraindítását.

Nem hematológiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem hematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem hematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg‑ot kapó krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegek számára az adag napi 80 mg‑ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg‑ról 50 mg‑ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó, előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem hematológiai mellékhatások esetén a fenti, a hematológiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, nem hematológiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a hematológiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist.

Mellkasi folyadékgyülem

Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a Dasatinib Onkogen és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint másik, enzimgátló potenciállal nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a Dasatinib Onkogen-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

• Dasatinib Onkogen 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg,

• Dasatinib Onkogen 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,

• Dasatinib Onkogen 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg.

A napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Onkogen-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Onkogen adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét a Dasatinib Onkogen-kezelés újraindítása előtt.

A Dasatinib Onkogen ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) előreláthatóan a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartománynak megfelelően módosul, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításaira vonatkozóan. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja Dasatinib Onkogen-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a Dasatinib Onkogen alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Onkogen dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korukból adódó klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség specifikus adagmódosításra.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. Májkárosodás esetén azonban a Dasatinib Onkogen-t fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat dazatinibbel csökkent vesefunkciójú betegeknél (az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance értéke 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib Onkogen-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekkorú, és CML-CP-ben szenvedő, felnőtt betegek számára, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A Dasatinib Onkogen étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Onkogen-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért fennáll az interakciók kialakulásának lehetősége, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkentheti a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

A dazatinib és hisztamin-2 (H₂) antagonisták (pl. famotidin), protonpumpa-gátlók (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H₂-antagonisták és protonpumpa-gátlók alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ennek a klinikai vizsgálatnak a korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Jelentős mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a krónikus myeloid leukémia (CML) krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermek-, és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek-, és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Vérzések

A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, és általában a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő.

A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt.

Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3. vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és rövidtávon adott szteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozás szükséges. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, pulmonalis oedema, vérszegénység vagy pulmonális infiltrátum). A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont).

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérés 4-6 ms-nak bizonyult, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 ms volt (lásd 4.8 pont).

A 2182 betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Közülük 21 betegnél (1%) a QTcF > 500 ms volt.

A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc-megnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnesisében szívbetegség szerepelt. A kockázati tényezőkkel rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek anamnesisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szorosan monitorozni kell a cardialis dysfunctio jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a jelek vagy klinikai tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy másik, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ III. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazása összefügg a thromboticus microangiopathia kialakulásával (TMA), beleértve a Dasatinib Onkogen-nel kapcsolatban jelentett izolált eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy Dasatinib Onkogen-t kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a Dasatinib Onkogen-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a Dasatinib Onkogen-kezelést nem szabad újrakezdeni.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor, vagy a beteg halálához vezetett. A Dasatinib Onkogen-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A Dasatinib Onkogen-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A dazatinib gyermek-, és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek-, és serdülőkorú betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek-, és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetben késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott Dasatinib Onkogen gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatokban a dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testsúlyt és a BMI-t, és nem volt összefüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel.

Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. Dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%-os. Nem történtek vizsgálatok annak értékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dexametazon egyidejű alkalmazásával a dazatinib AUC értéke előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H₂-antagonistákkal vagy protonpumpa-gátlókkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri Dasatinib Onkogen dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg Dasatinib Onkogen dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC és 42%-kal a C_max értékét. A Dasatinib Onkogen-kezelés alatt álló betegeknek H₂-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Nem klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötők és Dasatinib Onkogen egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri Dasatinib Onkogen dózis AUC-ját és 58%-kal a C_max-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri Dasatinib Onkogen dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát 2 órával a Dasatinib Onkogen beadása előtt vagy 2 órával a beadása után lehet alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja

Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib dózis 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát szimvasztatin AUC-ját, illetve a C_max-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4 szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8 szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Dasatinib Onkogen nem alkalmazható terhesség alatt kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel történő kezelést. Amennyiben a Dasatinib Onkogen-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem elegendő /korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Fiziko-kémiai és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolták, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Dasatinib Onkogen alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek az életkornak megfelelő tanácsadásban kell részesíteniük a férfi betegeket a dazatinib fertilitásra gyakorolt hatásairól, beleértve a sperma fagyasztva tárolásának mérlegelését is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dazatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor körültekintés ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermek-, és serdülőkorú beteget is. A 2712 akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap).

Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0‑92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0‑99,6 hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori	fertőzés (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem specifikált fertőzéseket is)
Gyakori	pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás eredetű eseteket is), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció, (beleértve a cytomegalovírust-CMV-t is) enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a nem gyakori, fatális kimenetelű eseteket is)
Nem ismert	hepatitis B reaktiváció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is)
Gyakori	lázas neutropenia
Nem gyakori	lymphadenopathia, lymphopenia
Ritka	tiszta vörösvértest aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori	túlérzékenység (beleértve az erythema nodosumot is)
Ritka	anafilaxiás sokk

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori	hypothyreosis
Ritka	hyperthyreosis, thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori	étvágyzavaroka, hyperuricaemia
Nem gyakori	tumorlízis-szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia
Ritka	diabetes mellitus

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	depresszió, insomnia
Nem gyakori	szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libidó

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	fejfájás
Gyakori	neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság
Nem gyakori	központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar
Ritka	cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak, convulsio, látóideg-gyulladás, a VII. agyideg paralízise, demencia, ataxia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori	látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), szemszárazság
Nem gyakori	látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori	tinnitus
Nem gyakori	hallásvesztés, vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori	pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók
Nem gyakori	myocardialis infarctus (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is)*, QT-szakasz megnyúlás* az elektrokardiogramon, pericarditis, ventricularis arrhythmia (beleértve a ventricularis tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint
Ritka	cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis
Nem ismert	pitvarfibrilláció/pitvarlebegés

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori	haemorrhagia*d
Gyakori	hypertonia, bőrpír
Nem gyakori	hypotonia, thrombophlebitis, thrombosis
Ritka	mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis
Nem ismert	thromboticus microangiopathia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe
Gyakori	pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés
Nem gyakori	pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax*
Ritka	pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma
Nem ismert	intersititalis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
Gyakori	gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége
Nem gyakori	pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség
Ritka	fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani
Nem ismert	fatális gastrointestinalis vérzés*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori

hepatitis, cholecystitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	bőrkiütése
Gyakori	alopecia, dermatitis (beleértve az ekzemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis
Nem gyakori	neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség
Ritka	leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis
Nem ismert	Stevens–Johnson-szindrómaf

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	csont- és izomrendszeri fájdalomg
Gyakori	arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus
Nem gyakori	rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis
Ritka	késői epiphysis porc záródás h, növekedési zavar h

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori	vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria
Nem ismert	nephrosis szindróma

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Ritka

abortus

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori

gynecomastia, menstruációs zavar

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori	perifériás oedemai, fáradtságérzet, láz, arc oedemaj
Gyakori	asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema*k, hidegrázás
Nem gyakori	rossz közérzet, egyéb superficiális oedemal
Ritka	járászavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori	testtömeg-csökkenés, testtömeg-gyarapodás
Nem gyakori	emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori

contusio

1. Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

2. Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

3. Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

4. A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

5. Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

6. A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

7. Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

8. A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

9. Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

10. Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema, orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc.

11. Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

12. Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

^* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

A Dasatinib Onkogen-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be dazatinibet szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Az olyan különböző mellékhatások, mint például a pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis oedema és pericardialis folyadékgyülem superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenció” néven írhatók le. Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mint mellékhatás a következőket tartalmazta: pleuralis folyadékgyülem (28%), superficialis oedema (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált oedema (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%).

Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnél jelentkezett recidív pleuralis folyadékgyülem. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4–8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kevesebb, mint a betegek 10%-ánál jelentkezett súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) mellékhatás formájában. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–299 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív terápiával kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kialakulása esetén a dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 beteg (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 beteg (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, a betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt, az adagolás megszakítása, vagy a dózis módosítása ellenére.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó 2182 beteg közül 15-nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szorosan monitorozni kell a cardialis dysfunctio jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg dazatinibbel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6.a táblázat mutatja.

6.a táblázat: Egy III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)^a

	Minimum 2 éves utánkövetés		Minimum 5 éves utánkövetés		Minimum 7 éves utánkövetés
	Minden fokozat	3-as/4-es fokozat	Minden fokozat	3-as/4-es fokozat	Minden fokozat	3-as/4-es fokozat
Elfogadott megnevezés	A betegek százalékos aránya (%)
Hasmenés	27	2	28	2	28	2
Folyadékretenció	34	4	42	6	48	7
Szuperficiális oedema	18	0	21	0	22	0
Pleuralis folyadékgyülem	18	2	24	4	28	5
Generalizált oedema	3	0	4	0	4	0
Pericardialis folyadékgyülem	2	1	2	1	3	1
Pulmonalis hypertonia	0	0	0	0	2	1
Vérzés	11	1	11	1	12	1
Gastrointestinalis vérzés	2	1	2	1	2	1

^a A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.

A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 4. táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolást szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6.b táblázat: Válogatás a III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL^a

	naponta egyszer 140 mg n = 304
	Minden fokozat	3-as/4-es fokozat
Preferált kifejezés	A betegek százalékos aránya (%)
Hasmenés	28	3
Folyadékretenció	33	7
Szuperficiális oedema	15	< 1
Pleuralis folyadékgyülem	20	6
Generalizált oedema	2	0
Pangásos szívelégtelenség / Cardialis dysfunctiob	1	0
Pericardialis folyadékgyülem	2	1
Pulmonalis oedema	1	1
Vérzés	23	8
Gastrointestinalis vérzés	8	6

^a A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

^b Beleértve a következőket is: ventricularis dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.

Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinibet. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinibbel kezelt gyermekkorú betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekkorú beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermekkorú betegek ≥ 10%‑ánál jelentett mellékhatások (n = 126)^a

Betegek százaléka (%)
Mellékhatások	Minden fokozat	3./4. fokozatú
Lázas neutropenia	27,0	26,2
Émelygés	20,6	5,6
Hányás	20,6	4,8
Hasi fájdalom	14,3	3,2
Hasmenés	12,7	4,8
Láz	12,7	5,6
Fejfájás	11,1	4,8
Csökkent étvágy	10,3	4,8
Fáradtság	10,3	0

^a A 2. pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Hematológiai paraméterek

A III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében, úgymint: neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%), és anaemia (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia kumulatív aránya 29%, a thrombocytopeniáé 22% és az anaemiáé 13% volt.

Dazatinibbel kezelt, 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapota az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, és a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

8. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú hematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban^a

	Krónikus fázis (n= 165)b	Akcelerált fázis (n= 157)c	Myeloid blasztos fázis (n= 74)c	Lymphoid blasztos fázis és Ph+ ALL (n= 168)c
	A betegek százalékos aránya (%)
Hematológiai paraméterek
Neutropenia	36	58	77	76
Thrombocytopenia	23	63	78	74
Anaemia	13	47	74	44

^a A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették.

^b A CA180-034 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

^c A CA180-035 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10⁹/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 25 × 10⁹/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100 mg-os adaggal kezelt betegek között a kumulatív 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, ez rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.

Biokémiai paraméterek

Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő dazatinibbel kezelt betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát az esetek 4%-ában jelentettek, valamint a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedéséről a betegek kevesebb, mint 1%‑ánál számoltak be, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3-as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3-as vagy 4-es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%-nak bizonyult, a 3-as vagy 4-es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

2 éves utánkövetés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-ben szenvedő (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott CML és Ph+ ALL-ben szenvedő betegek esetében. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III. fázisú, dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését.

A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%-ánál mértek 3-as vagy 4-es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általánosságban kijelenthető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kalciumszint és a klinikai tünetek között. A 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt per os kalciumpótlással.

3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát a CML minden fázisában szenvedő betegnél jelentettek, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be erről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban.

Gyermekek és serdülők

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek-, és serdülőkorú betegeknél a dazatinib monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A gyermekgyógyászati CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában.

Különleges betegcsoportok

A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz képest hasonló volt, a 65 éves, valamint idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzés és az étvágyzavar, továbbá ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül szedett, napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, amely mindkét esetben jelentős thrombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, szoros megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio tekintetében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA02

Farmakodinámiás tulajdonságok

A dazatinib gátolja a BCR-ABL kinázt és az SRC-családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált oncogen kinázt, beleértve a c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinázokat, és a PDGFβ receptort. A dazatinib már szubnanomoláris koncentrációban (0,6–0,8 nM) is hatékony BCR-ABL kináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához.

Hatásmechanizmus

In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinib iránt érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, BCR-ABL kináz domain mutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és Multidrug Rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Azonfelül a dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációkban gátolja.

In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsálómodelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolta a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az I. fázisú vizsgálatban hematológiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ben az első 84 kezelt, és 27 hónapon át követett betegeknél. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában.

Négy egykarú, nem kontrollos, nyílt, II. fázisú klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatásosságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeknél, akik az imatinib-terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegekkel, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).

A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító III. fázisú vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél.

A dazatinib hatásossága a hematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul.

A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikailag kedvező hatására.

Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb és 5% 75 éves vagy idősebb.

CML krónikus fázisa – Újonnan diagnosztizált

Egy nemzetközi, nyílt, multicentrikus, randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket naponta egyszer 100 mg dazatinib vagy naponta egyszer 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) volt 12 hónapon belül. A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz időtartamának mérőszáma), a jelentős molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A további releváns hatásossági eredmények a CCyR és a teljes molekuláris válasz (CMR) aránya volt. A vizsgálat folyamatban van.

Összesen 519 beteget randomizáltak a kezelési csoportokba: 259-et a dazatinib-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a dazatinib-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, sorrendben a betegek 10 és 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (sorrendben 44 és 37% nő) és az etnikai hovatartozás (sorrendben 51 és 55% kaukázusi, 42 és 37% ázsiai) tekintetében. A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a dazatinib és az imatinib kezelési csoportban (alacsony kockázat: 33% és 34%; közepes kockázat: 48% és 47%; nagy kockázat: 19% és 19%).

Minimum 12 hónapos követéssel a dazatinib-csoportba randomizált betegek 85%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést.

Minimum 60 hónapos követéssel a dazatinib-csoportba randomizált betegek 60%-a, valamint az imatinibcsoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a dazatinib-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést.

A hatásossági adatokat a 9. táblázatban mutatjuk be. A kezelés első 12 hónapjában a dazatinib-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A dazatinib hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

9. táblázat: Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél egy III. fázisú vizsgálatból kapott hatásossági eredmények

	dazatinib n = 259	imatinib n = 260	p-érték
	Válaszarány (95%-os CI)
Citogenetikai válasz 12 hónapon belül
cCCyRa	76,8% (71,2–81,8)	66,2% (60,1–71,9)	p< 0,007*
CCyRb	85,3% (80,4–89,4)	73,5% (67,7–78,7)	-
24 hónapon belül
cCCyRa	80,3%	74,2%	-
CCyRb	87,3%	82,3%	-
36 hónapon belül
cCCyRa	82,6%	77,3%	-
CCyRb	88,0%	83,5%	-
48 hónapon belül
cCCyRa	82,6%	78,5%	-
CCyRb	87,6%	83,8%	-
60 hónapon belül
cCCyRa	83,0%	78,5%	-
CCyRb	88%	83,8%	-
Jelentős molekuláris válaszc
12 hónapon belül	52,1% (45,9–58,3)	33,8% (28,1–39,9)	p< 0,00003*
24 hónapon belül	64,5% (58,3–70,3)	50% (43,8–56,2)	-
36 hónapon belül	69,1% (63,1–74,7)	56,2% (49,9–62,3)	-
48 hónapon belül	75,7% (70,0–80,8)	62,7% (56,5–68,6)	-
60 hónapon belül	76,4% (70,8–81,5)	64,2% (58,1–70,1)	p = 0,0021

	Relatív hazárd (HR)
	12 hónapon belül (99,99%-os CI)
A cCCyR-ig eltelt idő	1,55 (1,0–2,3)	p< 0,0001*
Az MMR-ig eltelt idő	2,01 (1,2–3,4)	p< 0,0001*
A cCCyR időtartama	0,7 (0,4–1,4)	p< 0,035
	24 hónapon belül (95%-os CI)
A cCCyR-ig eltelt idő	1,49 (1,22–1,82)	-
Az MMR-ig eltelt idő	1,69 (1,34–2,12)	-
A cCCyR időtartama	0,77 (0,55–1,10)	-
	36 hónapon belül (95%-os CI)
A cCCyR-ig eltelt idő	1,48 (1,22–1,80)	-
Az MMR-ig eltelt idő	1,59 (1,28–1,99)	-
A cCCyR időtartama	0,77 (0,53–1,11)	-
	48 hónapon belül (95%-os CI)
A cCCyR-ig eltelt idő	1,45 (1,20–1,77)	-
Az MMR-ig eltelt idő	1,55 (1,26–1,91)	-
A cCCyR időtartama	0,81 (0,56–1,17)	-
	60 hónapon belül (95%-os CI)
A cCCyR-ig eltelt idő	1,46 (1,20–1,77)	p = 0,0001
Az MMR-ig eltelt idő	1,54 (1,25–1,89)	p < 0,0001
A cCCyR időtartama	0,79 (0,55–1,13)	p = 0,1983

^a Az igazolt teljes citogenetikai válasz (cCCyR) meghatározása: két egymást követő alkalommal (legalább 28 nap különbséggel) észlelt válasz.

^b A teljes citogenetikai válasz (CCyR) egyetlen citogenetikai csontvelő értékelésen alapul.

^c A jelentős molekuláris válasz meghatározása (bármely időpontban): 0,1% alatti BCR-ABL arányok a nemzetközi szinten standardizált perifériás vérmintákból elvégzett RQ-PCR alapján. Ezek olyan kumulatív arányok, amelyek a meghatározott időkereten belüli minimális követési időt reprezentálják.

^* A Hasford-pontszámra korrigált és jelzett statisztikai szignifikancia egy előre meghatározott névleges szignifikanciaszint esetén.

CI = konfidencia intervallum

Hatvan hónapos követés után a cCCyR-ig eltelt medián idő 3,1 hónap volt a dazatinib-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, igazolt CCyR esetén. 60 hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a dazatinib-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR esetén. Ezek az eredmények megfeleltek a 12., 24. és 36. hónapban kapottaknak.

A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszig eltelt idő következetesen rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

1. ábra: A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan–Meier-féle becslése

A cCCyR aránya a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (54% és 30%), 6 (70% és 56%), 9 (75% és 63%), 24 (80% és 74%), 36 (83% és 77%), 48 (83% és 79%) és 60 (83% és 79%) hónapon belül megfelelt az elsődleges végpontnak. Az MMR aránya a dazatinib és imatinib kezelési csoportokban 3 (8% és 0,4%), 6 (27% és 8%), 9 (39% és 18%), 12 (46% és 28%), 24 (64% és 46%), 36 (67% és 55%), 48 (73% és 60%) és 60 (76% és 64%) hónapon belül ugyancsak megfelelt az elsődleges végpontnak.

A jelentős molekuláris válaszarányokat meghatározott időpontokban a 2. ábra mutatja egy grafikonon.

A jelentős molekuláris válaszarányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

2. ábra: Az idő múlásával mutatkozó jelentős molekuláris válaszarányok (MMR-arányok) – minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5–log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%).

Az MR4,5 arányokig eltelt időt a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

3. ábra: Az idő múlásával mutatkozó MR4,5-arányok – minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR-arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a dazatinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban (alacsony kockázat: 90% és 69%; közepes kockázat: 71% és 65%; magas kockázat: 67% és 54%, a megadott sorrendben).

Egy további analízis szerint, több dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai molekuláris választ (meghatározása BCR-ABL-szintek alapján ≤10% a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat: Dazatinibbel kezelt betegek BCR-ABL ≤ 10% és >10% a 3. hónapban

Dazatinib N = 235	Betegek BCR-ABL ≤ 10% szinttel a 3. hónapban	Betegek BCR-ABL > 10% szinttel a 3. hónapban
Betegek száma (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
Transzformáció a 60. hónapban, n/N (%)	6/198 (3,0)	5/37 (13,5)
PSF aránya a 60. hónapban (95%-os CI)	92,0% (89,6; 95,2)	73,8% (52,0; 86,8)
OS aránya a 60. hónapban (95%-os CI)	93,8% (89,3; 96,4)	80,6% (63,5; 90,2)

A teljes túlélés arányokat a meghatározott időpontokban a 4. ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya következetesen magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a 3. hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

4. ábra: A teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL-szintenként (≤ 10% vagy > 10%) a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban

A betegség progressziójának meghatározása az alábbiak szerint történt: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, CHR-vesztés, részleges CyR vagy CCyR, súlyosbodás akcelerált vagy blasztos fázisba, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS arány 88,9% (CI: 84%–92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 15; 5,8%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 14; 5%). A becsült 60 hónapos túlélés a dazatinibbel és az imatinibbel kezelt betegeknél sorrendben 90,9% (CI: 86,6%–93,8%) és 89,6% (CI: 85,2%– 92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben (HR 1,01; 95%-os CI 0,58–1,73; p = 0,9800) és a progressziómentes túlélésben (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58–1,72, p = 0,9998).

Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib vagy az imatinib terápiát, BCR-ABL szekvencia-meghatározást végeztek a betegektől levett, rendelkezésre álló vérmintákból. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt mutációk a T315I, F317I/L és V299L voltak. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben.

CML krónikus fázisa – A korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia

Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik az imatinib terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a „jelentős/major citogenetikai válasz” (Major Cytogenetic Response: MCyR) volt.

1. vizsgálat

Egy nyílt, randomizált, nem összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib-terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) a dazatinib- (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib- (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a MCyR volt a 12. héten. 150 betegre vonatkozóan nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib-csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap volt az imatinib-csoportban. Valamennyi beteg extenzív előzetes kezelésben részesült. Előzetesen az imatinibre teljes hematológiai válasz (CHR) a betegek 93%-ánál alakult ki. Előzetesen imatinibre MCyR 28% illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél.

A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelés átlagos időtarama 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib karban a betegek 93%-a ért el CHR-t a crossovert megelőzően és az imatinib karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossovert megelőzően.

3 hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib karban (36%), mint az imatinib karban (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek „teljes citogenetikai választ” (Complete Cytogenetic Response: CCyR) a dazatinib karban, míg az imatinib karban csak 8% érte el a CCyR-t. A hosszabb kezeléssel és követéssel (átlagosan 24 hónap) MCyR-t a dazatinib-kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinib-kezelt betegek 33%-a (CCyR 18%-ban) ért el a crossover előtt. Azon betegek közül, akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61% érte el a MCyR-t a dazatinib-csoportban és 50% az imatinib-csoportban.

A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt 92% (95%-os CI: [85%–100%]) volt a dazatinib, (CCyR 97%, 95%-os CI: [92%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennmaradt 90% (95%-os CI: [82%–98%]) volt a dazatinib (CCyR 94%, 95%-os CI: [87%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%).

A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél 1 éves „progressziómentes túlélést” (Progression Free Survival: PFS) értek el, 91% (95%-os CI: [85%–97%]) volt a dazatinib és 73% (95%-os CI: [54%–91%]) volt imatinib mellett. Azon betegek aránya, akiknél 2 éves PFS-t értek el 86% (95%-os CI: [78%–93%]) volt a dazatinib és 65% (95%-os CI: [43%–87%]) volt az imatinib mellett.

A dazatinib karban az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés elégtelennek, amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszerkészítmény iránti intolerancia, stb.).

A jelentős/major molekuláris válasz (meghatározása szerint a perifériás vérmintában RQ-PCR-ral mérve a BCR-ABL/kontroll transzkriptátumok ≤ 0,1%) a crossover előtt a dazatinib mellett 29% és az imatinib mellett 12% volt.

2. vizsgálat

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegeken. (pl. olyan betegek, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést).

Összesen 387 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (288 imatinib rezisztens és 99 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 61 hónap telt el. A betegek többsége (53%) előzetes imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibet kapott. Az imatiniben kívül a betegek 35%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 65%-a előzetesen interferont és 10% esett át előzetesen őssejt transzplantáción. A betegek 38%-ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt a több mint 24 hónapig kezelt betegek 51%-ánál. A hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Az imatinib-rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos utánkövetéssel a 240 MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót. A medián MCyR időtartamot nem érték el.

A Kaplan-Meier becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn a MCyR 1 (95%-os CI: [92%‑98%]), és 88%-uknál 2 évig (95%-os CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig maradt fenn 97% volt (95%-os CI: [94%–99%]), 90% (95%-os CI: [86%–95%]) pedig akiknél 2 évig. Az olyan imatinib-rezisztens betegek 42%-ánál, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n = 188), sikerült MCyR-t elérni dazatinib-kezelés mellett.

A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál összesen 45 különböző BCR-ABL mutáció volt kimutatható.

Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával összefüggésbe hozható BCR-ABL mutációk voltak kimutathatók, teljes hematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén a MCyR aránya azoknál a betegeknél, akiknél volt kezdeti BCR-ABL mutáció, P-loop mutáció, illetve semmilyen mutáció nem volt, hasonló volt (63%, 61% illetve 62%).

Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95%-os CI: [84%–92%]) az 1. év és 75% (95%-os CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS becsült aránya 98% (95%-os CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95%-os CI: [88%–99%]) volt a 2. év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intoleráns betegeknél).

Akcelerált fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 imatinib-rezisztens és 13 imatinib-intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 82 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 31%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók.

Myeloid blasztos fázisban levő CML

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 109 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (99 imatinib-rezisztens és 10 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 48 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 12%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók.

Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML‑es és Ph+ ALL-es betegekkel, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg), lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet. A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 50% volt (összesen 22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezen kívül 46 Ph+ ALL-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). További, a hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major hematológiai válaszok (major haematologic responses: MaHR) gyorsan kialakultak (az első dazatinib adagolást követően többnyire 35 napon belül, a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeknél, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeknél).

11. táblázat: A dazatinib hatásossága a II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatokban^a

	Krónikus (n= 387)	Akcelerált (n= 174)	Myeloid blasztos (n= 109)	Lymphoid blasztos (n= 48)	Ph+ ALL (n= 46)
Hematológiai válaszarányb (%)
MaHR (95%-os CI) CHR (95%-os CI) NEL (95%-os CI)	n/a 91% (88-94) n/a	64% (57-72) 50% (42-58) 14% (10-21)	33% (24-43) 26% (18-35) 7% (3-14)	35% (22-51) 29% (17-44) 6% (1-17)	41% (27-57) 35% (21-50) 7% (1-18)
MaHR időtartam (%; Kaplan-Meier becslés)
1 év	n/a	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 év	n/a	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Citogenetikai válaszc (%)
MCyR (95%-os CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Túlélés (%; Kaplan-Meier becslés)
Progressziómentes
1 év	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2 év	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Összesen
1 év	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 év	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban.

^a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményeit jelentik.

^b Hematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Major hematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = Komplett hematológiai válasz (CHR) + nincs leukémiára utaló jel (NEL).

CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, <  450 000/mm³, nincs blaszt és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

CHR (Előrehaladott CML/ Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézmény normálértékének felső határa (abszolút neutrofilszám) ≥ 1000/mm³, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm³, nincs blaszt és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blasztok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, <  20% bazofil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség.

NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm³ és < 1000/mm³ vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm³ és ≤ 100 000/mm³.

^c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%–35%). A major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat.

n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa

A dazatinib csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára gyakorolt hatását még nem értékelték ki teljes mértékben.

III. fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél

Két randomizált, nyílt vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.

1. vizsgálat

Krónikus fázisú CML-es vizsgálatban az elsődleges végpont a MCyR volt imatinib-rezisztens betegeken. A fő másodlagos végpont a MCyR elérése volt a teljes napi adag szinttel, imatinib-rezisztens betegeken. Egyéb másodlagos végpontok közé tartozott a MCyR időtartama, a PFS és a teljes túlélés. Az összes 670 betegből 497 volt imatinib-rezisztens, akiket naponta egyszer 100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportokba randomizáltak. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelést kapó, és minimum 5 éve követett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány: 28–66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány < 1–92,9 hónap).

A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend szerint kezelt csoport az elsődleges végpontot tekintve összehasonlítható hatásosságot mutatott (nem rosszabb) a naponta kétszeri adagolási rend alapján kezeltekéhez képest (különbség a MCyR-ben 1,9%; 95%-os konfidencia intervallum [-6,8%–10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 12. és 13. táblázat tartalmazza.

12. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú dózis-optimalizálási vizsgálatban:

imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)^a

Összes beteg	n = 167
Imatinib-rezisztens betegek	n = 124
Hematológiai válaszadási arányb (%) (95%-os CI)
CHR	92% (86–95)
Citogenetikai válaszreakcióc (%) (95%-os CI)
MCyR Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek CCyR Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek	63% (56–71) 59% (50–68) 50% (42–58) 44% (35–53)
Jelentős molekuláris válasz a CCyR-t elérő betegeknéld (%) (95%-os CI)
Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek	69% (58–79) 72% (58–83)

^a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

^b Hematológiai válaszadási kritériumok (4 hét után az összes válaszreakció megerősítésre került): Teljes hematológiai remisszió (CHR) (krónikus CML): a fehérvérsejtszám ≤ az adott intézeti normálérték felső határa, thrombocytaszám <450 000/mm³, nincsenek blastok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség.

^c Citogenetikai válaszreakció kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (>0%–35%). MCyR (0%-35%) a teljes és a részleges válasz kombinációja.

^d Jelentős molekuláris válasz kritériumok: Meghatározása szerint a BCR-ABL/kontroll transzkripció ≤ 0,1% valós idejű polimeráz láncreakcióval, perifériás vérmintából meghatározva.

13. táblázat: A dazatinib hosszú távú hatásossága a III. fázisú dózis-optimalizálási vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek^a

	Minimális követési periódus
	1 év	2 év	5 év	7 év
Jelentős molekuláris válasz Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek Imatinib-intoleráns betegek	NA NA NA	37% (57/154) 35% (41/117) 43% (16/37)	44% (71/160) 42% (50/120) 53% (21/40)	46% (73/160) 43% (51/120) 55% (22/40)
Progressziómentes túlélésb Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek Imatinib-intoleráns betegek	90% (86—95) 88% (82—94) 97% (92—100)	80% (73—87) 77% (68—85) 87% (76—99)	51% (41—60) 49% (39—59) 56% (37—76)	42% (33—51) 39% (29—49) 51% (32—67)
Teljes túlélés Összes beteg Imatinib-rezisztens betegek Imatinib-intoleráns betegek	96% (93—99) 94% (90—98) 100% (100—100)	91% (86—96) 89% (84—95) 95% (88—100)	78% (72—85) 77% (69—85) 82% (70—94)	65% (56—72) 63% (53—71) 70% (52—82)

^a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények.

^b A progresszió definíciója a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy MCyR megszűnése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, amit az akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy a halálozás támaszt alá. A progressziómentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is.

A Kaplan-Meier-féle becslés alapján azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennállt, 93% (95%-os CI: [88%–98%]) volt a naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezelt csoportban.

A hatásosságot imatinibet nem toleráló betegeken is vizsgálták. Ebben a betegpopulációban az, aki naponta egyszer 100 mg-ot kapott, McyR-t a betegek 77%-a, CcyR-t 67%-a ért el.

2. vizsgálat

Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL-re vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg, vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (tartomány: 0,03‑31 hónap).

A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR-ban 0,8%; 95%-os konfidencia intervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A válaszarányokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú, dózis-optimalizációs klinikai vizsgálatban: Ph+ ALL (2 éves eredmények)^a

	Akcelerált (n= 158)	Myeloid blasztos (n= 75)	Lymphoid blasztos (n= 33)	Ph+ALL (n= 40)
MaHRb (95%-os CI)	66% (59-74)	28% (18-40)	42% (26-61)	38% (23-54)
CHRb (95%-os CI)	47% (40-56)	17% (10-28)	21% (9-39)	33% (19-49)
NELb (95%-os CI)	19% (13-26)	11% (5-20)	21% (9-39)	5% (1-17)
MCyRc (95%-os CI)	39% (31-47)	28% (18-40)	52% (34-69)	70% (54-83)
CCyR (95%-os CI)	32% (25-40)	17% (10-28)	39% (23-58)	50% (34-66)

^a A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont).

^b Hematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major hematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett hematológiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL). CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint a szokásos normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm³, thrombocytaszám ≥ 100 000/mm³, nincs blaszt vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blasztok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm³ és < 1000/mm³ vagy a thrombocytaszám ≥ 20 000/mm³ és ≤ 100 000/mm³.

^c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat.

CI = konfidencia intervallum, ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.

Napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt, akcelerált fázisú CML-es betegek a jelentős hematológiai válasz időtartamát és a teljes túlélés medián értékét nem érték el, a medián PFS 25 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, míg az átlagos teljes túlélés 8 hónapnak bizonyult. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap, a medián PFS 5 hónap, a teljes túlélés pedig 11 hónap volt.

A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend szerint kezelt Ph+ ALL-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS 4 hónap, a teljes túlélés pedig 7 hónap volt.

Gyermekek és serdülők

CML-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek

A két gyermekgyógyászati vizsgálatban kezelt, 130, krónikus fázisú CML-ben (CML-CP) szenvedő betegből egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, dóziskereső vizsgálatban, és egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatban 84 beteg (kizárólag a 2. fázisú vizsgálatból) szenvedett újonnan diagnosztizált CML-CP-ben, és 46 beteg (17 beteg az 1. fázisú vizsgálatból és 29 beteg a II. fázisú vizsgálatból) volt rezisztens vagy intoleráns a korábbi imatinib kezelésre. A 130, CML–CP-ben szenvedő beteg közül 97-et kezeltek naponta egyszer 60 mg/m² dazatinib tablettával (a napi egyszeri, maximális dózis 100 mg a nagy testfelszínű betegeknél). A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kezelték.

A legfontosabb hatásossági végpont a teljes citogenetikai válasz (CCyR), a major citogenetikai válasz (MCyR) és a major molekuláris válasz (MMR) volt. Az eredményeket az 15. táblázat mutatja.

15. táblázat: A dazatinib hatásossága a CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél
Az idő múlásával mutatkozó kumulatív válasz, minimum követési periódusonként

	3 hónap	6 hónap	12 hónap	24 hónap
CCyR (95%-os CI) Újonnan diagnosztizált (N = 51)a	43,1% (29,3; 57,8)	66,7% (52,1; 79,2)	96,1% (86,5; 99,5)	96,1% (86,5; 99,5)
Korábbi imatinib (N = 46)b	45,7% (30,9; 61,0)	71,7% (56,5; 84,0)	78,3% (63,6; 89,1)	82,6% (68,6; 92,2)
MCyR (95%-os CI) Újonnan diagnosztizált (N = 51)a	60,8% (46,1; 74,2)	90,2% (78,6; 96,7)	98,0% (89,6; 100)	98,0% (89,6; 100)
Korábbi imatinib (N = 46)b	60,9% (45,4; 74,9)	82,6% (68,6; 92,2)	89,1% (76,4; 96,4)	89,1% (76,4; 96,4)
MMR (95%-os CI) Újonnan diagnosztizált (N = 51)a	7,8% (2,2; 18,9)	31,4% (19,1; 45,9)	56,9% (42,2; 70,7)	74,5% (60,4; 85,7)
Korábbi imatinib (N = 46)b	15,2% (6,3; 28,9)	26,1% (14,3; 41,1)	39,1% (25,1; 54,6)	52,2% (36,9; 67,1)

^a Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben végzett II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek

^b Az imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben végzett I. fázisú és II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek

Az I. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, minimum 7 éves követés után, az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben szenvedő 17 betegnél a progressziómentes túlélés medián időtartama 53,6 hónap, és a teljes túlélés aránya 82,4% volt.

A II. fázisú vizsgálatban tabletta gyógyszerformát kapó betegeknél, az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő 51 betegnél a becsült 24 hónapos progressziómentes túlélési arány 94,0% volt (82,6–98,0), és az imatinib-rezisztens/intoleráns CML–CP-ben szenvedő 29 betegnél 81,7% volt (61,4–92,0). 24 hónapos követés után az újonnan diagnosztizált betegeknél a teljes túlélés aránya 100% volt az imatinib-rezisztens, és 96,6% volt az intoleráns betegeknél.

A II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 1 újonnan diagnosztizált beteg és 2 imatinib-rezisztens

vagy intoleráns beteg állapota progrediált blastos fázisú CML-be.

33 olyan, újonnan diagnosztizált, CML–CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg volt, aki dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való port kapott 72 mg/m² dózisban. Ez a dózis 30%-kal alacsonyabb expozíciót jelent, mint a javasolt adag (lásd 5.2 pont). Ezen betegeknél a CCyR és MMR rendre 87,9% [95%-os CI: (71,8–96,6)] és MMR: 45,5% volt [95%-os CI: (28,1–63,6)] a 12. hónapban.

A korábban imatinibet kapott, dazatinibbel kezelt, CML–CP gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés végén kimutatott mutációk a következők voltak: T315A, E255K és F317L. Ugyanakkor az E255K és az F317L a kezelés előtt is kimutatható volt. Az újonnan diagnosztizált CML–CP-ben szenvedő betegeknél nem volt kimutatható mutáció a kezelés végén.

ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek

A kemoterápiával együtt alkalmazott dazatinib hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek-, és serdülőkorú betegeknél.

Ebben a multicentrikus, II. fázisú, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos dazatinib vizsgálatban a standard kemoterápiát egészítették ki dazatinib-kezeléssel 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek-, és serdülőkorú betegnél, akik közül 104 betegnek igazolt Ph+ ALL diagnózisa volt, akiket naponta egyszer 60 mg/m² dazatinib tablettával folyamatos adagolási rend szerint kezeltek legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás protokoll azonos volt az AIEOP-BFM ALL 2000-es vizsgálatban alkalmazottal (standard több hatóanyagú kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (EFS), ami 65,5% (55,5–73,7) volt.

Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az indukciós és konszolidációs kezelések végén az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke 66,0% és 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges felnőtt alanyon és 84 betegen vizsgálták.

Felszívódás

A betegeknél a dazatinib a szájon át történő bevitelt követően gyorsan felszívódott, és 0,5–3 órán belül elérte csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal, a napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. Betegeknél a dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje kb. 5–6 óra.

Egészséges egyéneknél egyszeri 100 mg dazatinibet nagy zsírtartalmú étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib görbe alatti terület (AUC) 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC értékének 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-expozíció variabilitása magasabb az éhomi állapotban (variációs együttható – CV% 47%) összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és a magas zsírtartalmú (CV% 32%) étel fogyasztása utáni értékkel.

A betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozíció variabilitása a becslések szerint főként az alkalmi biohasznosulás variabilitása (CV% 44%), és kevésbé a biohasznosulás és a clearence egyének közötti variabilitása (CV% 30%, illetve 32%) miatt következett be. Az expozíció véletlenszerű variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot.

Eloszlás

Betegeknél a dazatinib látszólagos eloszlási térfogata (2505 l), a variációs koefficiens (CV% 93%) nagy, amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben eloszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazmafehérjékhez kötődése kb. 96%-os volt.

Biotranszformáció

A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében részt vevő számos enzim révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [¹⁴C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.

Elimináció

A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3–5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt (CV% 81,3%).

Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [¹⁴C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%‑át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült.

Máj- és vesekárosodás

A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50 mg dazatinibbel kezelt, és 5 súlyos májkárosodásban szenvedő, 20 mg-mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes C_max értéke 47%-kal, míg AUC értéke 8%-kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodású betegeknél, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes C_max értéke 43%-kal, míg AUC értéke 28%-kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a vesén keresztül.

Gyermekek és serdülők

A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermek-, és serdülőkorú betegnél értékelték (72 tabletta, és 32 por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapott).

Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (C_avg, C_min és C_max) hasonlónak tűnik a 21 CP-CML-ben és a 16 Ph+ ALL-ben szenvedő betegnél.

A dazatinib tabletta gyógyszerforma farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáló vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték, napi egyszeri 60‑120 mg/m²-es, valamint napi kétszeri 50‑110 mg/m²-es dózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták, hogy a dazatinib gyorsan felszívódott. Az átlagos T_max 0,5 és 6 óra között volt megfigyelhető, míg az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2‑5 óra közé esett. A dazatinib farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott, és a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció dózisfüggő emelkedését figyelték meg. A dazatinib farmakokinetikájában gyermekek és serdülők között nem volt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib C_max, AUC (0-T), és AUC (INF) mértani középértéke a gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modellalapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m²-es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon.

A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoeticus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózislimitáló gastrointestinalis toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek tömegének csökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, haemopoeticus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés leállítását követően reverzibilisnek bizonyultak.

A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese-elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Bőrvérzés volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregációt és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát.

A dazatinib in vitro aktivitása a hERG-re és Purkinje-rostokra arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén.

A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib klasztogénnek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva.

A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban, ami körülbelül a humán klinikai expozíciónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryoletalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz-elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra.

Egereknél a dazatinib immunszuppressziót indukált, amely dózisfüggő, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási rend megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg-os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg-tól 140 mg-ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló laphámsejtes karcinóma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prosztata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát (200)

mikrokristályos cellulóz (101 és 102)

kroszkarmellóz-nátrium

hidroxipropilcellulóz (MW 80 000)

magnézium-sztearát

Filmbevonat

laktóz-monohidrát

hipromellóz (15 mPas)

titán-dioxid (E171)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dasatinib Onkogen 50 mg és 70 mg filmtabletta

56 db vagy 60 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás, vagy

56 db vagy 60 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás vagy

60 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály dobozonként.

Dasatinib Onkogen 100 mg filmtabletta

30 db, 60 db vagy 120 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás, vagy

30 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás dobozonként, vagy

30 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, ez utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. Ha azonban a filmtabletták véletlenül szétmorzsolódnak vagy eltörnek, a hulladékgyűjtőben való megfelelő elhelyezéshez az egészségügyi dolgozóknak eldobható védőkesztyűt kell viselniük, hogy a bőrön keresztüli expozíció kockázatát minimálisra csökkentsék.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út. 77-79.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dasatinib Onkogen 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23717/01 60× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23717/02 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

Dasatinib Onkogen 70 mg filmtabletta

OGYI-T-23717/03 60× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23717/04 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

Dasatinib Onkogen 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23717/05 30× OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23717/06 30×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 4.